Spironolactone accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spironolactone Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Spironolactone Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Spironolactone Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Spironolactone Accord 25 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg spironolaktooni. Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos Üks tablett sisaldab 75 mg laktoosmonohüdraati.

Spironolactone Accord 50 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg spironolaktooni. Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos Üks tablett sisaldab 150 mg laktoosmonohüdraati.

Spironolactone Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg spironolaktooni. Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoos Üks tablett sisaldab 300 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Spironolactonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Spironolactone Accord 25 mg on valged kuni kahvatuvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on trükitud “AD” ning teine külg on sile. 25 mg tableti diameeter on ligikaudu 8,1 mm. Spironolactone Accord 50 mg on valged kuni kahvatuvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on trükitud “AE” ning teine külg on sile. 50 mg tableti diameeter on ligikaudu 10,1 mm.

Spironolactone Accord 100 mg on valged kuni kahvatuvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tableid, mille ühele küljele on trükitud “AF” ning teine külg on sile. 100 mg tableti diameeter on ligikaudu 11,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Südamepuudulikkusest tingitud tursed.
• Raske südamepuudulikkus (NYHA III...IV).
• Täiendav ravi resistentse arteriaalse hüpertensiooni korral.
• Nefrootiline sündroom.
• Astsiit ja tursed maksatsirroosi korral.
• Primaarse hüperaldosteronismi diagnoosimine ja ravi (Conni sündroom).

Laste ravi peab toimuma ainult lastearsti järelevalve all. Andmed laste kohta on piiratud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Sõltuvalt seisundist ja soovitud diureesi ulatusest määratakse annus individuaalselt. Annuse kuni 100 mg ööpäevas tohib manustada üksikannusena või jagatuna mitmeks annuseks.

Südamepuudulikkusest tingitud tursed Esialgne ööpäevane annus tursete raviks on 100 mg (võib varieeruda 25 mg-st kuni 200 mg-ni ööpäevas), mis manustatakse kas ühe annusena või mitmeks annuseks jagatuna. Säilitusannus tuleb määrata individuaalselt.

Raske südamepuudulikkus (NYHA III...IV) Standardravile täiendavat ravi tuleb alustada spironolaktooni annusega 25 mg üks kord ööpäevas, kui kaaliumisisaldus seerumis on ≤ 5,0 mEq/l ja kreatiniinisisaldus seerumis ≤ 2,5 mg/dl (221 µmol/l). Patsientidel, kes taluvad hästi annust 25 mg annust üks kord ööpäevas, võib kliinilisel näidustusel suurendada annust 50 mg-ni üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes taluvad 25 mg annust üks kord ööpäevas halvasti, võib annust vähendada 25 mg-ni ülepäeviti. Vt teavet seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse jälgimise kohta lõigust 4.4.

Resistentne hüpertensioon Spironolaktooni algannus on 25 mg ööpäevas üksikannusena; madalaim efektiivne annus tuleb leida tiitrides järk-järgult ülespoole annuseni 100 mg ööpäevas või rohkem.

Nefrootiline sündroom Tavaline annus on 100…200 mg ööpäevas. Spironolaktoonil puudub põletikuvastane toime, samuti ei mõjuta see peamist patoloogilist protsessi. Selle kasutamine on soovitatav vaid siis, kui glükokortikosteroidide toime ei ole piisavalt efektiivne.

Astsiit ja tursed maksatsirroosi korral Algannus on 100…200 mg ööpäevas, nt vastavalt Na+/K+ suhtele. Kui ravivastus 200 mg-le spironolaktoonile esimese 2 nädala jooksul ei ole piisav, lisatakse furosemiid ja vajadusel suurendatakse spironolaktooni annust järk-järgult kuni 400 mg-ni ööpäevas. Säilitusannus tuleb määrata individuaalselt.

Primaarse hüperaldosteronismi diagnoosimine ja ravi Primaarse hüperaldosteronismi kahtluse korral manustatakse spironolaktooni 100…150 mg ööpäevas, maksimaalselt kuni 400 mg ööpäevas. Tugeva diureetilise ja antihüpertensiivse toime kiire ilmnemise korral viitab see selgelt aldosterooni tootmise suurenemisele. Sellisel juhul manustatakse 3 kuni 5 nädala jooksul enne operatsiooni 100….150 mg ööpäevas. Kui operatsiooni teostamine ei ole võimalik, on see annus üldjuhul piisav, et säilitada vererõhu ja kaaliumi kontsentratsiooni normaalne tase. Erandjuhtudel on vajalikud suuremad annused, kuid leida tuleb siiski madalaim võimalik annus. Lapsed Esialgne ööpäevane annus on 1 kuni 3 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, manustatuna mitmeks annuseks jagatuna. Annust tuleb kohandada vastavalt ravivastusele ja taluvusele (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Tableti võib purustada ja lahustada vees, et kergendada selle manustamist. Laste ravi peab toimuma ainult lastearsti järelevalve all. Andmed laste kohta on piiratud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Eakad Ravi on soovitatav alustada madalaima võimaliku annusega ja tiitrida ülespoole vastavalt nõuetele, et saavutada maksimaalne kasu. Ettevaatus on vajalik, eriti neerukahjustuse korral.

Manustamisviis Tabletid tuleb võtta koos toiduga. Kui ööpäevane annus ületab 100 mg, tuleb see manustada jagatuna mitmeks eraldi annuseks.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Raske neerupuudulikkus (eGFR <30 ml minutis, arvestatuna 1,73 m2 kehapinna kohta), äge või progresseeruv neeruhaigus (anuuriaga või ilma).
• Hüponatreemia.
• Addisoni tõbi.
• Hüperkaleemia (kaaliumisisaldus seerumis > 5,0 mmol/l) ravi alguses.
• Kaaliumisäästvate diureetikumide (sh eplerenoon) või kaaliumilisandite samaaegne kasutamine või kahekordne RAAS blokaad kombinatsioonis angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ja angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB).

Spironolaktoon on vastunäidustatud mõõduka kuni raske neerukahjustusega lastele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vedeliku ja elektrolüütide seisundi jälgimine

Spironolaktoonravi võib põhjustada hüperkaleemiat, hüponatreemiat ja võimalikku mööduvat uurea lämmastiku sisalduse tõusu veres. Spironolaktooniga ravi saavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida koos vedeliku ja elektrolüütide seisundi jälgimisega, eriti eakatel ja/või patsientidel, kellel on eelnevalt kahjustatud neeru- või maksafunktsioon.

Hüperkaleemia risk suureneb neerufunktsiooni langusega. Spironolaktooni manustamine on vastunäidustatud hüperkaleemiaga ja raske neerupuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3). Raske neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samaaegselt kaaliumilisandeid, võib ravi ajal spironolaktooniga ilmneda raske hüperkaleemia, mille tagajärjel võib tekkida südameseiskus (mõnikord fataalne).

Hüperkaleemiaga võib kaasneda paresteesia, nõrkus, kergekujuline halvatus või lihasspasmid ning seda on raske eristada hüpokaleemiast. EKG muutused võivad olla esimeseks kaaliumi tasakaaluhäire sümptomiks, kuigi hüperkaleemiaga ei kaasne alati häired EKG-s. Spironolaktooni samaaegne kasutamine teiste kaaliumi säästvate diureetikumide (nt triamtereen ja amiloriid), angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, angiotensiin II antagonistide, aldosterooni blokaatorite, hepariini, madalmolekulaarse hepariini või muude hüperkaleemiat põhjustavate ravimite või seisunditega, kaaliumilisandite, kaaliumirikka dieedi või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega võib põhjustada rasket hüperkaleemiat. Vastunäidustused vt lõik 4.3.

Selle preparaadi samaaegne manustamine südameglükosiidide või vererõhku langetavate ravimitega võib vajada nende ravimite annuse kohandamist.

Kombinatsioonis teiste diureetikumidega võib tekkida lahjendus hüponatreemia.

Eakatel patsientidel või potentsiaalse kuseteede obstruktsiooni, neerufunktsiooni kahjustuse või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel tuleb seda preparaati kasutada erilise ettevaatusega.

Mõnedel dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientidel on teatatud pöörduvast hüperkloreemilisest metaboolsest atsidoosist, tavaliselt seoses hüperkaleemiaga, isegi normaalse neerufunktsiooni korral.

Raske maksapuudulikkus Maksakooma riski tõttu on maksahaigustega patsientide puhul vajalik ettevaatus.

Kartsinogeensus Loomkatsed on näidanud, et spironolaktooni suurte annuste pikaajalisel kasutamisel indutseerib see tuumorite teket. Nende andmete olulisus kliinilisel kasutamisel on ebaselge. Siiski tuleb noorte patsientide puhul enne ravi alustamist kaaluda ravist saadavat kasu ja pikaajalisel kasutamisel tekkivat võimalikku kahjulikkust.

Hüperkaleemia raske südamepuudulikkusega patsientidel Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad spironolaktooni, on äärmiselt oluline jälgida ja hallata seerumi kaaliumisisaldust. Soovitatav on kaaliumi ja kreatiniini sisalduse jälgimine 1 nädal pärast spironolaktooni alustamist või annuse suurendamist, seejärel iga kuu esimese 3 kuu jooksul, seejärel kord kvartalis ühe aasta jooksul ning seejärel iga 6 kuu järel. Ravi tuleb lõpetada või katkestada, kui seerumi kaaliumisisaldus on >5 mEq/l või seerumi kreatiniinisisaldus >4 mg/dl (vt lõik 4.2).

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed Hüperkaleemia riski tõttu tuleb hüpertensiooniga kerge neerupuudulikkusega lastel kasutada kaaliumisäästvaid diureetikume ettevaatusega. (Spironolaktoon on vastunäidustatud kasutamiseks mõõduka või raske neerukahjustusega lastel; vt lõik 4.3).

Spironolaktooni samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüperkaleemiat võib põhjustada raskekujulist hüperkaleemiat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spironolaktooni mõjutavad koostoimed

Hüperkaleemiat põhjustavad kombinatsioonid Kaaliumisäästvate diureetikumide (sh eplerenoon) või kaaliumilisandite samaaegne kasutamine või kahekordne RAAS blokaad kombinatsioonis angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitori ja angiotensiini retseptori blokaatoriga (ARB) on hüperkaleemia riski tõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitorite kasutamine koos spironolaktooniga võib põhjustada hüperkaleemiat, eriti neerukahjustusega patsientidel. Samaaegsel kasutamisel on vajalik hoolikas annustamine ja pidev elektrolüütide tasakaalu jälgimine.

Spironolaktooni ja tsüklosporiini koosmanustamine ei ole soovitatav, kuna mõlemad suurendavad kaaliumisisaldust vereplasmas ja põhjustavad võimalikke tõsiseid eluohtlikke koostoimeid.

Samaaegne trimetoprim/sulfametoksasooli (kotrimoksasool) kasutamine koos spironolaktooniga võib põhjustada kliiniliselt olulist hüperkaleemiat.

Hepariin, madala molekulmassiga hepariin Spironolaktooni samaaegne kasutamine koos hepariini või madala molekulmassiga hepariiniga võib viia raske hüperkaleemia tekkeni. Spironolaktooni ja hepariini samaaegsel kasutamisel on täheldatud suurenenud diureesi.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid Atsetüülsalitsüülhape, mefenamiinhape ja indometatsiin võivad nõrgendada spironolaktooni diureetilist toimet intrarenaalsete prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise tõttu. Hüperkaleemia teket on seostatud indometatsiini kasutamisel kombinatsioonis kaaliumisäästvate diureetikumidega.

Teisi ravimeid mõjutavad koostoimed

Spironolaktoon võib vähendada mitotaani sisaldust plasmas adrenokortikaalse kartsinoomiga patsientidel, keda ravitakse mitotaaniga, ja seda ei tohi samaaegselt mitotaaniga kasutada.

Antikoagulandid Spironolaktoon vähendab antikoagulantide toimet.

Antihüpertensiivsed ravimid Spironolaktoon võib tugevdada antihüpertensiivsete ravimite toimet. Selliste ravimite, eriti ganglioneid blokeerivate ravimite annuseid võib vähendada poole võrra spironolaktooni lisamisel raviskeemi. Südameglükosiidide samaaegne manustamine võib vajada nende ravimite annuste kohandamist.

Liitium Diureetilised ravimid vähendavad liitiumi renaalset kliirensit ja suurendavad liitiumi toksilisuse riski. Liitiumisoolade samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Karbenoksoloon Kuna karbenoksoloon võib põhjustada naatriumipeetust ja seega vähendada spironolaktooni efektiivsust, tuleb samaaegset kasutamist vältida.

Digoksiin On täheldatud, et spironolaktoon suurendab digoksiini poolväärtusaega. Selle tulemusel suureneb digoksiini tase seerumis ja tekib digitaalise toksilisus. Digoksiini ja spironolaktooni samaaegselt saavatel patsientidel tuleb digoksiini vastust jälgida muude vahenditega kui seerumi digoksiini kontsentratsiooni määramine, välja arvatud juhul, kui on tõestatud, et spironolaktoonravi ei mõjuta kasutatavat digoksiini analüüsi. Kui digoksiini annuse kohandamine osutub vajalikuks, tuleb patsiente hoolikalt jälgida digoksiini toime tugevnemise või vähenemise tunnuste suhtes. Alkohol, barbituraadid või narkootikumid Võivad potentseerida ortostaatilise hüpotensiooni teket.

Kolestüramiin Patsientidel, kellele manustatakse spironolaktooni samaaegselt kolestüramiiniga, on teatatud hüperkloreemilise metaboolse atsidoosi tekkest, mida sageli seostatakse hüperkaleemiaga.

Kortikosteroidid AKTH Võib ilmneda tugev elektrolüütide puudus, eriti hüpokaleemia.

Teised koostoimed

Ammooniumkloriid Patsientidel, kellele manustatakse spironolaktooni samaaegselt ammooniumkloriidiga (nt lagritsas), on teatatud hüperkloreemilise metaboolse atsidoosi tekkest, mida sageli seostatakse hüperkaleemiaga.

Kortisooni tase seerumis Spironolaktoon segab Mattingly’s fluorimeetrilist meetodit plasma kortisooni taseme määramisel.

Spironolaktoon seondub androgeeniretseptoriga ja võib suurendada prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) sisaldust abiraterooniga ravitavatel eesnäärmevähiga patsientidel. Kasutamine koos abiraterooniga ei ole soovitatav.

Noradrenaliin Spironolaktoon vähendab veresoonte tundlikkust noradrenaliini suhtes. Regionaalanesteesia või üldnarkoosi läbinud patsientide ravimisel spironolaktooniga tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed spironolaktooni kasutamise kohta rasedusel ajal on väga piiratud. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, mis on seotud spironolaktooni antiandrogeense toimega (vt lõik 5.3). Spironolaktooni ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab ravi spironolaktooniga. Diureetikumid võivad vähendada platsenta perfusiooni ja seega kahjustada üsasisest kasvu, mistõttu neid ei soovitata kasutada hüpertensiooni ja turse standardravis raseduse ajal.

Imetamine Kanrenoon, peamine spironolaktooni aktiivne metaboliit, esineb rinnapiimas väikestes kogustes. Spironolaktooni mõju kohta vastsündinutele/imikutele ei ole piisavalt teavet. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine spironolaktooniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Spironolaktoon võib põhjustada impotentsust ja menstruatsiooni ebaregulaarsust (vt lõik 4.8). Loomkatsed näitavad, et spironolaktoon võib kahjustada viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Andmed toime kohta autojuhtimise võimele puuduvad. Ilmneda võivad kõrvaltoimed, nagu pearinglus, segasus ja peavalu. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada nende kõrvaltoimete võimaliku esinemisega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja ravi kestusest. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on hüperkaleemia (9%), reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired, sh günekomastia, millest on teatatud 13%-l patsientidest (alla 100 mg annuse puhul). Günekomastia on tõenäoliselt seotud nii annuse kui ka ravi kestusega ning on tavaliselt ravi katkestamisel pöörduv. Teised väga sageli esinevad kõrvaltoimed on peavalu, seedetrakti häired, kõhulahtisus, väsimus ja uimasus. Kõrvaltoimed on allpool reastatud järgmiste esinemissageduste alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: healoomuline rinnanäärme kasvaja (meestel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia, eosinofiilia, leukopeenia (sealhulgas agranulotsütoos), aneemia, purpur.

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: hüperkaleemia. Aeg-ajalt: elektrolüütide tasakaalu häired.

Psühhiaatrilised häired Sage: segasusseisund. Teadmata: libiido häired.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus. Teadmata: peavalu, ataksia, letargia, unisus.

Seedetrakti häired Sage: iiveldus.

Teadmata: seedetrakti häire.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksafunktsiooni häired.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: sügelus, lööve. Aeg-ajalt: urtikaaria. Teadmata: Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), alopeetsia, hüpertrihhoos, pemfigoid.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: lihasspasmid.

Neerude ja kuseteede häired Sage: kreatiniini taseme tõus seerumis, äge neerupuudulikkus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: günekomastia*, rinnavalu**. * Spironolaktooni kasutamisega seoses võib tekkida günekomastia. Selle teke näib olevat seotud nii annuse suuruse kui ka ravi kestusega ning on tavaliselt pöörduv spironolaktooni kasutamise lõpetamise järel. Harvadel juhtudel võib rindade suurenemine olla püsiv. ** Kliinilistes uuringutes teatati meestel rinnavalust sagedamini kui naistel.

Aeg-ajalt: menstruaaltsükli häired. Teadmata: impotentsus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: halb enesetunne. Teadmata: ravimipalavik.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib väljenduda selliste sümptomitena, nagu iiveldus ja oksendamine ning (harvematel juhtudel) uimasuse, segasuse, pearingluse, makulopapulaarse või erüteemilise lööbe või kõhulahtisusena. Võib esineda dehüdratsioon. Väga suurte annuste korral (450 mg ööpäevas) võib lisaks ilmneda viljatus. Võib tekkida hüponatreemia või hüperkaleemia, kuid tõenäoliselt ei ole need toimed seotud ägeda üleannustamisega. Hüperkaleemia sümptomid võivad väljenduda paresteesiana, nõrkusena, lõdva paralüüsina või lihasspasmidena ning neid võib olla raske eristada hüpokaleemia kliinilistest nähtudest. Muutused elektrokardiogrammis viitavad esimesena kaaliumi tasakaalu häiretele. Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Paranemist on oodata pärast ravimi katkestamist.

Elektrolüütide tasakaaluhäire ja dehüdratsiooni ilmnemisel on ravi sümptomaatiline ja toetav ning näidustatud võib olla vedelike ja elektrolüütide asendusravi. Hüperkaleemia korral tuleb vähendada kaaliumi manustamist, manustada kaaliumi väljutavaid diureetikume, intravenoosset glükoosi koos regulaarse insuliini või suukaudse ioon-vahetava resiinidega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kardiovaskulaarsüsteem, diureetikumid, kaaliumisäästvad diureetikumid, aldosterooni antagonistid; ATC-kood: C03DA01

Toimemehhanism Spironolaktoon konkureeriva aldosterooni antagonistina suurendab naatriumi eritumist, vähendades samal ajal kaaliumi kadu distaalsetes neerutuubulites. Sellel on järkjärguline ja pikaajaline toime, maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt pärast 2...3-päevast ravi. Spironolaktooni kombineerimine tavapärase, proksimaalsema toimega diureetikumiga suurendab tavaliselt diureesi ilma liigse kaaliumikaota.

Raske südamepuudulikkus: RALES RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) oli rahvusvaheline topeltpime uuring, mis viidi läbi 1663-l patsiendil, kelle väljutusfraktsioon oli ≤ 35%, anamneesis oli 6 kuu jooksul NYHA IV klassi südamepuudulikkus ja III…IV klassi südamepuudulikkus randomiseerimise ajal. Kõik patsiendid võtsid lingudiureetikume, 97% patsientidest võtsid AKE-inhibiitoreid ja 78% digoksiini (uuringu teostamise ajal ei kasutatud beetablokaatoreid laialdaselt südamepuudulikkuse raviks ning vaid 15% said ravi beetablokaatoritega). Patsiente, kelle seerumi kreatiniini algväärtus oli >2,5 mg/dl või oli hiljuti suurenenud 25% või oli seerumi kaaliumitaseme algväärtus >5,0 mEq/l, uuringusse ei kaasatud. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1 suukaudselt manustatava 25 mg spironolaktooni rühma või platseebo rühma. Patsientidel, kes talusid 25 mg üks kord ööpäevas annust hästi, suurendati annust 50 mg-ni üks kord ööpäevas vastavalt kliinilisele vajadusele. Patsientidel, kes ei talunud 25 mg üks kord ööpäevas annust hästi, vähendati annust 25 mg-le ülepäeviti. RALES´i esmane tulemusnäitaja oli aeg mis tahes põhjusel tekkinud suremuseni. Vaheanalüüsi tulemuste põhjal, pärast 24 kuulist jälgimist, otsustati RALES uuring ennetähtaegselt katkestada, arvestades ravi ilmselget kasu suremusele. Spironolaktoon vähendas suremuse riski võrreldes platseeboga (suremus spironolaktooni rühmas 284/841 (35%), platseebo rühmas 386/822 (46%)). Riski vähenemine 30%, 95% usaldusintervall 18% kuni 40%; p < 0,001). Samuti vähendas spironolaktoon oluliselt kardiaalse suremuse riski, eelkõige äkksurma ja progresseeruva südamepuudulikkuse tagajärjel tekkinud surma riski 31% võrreldes platseeboga (p < 0,001; 95% usaldusvahemik 18–42%). Spironolaktoon vähendas ka kardiaalsetest põhjustest (määratletud südamepuudulikkuse süvenemise, stenokardia, ventrikulaarsete arütmiate või müokardiinfarktina) tingitud hospitaliseerimise riski hospitaliseerimise riski 30% võrra (p < 0,001; 95% usaldusvahemik 18...41%). Spironolaktooni rühmas paranes NYHA klass uuringu lõpus 41%-l ja halvenes 38%-l patsientidest, võrreldes platseeborühma 33% paranemise ja 48% halvenemisega (p < 0,001).

Lapsed Kliiniliste uuringute alusel puudub oluline teave spironolaktooni kasutamise kohta lastel. Selle põhjuseks on mitu tegurit: lastel on teostatud vähe uuringuid, spironolaktooni kasutamine kombinatsioonis teiste ravimitega, igas uuringus hinnatud patsientide väike arv ja erinevad uuritud näidustused. Annustamissoovitused lastel põhinevad kliinilisel kogemusel ja teaduslikust kirjandusest pärinevatel dokumenteeritud juhtumitel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudsel manustamisel eritub ligikaudu 70% spironolaktoonist. Manustamisel koos toiduga suureneb spironolaktooni biosaadavus. Siiski ei ole selle toime kliiniline olulisus täielikult selge. Pärast 100 mg spironolaktooni manustamist ööpäevas 15 päeva jooksul tervetele vabatahtlikele koos toiduga, oli aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks (t ) 2,6 tundi, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 80 ng/ml ning eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) ligikaudu 1,4 tundi. 7-alfa-(tiometüül)spironolaktooni ja kanrenooni metaboliitide t oli vastavalt 3,2 tundi ja 4,3 tundi, C vastavalt 391 ng/ml ja 181 ng/ml ning t½ vastavalt 13,8 ja 16,5 tundi. Jaotumine

Nii spironolaktoon kui kanrenoon seonduvad 90% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Spironolaktoon metaboliseerub ulatuslikult aktiivseteks metaboliitideks: sealhulgas tiometüül- spironolaktooniks ja kanrenooniks.

Eritumine Spironolaktooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1,5 tundi, 7-alfa-tiometüül-spironolaktoonil ligikaudu 9…12 tundi ja kanrenoonil 10…35 tundi. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga ja sekundaarselt sapi ning roojaga. Spironolaktooni üksikannuse manustamisel on neerude töö maksimaalne 7 tunni pärast ning aktiivsus kestab vähemalt 24 tundi.

Lapsed Farmakokineetilised andmed lastel kasutamise kohta puuduvad. Annustamissoovitused lastel põhinevad kliinilisel kogemusel ja teaduslikust kirjandusest pärinevatel dokumenteeritud juhtumitel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

On täheldatud, et suurte annuste manustamisel pika aja jooksul on spironolaktoon rottidel tumorigeenne. Nende leidude olulisus kliinilisel kasutamisel ei ole teada.

Mittekliinilised andmed ei näita teratogeensust, kuid küülikutel on täheldatud embrüo-loote toksilisust ning antiandrogeenne toime rottide järglastele annab põhjust arvata, et võib esineda kõrvaltoime isaste järglaste suguelundite arengule. Endokriinseid häireid on täheldatud ka emastel närilistel kliiniliselt oluliste annuste korral. Täiskasvanud rottidel leiti, et spironolaktoon pikendas innatsüklit ja emastel järglastel, kes said spironolaktooni raseduse lõpus, täheldati endokriinset düsfunktsiooni, mis püsis täiskasvanueani. Hiirtel pärssis spironolaktoon ovulatsiooni ja implantatsiooni, vähendades seeläbi viljakust. Nende leidude kliiniline olulisus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Eelželatiniseeritud maisitärklis Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Povidoon K25 Piparmündiõli Puhastatud talk Veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate: Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blisterpakend: 3 aastat. Pudel: 24 kuud

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 3 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud PVC-Alumiinium blisterpakendisse ja HDPE pudelpakendisse

Pakendi suurused: Blisterpakend: 20, 28, 30, 50, 60, 90 ja 100 tabletti blistris. HDPE pudel: 250, 500 ja 1000 tabletti (ainult haiglapakend või annuse doseerimiseks).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 902516 50 mg: 902716 100 mg: 902616

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.02.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025