Stayveer – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid

STAYVEER,125mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

STAYVEER,62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab62,5mg bosentaani(bosentanum)(monohüdraadina).

STAYVEER,125mg õhukese polümeerikattega tabletid Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab125mg bosentaani (bosentanum) (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tabletid):

STAYVEER,62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikasvalged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattegatabletid, mille ühel küljel on pimetrükk„62,5“.

STAYVEER,125mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranžikasvalged ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattegatabletid, mille ühel küljel on pimetrükk„125“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks ja sümptomite leevendamiseks. Efektiivsust on näidatud järgmistel juhtudel:  primaarne (idiopaatiline ja pärilik) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon;  skleroderma korral sekundaarselt tekkinud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ilma olulise interstitsiaalse kopsuhaiguseta;  pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon,mis on seotud kaasasündinud šuntidega süsteemsest vereringest kopsuringesse ja Eisenmengeri sündroomiga.

Teatavat paranemist on näidatud ka pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni WHO II funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel (vt lõik5.1).

STAYVEER on näidustatud ka uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähendamiseks süsteemse skleroosi ja samaaegse sõrme-ja varbahaavandihaigusega patsientidel (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu hommikuti ja õhtuti, koos söögiga või ilma. Õhukese polümeerikattega tabletid tuleb koos veega alla neelata. Patsiente tuleb hoiatada, et nad valgetes kõrgtihedast polüetüleenist pudelites sisalduvat desikanti alla ei neelaks.

Annustamine

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Ravi peab määrama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi kogemusi omav arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalase teabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal STAYVEERiga.

Täiskasvanud Täiskasvanud patsientidel peabSTAYVEERi algannuseks olema62,5mg kaks korda ööpäevas nelja nädala jooksul. Seejärel peaks ravimi annust suurendama säilitusannuseni125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka STAYVEERiga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Lapsed Farmakokineetilised andmed on näidanud, et pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel vanuses1aastast kuni15aastani olid bosentaani plasmakontsentratsioonid keskmiselt väiksemad kui täiskasvanud patsientidel ega suurenenud STAYVEERi annuse tõstmisega üle2mg/kg kehamassi kohta ega annustamise sageduse suurendamisega kahelt korralt ööpäevas kolme korrani ööpäevas (vt lõik5.2). Annuse või annustamissageduse suurendamisega tõenäoliselt ei kaasne täiendavat kliinilist kasu.

Nende farmakokineetiliste tulemuste põhjal on ravimi kasutamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga1-aastastel ja vanematel lastel soovitatav algannus ja säilitusannus2mg/kg hommikul ja õhtul.

Bosentaani kasulikkust vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel ei ole tavaravi käigus tõestatud. Soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda (vt lõigud5.1ja5.2). Ravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise halvenemise korral

Juhul, kui STAYVEER-ravi on kestnud vähemalt8nädalat (sihtannusega vähemalt4nädala jooksul), kuid kliiniline seisund on sellegipoolest halvenenud (nt6-minutilise kõndimistesti jooksul läbitud vahemaa on ravieelsete mõõtmistega võrreldes vähenenud vähemalt10%), tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Siiski on täheldatud, et teatud hulgal patsientidel, kel pole ilmnenud paranemistunnuseid pärast kaheksa nädalat kestnud STAYVEERi ravikuuri, võivad need ilmneda pärast täiendavat4-kuni8-nädalast ravikuuri.

Kui hoolimata ravist STAYVEERiga ilmneb hilisem kliinilise seisundi halvenemine (nt pärast mitmekuulist ravi), tulebravi uuesti hinnata. Osal patsientidest, kes pole piisaval määral reageerinud ravile STAYVEERiga annuses125mg kaks korda ööpäevas, võib sooritusvõime veidi paraneda, kui annust suurendatakse250mg-ni kaks korda ööpäevas. Tuleb teostada hoolikas kasu ja riski hindamine, võttes arvesse maksatoksilisuse sõltuvust annuse suurusest (vt lõigud4.4ja5.1).

Ravi katkestamine

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel STAYVEERiga ravi järsu katkestamise kogemus on piiratud. Haiguse akuutset taaspuhkemist pole täheldatud. Siiski soovitatakse annuseid

vähendada järk-järgult (alandades annust kolmeks kuni seitsmekspäevaks poole annuseni), et vältida tagasilöögi efektina tekkida võivat ohtlikku kliinilist halvenemist. Ravi katkestamise ajal soovitatakse patsienti eriti hoolikalt jälgida. Juhul kui STAYVEERi kasutamisest otsustatakse loobuda, tuleb seda teha järk-järgult, samaaegselt alternatiivse ravi kasutuselevõtuga.

Süsteemne skleroos koos samaaegse sõrmehaavandihaigusega

Ravi peab alustama ja jälgima süsteemse skleroosi ravi kogemusega arst. Pakendis on patsiendi hoiatuskaart olulise ohutusalase teabega, millest patsient peab olema teadlik enne ravi alustamist ja ravi ajal STAYVEERiga.

Täiskasvanud Ravi STAYVEERiga tuleb alustada annusega62,5mg kaks korda ööpäevas4nädala jooksulning seejärelsuurendadasäilitusannuseni125mg kaks korda ööpäevas. Samad soovitused kehtivad ka STAYVEERiga ravi uuesti alustamisel pärast ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Kontrolliga kliiniliste uuringute kogemused selle näidustusega piirduvad6kuuga (vt lõik5.1).

Patsiendi ravivastust ja vajadust ravi jätkata tuleb regulaarselt uuesti hinnata. Tuleb teha põhjalik kasu ja riski analüüs, võttes arvesse bosentaani toksilisust maksale (vt lõigud4.4ja4.8).

Lapsed Andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta alla18-aastastel patsientidel puuduvad. Andmed STAYVEERi farmakokineetika kohta antud haigusega väikelastel puuduvad.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele on STAYVEER vastunäidustatud (vt lõigud4.3,4.4ja5.2). Kerge maksakahjustusega (nt Child-Pugh A klass) ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustuse korral ei ole annuste kohandamine vajalik. Dialüüsi saavatel patsientidel ei ole annuste kohandamine vajalik (vt lõik5.2). Eakad

Üle65-aastastel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1loetletud mis tahes abiainete suhtes  Mõõdukas kuni raske maksakahjustus, nt Child-PughB või C klass (vt lõik5.2)  Maksa aminotransferaaside (nt aspartaadi aminotransferaas (ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas (ALAT)) väärtused üle3korra suuremad normi ülemisest piirist (ULN; vt lõik4.4)  Tsüklosporiin A samaaegne manustamine (vt lõik4.5)  Rasedus (vt lõigud4.4ja4.6)  Fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud4.4,4.5ja4.6)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

STAYVEERi efektiivsust pole tõestatud raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilise seisundi halvenedes tuleks kaaluda üleminekut ravile, mida soovitatakse juhul, kui haigus on raskes staadiumis (nt epoprostenool) (vt lõik4.2).

Bosentaani kasu/riski suhe pole tõestatud Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni I funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel.

STAYVEER-ravi tohib alustada vaid juhul, kui süsteemne süstoolne vererõhk on kõrgem kui85mmHg.

STAYVEERi kasulikku toimet olemasolevate sõrmehaavandite paranemisele ei ole tõendatud.

Maksa funktsioon

Maksa aminotransferaaside (nt aspartaat-ja alaniinaminotransferaas (ASAT ja/või ALAT)) aktiivsuse tõus sõltub manustatavast bosentaani annusest. Muutused maksaensüümides ilmnevad tavaliselt ravi esimese26nädala jooksul, kuid võivad tekkida ka hiljem ravi käigus (vt lõik4.8). Nende tõusude põhjuseks võib osaliselt olla sapisoolade maksarakkudest eemaldamise konkureeriv inhibeerimine, kuid maksa funktsioneerimise häiretes võivad tõenäoliselt hõlmatud olla ka muud mehhanismid, mis pole veel täiesti selged. Ei välistata võimalust, et põhjus peitub bosentaani ladestumises maksarakkudesse, mis viib maksa võimalikku rasket kahjustumist põhjustava tsütolüüsini. Ei saa välistada ka immunoloogiliste mehhanismide mõju. Maksafunktsiooni häire oht võib suureneda ka juhul, kui koos bosentaaniga manustatakse ravimeid, mis pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd, nt rifampitsiin, glibenklamiid ja tsüklosporiin A (vt lõigud4.3ja4.5), kuid andmed selle kohta on piiratud.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb mõõta enne ravi algust ning järgnevalt kuuajaliste intervallidega kogu STAYVEER-ravi ajal. Lisaks sellele tuleb maksa aminotransferaaside aktiivsuse taset mõõta2nädalat pärast igasugust annuse suurendamist.

Soovitused ALAT/ASAT-tasemete tõusu puhul

ALAT/ASAT aktiivsus Soovitused raviks ja jälgimiseks >3ja 5ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb >5ja 8ULN Tulemust tuleb kinnitada teise maksaanalüüsiga. Kinnituse saamisel tuleb >8ULN Ravi tuleb lõpetada ning STAYVEERi taaskasutamist ei peaks enam Juhul, kui kliinilises pildis esineb ka maksakahjustusega seonduvaid sümptomeid, näiteks iiveldus, oksendamine, palavik, kõhuvalu, kollatõbi, ebatavaline letargia või väsimus, gripile sarnanev sündroom (liigesevalu, lihasevalu, palavik), tuleb ravi peatada ja STAYVEERi ei tohi uuesti kasutada.

Ravi taasalustamine STAYVEER-ravi taasalustamist tuleb kaaluda vaid juhul, kui STAYVEER-ravi võimalikud kasutegurid kaaluvad üles ravi võimalikud riskid ning juhul, kui maksa aminotransferaaside aktiivsuse tase jääb ravieelse mõõtmise piiridesse. Soovitatakse pidadanõu hepatoloogiga. Ravi taasalustamisel

tuleks järgida lõigus4.2toodud üksikasjalikke juhiseid. Aminotransferaaside aktiivsuse taset tuleb seejärel kontrollida3päeva möödumisel ravimi uuesti kasutamisest ning seejärel järgmise2nädala möödumisel. Pärast seda tuleks mõõtmisi teostada vastavalt eespool toodud soovitustele. ULN = (upper limit of normal)= normi ülempiir

Hemoglobiini kontsentratsioon

Bosentaanravil on leitud annusest sõltuv seos hemoglobiini kontsentratsiooni langusega (vt lõik4.8). Bosentaaniga seostuv hemoglobiini taseme langus ei olnud platseebokontrolliga uuringutes progresseeruva loomuga ning see stabiliseerus pärast esimest4kuni12ravinädalat. Soovitatavalt tuleks hemoglobiini kontsentratsiooni määrata enne ravi alustamist, esimese nelja kuu jooksul igal kuul ning seejärel kord kvartalis. Kliiniliselt olulise hemoglobiini kontsentratsiooni languse ilmnemisel tuleks languse põhjuse ja võimaliku eriravi vajalikkuse määratlemiseks teostada täiendavaid analüüse ja uuringuid. Turuletulekujärgselt on esinenud aneemia juhte, mis vajasid punaliblede ülekannet (vt lõik4.8).

Fertiilses eas naised

Kuna STAYVEER võib muuta hormonaalsed kontratseptiivid ebaefektiivseteks, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni süvenemise ohtu raseduse ajal, samuti loomadel täheldatud teratogeenseid toimeid:

 võib STAYVEER-ravi rasestumisvõimelistele naistele määrata vaid juhul, kui nad kasutavad efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning ravi eel tehtud rasedustest on andnud negatiivse tulemuse;  ei tohi ravi ajal STAYVEERiga kasutada hormonaalseid kontratseptiive ainsa rasestumisvastase vahendina;  on soovitatav teha ravi ajal igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Lisateavet vt lõikudest4.5ja4.6.

Pulmonaalne veno-oklusiivne haigus

Teatatud on kopsuturse juhtudest seoses vasodilataatoritega (peamiselt prostaglandiinid), kui neid kasutati pulmonaalse veno-oklusiivse haigusega patsientidel. Seetõttu tuleb pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendil STAYVEERi manustamise ajal tekkivate kopsuturse nähtude korral kaaluda seotud venooklusiivse haiguse võimalust. Turuletulekujärgselt on harva teatatud kopsutursest STAYVEERi saavatel patsientidel, kellel oli veno-oklusiivse haiguse kahtlus.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasuva vasaku vatsakese puudulikkusega patsiendid

Pulmonaalse hüpertensiooni ja sellega kaasuva vasaku vatsakese düsfunktsiooniga patsientidega pole eraldi uuringuid läbi viidud. Siiski on teostatud platseebokontrolliga uuring1611raske kroonilise südamepuudulikkusega patsiendiga (804bosentaan-ja807platseeboravi saanud patsienti), keda raviti keskmiselt1,5aasta vältel (uuring AC-052-301/302[ENABLE1&2]). Uuringus ilmnes bosentaaniga ravi esimese4...8nädala jooksul suurenenudhospitaliseerimine kroonilise südamepuudulikkuse tõttu, mis võis olla tingitud vedelikupeetusest. Selles uuringus väljendus vedelikupeetus varajase kaalutõusu, alanenud hemoglobiini kontsentratsiooni ja alajäsemetursete suurenenud esinemissagedusena. Uurimuse lõpuks polnud bosentaan-ja platseeboravi saanud rühmade vahel erinevust südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseeritud patsientide arvus ega ka suremuses. Seega soovitatakse jälgida patsiente vedelikupeetusele viitavate nähtude suhtes (nt kehakaalu tõus). Seda eriti juhul, kui patsiendil esineb samaaegselt raske süstoolne düsfunktsioon. Sellisel juhul soovitatakse patsiendile määrata diureetikume või suurendada juba kasutatavate diureetikumide annuseid. Diureetikumravi tuleks kaaluda ka patsientide puhul,kellel ilmneb vedelikupeetuse tunnuseid juba enne STAYVEER-ravi algust.

HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

STAYVEERi kasutamisestpatsientidel, kellel on HIV infektsiooniga seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon ja keda ravitakse retroviirusvastaste ravimitega, on kliiniliste uuringute kogemus piiratud(vt lõik5.1). Bosentaani ja lopinaviiri+ritonaviiri koostoimeuuring tervetel uuritavatel näitas bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu maksimaalse tasemega esimesel4ravipäeval (vt lõik4.5). Kui ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoreid vajavatel patsientidel alustatakse ravi STAYVEERiga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida STAYVEERi taluvuse suhtes, pöörates ravi algetapil erilist tähelepanu hüpotensiooni tekkimise riskile ja maksafunktsiooni analüüsidele. Bosentaani kasutamisel koos retroviirusvastaste ravimitega ei saa välistada maksatoksilisuseja hematoloogiliste kõrvaltoimete tekke pikaajalise riski suurenemist. Et võivad tekkida koostoimed seoses bosentaani CYP450süsteemi ensüüme indutseeriva toimega (vt lõik4.5), mis võivad mõjutada retroviirusvastaste ravimite tõhusust, tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida ka HIV infektsiooni suhtes.

Kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon

Bosentaani ohutust ja talutavust uuriti uurimuslikus kontrollrühmata12-nädalases uuringus11patsiendiga, kellel oli raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (GOLD-i klassifikatsiooni järgi III aste) seotud sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon. Täheldati hingamise minutimahu suurenemist ja hapnikuga küllastatuse vähenemist ning kõige sagedam kõrvaltoime oli düspnoe, mis bosentaani kasutamise katkestamisel kadus.

Teiste ravimite samaaegne kasutamine

STAYVEERi kasutamine samaaegselt tsüklosporiin A-ga on vastunäidustatud (vt lõigud4.3ja4.5).

STAYVEERi kasutamine samaaegselt glibenklamiidi, flukonasooli ja rifampitsiiniga ei ole soovitatav. Lisateavet vt lõigust4.5.

Vältida tuleks ensüümide CYP3A4ja CYP2C9inhibiitorite samaaegset manustamist STAYVEERiga (vt lõik4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Bosentaan on tsütokroom P450(CYP) isoensüümide CYP2C9ja CYP3A4indutseerija. In vitro andmed annavad samuti tunnistust CYP2C19induktsioonist. Seega vähenevadSTAYVEERiga koosmanustamisel nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmakontsentratsioonid. Tuleb arvestada võimalusega, et nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimite efektiivsus võib STAYVEERi manustamisel muutuda. Võimalik, et nende ravimite annuseid tuleb samaaegsel STAYVEERiga ravi alustamisel, annustamise muutmisel või ravi peatamisel korrigeerida. Bosentaani metabolismis osalevad isoensüümid CYP2C9ja CYP3A4. Nende isoensüümide pärssimine võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni tõusu (vt ketokonasool). Isoensüümi CYP2C9inhibiitorite mõju bosentaani kontsentratsioonile pole uuritud. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega.

Flukonasool ning teised CYP2C9ja CYP3A4inhibiitorid. STAYVEERi manustamine koos flukonasooliga, mis pärsib peamiselt isoensüümi CYP2C9, aga mingil määral ka isoensüümi CYP3A4, võib põhjustada bosentaani plasmakontsentratsiooni suurt tõusu. Nende ainete kombineerimist ei soovitata. Samal põhjusel ei soovitata ka isoensüümi CYP3A4tugevate inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool või ritonaviir) ning isoensüümi CYP2C9inhibiitorite (nt vorikonasool) manustamist koos STAYVEERiga.

Tsüklosporiin A.STAYVEERi ja tsüklosporiin A (kaltsineuriini inhibiitor) koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Koosmanustamiseloli bosentaani minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu30korda kõrgem kui bosentaani eraldi manustamise järel mõõdetud kontsentratsioon. Bosentaani püsikontsentratsioonid olid3kuni4korda kõrgemad kui bosentaani eraldi manustamisel.

Selle koosmõju toimemehhanism seisneb tõenäoliselt tsüklosporiini pärssivas toimes bosentaani hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel. Tsüklosporiin A (CYP3A4substraat) kontsentratsioon veres langes ligikaudu50% võrra. Seda põhjustab väga tõenäoliselt CYP3A4indutseerimine bosentaani poolt.

Takroliimus, siroliimus. STAYVEERi ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamist ei ole inimese puhul uuritud, kuid STAYVEERi ning takroliimuse või siroliimuse koosmanustamine võib kaasa tuua bosentaani suurenenud plasmakontsentratsiooni analoogselt tsüklosporiin A koosmanustamisega. Kaasnev STAYVEER-ravi võib vähendada takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitav STAYVEERi ning takroliimust ja siroliimust koos kasutada. Kombinatsioonravi vajavaid patsiente tuleks hoolikalt jälgida STAYVEERiga seotud kõrvaltoimete ning takroliimuse ja siroliimuse plasmakontsentratsioonide suhtes. Glibenklamiid.Kui koos glibenklamiidiga (CYP3A4substraat)manustati viie päeva jooksul kaks korda ööpäevas125mg bosentaani, vähenes glibenklamiidi plasmakontsentratsioon40% võrra. Samas vähenes tõenäoliselt oluliselt ka hüpoglükeemiline toime. Bosentaani plasmakontsentratsioon vähenes samuti29% võrra. Lisakssellele täheldati kaasuvat ravi saavatel patsientidel ka aminotransferaaside aktiivsuse taseme tõusu. Nii glibenklamiid kui ka bosentaan pärsivad sapisoolade ekspordipumba tööd. See võiks seletada aminotransferaaside aktiivsuse tõusu. Neid aineid ei tohi koos kasutada. Teiste sulfonüüluurea preparaatidega koostoimetekohta andmed puuduvad.

Rifampitsiin.Bosentaani manustamisel üheksale tervele vabatahtlikule7päeva jooksul annuses125mg kaks korda ööpäevas koos tugeva CYP2C9ja CYP3A4indutseerija rifampitsiiniga vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon58% võrra ning üksikjuhul isegi peaaegu90%. Seetõttu tuleb arvestada, et manustades koos rifampitsiiniga väheneb oluliselt bosentaani efektiivsus. Rifampitsiini ja STAYVEERi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Puuduvad andmed teiste CYP3A4indutseerijate, näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja naistepuna samaaegse kasutuse kohta, kuid eeldatavalt väheneb nende samaaegsel manustamisel süsteemne ekspositsioon bosentaanile. Ei saa välistada kliiniliselt olulist efektiivsuse vähenemist.

Lopinaviir+ritonaviir (ja teised ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitorid). Bosentaanimanustamisel 125mg kaks korda ööpäevas koos lopinaviir+ritonaviiriga400+100mg kaks korda ööpäevas9,5päeva jooksul tervetele vabatahtlikele olid bosentaani algsed minimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu48-kordsed,võrreldes tasemetega, mida mõõdetipärast bosentaani manustamist ainsa ravimina.9. päeval olid bosentaani plasmakontsentratsioonid ligikaudu5korda suuremad kui ainult bosentaani manustamisel. Seda toimet põhjustab tõenäoliselt ritonaviiri inhibeeriv toime hepatotsüütidesse vastuvõtmisele transportvalkude vahendusel ja CYP3A4-le, mis vähendas bosentaani kliirensit. Samaaegsel manustamisel lopinaviiri+ritonaviiriga või teiste ritonaviiri võimendatud proteaasi inhibiitoritega tuleb jälgida patsiendil STAYVEERi taluvust.

Pärast samaaegset manustamist bosentaaniga9,5päeva jooksul vähenesid lopinaviiri ja ritonaviiri tasemed plasmas kliiniliseltebaolulisel määral (vastavalt ligikaudu14% ja17%). Kuid bosentaani täielikku indutseerimist võidi mitte saavutada ning ei saa välistada ka proteaasi inhibiitorite edasist vähenemist. Soovitatav on piisavalt jälgida HIV ravi. Samasugust toimet võib eeldada ka teiste ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitoritega (vt lõik4.4).

Teised retroviirusvastased ained. Teiste turustatavate retroviirusvastaste ainete kohta ei saa andmete puudumisel konkreetseid soovitusi anda. Nevirapiini märgatava hepatotoksilisuse tõttu, mis võib kumuleeruda bosentaani toksilise toimega maksale, ei ole seda kombinatsiooni soovitatav kasutada. Hormonaalsed kontratseptiivid.Bosentaani manustamine annuses125mg kaks korda ööpäevas7päeva jooksul koos suukaudse rasestumisvastase vahendiühekordse annusega, mis sisaldas1mg noretisterooni ja35mikrogrammi etünüülöstradiooli, vähendas noretisterooni ja etünüülöstradiooli AUC-d vastavalt14% ja31%. Mõnel indiviidil vähenes ekspositsioon vastavalt56% ja66%. Seetõttu ei peetaainult hormoonidel põhinevate rasestumisvastaste vahendite kasutamist olenemata nende manustamisteest (s.t suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid) usaldusväärseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõigud4.4ja4.6).

Varfariin. Bosentaani manustamisel annuses500mg kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul vähenes nii S-varfariini (CYP2C9substraat) kui ka R-varfariini (CYP3A4substraat) plasmakontsentratsioon vastavalt29% ja38% võrra. Bosentaani ja varfariini koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel pole kliinilises praktikas põhjustanud kliiniliselt olulisi muutusi INR-i (International Normalized Ratio) väärtustes ega ka varfariini annuses (lähtetaseme võrdlus kliiniliste uuringute lõpus määratud tasemega). Lisaks sellele oli uuringu käigus INR-i muutuste või kõrvaltoimetetõttu teostatud varfariini annuse korrigeerimise sagedus bosentaan-ja platseeboravi saanud patsientidelsarnane. Bosentaanravi alustamisel pole vajalik varfariini ja muude sarnaste suukaudselt manustatavate antikoagulantide annuste korrigeerimine, kuid siiski soovitatakse hoolikalt jälgida INR-i taset (eriti bosentaanravi alustamisel ja tiitrimisperioodil).

Simvastatiin.Bosentaanigakoosmanustamisel annuses125mg kaks korda ööpäevas viie päeva jooksul vähenesidsimvastatiini (CYP3A4substraat) ja selle aktiivse metaboliidi beeta-hüdroksühappe plasmakontsentratsioonidvastavalt34% ja46% võrra. Simvastatiini ja bosentaani koosmanustamine ei mõjutanud bosentaani plasmakontsentratsiooni. Kaaluda tuleks kolesteroolitaseme jälgimist ja järgnevat annuste korrigeerimist.

Ketokonasool.Bosentaani manustamisel6päeva jooksul annuses62,5mg kaks korda ööpäevas koos ketokonasooliga (tugev isoensüümi CYP3A4inhibiitor) tõusis bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kaks korda. STAYVEERi annuste korrigeerimist ei peeta vajalikuks. Ehkki seda pole in vivo katsetega näidatud, eeldatakse, et bosentaani plasmakontsentratsioon tõuseb ka muude tugevate isoensüüm CYP3A4inhibiitorite (nt itrakonasool või ritonaviir) manustamisel. Siiski võib patsientidel, kes on aeglased CYP2C9metaboliseerijad, esineda isoensüümi CYP3A4inhibiitorite samaaegsel manustamisel oht bosentaani plasmakontsentratsiooni selliseks tõusuks, mis võib esile kutsuda kahjulikke kõrvaltoimeid.

Epoprostenool.Piiratud andmed uuringust (AC-052-356, BREATHE-3), kus10lapsele manustati koos bosentaani ja epoprostenooli, näitavad, et nii ühe-kui mitmeannuselise manustamise puhul olid bosentaani C -ja AUC-väärtused sarnased nii pideva epoprostenooliinfusiooniga patsientidel kui ka max ilma selleta (vt lõiku5.1). Sildenafiil. Bosentaani manustamine tervetele vabatahtlikele kuue päeva jooksul annuses125mg kaks korda ööpäevas (tasakaaluolekus) koos sildenafiiliga annuses80mg kolm korda ööpäevas (tasakaaluolekus) tingis sildenafiili AUC63% vähenemise ja bosentaani AUC50% suurenemise. Preparaate samaaegselt manustades tuleb olla ettevaatlik. Tadalafiil.Bosentaani korduvate annuste (125mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel vähenes tadalafiili (40mg üks kord ööpäevas) süsteemne kontsentratsioon42% ja C 27%. Tadalafiil bosentaani ega selle metaboliitide kontsentratsiooni (AUC ja C ) ei mõjutanud. Digoksiin.Bosentaani manustamisel7päeva jooksul annuses500mg kaks korda ööpäevas koos digoksiiniga langesid digoksiini AUC, C ja C vastavalt12%,9% ja23% võrra. Selle koosmõju põhjus võib peituda p-glükoproteiini induktsioonis. See koosmõju ei oma tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (teratogeensust, embrüotoksilisust; vt lõik5.3). STAYVEERi kasutamise kohta raseduse ajal puuduvadusaldusväärsed andmed. Võimalik risk inimestele on siiani teadmata. STAYVEER on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik4.3).

Fertiilses eas naised

Enne STAYVEERiga ravi alustamist fertiilses eas naistel tuleb veenduda, et nad ei ole rasedad, anda sobivat nõu usaldusväärsete rasestumisvastaste meetodite kohta ja alustada usaldusväärse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Patsiendid ja ravimi ordineerijad peavad olema teadlikud, et võimalike farmakokineetiliste koostoimete tõttu võibSTAYVEER pärssida hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite mõju (vt lõik4.5). Seega ei tohi fertiilses eas naised piirduda ainsa vahendina hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed või implanteeritavad ravimvormid), vaid peavad sinna juurde kasutama mõnda täiendavat või alternatiivset usaldusväärset meetodit. Kui on kahtlusi selle suhtes, millist nõu rasestumisvastaste vahendite kohta konkreetsele patsiendile anda, on soovitatav konsulteerida günekoloogiga. Kuna hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine STAYVEER-ravi ajal võib ebaõnnestuda, ning arvestades ka pulmonaalse hüpertensiooni tugeva süvenemise ohtu raseduse ajal, on raseduse varase avastamise võimaldamiseks soovitatav teha igakuiseid rasedusteste.

Imetamine

Ühe haigusjuhu andmetes kirjeldataksebosentaani madalakontsentratsioonileidu rinnapiimas. Puudub piisav teavebosentaani toimest rinnaga toidetavale imikule. Riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.Imetamine ei ole STAYVEER’iga ravi ajal soovitatav.

Fertiilsus

Loomkatsed näitasid toimeid munanditele (vt lõik5.3). Kliinilises uuringus, millega uuriti bosentaani toimeid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga meessoost patsientide munandite funktsioonile, vähenes 6patsiendil 24-st (25%)pärast 6-kuulist ravi bosentaaniga sperma kontsentratsioon ravieelse tasemega võrreldes vähemalt 50%. Nende leidude ja mittekliiniliste andmete põhjal ei saa välistada bosentaani võimalikku kahjulikku toimet meeste spermatogeneesile. Pärast ravi bosentaaniga ei saa välistada selle pikaajalist toimet poiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

STAYVEERi otsese toime hindamiseks autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. STAYVEER võib siiski põhjustada hüpotensiooni pearingluse, häguse nägemise või minestuse sümptomitega ning see võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

20platseebokontrolliga ja erinevate terapeutiliste näidustustega uuringutes raviti bosentaaniga erinevate näidustustega kokku2486patsienti annustes alates100mg kuni2000mg ööpäevas ning1838patsienti raviti platseeboga. Ravi keskmine kestus oli45nädalat. Kõrvaltoimetena määratleti nähte, mida esines vähemalt1%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja vähemalt0,5% suurema sagedusega kui platseeborühmas. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on peavalu (11,5%), turse/vedelikupeetus (13,2%), maksafunktsiooni analüüside kõrvalekalded (10,9%) ja aneemia / hemoglobiinitaseme langus (9,9%).

Bosentaanraviga on seostatud annusega seotud maksa aminotransferaaside taseme tõuse ja hemoglobiinitaseme vähenemisi (vt lõik4.4).

20platseebokontrolliga uuringus ja turuletuleku järgselt bosentaaniga esinenud kõrvaltoimeid järjestatakse vastavalt nende esinemissagedusele alljärgneva kokkuleppe alusel: väga sage (1/10); sage (1/100kuni<1/10); aeg-ajalt (1/1000kuni <1/100); harv (1/10000kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on igas sagedusgrupis ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Üldise andmekogumi ja heakskiidetud näidustuste vahel kliiniliselt olulisi erinevusi kõrvaltoimetes ei täheldatud.

Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, hemoglobiinitaseme Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkusreaktsioonid (sh Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu3 Silmade kahjustused Teadmata Hägune nägemine1 Südame häired Sage Palpitatsioonid1,4 Vaskulaarsed häired Sage Õhetus Respiratoorsed, rindkere ja Sage Ninakinnisus1 mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Gastroösofageaalne Maksa ja sapiteede häired Väga sage Kõrvalekalded Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Erüteem Üldised häired ja Väga sage Ödeem, vedelikupeetus5 manustamiskoha reaktsioonid 1 Turuletulekujärgsete kogemuste käigus saadud andmed, esinemissagedus põhineb platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmete statistilisel modelleerimisel. 2 Ülitundlikkusreaktsioonidestteatati9,9%-l bosentaani kasutanud patsientidest ja 9,1%-l platseeborühma patsientidest. 3 Peavalust teatati11,5%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 9,8%-lplatseeborühmapatsientidest. 4 Seda tüüpi reaktsioonid võivad olla seotud ka olemasoleva haigusega. 5 Ödeemistvõi vedelikupeetusest teatati 13,2%-lbosentaani kasutanudpatsientidestja 10,9%-lplatseeborühma patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil esines pärast pikaajalist STAYVEER-ravi harvadel juhtudel seletamatut maksatsirroosi patsientidel, kellel oli mitu kaasuvat haigust ja samaaegset ravi. Harva on teatatud ka maksapuudulikkusest. Need juhtumid rõhutavad maksafunktsiooni igakuise kontrollimise nõude range järgimise tähtsust STAYVEER-ravi ajal (vt lõik4.4).

Lapsed

Kontrollrühmata kliinilised uuringud lastel

Ohutusprofiilesimeses lastel läbi viidud õhukese polümeerikattega tableti avatud, kontrollrühmata uuringus (BREATHE-3: n=19, mediaanne vanus10aastat [vahemikus3–15aastat], bosentaan2mg/kg kaks korda ööpäevas; ravi kestus12nädalat) oli sarnane näitajatega, mida täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel kesksetes uuringutes.

BREATHE-3puhul olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed õhetus (21%), peavalu ja kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates (mõlemad16%).

Bosentaani32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga läbiviidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste kontrollrühmata uuringute FUTURE1/2ja FUTURE3/jätku-uuringu koondanalüüs hõlmas kokku100last, keda raviti bosentaaniga annuses2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33),2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31) või4mg/kg kaks korda ööpäevas (n=36). Uuringusse kaasamisel olid kuus patsienti vanuses3kuud kuni1aasta,15last vanuses1aasta kuni vähem kui2aastat ja79olid vanuses2kuni12aastat. Ravi mediaanne kestus oli71,8nädalat (vahemikus0,4…258nädalat).

Selle laste kontrollrühmata uuringute koondanalüüsi ohutusprofiil sarnanes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute kesksetes uuringutes täheldatud profiiliga, välja arvatud infektsioonide osas, mida esines sagedamini kui täiskasvanutel (69,0% vs41,3%). See erinevus infektsioonide esinemissageduses võib osaliselt tuleneda ravi pikemast mediaansest kestusest lastel (mediaan71,8nädalat) võrreldes täiskasvanutega (mediaan17,4nädalat). Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (25%), pulmonaalne (arteriaalne) hüpertensioon (20%), nasofarüngiit (17%), palavik (15%), oksendamine (13%), bronhiit (10%), kõhuvalu (10%) ja kõhulahtisus (10%). Patsientidel vanuses üle või alla2aasta olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses ei olnud, kuid see põhineb ainult21lapsel vanuses alla2aasta, sealhulgas6lapsel vanuses3kuust kuni1aastani. Maksaanalüüside kõrvalekaldeid ja aneemiat / hemoglobiinitaseme langust esines kõrvaltoimetena vastavalt9% ja5% patsientidest.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (FUTURE-4) raviti kokku13vastsündinut bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga annuses2mg/kg kaks korda ööpäevas (8patsienti said platseebot). Bosentaan-ja platseeboravi mediaanne kestus oli vastavalt4,5päeva (vahemikus0,5…10,0päeva) ja4,0päeva (vahemikus2,5…6,5päeva). Kõige sagedamad kõrvaltoimed bosentaani ja platseeboga ravitud patsientidel olid vastavalt aneemia või hemoglobiinitaseme langus (7ja2patsienti), generaliseerunud turse (3ja0patsienti) ja oksendamine (2ja0patsienti).

Laboratoorsed kõrvalekalded

Kõrvalekalded maksafunktsioonide analüüsides

Kliinilises programmis ilmnesid maksa aminotransferaaside tasemete annusest sõltuvad tõusud üldiselt ravi esimese26nädala jooksul, tekkisid tavaliselt järk-järgult ja olid enamasti asümptomaatilised. Turuletulekujärgsel perioodil on teatatud harvadest maksatsirroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest.

Selle kõrvaltoime mehhanism on ebaselge. Selline aminotransferaaside aktiivsuse tõus võib ravi jätkamisel STAYVEERi säilitusannusega või pärast annuse vähendamist spontaanselt pöörduda, kuid vajalikuks võib osutuda ka ravi katkestamine või lõpetamine (vt lõik4.4).

20integreeritud platseebokontrolliga uuringus täheldati aminotransferaaside aktiivsuse taset ≥3ULN11,2%-l bosentaanravi saanud patsientidest. Platseebogrupis oli vastav näitaja2,4%. Tõuse kuni ≥8ULN täheldati3,6% bosentaaniga ravitud patsientidest ja0,4% platseeboga ravitud patsientidest. Aminotransferaaside tasemete tõuse seostati bilirubiinitaseme tõusuga (≥2ULN) ilma tõenditeta biliaarse obstruktsiooni kohta0,2% (5patsiendil) bosentaani rühmas ja0,3% (6patsiendil) platseeborühmas.

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE1/2ja FUTURE3/jätku-uuring täheldati100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapse andmete koondanalüüsis2% patsientidest maksa aminotransferaaside taseme tõusu ≥3ULN.

Uuringus FUTURE-4, milles osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga13vastsündinut raviti bosentaaniga annuses2mg/kg kaks korda ööpäevas vähem

kui10päeva (vahemikus0,5–10,0päeva), maksa aminotransferaaside taseme tõusu ravi ajal

≥3ULN ei esinenud, kuid3päeva möödumisel bosentaanravi lõpetamisest tekkis üks hepatiidijuhtum. Hemoglobiin

Täiskasvanute platseebokontrolliga uuringutes teatati hemoglobiini kontsentratsiooni langusest kuni alla10g/dl võrreldes lähtetasemega8,0% bosentaanravi saanud patsientidest ja3,9% platseebot saanud patsientidest (vt lõik4.4).

Laste kontrollrühmata uuringutes FUTURE1/2ja FUTURE3/jätku-uuring täheldati100pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendi andmete koondanalüüsis10,0% patsientidest hemoglobiinitaseme langust ravieelselt tasemelt alla10g/dl. Langust alla8g/dl ei esinenud.

Uuringus FUTURE-4osalenud vastsündinute püsiva pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga bosentaaniga ravitud13vastsündinust langes6vastsündinul ravieelselt referentsvahemikus olnud hemoglobiinitase ravi ajal alla normaalse taseme alampiiri.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimeteston oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi (vtV lisakaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele uurimisalustele on bosentaani manustatud ühekordse annusena kuni2400mg ning kuni2000mg ööpäevas2kuu jooksul patsientidele, kellel esinesid teised haigused kui pulmonaalne hüpertensioon. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli kerge kuni mõõduka tugevusega peavalu. Suur üleannus võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni,mis vajabaktiivset kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Turuletulekujärgselt on teatatud ühest üleannustamise juhust, mil täiskasvanud meespatsient manustas10000mg bosentaani. Tal tekkisid järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, pearinglus, higistamine ja nägemise ähmastumine.Vererõhku toetava ravi abil paranes ta24tunni jooksul täielikult. Märkus: bosentaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hüpertensioonivastased ained, ATC-kood: C02KX01

Toimemehhanism

Bosentaan on kahetoimeline endoteliiniretseptori antagonist (ERA), mille afiinsus avaldub nii endoteliin-A kui ka endoteliin-B (ET ja ET ) retseptorite suhtes. Bosentaan vähendab nii pulmonaalset kui ka süsteemset veresoonkonna resistentsust, põhjustades sellega südame minutimahu suurenemise ilma südame löögisagedust tõstmata. Neurohormoon endoteliin-1(ET-1) on üks võimsamaid teadaolevaid vasokonstriktoreid ning võib soodustada ka fibroosi, rakkude proliferatsiooni, südame hüpertroofiat ja remodelleerumist. Tal on ka proinflammatoorne toime. Need toimed on vahendatud endoteliini seondumisega endoteelil ja veresoonte silelihasrakkudel asuvate ET -ja ET -retseptoritega. ET-1kontsentratsiooni suurenemine kudedes ja plasmas kaasub paljude kardiovaskulaarsete ning sidekoe haigustega (sh pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni, skleroderma, ägeda ja kroonilise südamepuudulikkuse, müokardi isheemia, süsteemse hüpertensiooni ja ateroskleroosiga). See viitab ET-1patogeensele rollile nende haiguste puhul. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ja südamepuudulikkuse puhul on endoteliiniretseptori

antagonismi puudumisel ET-1kontsentratsioon tugevas korrelatsioonis haiguse raskuse ja prognoosiga.

Bosentaan võistleb ET-1ja teiste ET-peptiididega nii ET -kui ka ET -retseptoritega seondumises, ilmutades ET -retseptorite suhtes pisut suuremat afiinsust kui ET -retseptorite suhtes (vastavalt A B K =4,1…43nanomolaar ja K =38…730nanomolaar). Bosentaan antagoniseerib ainult ET-retseptoreid i i ega seondu muude retseptoritega. Efektiivsus Loommudelid Pulmonaalse hüpertensiooni loommudelites vähendas bosentaani pidev suukaudne manustamine pulmonaalset vaskulaarset resistentsust ja soodustas kopsu veresoonkonna ja parema vatsakese hüpertroofia taandarenemist. Kopsufibroosi loommudelis vähendas bosentaan kollageeni ladestumist kopsudesse.

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigatäiskasvanutel

WHO klassifikatsiooni alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (primaarse pulmonaalse hüpertensiooni või peamiselt sklerodermaga kaasuva sekundaarse pulmonaalse hüpertensiooni) III…IV funktsionaalsesse klassi kuuluvate täiskasvanud patsientidega on läbi viidud kaks randomiseeritud topeltpimedat mitmekeskuselist platseebokontrolliga uuringut, millest ühes osales32(uuring AC-052-351) ja teises213(uuring AC-052-352, BREATHE-1) isikut. Pärast4-nädalast bosentaani manustamist annuses62,5mg kaks korda ööpäevas määrati uuringus AC-052-351uuritavaks säilitusannuseks125mg kaks korda ööpäevas ja uuringus AC-052-352oli selleks250mg kaks korda ööpäevas.

Bosentaan lisati patsientide käimasolevasse raviplaani, mis võis sisaldada erinevas kombinatsioonis antikoagulante, vasodilataatoreid (ntkaltsiumkanali blokaatorid), diureetikume, hapnikku ja digoksiini, kuid mitte epoprostenooli. Kontrollgrupile manustati platseebot ja seni kasutatud ravimeid.

Mõlema uuringu puhul hinnati esmase tulemusnäitajana muutust6-minutilisel kõndimisel läbitud vahemaas; esimeses uuringus12nädala möödumisel ja teises uuringus16nädala möödumisel. Mõlemas uuringus paranes bosentaaniga ravi tulemusel oluliselt füüsiline võimekus. Platseebo suhtes korrigeeritud läbitud vahemaa pikenemine lähtetasemega võrreldes (esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus) oli vastavalt76meetrit (p=0,02; t-test) ja44meetrit (p=0,0002; Manni-Whitney U-analüüs). Erinevused125mg kaks korda ööpäevas ja250mg kaks korda ööpäevas bosentaani saanud uuringugruppide vahel polnud statistiliselt olulised, kuid250mg saanud ravirühmas võis täheldada trendi enam paranenud sooritusvõime suunas. Läbitava vahemaa pikenemine oli märgatav4nädala ja ilmselge8nädala möödumisel ravi algusest ning paranenud tulemused püsisid teatud patsientidel topeltpimeda ravikuuri käigus kuni28nädalat.

Vastuste retrospektiivne analüüs, mis põhines 95patsiendi käies läbitud vahemaa muutustel, WHO funktsionaalsel klassil ja düspnoel ning kes olid randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutesse ja said 125mg bosentaani 2korda ööpäevas, näitas, et 8.nädalal olid 66patsienti paranenud, 22patsienti stabiilsed ja7patsiendi seisund oli halvenenud. Neist22-st, kelle seisund oli8. nädalalstabiilne, 6patsienti paranesid12./16. nädalal ning4seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud. Neist7-st, kelle seisund oli8. nädalaks halvenenud, ilmutasid kolm patsienti12. kuni16. nädalal paranemise märke ning4seisund oli ravi algusega võrreldes halvenenud.

Invasiivseid hemodünaamilisi parameetreid hinnati ainult esimeses uuringus. Ravi bosentaaniga viis südameindeksi olulise suurenemiseni, mida seostati kopsuarteri rõhu, pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse ja parema koja keskmise rõhu olulise alanemisega.

Bosentaanravi tulemusena täheldati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite leevenemist. Kõndimistestide ajal teostatud düspnoe mõõtmised näitasid bosentaanravi saavatel patsientidel seisundi paranemist. Uuringu AC-052-352alguses klassifitseeriti92%213-st patsiendist WHO III funktsionaalsesse klassi ja8% IV klassi. Bosentaanravi tulemusena paranes WHO funktsionaalne klass42,4%-l patsientidest (platseeborühmas30,4%-l). Üldine muutus WHO funktsionaalse klassi osas oli mõlemas uuringus bosentaanravi saanud patsientidel platseeboravi saanutest oluliselt parem.28. nädalal võis platseeboraviga võrreldes täheldada bosentaanravi olulist seost kliinilise halvenemise määra vähenemisega (vastavalt10,7% ja37,1%; p=0,0015).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AC-052-364[EARLY]) manustati185pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes kuulusid WHO II funktsionaalsesse klassi (kõndisid ravi algul6-minutiga keskmiselt435meetrit),62,5mg bosentaani kaks korda ööpäevas4nädala jooksul ja seejärel6kuu jooksul125mg kaks korda ööpäevas (n =93) või platseebot (n =92). Uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni varem ravitud (n =156) või kasutati sildenafiili stabiilset annust (n=29). Esmased kaastulemusnäitajad olid kopsuringe vaskulaarse resistentsuse muutus protsentides ja6-minutilise kõndimistesti vahemaa muutus ravi algusega võrreldes6kuu pärast, võrreldes platseeboga. Järgmises tabelis on näidatud uuringuplaanis eelnevalt ette nähtud analüüside tulemused.

Ravi algul; keskmine 802(365) 851(535) 431(92) 443(83) (standardhälve) Muutus ravi algusega 128(465) -69(475) -8(79) 11(74) võrreldes; keskmine (standardhälve) Raviefektid -22.6% 19 95% usaldusvahemik -34, -10 -4,42 P-väärtus <0,0001 0,0758

Ravi bosentaaniga seostati haiguse kliinilise süvenemise aeglustumisega, mida määratleti kompleksselt sümptomite progresseerumise, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu hospitaliseerimise ja surmana, võrreldes platseebo kasutamisega (proportsionaalne riski vähenemine77%,95% usaldusvahemik [CI]20–94%, p =0,0114). Raviefekti näitas sümptomite progresseerumise näitaja paranemine. Bosentaani grupis esines üks pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisega seotud hospitaliseerimine ja platseebo grupis kolmhospitaliseerimist. Kummaski grupis esines6-kuulise topeltpimeda uuringu ajal ainult üks surmajuht, seetõttu ei ole võimalik elulemuse kohta järeldusi teha.

Pikaajalised andmed koostati kõigi173patsiendi põhjal, keda raviti bosentaaniga kontrollitud faasis ja/või kes viidi uuringu EARLY avatud jätkufaasis platseebolt bosentaanile üle. Bosentaanravi keskmine kestus oli3,61,8aastat (kuni6,1aastat), kusjuures73% patsientidest raviti vähemalt3aastat ja62% vähemalt4aastat. Avatud jätkufaasis võisid patsiendidsaada vajaduse korral täiendavat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Enamikul patsientidest oli diagnoositud idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (61%). Kokku jäi WHO järgi IIfunktsionaalsesse klassi78% patsientidest.Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja oli3ja4aasta möödumisel ravi algusest vastavalt90% ja85%. Samadel ajahetkedel ei olnud88% ja79% patsientidest pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon süvenenud (määratletud surmana ükskõik millisel põhjusel,kopsusiirdamisena, kodade septostoomiana või intravenoosse või subkutaanse ravi alustamisena prostanoididega). Topeltpimedas faasis toimunud varasema platseeboravi ja muude avatud jätkuperioodil alustatud ravimite suhteline panus ei ole teada.

Prospektiivses mitme-keskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (AC-052-405[BREATHE-5]) manustati kaasasündinud südamerikkega seotud WHO III klassi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja Eisenmengeri sündroomiga patsientidele bosentaani62,5mg kaks korda ööpäevas4nädala jooksul, seejärel125mg kaks korda ööpäevas12nädala jooksul (n=37, kellest31-l oli valdavalt paremalt vasakule kulgev kahesuunaline šunt). Uuringu põhieesmärk oli näidata, et bosentaan ei halvenda hüpokseemiat. Pärast16nädalat oli STAYVEER suurendanud keskmist hapniku saturatsiooni1,0% (95% CI –0,7%–2,8%) võrreldes platseeboga (n=17), näidates, et bosentaan ei halvendanud hüpokseemiat. Keskmine pulmonaarne vaskulaarne resistentsus vähenes oluliselt bosentaanigrupis (parimat toimet täheldati patsientide grupis, kellel oli kahesuunaline südamesisene šunt). Pärast16-nädalast ravi oli platseebo suhtes korrigeeritud6-minuti käimistesti tulemus paranenud53meetri võrra (p=0,0079), peegeldades koormustaluvuse paranemist.26patsienti jätkasid bosentaani kasutamist uuringu BREATHE-524-nädalases avatud jätkufaasis (AC-052-409) (ravi keskmine kestus24,42,0nädalat), mil efektiivsus üldjuhul püsis.

16 HIV infektsiooniga seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga(WHO III funktsionaalne klass) patsienti said mitmekeskuselise avatud mittevõrdleva uuringu (AC-052-362[BREATHE-4]) raames bosentaani62,5mg kaks korda ööpäevas4nädala jooksul ning seejärel veel12nädala kestel125mg kaks korda ööpäevas. Pärast16-nädalast ravi ilmnes oluline koormustaluvuse paranemine algtasemega võrreldes: keskmiselt paranes6-minutiline kõndimiskaugus algtaseme332,6meetrilt91,4meetri võrra (p<0,001). Selle uuringu põhjal ei saa teha ametlikke järeldusi bosentaani mõju kohta retroviirusvastaste ravimite tõhususele (vt ka lõik4.4).

STAYVEER-ravi elulemust parandavaid toimeid tõestavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Siiski on kahte kesksesse platseebokontrolliga kliinilisse uuringusse (AC-052-351ja AC-052-352) ning/või nende kahte kontrollgrupita avatud jätku-uuringusse lülitatud kõigi 235patsiendipuhul, keda raviti bosentaaniga, dokumenteeritud pikaajaline elulemus. Keskmine bosentaan-ravi pikkus oli1,9aastat 0,7aastat (minimaalne0,1aastat; maksimaalne3,3aastat) ning patsiente jälgiti kokku keskmiselt2,00,6aastat. Enamikul patsientidest (72%) diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon ning nende haiguse raskusaste vastas WHO III funktsionaalsele klassile (84% patsientidest). Kaplan-Meieri arvestuslik elulemusnäitaja antud kogupopulatsiooni puhul oli1ja2aastat pärast bosentaanravi algust vastavalt93% ja84%. Hinnanguliselt oli elulemus madalam patsientide alagrupis, kel esines süsteemsest skleroosist tingitud sekundaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Antud hinnanguid võis mõjutada epoprostenoolravi alustamine43patsiendil235-st.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste uuringud

BREATHE-3(AC-052-356) Bosentaani õhukese polümeerikattega tablette hinnati avatud kontrollrühmata uuringus, kus osales19pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga last vanuses3kuni15aastat. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetikauuring (vt lõik5.2). Patsientidel oli primaarne pulmonaalne hüpertensioon (10patsienti) või kaasasündinud südamehaigustega seostuv pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (9patsienti) ja nad kuulusid uuringu alguses WHO II (n=15,79%) või III (n=4,21%) funktsionaalsesse klassi. Patsiendid jaotati12nädalaks kolme kaalukategooriasse ja neile annustati bosentaani ligikaudu2mg/kg kaks korda ööpäevas. Pooled igasse rühma kuuluvatest patsientidest said juba intravenoosset epoprostenoolravi ning epoprostenooli annus jäi uuringu lõpuni samaks. Hemodünaamilisi näitajaid mõõdeti17patsiendil. Südameindeksi keskmine tõus lähtetasemega võrreldes oli0,5l/min/m2, pulmonaalse arteriaalse rõhu keskmine langus oli8mmHg ning pulmonaalne vaskulaarne resistentsus vähenes keskmiselt389düüni·sek·cm-5võrra. Need hemodünaamilised näitajad paranesid võrreldes algväärtusega sarnaselt nii epoprostenooliga koosmanustamisel kui ilma selleta. Muutused treeningtesti parameetrites olid12. nädalal suuresti varieeruvad, kuid ükski muutustest polnud statistiliselt oluline.

FUTURE1/2(AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE1oli avatud, kontrollrühmata uuring, mis viidi läbi bosentaani dispergeeruva tableti ravimvormiga, mida manustati säilitusannuses4mg/kg kaks korda ööpäevas36patsiendile vanuses2kuni11aastat. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetiline uuring (vt lõik5.2). Ravi algul oli patsientidel idiopaatiline(31patsienti [86%]) või perekondlik(5patsienti [14%]) pulmonaalne arteriaalne hüpertensioonja nad kuulusidWHO II (n=23,64%) või III(n=13,36%) funktsionaalsesse klassi. Uuringus FUTURE1oli mediaanne uuringuravi kestus13,1nädalat (vahemik:8,4kuni21,1).33neist patsientidest said jätkuravi bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses4mg/kg kaks korda ööpäevas FUTURE2kontrollrühmata jätkufaasis mediaanse kogukestusega2,3aastat (vahemikus:0,2kuni5,0aastat). Uuringus FUTURE1kasutasid ravi algul9patsienti epoprostenooli.9patsiendil alustati alles uuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) Kaplan-Meieri järgi tehtud hindamise kohaselt oli nähtudeta püsimise tõenäosus2aasta möödumisel78,9%. Kaplan-Meieri järgi arvutatud hinnanguline üldine elulemus2aasta möödumisel oli91,2%.

FUTURE3(AC-052-373) Selles avatud randomiseeritud uuringus bosentaani32mg dispergeeruva tableti ravimvormiga randomiseeriti64last stabiilse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga vanuses3kuust kuni11aastani24nädalaks rühma, kes sai bosentaanravi2mg/kg kaks korda ööpäevas (n=33) või2mg/kg kolm korda ööpäevas (n=31).43(67,2%) olid ≥2aasta kuni11aasta vanused,15(23,4%) olid vanuses1kuni2aastat ja6(9,4%) olid vanuses3kuud kuni1aasta. See uuring oli algselt mõeldud kui farmakokineetiline uuring (vt lõik5.2) ning efektiivsusega seotud tulemusnäitajad olid ainult uurimuslikud. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni etioloogiaDana Pointi liigituse järgi oli idiopaatiline (46%), pärilik (3%), pärast korrigeerivat südameoperatsiooni tekkinud ja sellega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(38%) ning šundiga süsteemsest ringest kopsuringesseseotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon seoses kaasasündinud südamehaigusega, sealhulgas Eisenmengeri sündroom (13%). Patsiendid kuulusid uuringuravi algul WHOI (n=19,29%), II(n=27,42%) või III(n=18,28%) funktsionaalsesse klassi. Uuringusse kaasamisel said patsiendid pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimeid (enamasti fosfodiesteraasi tüüp5inhibiitorit [sildenafiil] ainsa ravimina [35,9%], bosentaani ainsa ravimina [10,9%] ja bosentaani, iloprosti ja sildenafiili kombinatsioonravi [10,9%]) ja jätkasid uuringu ajal oma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Uuringu algul said vähem kui pooled kaasatud patsientidest (45,3% [29/64]) bosentaani ainsa ravimina ilma teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimiteta.40,6% (26/64) jätkas bosentaani kasutamist ainsa ravimina uuringuravi24nädala jooksul ilma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemiseta. Kogu kaasatud populatsiooni (64patsienti) analüüsi põhjal püsis enamiku haigus ravi ajal vähemalt stabiilsena (s.t halvenemiseta), lähtudes laste jaoks mittespetsiifilisestWHO funktsionaalse klassi hindamisest (ravi kaks korda ööpäevas97%, ravi kolm korda ööpäevas100%) ja arsti kliinilisest üldhinnangust (ravi kaks korda ööpäevas94%, ravi kolm korda ööpäevas93%). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõenäosuseKaplani-Meieri järgi tehtud analüüsi kohaselt (surm, kopsu siirdamine või haiglaravi pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemise tõttu) oli nähtudeta püsimise tõenäosus24nädala möödumisel kaks korda ööpäevas annusega rühmas96,9% ja kolm korda ööpäevas annusega rühmas96,7%.

Annus2mg/kg kolm korda ööpäevas ei olnud kliiniliselt kasulikum võrreldes annusega2mg/kg kaks korda ööpäevas.

Vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinute uuring

FUTURE4(AC-052-391) See oli topeltpime, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuring enneaegsetel või ajalistel vastsündinute püsiva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel(raseduse kestus36…42nädalat). Patsiente, kellel oli suboptimaalne ravivastus inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO) hoolimata vähemalt4-tunnilisest pidevast ravist, raviti bosentaani dispergeeruvate tablettidega annuses2mg/kg kaks korda ööpäevas (N=13) või platseeboga (N=8) nasogastraalse toru kaudu lisaks iNO

manustamisele kuni täieliku võõrutamiseni iNO-st või kuni ravi ebaõnnestumiseni (mida määratleti kehavälise membraanoksügenatsiooni [extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] või alternatiivse pulmonaalse vasodilataatori kasutusele võtmisena) ja maksimaalselt14päeva jooksul.

Uuringuravi mediaanne kestus oli4,5(vahemikus:0,5…10,0)päeva bosentaani rühmas ja4,0(vahemikus:2,5…6,5)päeva platseeborühmas.

Tulemused ei näidanud bosentaani täiendavat tõhusust selles populatsioonis:  Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni iNO-st oli3,7päeva (95% usaldusintervall1,17;6,95) bosentaani rühmas ja2,9päeva (95% usaldusintervall1,26;4,23) platseeborühmas (p=0,34).

 Mediaanne aeg täieliku võõrutamiseni mehaanilisest ventileerimisest oli10,8päeva (95% usaldusintervall3,21;12,21päeva) bosentaani rühmas ja8,6päeva (95% usaldusintervall3,71;9,66päeva) platseeborühmas (p=0,24).  Ühel patsiendil bosentaani rühmas ravi ebaõnnestus (vajas ECMO-d vastavalt uuringuplaanis esitatud kriteeriumidele), mis registreeriti oksügenatsiooni indeksi väärtuste tõusu põhjal8tunni jooksul pärast esimest uuringuravimi annust. See patsient paranes60-päevasel järelkontrolli perioodil. Kombinatsioon epoprostenooliga

Bosentaani ja epoprostenooli koostoimet uuriti kahes uuringus: AC-052-355(BREATHE-2) ja AC-052-356(BREATHE-3). AC-052-355oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime paralleelsete gruppidega uuring, kus hinnati bosentaani või platseebo mõju33-le raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsiendile, kes said samal ajal ka epoprostenoolravi. AC-052-356oli avatud platseebokontrollita uuring;12-nädalase uuringu ajal sai10last19-st bosentaaniga samaaegselt ka epoprostenoolravi. Ravimite kombinatsiooni ohutusprofiil ei erinenud kummagi komponendi iseseisvast ohutusprofiilist ning kombineeritud ravi talusid hästi nii lapsed kui ka täiskasvanud. Kombinatsiooni kliiniline efektiivsus pole teaduslikult tõestatud.

Süsteemne skleroos koos sõrmehaavandihaigusega

Kahes randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus osales122(uuringu AC-052-401[RAPIDS-1]) ja190(uuring AC-052-331[RAPIDS-2]) täiskasvanud patsienti, kellel oli süsteemne skleroos ja (kas samaaegselt või viimase aasta jooksul) sõrmehaavandihaigus. Uuringus AC-052-331oli patsientidel vähemalt üks hiljuti tekkinud sõrmehaavand ja kahes uuringus kokku oli85%-l patsientidest uuringu algul samaaegselt sõrmehaavandihaigus. Pärast bosentaani kasutamist4nädala jooksul62,5mg kaks korda päevas oli mõlemas uuringus säilitav annus125mg kaks korda päevas. Topeltpimeda ravi kestus oli uuringus AC-052-40116nädalat ja uuringus AC-052-33124nädalat.

Süsteemse skleroosi ja sõrmehaavandite taustravi lubati kasutada, kui see oli sama vähemalt1kuu enne ravi algust ja topeltpimeda uuringu ajal.

Esmane tulemusnäitaja mõlemas uuringus oli uute sõrme-ja varbahaavandite arv uuringu algusest kuni lõpuni. Ravi tulemusena bosentaaniga tekkis platseeboga võrreldes ravi ajal vähem uusi sõrmehaavandeid. Uuringus AC-052-401tekkis bosentaani ravirühmas topeltpimeda ravi16nädala ajal patsientidel keskmiselt1,4uut sõrmehaavandit ja platseeborühmas2,7uut sõrmehaavandit (p=0,0042). Uuringus AC-052-331olid vastavad arvud topeltpimeda ravi24nädala jooksul vastavalt1,9ja2,7uut sõrmehaavandit (p =0,0351). Mõlemas uuringus tekkis bosentaani saanud patsientidel mitu uut sõrmehaavandit väiksema tõenäosusega ning iga uus sõrmehaavand tekkis aeglasemalt kui platseeborühmas. Bosentaani toime uute sõrme-ja varbahaavandite arvu vähenemisele oli märgatavam mitme sõrme-ja varbahaavandiga patsientidel.

Kummaski uuringus ei täheldatud bosentaani mõju sõrmehaavandite paranemisajale.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bosentaani farmakokineetikat on peamiselt dokumenteeritud tervetel isikutel. Patsientidelt pärinevad piiratud andmed näitavad, et bosentaani toime on pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tervete täiskasvanud katseisikutega võrreldes ligikaudu kaks korda suurem.

Tervete katseisikute puhul sõltub bosentaani farmakokineetika annusest ja ajast. Kliirens ja jaotusruumala vähenevad intravenoossete annuste kasvades ja suurenevad ajaga. Kuni500mg annuse suukaudsel manustamisel on süsteemne ekspositsioon annusega proportsionaalses seoses. Suuremate suukaudsete annuste puhul tõusevad C -ja AUC-tasemed aga proportsionaalsest vähem. Imendumine

Tervetel isikutel on bosentaani absoluutne biosaadavus ligikaudu50% ning toit seda ei mõjuta. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid saavutatakse3...5tunni jooksul.

Jaotumine

Bosentaan seondub ulatuslikult (>98%) plasmaproteiinidega, peamiselt albumiiniga. Bosentaan ei tungi erütrotsüütidesse.

Pärast250mg annuse intravenoosset manustamist oli jaotusruumala (V ) ligikaudu18liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast ühekordset250mg intravenoosset annust oli kliirens8,2l/h. Eritumise lõplik poolväärtusaeg (t ) on5,4tundi. 1/2 Mitmekordsel annustamisel vähenevad bosentaani plasmakontsentratsioonid järk-järgult50...65%-ni ühekordsel annustamisel ilmnenud väärtustest. See langus on tõenäoliselt tingitud metaboliseerivate maksaensüümide auto-induktsioonist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse3...5päeva jooksul.

Bosentaani metabolism toimub maksas tsütokroomi P450isoensüümide CYP2C9ja CYP3A4vahendusel ning eritatakse organismist sapiga. Vähem kui3% suukaudselt manustatavast annusest eritub uriiniga.

Bosentaanil moodustub kolm metaboliiti, millest vaid üks on farmakoloogiliselt aktiivne. See metaboliit eritub peamiselt muutumatul kujul sapiga. Täiskasvanud patsientidelon ekspositsioon aktiivselemetaboliidilesuurem kui tervetel isikutel. Patsientidel, kellel on tõendatud kolestaasi olemasolu, võib aktiivse metaboliidi toime suureneda. Bosentaan on isoensüümide CYP2C9ja CYP3A4ning võimalik, et ka isoensüümi CYP2C19ja p-glükoproteiini indutseerija. Maksarakkude in vitrouuringud on näidanud bosentaani inhibeerivat mõju sapisoolade ekspordipumba tööle.

In vitroandmed demonstreerisid, et bosentaanil puudus oluline inhibeeriv mõju uuritud CYP-isoensüümidele (CYP1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2D6,2E1,3A4). Seega ei ole põhjust arvata,et bosentaan võiks suurendada nende isoensüümide poolt metaboliseeritavate ravimpreparaatide plasmakontsentratsioone.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonides

Tuginedes iga muutuja osas uuritud grupile ei ole põhjust eeldada, et sugu, kehakaal, rassiline kuuluvus või vanus võiksid olulisel määral mõjutada bosentaani farmakokineetikat täiskasvanud patsientide populatsioonis.

Lapsed

Farmakokineetikat lastel uuriti4kliinilises uuringus (BREATHE-3, FUTURE1, FUTURE-3ja FUTURE-4; vt lõik5.1). Alla2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud, mistõttu sellel vanuserühmal ei ole farmakokineetikat veel hästi iseloomustatud.

UuringusAC-052-356(BREATHE-3) hinnati bosentaani õhukese polümeerikattega tablettide ühe-ja mitmekordse suukaudse annustamise farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga19lapsel vanuses3kuni15aastat, kelle annus oli kehakaalust sõltuvalt2mg/kg kaks korda ööpäevas. Selles uuringus bosentaani toime vähenes aja jooksul kooskõlas teadaolevate bosentaani autoinduktsiooniliste omadustega. Kaks korda ööpäevas31,25mg,62,5mg või125mg bosentaani saanud lapspatsientide keskmine AUC-väärtus (CV%) oli vastavalt3496(49),5428(79) ja6124(27) ng·h/ml ning madalam kui8149(47) ng·h/ml, mis onkaks korda ööpäevas125mg bosentaani saavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanute keskmine AUC-väärtus. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumis oli bosentaani süsteemne ekspositsioon10…20kg,20…40kg ja >40kg kaaluvatele lastele vastavalt43%,67% ja75% täiskasvanute süsteemsest ekspositsioonist.

Uuringus AC-052-365(FUTURE1) manustati dispergeeruvaid tablette36pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lapsele vanuses2kuni11aastat. Proportsionaalsust annusega ei täheldatud, sest püsiseisundis bosentaani plasmakontsentratsioon ja AUC-väärtused olid sarnased suu kaudu võetud2ja4mg/kg annuste puhul (vastavalt AUC:3577ng·h/ml ja3371ng·h/ml annuse2mg/kgmanustamisel kaks korda ööpäevas ja4mg/kgannuse manustamisel kaks korda ööpäevas). Nende laste keskmine bosentaani plasmakontsentratsioon oli umbkaudu pool täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioonist kaks korda ööpäevas manustatud125mg säilitusannuse juures, kuid näitas ulatuslikku kattumist täiskasvanute plasmakontsentratsioonidega. Uuringus AC-052-373(FUTURE3), milles kasutati dispergeeruvaid tablette, oli bosentaani kontsentratsioon patsientidel, keda raviti annusega2mg/kg kaks korda ööpäevas, võrreldav kontsentratsiooniga uuringus FUTURE1. Üldises populatsioonis (n=31) saavutati annusega2mg/kg kaks korda ööpäevas ööpäevane kontsentratsioon8535ng·h/ml; AUC oli4268ng·h/ml (variatsioonikordaja:61%). Patsientidel vanuses3kuud kuni2aastat oli ööpäevane kontsentratsioon7879ng·h/ml; AUC oli3939ng·h/ml (variatsioonikordaja:72%). Patsientidel vanuses3kuust kuni1aastani (n=2) oli AUC 914ng·h/ml (variatsioonikordaja:85%) ja patsientidel vanuses1kuni2aastani (n=7) oli AUC 507ng·h/ml (variatsioonikordaja:70%). Patsientidel vanuses üle2aasta (n=22) oli ööpäevane kontsentratsioon8820ng·h/ml; AUC oli4410ng·h/ml (variatsioonikordaja:58%). Bosentaani annustamine2mg/kg kolm korda  ööpäevas kontsentratsiooni ei suurendanud, ööpäevane kontsentratsioon oli7275ng·h/ml (variatsioonikordaja:83%,n=27). Võttes aluseks uuringutes BREATHE-3, FUTURE1ja FUTURE3leitu, selgub, et bosentaan jõuab lastel küllastustasemeni väiksemate annuste juures kui täiskasvanutel ja et suuremad annused kui2mg/kg kaks korda ööpäevas (4mg/kg kaks korda ööpäevas või2mg/kg kolm korda ööpäevas) ei anna lastel tulemuseks suuremat ekspositsiooni bosentaanile. Vastsündinutega läbiviidud uuringus AC-052-391(FUTURE4) suurenesid bosentaani kontsentratsioonid aeglaselt ja pidevalt esimese annustamisintervalli jooksul, mille tulemusena oli kontsentratsioon väike(AUC täisveres:164ng·h/ml, n=11). Püsikontsentratsioonil oli AUC 6165ng·h/ml (variatsioonikordaja:133%, n=7),mis sarnaneb kontsentratsiooniga  pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellele manustati125mg kaks korda ööpäevas, ja võttes arvesse vere/plasma jaotumistegurit0,6. Nende leidude tähendus seoses hepatotoksilisusega on teadmata. Sugu ja epoprostenooli samaaegne intravenoosne manustamine ei avaldanud bosentaani farmakokineetikale märkimisväärset mõju. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’A-klass) patsientide puhul pole täheldatud olulisi muutusi ravimi farmakokineetikas. Tasakaalukontsentratsiooni korral oli kerge maksakahjustusega patsientide

bosentaani AUC-väärtus9% ning aktiivse metaboliidi Ro48-5033AUC-väärtus33% kõrgem kui tervetel indiviididel. Maksafunktsiooni mõõduka kahjustuse (Child-Pugh’B-klass) mõju bosentaani ja selle peamise metaboliidi Ro48-5033farmakokineetikale uuriti uuringus, milles osales5patsienti pulmonaalse hüpertensiooniga ja Child-Pugh'B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega, ning3patsienti pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga muudel põhjustel ja normaalse maksafunktsiooniga. Child-Pugh’B-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel oli bosentaani keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil360(212…613) ng·h/ml, s.t4,7korda kõrgem, ja aktiivse metaboliidi Ro48-5033keskmine (95% usaldusvahemik) AUC püsikontsentratsioonil oli106(58,4…192) ngh/ml, s.t12,4korda suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (bosentaan: keskmine [95%usaldusvahemik] AUC:76,1[9,07…638] ngh/ml; Ro48-5033: keskmine [95% usaldusvahemik] AUC8,57[1,28…57,2] ngh/ml). Kuigi kaasatud patsientide arv oli piiratud ja varieeruvus oli suur, näitavad need andmed bosentaani ja selle põhilise metaboliidi Ro48…5033kontsentratsiooni märgatavat tõusu mõõduka maksafunktsiooni kahjustusegapatsientidel (Child-Pugh’B-klass).

Bosentaani farmakokineetikat pole Child-Pugh’C-klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. STAYVEER on mõõduka kuni raske, s.t Child-Pugh’B või C klassi maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik4.3).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens15...30ml/min) vähenes bosentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu10% võrra. Bosentaani metaboliitide plasmakontsentratsioonidon nendel patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ligikaudu kaks korda suuremad. Neerukahjustuse korral pole annuste korrigeerimine vajalik. Dialüüsravi saavate patsientide kohta eraldi kliiniline kogemus puudub. Arvestades bosentaani füüsikalis-keemilisi omadusi ja proteiinidega seondumise kõrget määra, pole tõenäoline, et bosentaan dialüüsi abil olulisel määral vereringest eemaldatakse (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastane kantserogeensuse uuring hiirtel näitas inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonistligikaudu 2kuni4korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide koosesinemise sagenemist isastel, kuid mitte emastel hiirtel. Rottidel põhjustas bosentaani suukaudne manustamine kahe aasta vältel inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist9...14korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral väikest, kuid olulist tõusu follikulaarrakuliste adenoomide ja kartsinoomide kombineeritud esinemissageduses isastel, kuid mitte emastel rottidel. Bosentaani genotoksilisuse testide tulemused olid negatiivsed.Rottidel täheldati bosentaani toimel kerget kilpnäärmehormooni taseme kõikumist. Siiski ei leitud tõendeid selle kohta, et bosentaan võiks inimestel mõjutada kilpnäärme funktsiooni (türoksiin, TSH).

Bosentaani mõju mitokondrite funktsioonile pole teada.

Rottidel on inimeste terapeutilise annusega saavutatud plasmakontsentratsioonist1,5korda kõrgema plasmakontsentratsiooni korral näidatud bosentaani teratogeenset toimet. Teratogeenne mõju (sh pea, näo ja suuremate veresoonte väärarengud) sõltus annuse suurusest. Väärarengute sarnasus muude ET-retseptorite antagonistide puhul ja ET-geenipuudulikkusega hiirtel viitavad klassiefektile. Fertiilses eas naiste puhul tuleb kasutusele võtta sobivad ettevaatusabinõud (vt lõigud4.3,4.4ja4.6).

Endoteliini retseptori antagonistide korduvat manustamist närilistele on seostatud munandijuhade atroofia tekkimise ja fertiilsuse halvenemisega. Isastel ja emastel rottidel teostatud viljakusealastes uuringutes pole ilmnenud mingit mõju spermatosoidide arvule, liikuvusele, elujõulisusele ega ka paaritumistegevusele või viljakusele

inimeste raviannustest vastavalt21ja43korda kõrgemate eeldatavate plasmakontsentratsioonide juures. Samuti ei täheldatud mingit soovimatut mõju implanteerumata lootele ega loote implantatsioonile.

Munandijuhade veidi sagedamat atroofiat täheldati rottidel, kellele manustati suukaudselt bosentaani väikestes annustes125mg/kg ööpäevas (ligikaudu4korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest ja väikseimad testitud annused) kahe aasta jooksul, kuid mitte suuremates annustes1500mg/kg ööpäevas (ligikaudu50korda suuremad inimese maksimaalsest soovitatavast annusest)6kuu jooksul. Rotipoegade toksilisuse uuringus, millesraviti rotte alates4.päevast post partumkuni täiskasvanueani, vähenes pärast võõrutamist munandite ja munandimanuste absoluutne kaal ja spermatosoidide arv munandimanustes. Täheldatud kõrvaltoimeteta tase oli vastavalt21korda (21.päeval post partum)ja2,3korda (69.päeval post partum) inimese raviannuse kontsentratsioonist suurem.

Siiski ei täheldatud21.päeval post partum toimeid üldisele arengule, kasvule, tundlikkusele ning kognitiivsele funktsioonile ja reproduktsioonivõimele7-kordsete (isastel) ja19-kordsete (emastel) inimestele ette nähtud raviannuste korral. Täiskasvanueas (69.päeval post partum) pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste raviannuse kontsentratsiooni1,3(isastel) ja2,6(emastel) korda ületavate annuste korral bosentaani toimeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: maisitärklis; eelželatiniseeritud tärklis; naatriumtärklisglükolaat (tüüp A); povidoon; glütserooldibehenaat; magneesiumstearaat.

Õhuke polümeerikate: hüpromelloos; glütserooltriatsetaat; talk; titaandioksiid (E171); kollane raudoksiid (E172); punane raudoksiid (E172); etüültselluloos.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat Valgetes kõrgtihedast polüetüleenist pudelites ravim kasutada ära30päeva jooksul pärast esmast avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

PVE-/PE-/PVDC-/alumiiniumblistrid: Hoida temperatuuril kuni25°C.

Valged kõrgtihedast polüetüleenist pudelid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

STAYVEER,62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/PE/PVDC/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad14õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis sisaldub56või112õhukese polümeerikattegatabletti.

Silikageelkuivatusainega valged suure tihedusega polüetüleenist pudelid, milles on56õhukese polümeerikattega tabletti. Karbid sisaldavad56õhukese polümeerikattega tabletti.

STAYVEER,125mg õhukese polümeerikattegatabletid PVC/PE/PVDC/alumiinium-blisterpakendid, mis sisaldavad14õhukese polümeerikattega tabletti. Karbis sisaldub56või112õhukese polümeerikattegatabletti.

Silikageelkuivatusainega valged suure tihedusega polüetüleenist pudelid, milles on56õhukese polümeerikattega tabletti. Karbid sisaldavad56õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

STAYVEER,62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/832/001 EU/1/13/832/003 EU/1/13/832/005 STAYVEER125mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/13/832/002 EU/1/13/832/004 EU/1/13/832/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:24. juuni2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:08.jaanuar2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete(sh maksa aruannete)esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Teavitusprogramm sisaldab patsiendi hoiatuskaarti, mis antakse patsiendile alleshoidmiseks. Patsiendi hoiatuskaardi üldine eesmärk on anda patsientidele olulist ohutusalast informatsiooni, millest nad peavad olema teadlikud enne ravi alustamist ja ravi ajal STAYVEERiga.

Patsiendi hoiatuskaardil, mis on pakendis kaasas, onjärgmisedeesmärgid:  tõsta patsientide teadlikkust regulaarsete maksafunktsiooni vereanalüüside vajalikkusest;  teavitada patsiente vajadusest rasedust vältida ja tagada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56JA112TABLETTI SISALDAV KARP

KARP/BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER62,5mg õhukesepolümeerikattega tabletid

bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab62,5mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti 112õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/832/001 EU/1/13/832/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STAYVEER62,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56JA112TABLETTI SISALDAV KARP

KARP/BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER125mg õhukese polümeerikattega tabletid

bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab125mg bosentaani (bosentaanmonohüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti 112õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni25C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/832/002 EU/1/13/832/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STAYVEER125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56TABLETTI SISALDAV KARP

KARP JA PUDELI ETIKETT / PUDELID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER62,5mg õhukese polümeerikattega tabletid bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab62,5mg bosentaani (monohüdraadina)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDISUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA} Kasutada30päeva jooksul pärast esmast avamist.

Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/832/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)(AINULT KARBIL)

STAYVEER62,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD(AINULT KARBIL)

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED(AINULT

KARBIL)

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 56TABLETTI SISALDAV KARP

KARP JA PUDELI ETIKETT / PUDELID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER125mg õhukese polümeerikattega tabletid bosentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab125mg bosentaani (monohüdraadina)

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

56õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Desikanti mitte alla neelata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA} Kasutada30päeva jooksul pärast esmast avamist.

Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/832/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)(AINULT KARBIL)

STAYVEER125mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD(AINULT KARBIL)

Lisatud on2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED(AINULT

KARBIL)

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER62,5mg tabletid

bosentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STAYVEER125mg tabletid

bosentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

PATSIENDI HOIATUSKAART

((Esikaas)) ((Tagakaas)) Olulised ohutusalased hoiatused STAYVEER-ravi (bosentaani) Käesolev kaart sisaldab tähtsat teavet STAYVEERi kohta. Palun lugege see kaart enne ravi alustamist STAYVEERiga hoolikalt läbi. Kui jah, kirjutage siia nende nimetused: Teie nimi: __________________________________________________ _________________________________ Ravi määranud arst: __________________________________________ _________________________________ Kui teil on STAYVEERi kohta küsimusi, pöörduge oma arsti poole. Võtke see kaart järgmisele arsti või günekoloogi visiidile kaasa, et ta saaks teile nõu Janssen-Cilag International NV ((Siseleht 1)) ((Siseleht 2)) Kui olete rasestumiseas naine, lugege käesolev lehekülg hoolikalt läbi Maksatalitluse vereproov Rasedus STAYVEER võib kahjustada loote arengut. Seepärast ei tohi raseduse ajal STAYVEERi kasutada ega rasestuda STAYVEERi kasutamise ajal. Peale selle, kui teil on pulmonaalne hüpertensioon, võivad selle sümptomid rasestumisel tugevalt süveneda. Kui arvate, et võite olla rase, rääkige sellest oma arstile või günekoloogile. Rasestumisvastased vahendid Hormoonidel põhinevad rasestumisvastased vahendid –näiteks suukaudsed rasestumisvastased vahendid ehk rasestumisvastased tabletid, hormoonsüstid, Teie igakuiste maksa vereanalüüside kuupäevad: implantaadid või rasestumisvastased plaastrid –ei hoia ravi ajal STAYVEERiga rasestumist usaldusväärselt ära. Seetõttu tuleb kasutada lisaks mõnele sellisele hormonaalsele rasestumisvastasele vahendile rasestumisvastast barjäärimeetodit – näiteks kondoomi, pessaari või vaginaalkäsna. Küsimuste korral pöörduge kindlasti oma arsti või günekoloogi poole –täitke käesoleva kaardi tagaküljel olevad andmed ja võtke see järgmisele arsti või günekoloogi visiidile kaasa. Enne ravi alustamist STAYVEERiga ja ravi ajal on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, isegi kui te ei usu, et võite olla rase. Esimese igakuise testi kuupäev: _________________________________