Suboxone – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Üks keelealune tablett sisaldab 2 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 42 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Suboxone 8 mg/2 mg keelealued tabletid Üks keelealune tablett sisaldab 8 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 168 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid Üks ravimkile sisaldab 16 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 4 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks keelealune tablett sisaldab 156,64 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett.

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid Valged kuusnurksed kaksikkumerad 6,5 mm suurused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „N2“.

Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid Valged kuusnurksed kaksikkumerad 11 mm suurused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „N8“. Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid Valged kuusnurksed kaksikkumerad 10,5 mm suurused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „N16“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioidisõltuvuse asendusravi meditsiinilise, sotsiaalse ja psühholoogilise ravi raames. Naloksoon on lisatud intravenoosse väärkasutuse takistamiseks. Suboxone on näidustatud täiskasvanutele ja üle 15- aastastele noorukitele, kes on andnud nõusoleku sõltuvuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma opiaadisõltuvuse ravikogemust omava arsti järelevalve all.

Enne induktsiooni kasutatavad ettevaatusabinõud Enne ravi alustamist tuleb määrata opioidisõltuvuse tüüp (st lühi- või pikatoimelise opioidi sõltuvus), aeg viimasest opioidi kasutamisest ja opioidisõltuvuse raskusaste. Et vältida ärajätunähtude vallandumist, on soovitatav alustada ravi buprenorfiini/naloksooniga või monoteraapiat buprenorfiiniga ainult selgete ärajätunähtude esinemise korral (nt opioidi kliiniliste ärajätunähtude kehtestatud skaalal (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) saadud tulemus, mis tähistab kergeid kuni mõõdukaid ärajätunähte). o Heroiini- või lühitoimeliste opioidide sõltuvusega patsientidele tuleb buprenorfiini/naloksooni esimene annus manustada ärajätunähtude tekkimisel, kuid mitte vähem kui 6 tundi pärast patsiendi viimase metadooni annuse manustamist. o Metadooni saavatel patsientidel tuleb enne buprenorfiini/naloksooniga ravi alustamist metadooni annust vähendada maksimaalselt 30 mg-ni ööpäevas. Buprenorfiini/naloksooniga ravimise alustamisel tuleb arvesse võtta metadooni pikka poolväärtusaega. Buprenorfiini/naloksooni esimene annus tuleb manustada ärajätunähtude tekkimisel, kuid mitte vähem kui 24 tundi pärast patsiendi viimase metadooni annuse manustamist. Metadoonist sõltuvatel patsientidel võib buprenorfiini manustamine vallandada ärajätunähud.

Annustamine Ravi alustamine (induktsioon) Soovitatav algannus täiskasvanutele ja üle 15 aasta vanustele noorukitele on 4 mg/1 mg ja seda võib 1. päeval korrata kuni maksimaalse annuseni 12 mg/3 mg, et vähendada liigseid ärajätusümptomeid ja hoida patsienti ravil.

Ravi alustamisel on soovitatav annustamist iga päev kontrollida veendumaks, et annus on õigesti keele alla asetatud, ning jälgida patsiendi ravivastust, mis aitab kliiniliselt efektiivset annust tiitrida.

Annuse stabiliseerimine ja säilitusravi Pärast ravi alustamist 1. päeval tuleb patsient tiitrimise teel kiiresti stabiliseerida piisava säilitusannusega, et saavutada annus, mis hoiab patsienti ravil ja supresseerib opioidi ärajätunähte, lähtudes patsiendi kliinilise ja psühholoogilise seisundi uuesti hindamisest. Buprenorfiini maksimaalne ühekordne ööpäevane annus ei tohi ületada 24 mg.

Säilitusravi ajal võib osutuda vajalikuks patsienti olenevalt patsiendi vajaduste muutumisest perioodiliselt uuesti stabiliseerida uue säilitusannusega.

Annustamine harvem, kui üks kord ööpäevas Kui on saavutatud rahuldav stabilisatsiooniperiood, võib Suboxone’i manustamise sagedust vähendada nii, et ülepäeviti manustatakse kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus. Näiteks kui patsient on stabiilne ja manustab buprenorfiini 8 mg/2 mg ööpäevas, võib selle asemel manustada ülepäeviti 16 mg/4 mg buprenorfiini ja vahepealsetel päevadel ravimit mitte võtta. Mõnel patsiendil võib Suboxone’i annustamist rahuldava stabiliseerumise järel vähendada 3 korrani nädalas (näiteks esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel). Esmaspäeval ja kolmapäeval manustatav annus peab olema kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus ja reedel kolmekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus, kusjuures vahepealsetel päevadel ravimit ei manustata. Kuid ööpäevane annus ei tohi ületada 24 mg. Patsientidele, kes vajavad tiitritud annust > 8 mg ööpäevas, ei pruugi see raviskeem sobida.

Ravi lõpetamine Pärast rahuldava stabilisatsiooniperioodi saavutamist võib patsiendi nõusolekul annust järk-järgult vähendada väiksema säilitusannuseni ning mõnel soodsal juhul ka ravi lõpetada. Keelealuse tableti 2 mg/0,5 mg ja 8 mg/2 mg annuste olemasolu võimaldab annust vähendada. Väiksemat buprenorfiini annust vajavate patsientide puhul võib kasutada buprenorfiini 0,4 mg keelealust tabletti. Pärast ravi lõpetamist tuleb patsiente sõltuvuse taastekke ohu tõttu jälgida.

Buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni vahelised üleminekud Keelealusel manustamisel on buprenorfiini/naloksooni ja buprenorfiini kliiniline toime sarnane ning neid võib vahetada; kuid ravi määraja ja patsient peavad enne buprenorfiini/naloksooni ja buprenorfiini vahelist vahetamist muudatuses kokku leppima ja patsienti tuleb jälgida annuse kohandamise vajaduse suhtes. Keelealuse tableti ja ravimkile vahelised üleminekud (kui see on kohane) Suboxone keelealuste tablettide ja Suboxone ravimkile vahelist vahetust peavad patsiendid alustama sama annusega, kui oli varem manustatud ravimil. Kuid ravimpreparaadi vahetamisel võib osutuda vajalikuks annust kohandada. Suboxone ravimkile potentsiaalselt suurema suhtelise biosaadavuse tõttu võrreldes Suboxone keelealuste tablettidega tuleb keelealustelt tablettidelt ravimkilele üleminevaid patsiente jälgida üleannustamise suhtes. Ravimkilelt keelealustele tablettidele üleminevaid patsiente tuleb jälgida ärajätunähtude või alaannustamise teiste nähtude suhtes. Kliinilistes uuringutes ei olnud Suboxone ravimkile farmakokineetika ühtlaselt sarnane Suboxone keelealuste tablettide, samuti ravimikombinatsioonide vastava tugevusega annuste farmakokineetikaga (vt lõik 5.2). Suboxone ravimkile ja Suboxone keelealuste tablettide vahelisel üleminekul tuleb patsienti jälgida annuse kohandamise vajaduse suhtes. Eri ravimvormide kombineerimine või vaheldumisi ravimkile ja keelaluse tableti kasutamine ei ole soovitatav.

Erirühmad

Eakad Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus üle 65 aasta vanustel eakatel patsientidel ei ole tõestatud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Maksakahjustus Kuna maksakahjustusega patsientidel võib olla buprenorfiini/naloksooni farmakokineetika muutunud, on kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel soovitatav kasutada väiksemaid algannuseid ja hoolikat annuse tiitrimist. Buprenorfiin/naloksoon on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Buprenorfiini/naloksooni annuse muutmine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) annuse määramisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus alla 15 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Arstid peavad patsiente hoiatama, et selle ravimpreparaadi ainus efektiivne ja turvaline manustamisviis on tableti keele alla asetamine (vt lõik 4.4). Tablett tuleb panna keele alla ja hoida seda seal täieliku lahustumiseni. Patsient ei tohi süüa ega juua enne, kui tablett on täielikult lahustunud.

Annus võib koosneda Suboxone’i mitmest eri tugevusega tabletist, mida võib manustada samaaegselt või kahes osas; teine osa tuleb võtta kohe pärast esimese osa lahustumist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske hingamispuudulikkus. Raske maksakahjustus. Äge alkoholism või delirium tremens. Opioidiantagonistide (naltreksoon, nalmefeen) samaaegne manustamine alkoholi- või opioidisõltuvuse raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väärkasutamine, kuritarvitamine ja kõrvaletoimetamine Buprenorfiini võidakse väärkasutada või kuritarvitada samamoodi kui teisi legaalseid või illegaalseid opioide. Väärkasutamise ja kuritarvitamise ohtudeks on muu hulgas üleannustamine, vere kaudu edasi kanduvate viirus- või paiksete ja süsteemsete infektsioonide levik, respiratoorne depressioon ja maksakahjustus. Kui õige patsiendi asemel kasutab buprenorfiini mõni teine isik, võib selle tagajärjel lisanduda uusi ravimisõltlasi, kellele buprenorfiin on esmaseks kuritarvitatavaks ravimiks. See võib juhtuda, kui patsient jagab ravimit illegaalseks kasutamiseks või kui ravimpreparaat ei ole varguse vastu kaitstud.

Suboptimaalne ravi buprenorfiini/naloksooniga võib ajendada patsienti ravimit väärkasutama, mille tulemuseks on üleannustamine või ravi poolelijäämine. Patsient, kes saab liiga väikeses annuses buprenorfiini/naloksooni, leevendab ise jätkuvalt kontrollimatuid ärajätunähte, manustades opioide, alkoholi või teisi uinutava-hüpnootilise toimega aineid, nagu bensodiasepiinid.

Väärkasutuse, kuritarvitamise ja kõrvaletoimetamise ohu minimeerimiseks peavad arstid buprenorfiini määramisel ja jagamisel vastavaid ettevaatusabinõusid rakendama, nt vältima ravi varases järgus mitme lisaannuse korraga väljakirjutamist ning kutsuma patsienti järelkontrolli visiitidele, jälgides patsienti kliiniliselt vastavalt vajadusele.

Suboxone’is on kombineeritud buprenorfiin ja naloksoon, et vältida buprenorfiini väärkasutamist ja kuritarvitamist. Suboxone’i intravenoosne või intranasaalne väärkasutamine on eeldatavalt vähem tõenäoline kui üksnes buprenorfiini väärkasutamine, kuna selles ravimis sisalduv naloksoon võib heroiini-, metadooni- või muude opioidagonistide sõltlastel ärajätunähud vallandada.

Uneaegne hingamishäire Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidid suurendavad tsentraalse uneapnoe riski annusest sõltuvalt. Patsientidel, kellel esineb tsentraalne uneapnoe, tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Respiratoorne depressioon Teatatud on mitmest surmaga lõppenud respiratoorse depressiooni juhtumist, mis esinesid peamiselt buprenorfiini kasutamisel koos bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5) või kui buprenorfiini ei kasutatud vastavalt ettekirjutusele. Surmjuhtumeid on esinenud ka seoses buprenorfiini manustamisega koos teiste depressantidega, nagu alkohol või teised opioidid. Buprenorfiini manustamisel opioiditalumatusega, mitteopioidisõltuvuses isikutele võib põhjustada surmaga lõppeva respiratoorse depressiooni tekkimist. Selle ravimpreparaadi kasutamisel astmat põdevatel või hingamispuudulikkusega [nt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, pulmokardiaalne puudulikkus, vähenenud kopsumaht, hüpoksia, hüperkapnia, varem ilmnenud respiratoorne depressioon või küfoskolioos (potentsiaalselt hingeldust põhjustav selgroo kõverus)] patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Buprenorfiini/naloksooni tahtmatu või tahtlik allaneelamine laste ja ravimist mittesõltuvate isikute poolt võib põhjustada rasket, potentsiaalselt surmaga lõppevat respiratoorset depressiooni. Patsiente tuleb hoiatada, et nad hoiaksid blistrit ohutus kohas, ei avaks kunagi blistrit enne ravimi kasutamist varem, hoiaksid seda lastele ja teistele pereliikmetele kättesaamatus kohas ning ei võtaks kunagi ravimit laste nähes. Juhuslikul allaneelamisel või allaneelamise kahtlusel tuleb viivitamata ühendust võtta erakorralise meditsiini osakonnaga.

Kesknärvisüsteemi depressioon Buprenorfiin/naloksoon võib põhjustada uimasust, eriti kasutamisel koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega (nt bensodiasepiinid, trankvilisaatorid, sedatiivsed ained või uinutid) (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, samaaegse kasutamisega seotud risk Buprenorfiini/naloksooni ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surmajuhtumeid. Nende riskide tõttu võib neid sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel ei ole alternatiivseid ravivõimalusi võimalik kasutada. Kui otsustatakse määrata buprenorfiini/naloksooni samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada sedatiivseid ravimeid väikseimas efektiivses annuses ja ravi peab olema võimalikult lühiajaline. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Ka patsiente ja nende hooldajaid on tungivalt soovitatav teavitada, et nad oleksid neist sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5). Serotoniinisündroom Suboxone ja muude serotonergiliste ainete, nt MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantide samaaegne manustamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaalutleda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Sõltuvus Buprenorfiin on µ-opiaatretseptori (müü-opiaatretseptor) osaline agonist ja selle korduv manustamine põhjustab opioidisõltuvuse sarnast sõltuvusseisundit. Nii loomkatsed kui ka kliinilised kogemused on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid oluliselt väiksemal määral kui täisagonist, nt morfiin.

Ravi järsk katkestamine ei ole soovitatav, kuna selle tagajärjel võib tekkida ärajätusündroom, mis võib avalduda hiljem.

Hepatiit ja maksakahjustuse juhud Opioidisõltlastel on nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes kirjeldatud ägeda maksakahjustuse juhtusid. Kahjustuse vormid varieeruvad mööduvast asümptomaatilisest maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kuni maksapuudulikkuse, maksanekroosi, hepatorenaalse sündroomi, hepaatilise entsefalopaatia ja surmani. Paljudel juhtudel võivad nii põhjustavate kui ka soodustavate teguritena esineda juba varem ilmnenud mitokondrite kahjustus (geneetiline haigus, maksaensüümide aktiivsuse muutused, B- või C-hepatiidi viiruse infektsioon, alkoholi kuritarvitamine, anoreksia, teise potentsiaalselt hepatotoksilise ravimi samaaegne manustamine) ja narkootikumi jätkuv süstimine. Neid tegureid tuleb buprenorfiini/naloksooni määramisel ja ravi ajal arvestada. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb teha põhjalikum bioloogiline ja etioloogiline hindamine. Olenevalt hindamise tulemustest võib olla vajalik ravimpreparaadi manustamise ettevaatlik katkestamine, et vältida ärajätunähtude teket ja illegaalsete ravimite uuesti kasutama hakkamist. Ravi jätkamisel tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Opioidi ärajätusündroomi vallandumine Buprenorfiini/naloksooniga ravi alustades peab arst olema teadlik buprenorfiini osalisest agonistlikust profiilist ning et ravi võib opioidisõltuvusega patsientidel ärajätunähud vallandada. Seda eriti juhul, kui ravimit manustatakse vähem kui 6 tundi pärast viimast heroiini või mõne teise lühitoimelise opioidi manustamist või vähem kui 24 tundi pärast viimase metadooniannuse manustamist. Patsiente tuleb buprenorfiinilt või metadoonilt buprenorfiinile/naloksoonile ülemineku perioodil hoolikalt jälgida, kuna on teatatud ärajätunähtude esinemisest. Vältimaks ärajätunähtude vallandumist, on soovitatav alustada ravi buprenorfiini/naloksooniga selgete ärajätunähtude esinemise korral (vt lõik 4.2).

Ärajätunähtude teke võib olla seotud ka suboptimaalse annuse kasutamisega.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Buprenorfiin ja naloksoon metaboliseeruvad mõlemad ulatuslikult maksas ja leiti, et mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel on nii buprenorfiini kui ka naloksooni plasmakontsentratsioon suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Patsiente tuleb jälgida naloksooni ja/või buprenorfiini suurenenud kontsentratsioonist põhjustatud opioidi ärajätunähtude vallandumise, toksilisuse või üleannustamise nähtude ja sümptomite suhtes. Enne ravi alustamist on soovitatav teha ravieelsed maksafunktsiooni analüüsid ja dokumenteerida seisund viirushepatiidi suhtes. Viirushepatiidi suhtes positiivsetel patsientidel, kes kasutavad ka teisi ravimeid (vt lõik 4.5) ja/või kellel esineb maksafunktsiooni häire, on suurem maksakahjustuse tekke oht. Soovitatav on maksafunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Buprenorfiini/naloksooni tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidele on buprenorfiini/naloksooni kasutamine vastunäidustatud.

Neerukahjustus Renaalne eliminatsioon võib olla pikenenud, kuna 30% manustatud annusest eritub neerude kaudu. Neerupuudulikkusega patsientidel buprenorfiini metaboliidid akumuleeruvad. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) annuse määramisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

CYP3A4 inhibiitorid Ensüümi CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad buprenorfiini kontsentratsiooni suurendada. Vajalik võib olla buprenorfiini/naloksooni annuse vähendamine. Patsientide puhul, keda juba ravitakse ensüümi CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb buprenorfiini/naloksooni annust ettevaatlikult tiitrida, kuna neile võib piisata väiksemast annusest (vt lõik 4.5).

Ravimirühma toimed Opoidid võivad põhjustada ambulatoorsetel patsientidel ortostaatilist hüpotensiooni.

Opioidid võivad tõsta liikvori rõhku, mis võib omakorda põhjustada krambihooge, seega tuleb olla ettevaatlik, kui opioide kasutatakse patsientidel, kellel esineb peavigastus, intrakraniaalne kahjustus või muud liikvori rõhku tõstvad asjaolud või kellel on anamneesis krambihood.

Ettevaatlikult tuleb kasutada opioide patsientidel, kellel on hüpotensioon, eesnäärme hüpertroofia või kusiti stenoos.

Opioidi tekitatud mioos, muutused teadvusetasemes või muutused haiguse sümptomiks oleva valu tajumisel võivad segada patsiendi seisundi hindamist või varjata kaasuva haiguse diagnoosi või kliinilist kulgu. Ettevaatlikult tuleb kasutada opioide patsientidel, kellel on müksödeem, hüpotüreoos või neerupealise koore puudulikkus (nt Addisoni tõbi).

On tõestatud, et opioidid tõstavad ühissapijuhasisest rõhku, ja neid tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on sapiteede funktsiooni häire.

Ettevaatlik tuleb olla opioidide manustamisel eakatele ja nõrgenenud patsientidele.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet suurendada, nagu näitab kogemus morfiiniga (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes tabletis, see tähendab, on põhimõtteliselt naatriumivaba. Lapsed

Kasutamine noorukitel (vanuses 15…< 18) Kuna noorukite (vanuses 15…< 18) kohta ei ole piisavalt andmeid, tuleb sellesse vanuserühma kuuluvaid patsiente ravi ajal hoolikamalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Buprenorfiini/naloksooni ei tohi võtta koos:

• alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimitega, sest alkohol suurendab buprenorfiini sedatiivset toimet (vt lõik 4.7).

Suboxone’i võtmisel tuleb olla ettevaatlik, kui seda manustatakse koos järgmiste ainetega:

• Sedatiivsed ained, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid. Opioidide samaaegne kasutamine sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surmajuhtumite riski kesknärvisüsteemi depressantide aditiivse toime tõttu. Samaaegselt kasutatavate sedatiivsete ravimite annust ja kasutamise kestust tuleb piirata (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoiatada, et selle ravimi võtmise ajal on äärmiselt ohtlik endale retseptita muretsetud bensodiasepiine manustada ning et bensodiasepiine tohib ravimpreparaadiga samaaegselt kasutada vaid arsti suuniste kohaselt (vt lõik 4.4).

• Suboxone’i samaaegsel kasutamisel gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib tekkida respiratoorne depressioon, hüpotensioon, sügav sedatsioon, kooma või surm (vt lõik 4.4).

• Teised kesknärvisüsteemi depressandid, teised opioidide derivaadid (nt metadoon, analgeetikumid ja köhavaigistid), teatud antidepressandid, sedatiivsed H1-retseptori antagonistid, barbituraadid, anksiolüütikumid, mis ei kuulu bensodiasepiinide hulka, neuroleptikumid, klonidiin ja teised sarnased ained: need kombinatsioonid suurendavad kesknärvisüsteemi depressiooni. Tähelepanuvõime languse tõttu võib autojuhtimine ja masinate käsitsemine ohtlikuks osutuda.
• Ühtlasi võib piisava analgeesia saavutamine olla raskendatud, kui buprenorfiini/naloksooni saavatele patsientidele manustada täisopioidagonisti. Seega kaasneb täisagonisti kasutamisega üleannustamise oht, eriti, kui püütakse buprenorfiini osalise agonisti toimet ületada või kui bruprenorfiini plasmasisaldus langeb.

• Serotonergilised ravimid, nt MAO inhibiitorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid või tritsüklilised antidepressandid, sest see suurendab serotoniinisündroomi riski, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.4).

• Naltreksoon ja nalmefeen on buprenorfiini farmakoloogilist toimet potentsiaalselt blokeerivad opioidantagonistid. Samaaegne manustamine ravi ajal buprenorfiini/naloksooniga on vastunäidustatud potentsiaalselt ohtliku koostoime tõttu, mis võib põhjustada äkilist pikaajaliste ja intensiivsete opioidi ärajätunähtude tekkimist (vt lõik 4.3).

• CYP3A4 inhibiitorid: buprenorfiini ja ketokonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) koostoimete uuringu tulemused näitasid buprenorfiini ja vähemal määral norbuprenorfiini C -i ja AUC

(kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenemist (buprenorfiini puhul vastavalt ligikaudu 50% ja 70%). Suboxone’i manustavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja arvestada, et CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (näiteks proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir, või asoolide rühma kuuluvad antimükootikumid, nagu ketokonasool ja itrakonasool, makroliidantibiootikumid) kombineerimisel võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine.

• CYP3A4 indutseerijad: CYP3A4 indutseerijate kasutamine koos buprenorfiiniga võib vähendada buprenorfiini plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada opioidisõltuvuse ravimist optimaalsest madalama annuse buprenorfiiniga. Buprenorfiini/naloksooni saavaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse ka indutseerijaid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin). Vajaduse korral tuleb buprenorfiini või CYP3A4 indutseerija annust vastavalt kohandada.

• Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet suurendada, nagu näitavad kogemused morfiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Buprenorfiini/naloksooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada.

Raseduse lõpu poole võib buprenorfiin põhjustada vastsündinul respiratoorset depressiooni, isegi kui ravimit manustati lühikest aega. Buprenorfiini pikaajaline manustamine viimase kolme raseduskuu jooksul võib vastsündinul põhjustada ärajätunähte (nt hüpertoonia, neonataalne treemor, neonataalne agiteeritus, müokloonus või krambid). Tavaliselt tekib sündroom paar tundi kuni paar päeva pärast sündi.

Buprenorfiini pika poolväärtusaja tõttu tuleb raseduse lõpul kaaluda mitme päeva jooksul neonataalse jälgimise rakendamist, et vältida vastsündinul respiratoorse depressiooni või ärajätunähtude esinemist.

Arst peab ka hindama buprenorfiini/naloksooni rasedusaegset kasutamist. Buprenorfiini/naloksooni võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui raviga kaasnev võimalik kasu ületab potentsiaalset riski lootel.

Imetamine Ei ole teada, kas naloksoon eritub rinnapiima. Buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. On täheldatud, et buprenorfiin pärsib rottidel laktatsiooni. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada ravi ajal Suboxone’iga. Fertiilsus Loomkatsed on näidanud, et suurte annuste korral väheneb emaslooma viljakus (kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal on süsteemne ekspositsioon > 2,4 korda ekspositsioonist inimesel buprenorfiini maksimaalse soovitatava annuse (24 mg) korral; vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Buprenorfiinil/naloksoonil on manustatuna opioidisõltuvusega patsientidele kerge kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravimpreparaat võib põhjustada uimasust, pearinglust või mõtlemishäireid, seda eriti ravi induktsiooni ja annuse kohandamise ajal. Kui ravimit manustada koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega, on selle toime tõenäoliselt tugevam (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsiente tuleb hoiatada autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise eest, kui buprenorfiin/naloksoon peaks mõjutama nende võimet nimetatud tegevusi sooritada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kesksetes kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad raviga seotud kõrvaltoimed kõhukinnisus ja tavalised ravimi ärajätunähud (s.t unetus, peavalu, iiveldus, hüperhidroos ja valu). Mõningaid krambihoo, oksendamise, kõhulahtisuse ja kõrgenenud maksafunktsiooni näitudega kulgenud juhte peeti tõsisteks.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 1 on esitatud kokkuvõte kesksetes kliinilistes uuringutes osalenud 472 patsiendist 342-l (72,5%) ja turuletulekujärgse järelevalve käigus esinenud kõrvaltoimed.

Alltoodud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus buprenorfiini/naloksooni kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja gripp kuseteede infestatsioonid infektsioon infektsioon Vere ja aneemia lümfisüsteemi leukotsütoos häired leukopeenia Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja söögiisu langus toitumishäired hüperglükeemia Psühhiaatrilised unetus ärevus ebatavalised hallutsinatsiooni häired depressioon unenäod d Närvisüsteemi peavalu migreen amneesia hepaatiline häired pearinglus hüperkineesia entsefalopaatia Silma kahjustused amblüoopia konjunktiviit

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Kõrva ja vertiigo labürindi kahjustused Südame häired stenokardia Vaskulaarsed hüpertensioon hüpotensioon ortostaatiline häired vasodilatatsioon hüpotensioon Respiratoorsed, köha astma bronhospasm rindkere ja düspnoe, respiratoorne mediastiinumi haigutamine depressioon häired Seedetrakti kõhukinnisus, kõhuvalu suuhaavandid hambakaaries häired iiveldus kõhulahtisus keele värvuse Maksa- ja hepatiit sapiteede häired äge hepatiit Naha ja hüperhidroos sügelus akne angioödeem nahaaluskoe lööve alopeetsia kahjustused nõgestõbi eksfoliatiivne Lihaste, luustiku seljavalu artriit ja sidekoe artralgia kahjustused lihasspasmid Neerude ja uriini albuminuuria kuseteede häired kõrvalekalded düsuuria Reproduktiivse erektsioonihäire amenorröa süsteemi ja ejakulatsioonihäire rinnanäärme menorraagia häired metrorraagia Üldised häired ja ravimi asteenia hüpotermia, vastsündinu manustamiskoha ärajätusündroom valu rindkeres ravimi reaktsioonid külmavärinad ärajätusündroom

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Uuringud kõrvalekalded kreatiniinisisalduse transaminaaside Vigastus, vigastus kuumarabandus mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ravimi intravenoosse väärkasutuse korral, mil mõningate kõrvaltoimete esinemine on pigem seotud väärkasutuse kui ravimi endaga, on esinenud paikseid reaktsioone, mis on vahel septilised (abstsess, tselluliit), ja potentsiaalselt tõsist ägedat hepatiiti ning muid ägedaid infektsioone, nagu kopsupõletik, endokardiit (vt lõik 4.4).

Ravimisõltuvusega patsientidel võib buprenorfiini esmane manustamine põhjustada samasuguse ravimi ärajätusündroomi kui naloksooni puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise korral on põhiliseks sekkumist vajavaks sümptomiks kesknärvisüsteemi depressiooni tagajärjel tekkiv respiratoorne depressioon, kuna see võib viia hingamise seiskumiseni ja põhjustada patsiendi surma. Üleannustamise tundemärkide hulka võivad kuuluda ka unisus, amblüoopia, mioos, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja/või kõnehäired.

Ravi Kasutusele tuleb võtta üldised toetavad abimeetmed, sh jälgida hoolikalt patsiendi hingamise ja südame seisundit. Rakendada tuleb respiratoorse depressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid intensiivravi võtteid. Tuleb veenduda, et hingamisteed on vabad, ja kasutada abistavat või kontrollitud ventilatsiooni. Patsient tuleb viia osakonda, kus on olemas kõik elustamiseks vajalikud vahendid.

Kui patsient oksendab, tuleb vältida oksemasside aspiratsiooni hingamisteedesse.

Soovitatav on kasutada opioidi antagonisti (s.t naloksooni), kuigi naloksooni toime buprenorfiini põhjustatud hingamisega seotud sümptomite taandamisele võib olla üsna tagasihoidlik võrreldes selle toimega opioidi täisagonistidele.

Naloksooni kasutamisel tuleb üleannustamisest tingitud toimete kõrvaldamiseks vajaliku ravi ja meditsiinilise jälgimise kestuse määramisel arvestada buprenorfiini pika toimeajaga. Naloksooni kliirens toimub buprenorfiiniga võrreldes kiiremini, võimaldades eelnevalt kontrolli alla saadud buprenorfiini üleannustamise sümptomite taasteket, nii et vajalik võib olla infusiooni jätkamine. Kui infusioon ei ole võimalik, võib vajalik olla naloksooni korduv annustamine. Jätkuva intravenoosse infusiooni kiirused tuleb tiitrida vastavalt patsiendi ravivastusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, sõltuvushäirete raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BC51.

Toimemehhanism Buprenorfiin on opioidi osaline agonist/antagonist, mis seondub ajus μ- ja κ- (kapa) opioidretseptoritega. Ravimi toime opioidisõltuvuse ravis põhineb selle aeglaselt pöörduvatel omadustel μ-retseptorite suhtes, mis pikema aja jooksul võib vähendada sõltuvuses patsiendi vajadust ravimi järele.

Opioidisõltlastel tehtud kliinilise farmakoloogia uuringutes täheldati opioidi agonistidel lagiefekte.

Naloksoon on μ-opioidretseptorite antagonist. Opioidi ärajätunähtudega patsientidele suukaudsel või keelealusel manustamisel on naloksoonil seoses selle peaaegu täieliku esmase metabolismiga vähene farmakoloogiline toime või see puudub. Intravenoossel manustamisel opioidisõltlastele põhjustab Suboxone’is sisalduv naloksoon siiski märgatavaid opioidretseptori antagonisti toimeid ja opioidi ärajätunähte ning takistab nii ravimi intravenoosset kuritarvitamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Buprenorfiini/naloksooni efektiivsuse ja ohutuse andmed pärinevad peamiselt ühest aastapikkusest kliinilisest uuringust, millest üks osa oli 4-nädalane randomiseeritud, topeltpime buprenorfiini/naloksooni, buprenorfiini ja platseebo võrdlusuuring ning sellele järgnes 48-nädalane buprenorfiini/naloksooni ohutuse uuring. Selles uuringus määrati 326 heroiinisõltlasest uuringus osalejale juhuslikkuse alusel kas 16 mg buprenorfiini/naloksooni ööpäevas, 16 mg buprenorfiini ööpäevas või platseebot. Mõlemasse ravirühma jagatud uuringus osalejate ravi alustati 1. päeval 8 mg buprenorfiiniga ja seejärel manustati 2. päeval 16 mg (kaks 8 mg) buprenorfiini. 3. päeval vahetati buprenorfiini/naloksooni rühma randomiseeritud patsientide ravi kombinatsioontableti vastu. Patsiendid käisid annustamiseks kliinikus iga päev (esmaspäevast reedeni) ning neil hinnati ravimi efektiivsust. Nädalavahetusteks anti kodus manustatavad annused. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni efektiivsust võrreldes platseeboga. Kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete uriinianalüüside protsent oli statistiliselt kõrgem nii buprenorfiin/naloksoon versus platseebo (p < 0,0001) kui ka buprenorfiin versus platseebo (p < 0,0001) korral.

Topeltpimedas, topeltimitatsiooniga, paralleelrühmadega uuringus, kus võrreldi buprenorfiini etanoolilahust täisagonisti aktiivse kontrollpreparaadiga, jagati 162 patsienti juhuslikkuse alusel nii, et nad said ööpäevas kas 8 mg keelealust buprenorfiini etanoolilahust (nimetatud annus on ligilähedane 12 mg buprenorfiinile/naloksoonile ööpäevas) või kaks suhteliselt väikest annust aktiivset kontrollpreparaati, millest ühe annus oli nii väike, et seda võis võrrelda platseeboga, 3 kuni 10 päeva pikkuse induktsioonifaasi, 16-nädalase säilitusfaasi ja 7-nädalase detoksifikatsioonifaasi jooksul. Buprenorfiin tiitriti 3. päevaks säilitusannuseni, aktiivse kontrollpreparaadi annuseid tiitriti aeglasemalt. Ravil püsimise ja kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete uriinianalüüside protsendi põhjal oli buprenorfiin oluliselt efektiivsem kui väikeses annuses kontrollpreparaat, kui pidada silmas heroiinisõltlaste ravil püsimist ja teiste opioidide kasutamise vähendamist ravi ajal. Ööpäevas 8 mg annuses manustatud buprenorfiini efektiivsus sarnanes mõõdukalt aktiivse kontrollpreparaadi keskmise annusega, kuid ei olnud sellega võrdne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Buprenorfiin Imendumine Esmase metabolismi läbib suukaudselt manustatud buprenorfiin peensooles ja maksas N- dealküülimise ja glükurokonjugatsiooni teel. Seetõttu ei sobi see ravimpreparaat suukaudseks manustamiseks.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 90 minutit pärast keelealust manustamist. Buprenorfiini plasmakontsentratsioon suurenes buprenorfiini/naloksooni keelealuse annuse suurendamisel. Nii buprenorfiini C kui ka AUC suurenesid annuse suurenedes (vahemikus 4– 16 mg), kuigi suurenemine oli vähem kui annusega proportsionaalne. Tabel 2. Buprenorfiini keskmised farmakokineetilised parameetrid

Farmakokineetiline parameeter Suboxone Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) max AUC ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) 0-48 h

Tabel 3. Muutused keele alla või bukaalselt manustatava Suboxone ravimkile farmakokineetilistes parameetrites võrreldes Suboxone keelealuse tabletiga

Annus Farmakoki Buprenorfiini suurenemine Farmakokin Naloksooni suurenemine neetiline Keelealune Bukaalrav Bukaalravi eetiline Keelealune Bukaalrav Bukaalravi parameeter ravimkile imkile mkile parameeter ravimkile imkile mkile 1 ×2 mg/ C 22% 25% - C - - - max max 0,5 mg AUC - 19% - AUC - - - 0- 0-viimane viimane 2 × 2 mg C - 21% 21% C - 17% 21% max max /0,5 mg AUC - 23% 16% AUC - 22% 24% 0- 0-viimane viimane 1 × 8 mg C 28% 34% - C 41% 54% - max max /2 mg AUC 20% 25% - AUC 30% 43% - 0- 0-viimane viimane 1 × C 37% 47% - C 57% 72% 9% max max 12 mg/3 AUC 21% 29% - AUC 45% 57% - 0- 0-viimane mg viimane 1 × 8 mg C - 27% 13% C 17% 38% 19% max max /2 mg ja AUC - 23% - AUC - 30% 19% 0- 0-viimane 2 ×2 mg/ viimane 0,5 mg Märkus 1. ‘-‘ näitab, et muutust ei olnud, kui C -i ja AUC -viimane väärtuste suhte geomeetriliste keskmiste 90% usaldusvahemikud on 80% kuni 125% piires. Märkus 2. 4 mg/1 mg tugevusega ravimkile kohta andmed puuduvad; see on koostiselt proportsionaalne 2 mg/0,5 mg tugevusega ravimkilega ja on sama suurusega kui 2 × 2 mg/0,5 mg ravimkile. Jaotumine Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas (jaotumise poolväärtusaeg on 2 kuni 5 tundi).

Buprenorfiin on väga lipofiilne, mistõttu see läbib kiiresti aju-vere barjääri. Buprenorfiin seondub ligikaudu 96% valkudega, eelkõige alfa- ja beetaglobuliiniga. Biotransformatsioon Buprenorfiin metaboliseerub eelkõige N-dealküülimise teel maksa mikrosoomide CYP3A4 toimel. Lähtemolekul ja esmane dealküülitud metaboliit norbuprenorfiin läbivad seejärel glükuronidatsiooni. Norbuprenorfiin seondub in vitro opioidiretseptoritega; kuid ei ole teada, kas norbuprenorfiin osaleb buprenorfiini/naloksooni üldises toimes.

Eritumine Buprenorfiini eliminatsioon on bi- või trieksponentsiaalne ning keskmine poolväärtusaeg plasmast on 32 tundi. Buprenorfiin elimineerub väljaheitega glükurokonjugeeritud metaboliitide biliaarse eritumise teel (~70%), ülejäänud osa (~30%) eritub uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Nii buprenorfiini C kui ka AUC suurenesid annuse suurenedes (vahemikus 4...16 mg) lineaarselt, max kuigi suurenemine ei olnud otseselt annusega proportsionaalne. Naloksoon

Imendumine ja jaotumine Pärast buprenorfiini/naloksooni keelealust manustamist on naloksooni plasmakontsentratsioonid madalad ning langevad kiiresti. Naloksooni keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid olid annusega proportsionaalsuse hindamiseks liiga väikesed. Naloksoonil ei ole leitud mõju buprenorfiini farmakokineetikale ning buprenorfiini keelealuste tablettidega ja buprenorfiini/naloksooni keelealuse ravimkilega saadakse sarnased buprenorfiini plasmakontsentratsioonid.

Jaotumine Naloksoon seondub ligikaudu 45% ulatuses valkudega, valdavalt albumiiniga.

Biotransformatsioon Naloksoon metaboliseerub maksas peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni teel ning eritub uriiniga. Naloksoon läbib otsese glükuronidatsiooni naloksoon 3-glükuroniidiks, samuti N-dealküülimise ja 6- okso rühma redutseerimise.

Eritumine Naloksoon eritub uriiniga, selle plasmast eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 0,9 kuni 9 tundi. Erirühmad

Eakad Farmakokineetilised andmed eakate kohta puuduvad.

Neerukahjustus Renaalsel eliminatsioonil on buprenorfiini/naloksooni kogukliirensis suhteliselt väike osa (~30%). Neerufunktsioonist sõltuv annuse muutmine ei ole vajalik, kuid raske neerukahjustusega patsientide annustamise puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Tabel 4 võtab kokku kliinilise uuringu tulemused, kus määrati buprenorfiini ja naloksooni kontsentratsioon tervetel patsientidel ja erineval määral maksakahjustusega patsientidel pärast ühe buprenorfiini/naloksooni 2 mg/0,5 mg keelealuse tableti manustamist.

Tabel 4. Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetilistele näitajatele pärast Suboxone’i manustamist (muutus võrreldes tervete patsientidega)

Farmakokin Kerge maksakahjustus Raske maksakahjustus eetiline (Childi-Pugh’ klass A) (Childi-Pugh’ klass C) parameeter (n = 9) (n = 8) C 1,2-kordne suurenemine 1,1-kordne suurenemine 1,7-kordne suurenemine max AUC Kontrollrühmaga sarnane 1,6-kordne suurenemine 2,8-kordne suurenemine viimane C Kontrollrühmaga sarnane 2,7-kordne suurenemine 11,3-kordne suurenemine max AUC 0,2-kordne suurenemine 3,2-kordne suurenemine 14,0-kordne suurenemine viimane Kokkuvõttes suurenes buprenorfiini plasmakontsentratsioon raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ligikaudu 3 korda, samas kui naloksooni plasmakontsentratsioon suurenes raske maksafunktsiooniga patsientidel 14 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni on uuritud loomadel ägeda ja (rottidel kuni 90 päeva) korduvtoksilisuse uuringutes. Sünergilist toksilisuse tõusu ei täheldatud. Kõrvaltoimed põhinesid opioidagonistide ja/või -antagonistide teadaolevatel farmakoloogilistel toimetel. Buprenorfiinvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (4 : 1) ei osutunud bakterite mutatsiooni analüüsis (Amesi test) mutageenseks ega in vitro inimese lümfotsüütide tsütogeneetilisel analüüsil ja ka rottidel tehtud intravenoossel mikrotuuma testil klastogeenseks. Suukaudselt manustatud buprenorfiini ja naloksooniga (suhe 1 : 1) tehtud reproduktsiooniuuringud näitasid, et rottidel esines loote surma emaslooma toksilisuse tõttu kõikide annuste korral. Madalaim uuritud annus näitas ekspositsiooni mitmekordistumist 1 x buprenorfiini ja 5 x naloksooni korral inimese maksimaalse raviannuse juures, mis oli arvutatud mg/m2 alusel. Küülikutel ei täheldatud emasloomale toksiliste annuste manustamisel toksilisi toimeid arengule. Rottide ega ka küülikutega tehtud uuringutes ei ole leitud ravimil teratogeenseid toimeid. Buprenorfiini/naloksooniga ei ole tehtud peri- ja postnataalseid uuringuid. Samas põhjustas suurtes annustes buprenorfiini suukaudne manustamine emasloomale tiinuse ja imetamise ajal rasket poegimise kulgu (võimalik, et see oli tingitud buprenorfiini sedatiivsest toimest), suurenenud vastsündinute suremust ja vastsündinud rottidel mõningate neuroloogiliste funktsioonide veidi hilisemat arenemist (püstumisrefleks ja ehmatusreaktsioon). Buprenorfiini toiduga manustamine annuses 500 ppm või enam põhjustas rottidel emasloomade fertiilsuse langust viljastumissageduse vähenemise näol. Toiduga manustatav annus 100 ppm (kalkuleeritud ekspositsioon ligikaudu 2,4 korda buprenorfiini korral, mis vastab buprenorfiini/naloksooni inimese annusele 24 mg kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal, naloksooni plasmakontsentratsioon jäi rottidel allapoole määramispiiri) ei kahjustanud emasloomade fertiilsust. Rottidega läbiviidud kantserogeensusuuringus manustati neile buprenorfiini/naloksooni annustes 7, 30 ja 120 mg/kg ööpäevas, kusjuures kalkuleeritud ekspositsioon oli 3 kuni 75 korda suurem inimese 16 mg ööpäevasest keelealusest annusest arvutatuna mg/m2 alusel. Kõikides annuserühmades esines munandi interstitsiaalrakkude (Leydigi rakkude) healoomuliste adenoomide statistiliselt olulist sagenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mannitool Maisitärklis Povidoon K 30 Veevaba sidrunhape Naatriumtsitraat Magneesiumstearaat Kaaliumatsesulfaam Naatriumtsitraat Looduslik sidruni ja laimi lõhna- ja maitseaine

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 tabletti paber/alumiinium/nailon/alumiinium/PVC-blisterpakendis.

28 tabletti paber/alumiinium/nailon/alumiinium/PVC-blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid EU/1/06/359/001 EU/1/06/359/002

Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid EU/1/06/359/003 EU/1/06/359/004 Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid EU/1/06/359/005 EU/1/06/359/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. september 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile Üks ravimkile sisaldab 2 mg buprenorfiini (buprenorphinum) (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni (naloxonum) (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ravimkile sisaldab 5,87 mg vedelat maltitooli ja 0,01 mg päikeseloojangukollast (E110).

Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile Üks ravimkile sisaldab 4 mg buprenorfiini (buprenorphinum) (vesinikkloriidina) ja 1 mg naloksooni (naloxonum) (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ravimkile sisaldab 11,74 mg vedelat maltitooli ja 0,02 mg päikeseloojangukollast (E110).

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile Üks ravimkile sisaldab 8 mg buprenorfiini (buprenorphinum) (vesinikkloriidina) ja 2 mg naloksooni (naloxonum) (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ravimkile sisaldab 6,02 mg vedelat maltitooli ja 0,02 mg päikeseloojangukollast (E110).

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile Üks ravimkile sisaldab 12 mg buprenorfiini (buprenorphinum) (vesinikkloriidina) ja 3 mg naloksooni (naloxonum) (vesinikkloriiddihüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks ravimkile sisaldab 9,03 mg vedelat maltitooli ja 0,02 mg päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune ravimkile. Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile 2 mg/0,5 mg oranž nelinurkne ravimkile nominaalmõõtmetega 22,0 mm × 12,8 mm, millele on valge tindiga trükitud ‘N2’.

Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile 4 mg/1 mg oranž nelinurkne ravimkile nominaalmõõtmetega 22,0 mm × 25,6 mm, millele on valge tindiga trükitud ‘N4’.

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile 8 mg/2 mg oranž nelinurkne ravimkile nominaalmõõtmetega 22,0 mm × 12,8 mm, millele on valge tindiga trükitud ‘N8’.

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile 12 mg/3 mg oranž nelinurkne ravimkile nominaalmõõtmetega 22,0 mm × 19,2 mm, millele on valge tindiga trükitud ‘N12’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioidisõltuvuse asendusravi meditsiinilise, sotsiaalse ja psühholoogilise ravi raames. Naloksoon on lisatud intravenoosse väärkasutuse takistamiseks. Suboxone on näidustatud täiskasvanutele ja üle 15- aastastele noorukitele, kes on andnud nõusoleku sõltuvuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma opiaadisõltuvuse ravikogemust omava arsti järelevalve all.

Enne induktsiooni kasutatavad ettevaatusabinõud Enne ravi alustamist tuleb määrata opioidisõltuvuse tüüp (st lühi- või pikatoimelise opioidi sõltuvus), aeg viimasest opioidi kasutamisest ja opioidisõltuvuse raskusaste. Et vältida ärajätunähtude vallandumist, on soovitatav alustada ravi buprenorfiini/naloksooniga või monoteraapiat buprenorfiiniga ainult selgete ärajätunähtude esinemise korral (nt opioidi kliiniliste ärajätunähtude kehtestatud skaalal (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS) saadud tulemus, mis tähistab kergeid kuni mõõdukaid ärajätunähte).

• Heroiini- või lühitoimeliste opioidide sõltuvusega patsientidele tuleb buprenorfiini/naloksooni esimene annus manustada ärajätunähtude tekkimisel, kuid mitte vähem kui 6 tundi pärast patsiendi viimase metadooni annuse manustamist.
• Metadooni saavatel patsientidel tuleb enne buprenorfiini/naloksooniga ravi alustamist metadooni annust vähendada maksimaalselt 30 mg-ni ööpäevas. Buprenorfiini/naloksooniga ravimise alustamisel tuleb arvesse võtta metadooni pikka poolväärtusaega. Buprenorfiini/naloksooni esimene annus tuleb manustada ärajätunähtude tekkimisel, kuid mitte vähem kui 24 tundi pärast patsiendi viimase metadooni annuse manustamist. Metadoonist sõltuvatel patsientidel võib buprenorfiini manustamine vallandada ärajätunähud.

Annustamine

Ravi alustamine (induktsioon) Soovitatav algannus täiskasvanutele ja üle 15 aasta vanustele noorukitele on 4 mg/1 mg ja seda võib 1. päeval korrata kuni maksimaalse annuseni 12 mg/3 mg, et vähendada liigseid ärajätusümptomeid ja hoida patsienti ravil.

Kuna pärast bukaalset manustamist on naloksooni kontsentratsioon mõnevõrra suurem kui pärast keelealust manustamist, on soovitatav kasutada induktsioonravi ajal keelealust manustamiskohta, et vähendada naloksooni kontsentratsiooni ja äkki tekkivate ärajätunähtude vallandumise riski. Ravi alustamisel on soovitatav annustamist iga päev kontrollida veendumaks, et annus on õigesti keele alla asetatud, ning jälgida patsiendi ravivastust, mis aitab kliiniliselt efektiivset annust tiitrida.

Annuse stabiliseerimine ja säilitusravi Pärast ravi alustamist 1. päeval tuleb patsient tiitrimise teel kiiresti stabiliseerida piisava säilitusannusega, et saavutada annus, mis hoiab patsienti ravil ja supresseerib opioidi ärajätunähte, lähtudes patsiendi kliinilise ja psühholoogilise seisundi uuesti hindamisest. Buprenorfiini maksimaalne ühekordne ööpäevane annus ei tohi ületada 24 mg.

Säilitusravi ajal võib osutuda vajalikuks patsienti olenevalt patsiendi vajaduste muutumisest perioodiliselt uuesti stabiliseerida uue säilitusannusega.

Annustamine harvem, kui üks kord ööpäevas Kui on saavutatud rahuldav stabilisatsiooniperiood, võib Suboxone’i manustamise sagedust vähendada nii, et ülepäeviti manustatakse kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus. Näiteks kui patsient on stabiilne ja manustab buprenorfiini 8 mg/2 mg ööpäevas, võib selle asemel manustada

ülepäeviti 16 mg/4 mg buprenorfiini ja vahepealsetel päevadel ravimit mitte võtta. Mõnel patsiendil võib Suboxone’i annustamist rahuldava stabiliseerumise järel vähendada 3 korrani nädalas (näiteks esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel). Esmaspäeval ja kolmapäeval manustatav annus peab olema kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus ja reedel kolmekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus, kusjuures vahepealsetel päevadel ravimit ei manustata. Kuid ööpäevane annus ei tohi ületada 24 mg. Patsientidele, kes vajavad tiitritud annust > 8 mg ööpäevas, ei pruugi see raviskeem sobida. Ravi lõpetamine Pärast rahuldava stabilisatsiooniperioodi saavutamist võib patsiendi nõusolekul annust järk-järgult vähendada väiksema säilitusannuseni ning mõnel soodsal juhul ka ravi lõpetada. Keelealuse ravimkile 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg ja 8 mg/2 mg annuste olemasolu võimaldab annust vähendada. Väiksemat buprenorfiini annust vajavate patsientide puhul võib kasutada buprenorfiini 0,4 mg keelealuseid tablette. Pärast ravi lõpetamist tuleb patsiente sõltuvuse taastekke ohu tõttu jälgida.

Keelealuse ja bukaalse manustamisviisi vahelised üleminekud Suboxone’i ravimkile bukaalse ja keelealuse manustamise korral on süsteemne kontsentratsioon ligikaudu sarnane (vt lõik 5.2). Seetõttu võivad patsiendid pärast induktsioonravi lõpetamist üle minna bukaalselt manustamisviisilt keelealusele ja vastupidi olulise ala- või üleannustamise riskita.

Buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni vahelised üleminekud Keelealusel manustamisel on buprenorfiini/naloksooni ja buprenorfiini kliiniline toime sarnane ning neid võib vahetada; kuid ravi määraja ja patsient peavad enne buprenorfiini/naloksooni ja buprenorfiini vahelist vahetamist muudatuses kokku leppima ja patsienti tuleb jälgida annuse kohandamise vajaduse suhtes.

Keelealuse tableti ja ravimkile vahelised üleminekud (kui see on kohane) Suboxone keelealuste tablettide ja Suboxone ravimkile vahelist vahetust peavad patsiendid alustama sama annusega, kui oli varem manustatud ravimil. Kuid ravimpreparaadi vahetamisel võib osutuda vajalikuks annust kohandada. Suboxone ravimkile potentsiaalselt suurema suhtelise biosaadavuse tõttu võrreldes Suboxone keelealuste tablettidega tuleb keelealustelt tablettidelt ravimkilele üleminevaid patsiente jälgida üleannustamise suhtes. Ravimkilelt keelealustele tablettidele üleminevaid patsiente tuleb jälgida ärajätunähtude või alaannustamise teiste nähtude suhtes. Kliinilistes uuringutes ei olnud Suboxone ravimkile farmakokineetika ühtlaselt sarnane Suboxone keelealuste tablettide, samuti ravimikombinatsioonide vastava tugevusega annuste farmakokineetikaga (vt lõik 5.2). Suboxone ravimkile ja Suboxone keelealuste tablettide vahelisel üleminekul tuleb patsienti jälgida annuse kohandamise vajaduse suhtes. Eri ravimvormide kombineerimine või vaheldumisi ravimkile ja keelaluse tableti kasutamine ei ole soovitatav.

Erirühmad Eakad Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus üle 65 aasta vanustel eakatel patsientidel ei ole tõestatud. Annustamissoovitusi ei saa anda.

Maksakahjustus Kuna maksakahjustusega patsientidel võib olla buprenorfiini/naloksooni farmakokineetika muutunud, on kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel soovitatav kasutada väiksemaid algannuseid ja hoolikat annuse tiitrimist. Buprenorfiin/naloksoon on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Buprenorfiini/naloksooni annuse muutmine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) annuse määramisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus alla 15 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Ainult keelealune ja/või bukaalne.

Induktsioonravis tuleb manustada buprenorfiini/naloksooni keele alla. Säilitusravis võib Suboxone ravimkilet manustada bukaalselt ja/või keele alla.

Ravimkilet ei tohi alla neelata. Ravimkile tuleb panna keele alla või ükskõik kumba põske ja hoida seda seal täieliku lahustumiseni. Enne annustamist on patsientidel soovitatav suud niisutada. Patsient ei tohi süüa ega juua enne, kui ravimkile on täielikult lahustunud. Ravimkilet ei tohi pärast kohale asetamist liigutada ning patsiendile tuleb näidata selle õiget manustamist.

Bukaalseks kasutamiseks tuleb asetada üks ravimkile parema või vasaku põse siseküljele. Kui ettenähtud annuse manustamiseks on vaja kasutada veel üht ravimkilet, tuleb asetada täiendav ravimkile teisele poole. Ravimkile tuleb hoida põse siseküljel kuni selle täieliku lahustamiseni. Kui määratud annuse saamiseks on vajalik ka kolmas ravimkile, tuleb asetada see parema või vasaku põse siseküljele pärast kahe esimese ravimkile lahustumist.

Keelealuseks kasutamiseks tuleb asetada üks ravimkile keele alla. Kui ettenähtud annuse manustamiseks on vaja kasutada veel üht ravimkilet, tuleb asetada täiendav ravimkile keele alla teisele poole. Ravimkilet tuleb hoida keele all selle täieliku lahustumiseni. Kui määratud annuse saamiseks on vajalik ka kolmas ravimkile, tuleb asetada see keele alla pärast kahe esimese ravimkile lahustumist.

Ööpäevane annus võib koosneda Suboxone’i mitmest eri tugevusega ravimkilest. Seda võib manustada samaaegselt või kahes osas. Teine osa tuleb manustada keele alla ja/või bukaalselt kohe pärast esimese osa lahustumist.

Korraga ei tohi manustada rohkem kui kaks ravimkilet. Tuleb veenduda, et ravimkiled ei kattu.

Ravimkilet ei ole ette nähtud osadeks ega väiksemateks annusteks jagada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske hingamispuudulikkus.
• Raske maksakahjustus.
• Äge alkoholism või delirium tremens.
• Opioidiantagonistide (naltreksoon, nalmefeen) samaaegne manustamine alkoholi- või opioidisõltuvuse raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väärkasutamine, kuritarvitamine ja kõrvaletoimetamine

Buprenorfiini võidakse väärkasutada või kuritarvitada samamoodi kui teisi legaalseid või illegaalseid opioide. Väärkasutamise ja kuritarvitamise ohtudeks on muu hulgas üleannustamine, vere kaudu edasi kanduvate viirus- või paiksete ja süsteemsete infektsioonide levik, respiratoorne depressioon ja maksakahjustus. Kui õige patsiendi asemel kasutab buprenorfiini mõni teine isik, võib selle tagajärjel lisanduda uusi ravimisõltlasi, kellele buprenorfiin on esmaseks kuritarvitatavaks ravimiks. See võib juhtuda, kui patsient jagab ravimit illegaalseks kasutamiseks või kui ravimpreparaat ei ole varguse vastu kaitstud.

Suboptimaalne ravi buprenorfiini/naloksooniga võib ajendada patsienti ravimit väärkasutama, mille tulemuseks on üleannustamine või ravi poolelijäämine. Patsient, kes saab liiga väikeses annuses buprenorfiini/naloksooni, leevendab ise jätkuvalt kontrollimatuid ärajätunähte, manustades opioide, alkoholi või teisi uinutava-hüpnootilise toimega aineid, nagu bensodiasepiinid. Väärkasutuse, kuritarvitamise ja kõrvaletoimetamise ohu minimeerimiseks peavad arstid buprenorfiini määramisel ja jagamisel vastavaid ettevaatusabinõusid rakendama, nt vältima ravi varases järgus mitme lisaannuse korraga väljakirjutamist ning kutsuma patsienti järelkontrolli visiitidele, jälgides patsienti kliiniliselt vastavalt vajadusele.

Suboxone’is on kombineeritud buprenorfiin ja naloksoon, et vältida buprenorfiini väärkasutamist ja kuritarvitamist. Suboxone’i intravenoosne või intranasaalne väärkasutamine on eeldatavalt vähem tõenäoline kui üksnes buprenorfiini väärkasutamine, kuna selles ravimis sisalduv naloksoon võib heroiini-, metadooni- või muude opioidagonistide sõltlastel ärajätunähud vallandada.

Uneaegne hingamishäire

Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidid suurendavad tsentraalse uneapnoe riski annusest sõltuvalt. Patsientidel, kellel esineb tsentraalne uneapnoe, tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Respiratoorne depressioon

Teatatud on mitmest surmaga lõppenud respiratoorse depressiooni juhtumist, mis esinesid peamiselt buprenorfiini kasutamisel koos bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5) või kui buprenorfiini ei kasutatud vastavalt ettekirjutusele. Surmjuhtumeid on esinenud ka seoses buprenorfiini manustamisega koos teiste depressantidega, nagu alkohol või teised opioidid. Buprenorfiini manustamisel opioiditalumatusega, mitteopioidisõltuvuses isikutele võib põhjustada surmaga lõppeva respiratoorse depressiooni tekkimist.

Selle ravimpreparaadi kasutamisel astmat põdevatel või hingamispuudulikkusega [nt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, pulmokardiaalne puudulikkus, vähenenud kopsumaht, hüpoksia, hüperkapnia, varem ilmnenud respiratoorne depressioon või küfoskolioos (potentsiaalselt hingeldust põhjustav selgroo kõverus)] patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Buprenorfiini/naloksooni tahtmatu või tahtlik allaneelamine laste ja ravimist mittesõltuvate isikute poolt võib põhjustada rasket, potentsiaalselt surmaga lõppevat respiratoorset depressiooni. Patsiente tuleb hoiatada, et nad hoiaksid kotikest ohutus kohas, ei avaks kunagi kotikest enne ravimi kasutamist varem, hoiaksid seda lastele ja teistele pereliikmetele kättesaamatus kohas ning ei manustaks kunagi ravimit laste nähes. Juhuslikul allaneelamisel või allaneelamise kahtlusel tuleb viivitamata ühendust võtta erakorralise meditsiini osakonnaga. Kesknärvisüsteemi depressioon

Buprenorfiin/naloksoon võib põhjustada uimasust, eriti kasutamisel koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega (nt bensodiasepiinid, trankvilisaatorid, sedatiivsed ained või uinutid) (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, samaaegse kasutamisega seotud risk

Buprenorfiini/naloksooni ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surmajuhtumeid. Nende riskide tõttu võib neid sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel ei ole alternatiivseid ravivõimalusi võimalik kasutada. Kui otsustatakse määrata buprenorfiini/naloksooni samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada sedatiivseid ravimeid väikseimas efektiivses annuses ja ravi peab olema võimalikult lühiajaline. Patsiente tuleb hoolikalt

jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes. Ka patsiente ja nende hooldajaid on tungivalt soovitatav teavitada, et nad oleksid neist sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5). Serotoniinisündroom

Suboxone ja muude serotonergiliste ainete, nt MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantide samaaegne manustamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaalutleda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Sõltuvus

Buprenorfiin on µ-opiaatretseptori (müü-opiaatretseptor) osaline agonist ja selle korduv manustamine põhjustab opioidisõltuvuse sarnast sõltuvusseisundit. Nii loomkatsed kui ka kliinilised kogemused on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid oluliselt väiksemal määral kui täisagonist, nt morfiin.

Ravi järsk katkestamine ei ole soovitatav, kuna selle tagajärjel võib tekkida ärajätusündroom, mis võib avalduda hiljem.

Hepatiit ja maksakahjustuse juhud

Opioidisõltlastel on nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes kirjeldatud ägeda maksakahjustuse juhtusid. Kahjustuse vormid varieeruvad mööduvast asümptomaatilisest maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest kuni maksapuudulikkuse, maksanekroosi, hepatorenaalse sündroomi, hepaatilise entsefalopaatia ja surmani. Paljudel juhtudel võivad nii põhjustavate kui ka soodustavate teguritena esineda juba varem ilmnenud mitokondrite kahjustus (geneetiline haigus, maksaensüümide aktiivsuse muutused, B- või C-hepatiidi viiruse infektsioon, alkoholi kuritarvitamine, anoreksia, teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite samaaegne manustamine) ja narkootikumi jätkuv süstimine. Neid tegureid tuleb buprenorfiini/naloksooni määramisel ja ravi ajal arvestada. Maksakahjustuse kahtluse korral tuleb teha põhjalikum bioloogiline ja etioloogiline hindamine. Olenevalt hindamise tulemustest võib olla vajalik ravimpreparaadi manustamise ettevaatlik katkestamine, et vältida ärajätunähtude teket ja illegaalsete ravimite uuesti kasutama hakkamist. Ravi jätkamisel tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Opioidi ärajätusündroomi vallandumine

Buprenorfiini/naloksooniga ravi alustades peab arst olema teadlik buprenorfiini osalisest agonistlikust profiilist ning et ravi võib opioidisõltuvusega patsientidel ärajätunähud vallandada. Seda eriti juhul, kui ravimit manustatakse vähem kui 6 tundi pärast viimast heroiini või mõne teise lühitoimelise opioidi manustamist või vähem kui 24 tundi pärast viimase metadooniannuse manustamist. Patsiente tuleb buprenorfiinilt või metadoonilt buprenorfiinile/naloksoonile ülemineku perioodil hoolikalt jälgida, kuna on teatatud ärajätunähtude esinemisest. Vältimaks ärajätunähtude vallandumist, on soovitatav alustada ravi buprenorfiini/naloksooniga selgete ärajätunähtude esinemise korral (vt lõik 4.2).

Ärajätunähtude teke võib olla seotud ka suboptimaalse annuse kasutamisega.

Maksakahjustus

Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Buprenorfiin ja naloksoon metaboliseeruvad mõlemad ulatuslikult maksas ja leiti, et mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel on nii buprenorfiini kui ka naloksooni plasmakontsentratsioon suurem kui tervetel uuringus osalejatel. Patsiente tuleb jälgida naloksooni ja/või buprenorfiini suurenenud kontsentratsioonist põhjustatud opioidi ärajätunähtude vallandumise, toksilisuse või üleannustamise nähtude ja sümptomite suhtes. Enne ravi alustamist on soovitatav teha ravieelsed maksafunktsiooni analüüsid ja dokumenteerida seisund viirushepatiidi suhtes. Viirushepatiidi suhtes positiivsetel patsientidel, kes kasutavad ka teisi ravimeid (vt lõik 4.5) ja/või kellel esineb maksafunktsiooni häire, on suurem maksakahjustuse tekke oht. Soovitatav on maksafunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Buprenorfiini/naloksooni tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidele on buprenorfiini/naloksooni kasutamine vastunäidustatud.

Neerukahjustus

Renaalne eliminatsioon võib olla pikenenud, kuna 30% manustatud annusest eritub neerude kaudu. Neerupuudulikkusega patsientidel buprenorfiini metaboliidid akumuleeruvad. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) annuse määramisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

CYP3A4 inhibiitorid

Ensüümi CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad buprenorfiini kontsentratsiooni suurendada. Vajalik võib olla buprenorfiini/naloksooni annuse vähendamine. Patsientide puhul, keda juba ravitakse ensüümi CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb buprenorfiini/naloksooni annust ettevaatlikult tiitrida, kuna neile võib piisata väiksemast annusest (vt lõik 4.5).

Ravimirühma toimed

Opoidid võivad põhjustada ambulatoorsetel patsientidel ortostaatilist hüpotensiooni.

Opioidid võivad tõsta liikvori rõhku, mis võib omakorda põhjustada krambihooge, seega tuleb olla ettevaatlik, kui opioide kasutatakse patsientidel, kellel esineb peavigastus, intrakraniaalne kahjustus või muud liikvori rõhku tõstvad asjaolud või kellel on anamneesis krambihood.

Ettevaatlikult tuleb kasutada opioide patsientidel, kellel on hüpotensioon, eesnäärme hüpertroofia või kusiti stenoos. Opioidi tekitatud mioos, muutused teadvusetasemes või muutused haiguse sümptomiks oleva valu tajumisel võivad segada patsiendi seisundi hindamist või varjata kaasuva haiguse diagnoosi või kliinilist kulgu.

Ettevaatlikult tuleb kasutada opioide patsientidel, kellel on müksödeem, hüpotüreoos või neerupealise koore puudulikkus (nt Addisoni tõbi).

On tõestatud, et opioidid tõstavad ühissapijuhasisest rõhku, ja neid tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on sapiteede funktsiooni häire.

Ettevaatlik tuleb olla opioidide manustamisel eakatele ja nõrgenenud patsientidele.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet suurendada, nagu näitab kogemus morfiiniga (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vedelat maltitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab päikeseloojangukollast (E110). Päikeseloojangukollane võib tekitada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühes ravimkiles, seega põhimõtteliselt naatriumivaba.

Lapsed

Kasutamine noorukitel (vanuses 15…< 18) Kuna noorukite (vanuses 15…< 18) kohta ei ole piisavalt andmeid, tuleb sellesse vanuserühma kuuluvaid patsiente ravi ajal hoolikamalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Buprenorfiini/naloksooni ei tohi võtta koos:

• alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimitega, sest alkohol suurendab buprenorfiini sedatiivset toimet (vt lõik 4.7).

Buprenorfiini/naloksooni võtmisel tuleb olla ettevaatlik, kui seda manustatakse koos järgmiste ainetega:

• Sedatiivsed ained, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid. Opioidide samaaegne kasutamine sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või neile sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surmajuhtumite riski kesknärvisüsteemi depressantide aditiivse toime tõttu. Samaaegselt kasutatavate sedatiivsete ravimite annust ja kasutamise kestust tuleb piirata (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoiatada, et selle ravimi võtmise ajal on äärmiselt ohtlik endale retseptita muretsetud bensodiasepiine manustada ning et bensodiasepiine tohib ravimpreparaadiga samaaegselt kasutada vaid arsti suuniste kohaselt (vt lõik 4.4).

• Suboxone’i samaaegsel kasutamisel gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib tekkida respiratoorne depressioon, hüpotensioon, sügav sedatsioon, kooma või surm (vt lõik 4.4).

• Teised kesknärvisüsteemi depressandid, teised opioidide derivaadid (nt metadoon, analgeetikumid ja köhavaigistid), teatud antidepressandid, sedatiivsed H1-retseptori antagonistid, barbituraadid, anksiolüütikumid, mis ei kuulu bensodiasepiinide hulka, neuroleptikumid, klonidiin ja teised sarnased ained: need kombinatsioonid suurendavad kesknärvisüsteemi depressiooni. Tähelepanuvõime languse tõttu võib autojuhtimine ja masinate käsitsemine ohtlikuks osutuda.
• Ühtlasi võib piisava analgeesia saavutamine olla raskendatud, kui buprenorfiini/naloksooni saavatele patsientidele manustada täisopioidagonisti. Seega kaasneb täisagonisti kasutamisega üleannustamise oht, eriti, kui püütakse buprenorfiini osalise agonisti toimet ületada või kui bruprenorfiini plasmasisaldus langeb.

• Serotonergilised ravimid, nt MAO inhibiitorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid või tritsüklilised antidepressandid, sest see suurendab serotoniinisündroomi riski, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.4).

• Naltreksoon ja nalmefeen on buprenorfiini farmakoloogilist toimet potentsiaalselt blokeerivad opioidantagonistid. Samaaegne manustamine ravi ajal buprenorfiini/naloksooniga on

vastunäidustatud potentsiaalselt ohtliku koostoime tõttu, mis võib põhjustada äkilist pikaajaliste ja intensiivsete opioidi ärajätunähtude tekkimist (vt lõik 4.3).

• CYP3A4 inhibiitorid: buprenorfiini ja ketokonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) koostoimete uuringu tulemused näitasid buprenorfiini ja vähemal määral norbuprenorfiini C -i ja AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenemist (buprenorfiini puhul vastavalt ligikaudu 50% ja 70%). Suboxone’i manustavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja arvestada, et CYP3A4 tugevate inhibiitoritega (näiteks proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir, või asoolide rühma kuuluvad antimükootikumid, nagu ketokonasool ja itrakonasool, makroliidantibiootikumid) kombineerimisel võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine.
• CYP3A4 indutseerijad: CYP3A4 indutseerijate kasutamine koos buprenorfiiniga võib vähendada buprenorfiini plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada opioidisõltuvuse ravimist optimaalsest madalama annuse buprenorfiiniga. Buprenorfiini/naloksooni saavaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse ka indutseerijaid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin). Vajaduse korral tuleb buprenorfiini või CYP3A4 indutseerija annust vastavalt kohandada.

• Monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine võib opioidide toimet suurendada, nagu näitavad kogemused morfiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Buprenorfiini/naloksooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada.

Raseduse lõpu poole võib buprenorfiin põhjustada vastsündinul respiratoorset depressiooni, isegi kui ravimit manustati lühikest aega. Buprenorfiini pikaajaline manustamine viimase kolme raseduskuu jooksul võib vastsündinul põhjustada ärajätunähte (nt hüpertoonia, neonataalne treemor, neonataalne agiteeritus, müokloonus või krambid). Tavaliselt tekib sündroom paar tundi kuni paar päeva pärast sündi.

Buprenorfiini pika poolväärtusaja tõttu tuleb raseduse lõpul kaaluda mitme päeva jooksul neonataalse jälgimise rakendamist, et vältida vastsündinul respiratoorse depressiooni või ärajätunähtude esinemist.

Arst peab ka hindama buprenorfiini/naloksooni rasedusaegset kasutamist. Buprenorfiini/naloksooni võib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui raviga kaasnev võimalik kasu ületab potentsiaalset riski lootel. Imetamine

Ei ole teada, kas naloksoon eritub rinnapiima. Buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. On täheldatud, et buprenorfiin pärsib rottidel laktatsiooni. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada ravi ajal Suboxone’iga.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud, et suurte annuste korral väheneb emaslooma viljakus (kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal on süsteemne ekspositsioon > 2,4 korda ekspositsioonist inimesel buprenorfiini maksimaalse soovitatava annuse (24 mg) korral; vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Buprenorfiinil/naloksoonil on manustatuna opioidisõltuvusega patsientidele kerge kuni mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravimpreparaat võib põhjustada uimasust, pearinglust või mõtlemishäireid, seda eriti ravi induktsiooni ja annuse kohandamise ajal. Kui ravimit manustada koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega, on selle toime tõenäoliselt tugevam (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Patsiente tuleb hoiatada autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise eest, kui buprenorfiin/naloksoon peaks mõjutama nende võimet nimetatud tegevusi sooritada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kesksetes kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamad raviga seotud kõrvaltoimed kõhukinnisus ja tavalised ravimi ärajätunähud (s.t unetus, peavalu, iiveldus, hüperhidroos ja valu). Mõningaid krambihoo, oksendamise, kõhulahtisuse ja kõrgenenud maksafunktsiooni näitudega kulgenud juhte peeti tõsisteks.

Buprenorfiini/naloksooni keelealusel või bukaalsel manustamisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid vastavalt suu hüpesteesia ja suu limaskesta erüteem. Muud mitmel patsiendil esinenud raviga seotud kõrvaltoimed olid kõhukinnisus, glossodüünia ja oksendamine.

Kõrvaltoimete tabel

Loetletud on ka turuletulekujärgse järelevalve käigus esinenud kõrvaltoimed.

Alltoodud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus buprenorfiini/naloksooni kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja gripp, kuseteede infestatsioonid infektsioon, infektsioon, Vere ja aneemia, lümfisüsteemi leukotsütoos, häired leukopeenia, Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja söögiisu langus, toitumishäired hüperglükeemia,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Psühhiaatrilised unetus ärevus, ebatavalised hallutsinatsiooni häired depressioon, unenäod, d Närvisüsteemi peavalu migreen, amneesia, hepaatiline häired pearinglus, tähelepanuhäired, entsefalopaatia, Silma kahjustused amblüoopia, konjunktiviit, Kõrva ja vertiigo labürindi kahjustused Südame häired stenokardia, Vaskulaarsed hüpertensioon, hüpotensioon ortostaatiline häired vasodilatatsioon hüpotensioon Respiratoorsed, köha astma, bronhospasm, rindkere ja düspnoe, respiratoorne mediastiinumi haigutamine depressioon häired Seedetrakti kõhukinnisus, kõhuvalu, suu hüpesteesia, keelepõletik, häired iiveldus kõhulahtisus, glossodüünia, stomatiit, Maksa- ja maksafunktsiooni hepatiit, sapiteede häired kõrvalekalle äge hepatiit, Naha ja hüperhidroos sügelus, akne, angioödeem nahaaluskoe lööve, alopeetsia, kahjustused nõgestõbi eksfoliatiivne

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Lihaste, luustiku seljavalu, artriit ja sidekoe artralgia, kahjustused lihasspasmid, Neerude ja uriini albuminuuria, kuseteede häired kõrvalekalded düsuuria, Reproduktiivse erektsioonihäire amenorröa, süsteemi ja ejakulatsioonihäire rinnanäärme , häired menorraagia, Üldised häired ja ravimi asteenia, hüpotermia, vastsündinu manustamiskoha ärajätusündroom valu rindkeres, ravimi reaktsioonid külmavärinad, ärajätusündroom Uuringud kõrvalekalded kreatiniinisisalduse transaminaaside Vigastus, vigastus kuumarabandus, mürgistus ja mürgistus protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravimi intravenoosse väärkasutuse korral, mil mõningate kõrvaltoimete esinemine on pigem seotud väärkasutuse kui ravimi endaga, on esinenud paikseid reaktsioone, mis on vahel septilised (abstsess, tselluliit), ja potentsiaalselt tõsist ägedat hepatiiti ning muid ägedaid infektsioone, nagu kopsupõletik, endokardiit (vt lõik 4.4).

Ravimisõltuvusega patsientidel võib buprenorfiini esmane manustamine põhjustada samasuguse ravimi ärajätusündroomi kui naloksooni puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise korral on põhiliseks sekkumist vajavaks sümptomiks kesknärvisüsteemi depressiooni tagajärjel tekkiv respiratoorne depressioon, kuna see võib viia hingamise seiskumiseni ja põhjustada

patsiendi surma. Üleannustamise tundemärkide hulka võivad kuuluda ka unisus, amblüoopia, mioos, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja/või kõnehäired. Ravi

Kasutusele tuleb võtta üldised toetavad abimeetmed, sh jälgida hoolikalt patsiendi hingamise ja südame seisundit. Rakendada tuleb respiratoorse depressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid intensiivravi võtteid. Tuleb veenduda, et hingamisteed on vabad, ja kasutada abistavat või kontrollitud ventilatsiooni. Patsient tuleb viia osakonda, kus on olemas kõik elustamiseks vajalikud vahendid.

Kui patsient oksendab, tuleb vältida oksemasside aspiratsiooni hingamisteedesse.

Soovitatav on kasutada opioidi antagonisti (s.t naloksooni), kuigi naloksooni toime buprenorfiini põhjustatud hingamisega seotud sümptomite taandamisele võib olla üsna tagasihoidlik võrreldes selle toimega opioidi täisagonistidele.

Naloksooni kasutamisel tuleb üleannustamisest tingitud toimete kõrvaldamiseks vajaliku ravi ja meditsiinilise jälgimise kestuse määramisel arvestada buprenorfiini pika toimeajaga. Naloksooni kliirens toimub buprenorfiiniga võrreldes kiiremini, võimaldades eelnevalt kontrolli alla saadud buprenorfiini üleannustamise sümptomite taasteket, nii et vajalik võib olla infusiooni jätkamine. Kui infusioon ei ole võimalik, võib vajalik olla naloksooni korduv annustamine. Jätkuva intravenoosse infusiooni kiirused tuleb tiitrida vastavalt patsiendi ravivastusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, sõltuvushäirete raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BC51.

Toimemehhanism

Buprenorfiin on opioidi osaline agonist/antagonist, mis seondub ajus μ- ja κ- (kapa) opioidretseptoritega. Ravimi toime opioidisõltuvuse ravis põhineb selle aeglaselt pöörduvatel omadustel μ-retseptorite suhtes, mis pikema aja jooksul võib vähendada sõltuvuses patsiendi vajadust ravimi järele.

Opioidisõltlastel tehtud kliinilise farmakoloogia uuringutes täheldati opioidi agonistidel lagiefekte. Naloksoon on μ-opioidretseptorite antagonist. Opioidi ärajätunähtudega patsientidele suukaudsel või keelealusel manustamisel on naloksoonil seoses selle peaaegu täieliku esmase metabolismiga vähene farmakoloogiline toime või see puudub. Intravenoossel manustamisel opioidisõltlastele põhjustab Suboxone’is sisalduv naloksoon siiski märgatavaid opioidretseptori antagonisti toimeid ja opioidi ärajätunähte ning takistab nii ravimi intravenoosset kuritarvitamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Buprenorfiini/naloksooni efektiivsuse ja ohutuse andmed pärinevad peamiselt ühest aastapikkusest kliinilisest uuringust, millest üks osa oli 4-nädalane randomiseeritud, topeltpime buprenorfiini/naloksooni, buprenorfiini ja platseebo võrdlusuuring ning sellele järgnes 48-nädalane buprenorfiini/naloksooni ohutuse uuring. Selles uuringus määrati 326 heroiinisõltlasest uuringus osalejale juhuslikkuse alusel kas 16 mg buprenorfiini/naloksooni ööpäevas, 16 mg buprenorfiini ööpäevas või platseebot. Mõlemasse ravirühma jagatud uuringus osalejate ravi alustati 1. päeval 8 mg buprenorfiiniga ja seejärel manustati 2. päeval 16 mg (kaks 8 mg) buprenorfiini. 3. päeval vahetati buprenorfiini/naloksooni rühma randomiseeritud patsientide ravi kombinatsioontableti vastu. Patsiendid käisid annustamiseks kliinikus iga päev (esmaspäevast reedeni) ning neil hinnati ravimi

efektiivsust. Nädalavahetusteks anti kodus manustatavad annused. Uuringu esmane eesmärk oli võrrelda buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni efektiivsust võrreldes platseeboga. Kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete uriinianalüüside protsent oli statistiliselt kõrgem nii buprenorfiin/naloksoon versus platseebo (p < 0,0001) kui ka buprenorfiin versus platseebo (p < 0,0001) korral. Topeltpimedas, topeltimitatsiooniga, paralleelrühmadega uuringus, kus võrreldi buprenorfiini etanoolilahust täisagonisti aktiivse kontrollpreparaadiga, jagati 162 patsienti juhuslikkuse alusel nii, et nad said ööpäevas kas 8 mg keelealust buprenorfiini etanoolilahust (nimetatud annus on ligilähedane 12 mg buprenorfiinile/naloksoonile ööpäevas) või kaks suhteliselt väikest annust aktiivset kontrollpreparaati, millest ühe annus oli nii väike, et seda võis võrrelda platseeboga, 3 kuni 10 päeva pikkuse induktsioonifaasi, 16-nädalase säilitusfaasi ja 7-nädalase detoksifikatsioonifaasi jooksul. Buprenorfiin tiitriti 3. päevaks säilitusannuseni, aktiivse kontrollpreparaadi annuseid tiitriti aeglasemalt. Ravil püsimise ja kolm korda nädalas tehtud mitteuuritavate opioidide suhtes negatiivsete uriinianalüüside protsendi põhjal oli buprenorfiin oluliselt efektiivsem kui väikeses annuses kontrollpreparaat, kui pidada silmas heroiinisõltlaste ravil püsimist ja teiste opioidide kasutamise vähendamist ravi ajal. Ööpäevas 8 mg annuses manustatud buprenorfiini efektiivsus sarnanes mõõdukalt aktiivse kontrollpreparaadi keskmise annusega, kuid ei olnud sellega võrdne.

Mitmekeskuselises, randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringus manustati 92 patsiendile kas Suboxone ravimkilet või Suboxone keelealuseid tablette pärast 7-päevast sissejuhatavat perioodi Suboxone keelealuste tablettidega. Keelealuste tablettide nähtavaks lahustumiseks kulus keskmiselt 4 minutit ja keelealuse ravimkile lahustumiseks keskmiselt 3 minutit. Keele alla asetatud ravimkilede eemaldatavuse suhtes tõestati, et pärast ühe ravimkile pealekandmist 30 sekundiks ei saanud mitte ükski uuringus osaleja ravimkilet osaliselt või täielikult eemaldada. Kui aga manustati 2 või rohkem ravimkilet, said patsiendid tõenäolisemalt 30 sekundi pärast ravimkile või selle osa eemaldada. Korraga ei tohi manustada rohkem kui 2 ravimkilet (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Buprenorfiin

Imendumine Esmase metabolismi läbib suukaudselt manustatud buprenorfiin peensooles ja maksas N- dealküülimise ja glükurokonjugatsiooni teel. Seetõttu ei sobi see ravimpreparaat suukaudseks manustamiseks.

Buprenorfiini plasmakontsentratsioon suurenes buprenorfiini/naloksooni keelealuse annuse suurendamisel. Buprenorfiini plasmakontsentratsioonid varieerusid patsientide vahel rohkem, kuid samal isikul varieerusid need vähe. Tabel 2. Buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetilised parameetrid (keskmine ±standardhälve) pärast Suboxone ravimkile keelealust manustamist

Farmakokineetiline Suboxone ravimkile annus (mg) parameeter Buprenorfiin C max (ng/ml) 0,947 ±0,374 1,40 ±0,687 3,37 ±1,80 4,55 ±2,50 T -i (h) mediaan, (min- max 1,53 (0,75; 4,0) 1,50 (0,5; 3,0) 1,25 (0,75; 4,0) 1,50 (0,5; 3,0) max) AUC inf (ng.h/ml) 8,654 ±2,854 13,71 ±5,875 30,45 ±13,03 42,06 ±14,64 t 1/2 (h) 33,41 ±13,01 24,30 ±11,03 32,82 ±9,81 34,66 ±9,16 Norbuprenorfiin C max (ng/ml) 0,312 ±0,140 0,617 ±0,311 1,40 ±1,08 2,37 ±1,87

Farmakokineetiline Suboxone ravimkile annus (mg) parameeter T -i (h) mediaan, (min- max 1,38 (0,5; 8,0) 1,25 (0,5; 48,0) 1,25 (0,75; 12,0) 1,25 (0,75; 8,0) max) AUC inf (ng.h/ml) 14,52 ±5,776 23,73 ±10,60 54,91 ±36,01 71,77 ±29,38 t 1/2 (h) 56,09 ±31,14 45,96 ±40,13 41,96 ±17,92 34,36 ±7,92 Naloksoon C max (ng/ml) 0,054 ±0,023 0,0698 ±0,0378 0,193 ±0,091 0,238 ±0,144 T -i (h) mediaan, (min- max 0,75 (0,5; 2,0) 0,75 (0,5; 1,5) 0,75 (0,5; 1,25) 0,75 (0,50; 1,25) max) AUC inf (ng.h/ml) 0,137 ±0,043 0,204 ±0,108 0,481 ±0,201 0,653 ±0,309 t 1/2 (h) 5,00 ±5,52 3,91 ±3,37 6,25 ±3,14 11,91 ±13,80 *4 mg/1 mg tugevusega ravimkile kohta andmed puuduvad; see on koostiselt proportsionaalne 2 mg/0,5 mg tugevusega ravimkilega ja on sama suurusega kui 2 × 2 mg/0,5 mg ravimkile. Tabel 3. Muutused keele alla või bukaalselt manustatava Suboxone ravimkile farmakokineetilistes parameetrites võrreldes Suboxone keelealuse tabletiga

Annus Farmakoki Buprenorfiini suurenemine Farmakokin Naloksooni suurenemine neetiline Keelealune Bukaalrav Bukaalravi eetiline Keelealune Bukaalrav Bukaalravi parameeter ravimkile imkile mkile parameeter ravimkile imkile mkile 1 ×2 mg/ C 22% 25% - C - - - max max 0,5 mg AUC - 19% - AUC - - - 0- 0-viimane viimane 2 × 2 mg C - 21% 21% C - 17% 21% max max /0,5 mg AUC - 23% 16% AUC - 22% 24% 0- 0-viimane viimane 1 × 8 mg C 28% 34% - C 41% 54% - max max /2 mg AUC 20% 25% - AUC 30% 43% - 0- 0-viimane viimane 1 × C 37% 47% - C 57% 72% 9% max max 12 mg/3 AUC 21% 29% - AUC 45% 57% - 0- 0-viimane mg viimane 1 × 8 mg C - 27% 13% C 17% 38% 19% max max /2 mg ja AUC - 23% - AUC - 30% 19% 0- 0-viimane 2 ×2 mg/ viimane 0,5 mg Märkus 1. ‘-‘ näitab, et muutust ei olnud, kui C -i ja AUC -viimane väärtuste suhte geomeetriliste keskmiste 90% usaldusvahemikud on 80% kuni 125% piires. Märkus 2. 4 mg/1 mg tugevusega ravimkile kohta andmed puuduvad; see on koostiselt proportsionaalne 2 mg/0,5 mg tugevusega ravimkilega ja on sama suurusega kui 2 × 2 mg/0,5 mg ravimkile. Jaotumine Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas (jaotumise poolväärtusaeg on 2 kuni 5 tundi). Buprenorfiin on väga lipofiilne, mistõttu see läbib kiiresti aju-vere barjääri. Buprenorfiin seondub ligikaudu 96% valkudega, eelkõige alfa- ja beetaglobuliiniga.

Biotransformatsioon Buprenorfiin metaboliseerub eelkõige N-dealküülimise teel maksa mikrosoomide CYP3A4 toimel. Lähtemolekul ja esmane dealküülitud metaboliit norbuprenorfiin läbivad seejärel glükuronidatsiooni. Norbuprenorfiin seondub in vitro opioidiretseptoritega; kuid ei ole teada, kas norbuprenorfiin osaleb buprenorfiini/naloksooni üldises toimes. Eritumine Buprenorfiini eliminatsioon on bi- või trieksponentsiaalne ning plasma keskmine lõplik poolväärtusaeg on esitatud tabelis 2. Buprenorfiin elimineerub väljaheitega glükurokonjugeeritud metaboliitide biliaarse eritumise teel (~70%), ülejäänud osa (~30%) eritub uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Nii buprenorfiini C kui ka AUC suurenesid annuse suurenedes (vahemikus 4...16 mg) lineaarselt, max kuigi suurenemine ei olnud otseselt annusega proportsionaalne. Naloksoon

Imendumine Naloksooni keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid olid annusega proportsionaalsuse hindamiseks liiga väikesed ning seitsmel testitud uuringus osalejal kaheksast, kellel oli naloksooni sisaldus plasmas üle kvantifitseerimispiiri (0,05 ng/ml), naloksooni rohkem kui 2 tunni möödumisel annusest enam ei leitud. Naloksoonil ei ole leitud mõju buprenorfiini farmakokineetikale ning buprenorfiini keelealuste tablettidega ja buprenorfiini/naloksooni keelealuse ravimkilega saadakse sarnased buprenorfiini plasmakontsentratsioonid.

Jaotumine Naloksoon seondub ligikaudu 45% ulatuses valkudega, valdavalt albumiiniga.

Biotransformatsioon Naloksoon metaboliseerub maksas peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni teel ning eritub uriiniga. Naloksoon läbib otsese glükuronidatsiooni naloksoon 3-glükuroniidiks, samuti N-dealküülimise ja 6- okso rühma redutseerimise.

Eritumine Naloksoon eritub uriiniga, selle plasmast eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 2 kuni 12 tundi.

Erirühmad Eakad Farmakokineetilised andmed eakate kohta puuduvad.

Neerukahjustus Renaalsel eliminatsioonil on buprenorfiini/naloksooni kogukliirensis suhteliselt väike osa (~30%). Neerufunktsioonist sõltuv annuse muutmine ei ole vajalik, kuid raske neerukahjustusega patsientide annustamise puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Tabel 4 võtab kokku kliinilise uuringu tulemused, kus määrati buprenorfiini ja naloksooni kontsentratsioon tervetel patsientidel ja erineval määral maksakahjustusega patsientidel pärast ühe buprenorfiini/naloksooni 2 mg/0,5 mg keelealuse tableti manustamist.

Tabel 4. Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetilistele näitajatele pärast Suboxone’i manustamist (muutus võrreldes tervete patsientidega)

Farmakokin Kerge maksakahjustus Raske maksakahjustus eetiline (Childi-Pugh’ klass A) (Childi-Pugh’ klass C) parameeter (n = 9) (n = 8) Buprenorfiin C 1,2-kordne suurenemine 1,1-kordne suurenemine 1,7-kordne suurenemine max AUC Kontrollrühmaga sarnane 1,6-kordne suurenemine 2,8-kordne suurenemine viimane Naloksoon C Kontrollrühmaga sarnane 2,7-kordne suurenemine 11,3-kordne suurenemine max AUC 0,2-kordne suurenemine 3,2-kordne suurenemine 14,0-kordne suurenemine viimane Kokkuvõttes suurenes buprenorfiini plasmakontsentratsioon raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ligikaudu 3 korda, samas kui naloksooni plasmakontsentratsioon suurenes raske maksafunktsiooniga patsientidel 14 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni on uuritud loomadel ägeda ja (rottidel kuni 90 päeva) korduvtoksilisuse uuringutes. Sünergilist toksilisuse tõusu ei täheldatud. Kõrvaltoimed põhinesid opioidagonistide ja/või -antagonistide teadaolevatel farmakoloogilistel toimetel. Buprenorfiinvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (4 : 1) ei osutunud bakterite mutatsiooni analüüsis (Amesi test) mutageenseks ega in vitro inimese lümfotsüütide tsütogeneetilisel analüüsil ja ka rottidel tehtud intravenoossel mikrotuuma testil klastogeenseks. Suukaudselt manustatud buprenorfiini ja naloksooniga (suhe 1: 1) tehtud reproduktsiooniuuringud näitasid, et rottidel esines loote surma emaslooma toksilisuse tõttu kõikide annuste korral. Madalaim uuritud annus näitas ekspositsiooni mitmekordistumist 1 x buprenorfiini ja 5 x naloksooni korral inimese maksimaalse raviannuse juures, mis oli arvutatud mg/m2 alusel. Küülikutel ei täheldatud emasloomale toksiliste annuste manustamisel toksilisi toimeid arengule. Rottide ega ka küülikutega tehtud uuringutes ei ole leitud ravimil teratogeenseid toimeid. Buprenorfiini/naloksooniga ei ole tehtud peri- ja postnataalseid uuringuid. Samas põhjustas suurtes annustes buprenorfiini suukaudne manustamine emasloomale tiinuse ja imetamise ajal rasket poegimise kulgu (võimalik, et see oli tingitud buprenorfiini sedatiivsest toimest), suurenenud vastsündinute suremust ja vastsündinud rottidel mõningate neuroloogiliste funktsioonide veidi hilisemat arenemist (püstumisrefleks ja ehmatusreaktsioon). Buprenorfiini toiduga manustamine annuses 500 ppm või enam põhjustas rottidel emasloomade fertiilsuse langust viljastumissageduse vähenemise näol. Toiduga manustatav annus 100 ppm (kalkuleeritud ekspositsioon ligikaudu 2,4 korda buprenorfiini korral, mis vastab buprenorfiini/naloksooni inimese annusele 24 mg kontsentratsioonikõvera aluse pindala põhjal, naloksooni plasmakontsentratsioon jäi rottidel allapoole määramispiiri) ei kahjustanud emasloomade fertiilsust. Rottidega läbiviidud kantserogeensusuuringus manustati neile buprenorfiini/naloksooni annustes 7, 30 ja 120 mg/kg ööpäevas, kusjuures kalkuleeritud ekspositsioon oli 3 kuni 75 korda suurem inimese 16 mg ööpäevasest keelealusest annusest arvutatuna mg/m2 alusel. Kõikides annuserühmades esines munandi interstitsiaalrakkude (Leydigi rakkude) healoomuliste adenoomide statistiliselt olulist sagenemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Makrogool Vedel maltitool Naturaalne laimi lõhna- ja maitseaine Hüpromelloos Sidrunhape Kaaliumatsesulfaam Naatriumtsitraat Päikeseloojangukollane (E110)

Trükitint Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimkiled on pakitud lapsekindlatesse üksikkotikestesse, milles on neli servadest kuumusega suletud kihti – polüetüleentereftalaadist (PET), väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE), alumiiniumfooliumist ja väikese tihedusega polüetüleenist (LDPE).

Pakendi suurused: 7 × 1, 14 × 1 ja 28 × 1 keelealust ravimkilet.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile EU/1/06/359/007 7 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/008 14 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/009 28 × 1 keelealune ravimkile Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile EU/1/06/359/010 7 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/011 14 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/012 28 × 1 keelealune ravimkile

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile EU/1/06/359/013 7 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/014 14 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/015 28 × 1 keelealune ravimkile

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile EU/1/06/359/016 7 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/017 14 × 1 keelealune ravimkile EU/1/06/359/018 28 × 1 keelealune ravimkile

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. september 2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. september 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 2 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune Ärge neelake tabletti alla. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/001 7 2 mg keelealust tabletti EU/1/06/359/002 28 2 mg keelealust tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Indivior Europe Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

8 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 8 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune Ärge neelake tabletti alla. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/003 7 8 mg keelealust tabletti EU/1/06/359/004 28 8 mg keelealust tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

8 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 8 mg/2 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Indivior Europe Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

16 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 16 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 4 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune Ärge neelake tabletti alla. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/005 7 16 mg keelealust tabletti EU/1/06/359/006 28 16 mg keelealust tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

16 mg TUGEVUSEGA 7 ja 28 TABLETTI PAKENDIS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 16 mg/4 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Indivior Europe Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ravimkile sisaldab 2 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,5 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab vedelat maltitooli ja päikeseloojangukollast (E110) Lisateavet lugege pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Keelealune ravimkile

7 × 1 keelealune ravimkile 14 × 1 keelealune ravimkile 28 × 1 keelealune ravimkile

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult keelealuseks kasutamiseks ja/või bukaalseks kasutamiseks. Mitte alla neelata ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/007 (7 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/008 (14 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/009 (28 × 1 ravimkile)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suboxone 2 mg/0,5 mg keelealune ravimkile buprenorphinum/naloxonum buprenorfiin/naloksoon

2. MANUSTAMISVIIS

keelealune kasutamine ja/või bukaalne kasutamine

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 keelealune ravimkile

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ravimkile sisaldab 4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 1 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab vedelat maltitooli ja päikeseloojangukollast (E110) Lisateavet lugege pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Keelealune ravimkile

7 × 1 keelealune ravimkile 14 × 1 keelealune ravimkile 28 × 1 keelealune ravimkile

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult keelealuseks kasutamiseks ja/või bukaalseks kasutamiseks. Mitte alla neelata ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/010 (7 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/011 (14 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/012 (28 × 1 ravimkile)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suboxone 4 mg/1 mg keelealune ravimkile buprenorphinum/naloxonum buprenorfiin/naloksoon

2. MANUSTAMISVIIS

keelealune kasutamine ja/või bukaalne kasutamine

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 keelealune ravimkile

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ravimkile sisaldab 8 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab vedelat maltitooli ja päikeseloojangukollast (E110) Lisateavet lugege pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Keelealune ravimkile

7 × 1 keelealune ravimkile 14 × 1 keelealune ravimkile 28 × 1 keelealune ravimkile

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult keelealuseks kasutamiseks ja/või bukaalseks kasutamiseks. Mitte alla neelata ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/013 (7 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/014 (14 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/015 (28 × 1 ravimkile)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suboxone 8 mg/2 mg keelealune ravimkile buprenorphinum/naloxonum buprenorfiin/naloksoon

2. MANUSTAMISVIIS

keelealune kasutamine ja/või bukaalne kasutamine

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 keelealune ravimkile

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ravimkile sisaldab 12 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 3 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab vedelat maltitooli ja päikeseloojangukollast (E110) Lisateavet lugege pakendi infolehest

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Keelealune ravimkile

7 × 1 keelealune ravimkile 14 × 1 keelealune ravimkile 28 × 1 keelealune ravimkile

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult keelealuseks kasutamiseks ja/või bukaalseks kasutamiseks. Mitte alla neelata ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/359/016 (7 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/017 (14 × 1 ravimkile) EU/1/06/359/018 (28 × 1 ravimkile)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Suboxone 12 mg/3 mg keelealune ravimkile buprenorphinum/naloxonum buprenorfiin/naloksoon

2. MANUSTAMISVIIS

keelealune kasutamine ja/või bukaalne kasutamine

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 keelealune ravimkile

6. MUU