Sandimmun neoral – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sandimmun Neoral 25 mg pehmekapslid Sandimmun Neoral 50 mg pehmekapslid Sandimmun Neoral 100 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 25 mg, 50 mg või 100 mg tsüklosporiini.

INN. Ciclosporinum

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sandimmun Neoral 25 mg pehmekapslid Etanool: 25 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v). Propüleenglükool: 46,42 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 101,25 mg/kapsel.

Sandimmun Neoral 50 mg pehmekapslid Etanool: 50 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v). Propüleenglükool: 90,36 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 202,5 mg/kapsel.

Sandimmun Neoral 100 mg pehmekapslid Etanool: 100 mg/kapsel. Sandimmun Neoral pehmekapslid sisaldavad 11,8 mahuprotsenti (% v/v) etanooli (9,4% m/v). Propüleenglükool: 148,31 mg/kapsel. Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40: 405,0 mg/kapsel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel

25 mg pehmekapslid Sinakashallid, ovaalsed pehmed želatiinkapslid, millel on punane märgistus „NVR 25mg”. 50 mg pehmekapslid Kollakasvalged, piklikud pehmed želatiinkapslid, millel on punane märgistus „NVR 50mg”. 100 mg pehmekapslid Sinakashallid, piklikud pehmed želatiinkapslid, millel punane märgistus „NVR 100mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Siirdamisega seotud näidustused Elundite siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast elundi siirdamist.

Siiriku rakulise äratõukereaktsiooni ravi patsientidel, kes on eelnevalt saanud teisi immunosupressante.

Luuüdi siirdamine Siiriku äratõukereaktsiooni ennetamine pärast allogeenset luuüdi ja tüvirakkude siirdamist.

Transplantaat-peremehe-vastu (graft-versus-host disease, GVHD) reaktsiooni ennetamine või ravi.

Siirdamisega mitteseotud näidustused Endogeenne uveiit Mitteinfektsioosse etioloogiaga nägemist ohustava intermediaalse või posterioorse uveiidi ravi patsientidel, kellel konventsionaalne ravi on ebaõnnestunud või põhjustas vastuvõetamatuid kõrvaltoimeid.

Reetinat haaravate korduvate põletikuepisoodidega Behçeti uveiidi ravi patsientidel, kellel puuduvad neuroloogilised leiud.

Nefrootiline sündroom Steroidsõltuv ja steroidresistentne nefrootiline sündroom, mis on tingitud primaarsetest glomerulaarsetest haigustest, nagu minimaalsete muutustega nefropaatia, fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos või membranoosne glomerulonefriit.

Tsüklosporiini kasutatakse remissioonide indutseerimiseks ja säilitamiseks. Seda saab kasutada ka steroidindutseeritud remissiooni säilitamiseks, mis võimaldab steroidid ära jätta.

Reumatoidartriit Raske aktiivse reumatoidartriidi ravi.

Psoriaas Raske psoriaasi ravi patsientidel, kelle puhul konventsionaalne ravi on sobimatu või ebaefektiivne.

Atoopiline dermatiit Tsüklosporiin on näidustatud raske atoopilise dermatiidiga patsientide raviks, kes vajavad süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Siin antud suukaudsete annuste vahemikud on mõeldud kasutamiseks üksnes üldiste ravijuhistena.

Sandimmun Neorali ööpäevased annused tuleb manustada ööpäeva jooksul kaheks võrdseks annuseks jagatuna. Sandimmun Neorali on soovitatav manustada püsiva raviskeemi alusel, mis arvestab kellaaegade ja söögikordadega.

Sandimmun Neorali tohib patsiendile määrata üksnes arst, kes omab kogemusi immunosupressiivse ravi ja/või organi siirdamise alal või lähedases koostöös sellise arstiga. Siirdamine Elundite siirdamine Ravi Sandimmun Neoraliga tuleb alustada 12 tunni jooksul enne kirurgilist operatsiooni, annusega 10...15 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Sellise ööpäevase annuse manustamist tuleb jätkata 1...2 nädalat pärast operatsiooni, seejärel hakates seda vähendama järk-järgult vastavalt tsüklosporiini sisaldusele veres ja kohalike immunosupressant-ravi protokollide alusel, kuni on saavutatud soovituslik säilitusannus ligikaudu 2...6 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna.

Kui Sandimmun Neorali manustatakse koos teiste immunosupressantidega (nt koos kortikosteroididega või osana kolme või nelja preparaadilisest raviskeemist), võib kasutada väiksemaid annuseid (nt ravi alustatakse annusega 3...6 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna).

Luuüdi siirdamine Algannus tuleb manustada siirdamisele eelneval päeval. Enamikel juhtudel eelistatakse sellel eesmärgil kasutada Sandimmun infusioonilahuse kontsentraati. Soovitatav veenisisene annus on 3...5 mg/kg ööpäevas. Selle annuse manustamist infusiooni teel jätkatakse vahetul siirdamisjärgsel perioodil kuni 2 nädalat, enne kui minnakse üle suukaudsele säilitusravile Sandimmun Neoraliga ööpäevases annuses ligikaudu 12,5 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna.

Säilitusravi tuleb jätkata vähemalt 3 kuud (ja eelistatavalt 6 kuud) enne annuse järk-järgulist vähendamist kuni ravi lõpetamiseni üks aasta pärast siirdamist.

Kui Sandimmun Neorali kasutatakse ravi alustamiseks, on soovitatav ööpäevane annus 12,5...15 mg/kg, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna, alustades ravimi manustamist siirdamisele eelneval päeval.

Seedetrakti häirete korral, mis võivad vähendada imendumist, võib olla vajalik kasutada Sandimmun Neorali suuremaid annuseid või intravenoosset ravi Sandimmuniga.

Mõnel patsiendil tekib transplantaat-peremehe-vastu reaktsioon (GVHD, graft versus host disease) pärast ravi lõpetamist tsüklosporiiniga, mis tavaliselt allub hästi ravi taasalustamisele. Sellistel juhtudel tuleb manustada esialgne suukaudne küllastusannus 10...12,5 mg/kg, millele järgneb eelnevalt tõhusaks osutunud ööpäevase suukaudse säilitusannuse manustamine. Kergekujulise kroonilise transplantaat- peremehe-vastu reaktsiooni raviks tuleb kasutada Sandimmun Neorali väikeseid annuseid.

Siirdamisega mitteseotud näidustused Kasutades Sandimmun Neorali ükskõik millisel siirdamisega mitteseotud registreeritud näidustusel, tuleb kinni pidada järgmistest üldistest reeglitest: Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe mõõtmise teel kindlaks määrata usaldusväärsed neerufunktsiooni esialgsed näitajad. Täiskasvanutel võib neerufunktsiooni hindamiseks kasutada MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) järgi arvutatud oodatavat glomerulaarfiltratsiooni kiirust (estimated glomerular filtration rate, e-GFR) ning lastel tuleb e-GFR hindamiseks kasutada vastavat valemit. Kuna Sandimmun Neoral võib neerufunktsiooni halvendada, on vajalik neerufunktsiooni sage hindamine. Kui e-GFR langeb ravieelsega võrreldes üle 25% rohkem kui ühel mõõtmisel, tuleb Sandimmun Neorali annust vähendada 25 kuni 50%. Kui e-GRF langus võrreldes ravieelsega ületab 35%, tuleb kaaluda Sandimmun Neorali annuse edasist vähendamist. Need soovitused kehtivad ka juhul, kui patsiendi neerufunktsiooni väärtused jäävad laboratoorse normi piiresse. Kui annuse vähendamise abil ei saavutata e-GFR paranemist ühe kuu jooksul, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada (vt lõik 4.4).

Nõutav on regulaarne vererõhu jälgimine. Enne ravi alustamist on nõutav bilirubiini ja maksafunktsiooni parameetrite hindamine ning ravi ajal on soovitatav nende tähelepanelik jälgimine. Lipiidide, kaaliumi, magneesiumi ja kusihappe määramine seerumis on soovitatav enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal.

Siirdamisega mitteseotud näidustuste korral võib aeg-ajalt olla vajalik tsüklosporiinisisalduse jälgimine veres, näiteks kui Sandimmun Neorali manustatakse koos ainetega, mis mõjutavad tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise ravivastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral).

Tavaline manustamistee on suukaudne. Kui kasutatakse infusioonilahuse kontsentraati, tuleb hoolikalt jälgida, et intravenoosselt manustatav annus vastaks suukaudsele annusele. Soovitatav on konsulteerida arstiga, kellel on kogemus tsüklosporiini kasutamisega.

Ööpäevane koguannus ei tohi kunagi ületada 5 mg/kg, välja arvatud nägemist ohustava endogeense uveiidiga patsientidel ja nefrootilise sündroomiga lastel.

Säilitusraviks tuleb kasutada individuaalselt määratud väikseimat efektiivset ja hästi talutavat annust.

Patsientidel, kellel kindla aja jooksul (vastav teave vt allpool) ei ole saavutatud piisavat ravivastust või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada.

Endogeenne uveiit Remissiooni saavutamiseks on soovitatav suukaudse algannusena manustada 5 mg/kg ööpäevas (kaheks annuseks jagatuna), kuni on saavutatud ägeda soonkestapõletiku remissioon ja nägemisteravuse paranemine. Raskesti ravile alluvatel juhtudel võib annust piiratud ajaks suurendada 7 mg/kg-ni ööpäevas.

Kui Sandimmun Neoral üksinda ei taga piisavat ravitulemust, võib esialgse remissiooni saavutamiseks või silmapõletiku ägenemiste vältimiseks lisada süsteemse kortikosteroidravina prednisooni või samaväärset ravimit ööpäevastes annustes 0,2...0,6 mg/kg. 3 kuu pärast võib kortikosteroidi annust järk-järgult langetada väikseima toimiva annuseni.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni. Remissioonifaasis ei tohi see ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Enne immunosupressantide kasutamist tuleb välistada infektsioonist tingitud uveiit. Nefrootiline sündroom Remissiooni saavutamiseks manustatakse soovitatav ööpäevane annus kaheks suukaudseks annuseks jagatuna.

Kui neerufunktsioon (välja arvatud proteinuuria) on normaalne, on soovitatav ööpäevane annus järgmine:

• täiskasvanud: 5 mg/kg
• lapsed: 6 mg/kg

Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Sandimmun Neorali kombineerimine väikeses annuses suukaudse kortikosteroidraviga on soovitatav juhul, kui ainult Sandimmun Neorali toime ei ole piisav, eriti steroidresistentsetel patsientidel. Paranemiseks kuluv aeg varieerub 3-st kuni 6 kuuni, olenevalt glomerulopaatia tüübist. Kui vastava aja möödudes ei täheldata patsiendi paranemist, tuleb ravi Sandimmun Neoraliga lõpetada.

Annuseid tuleb kohandada individuaalselt, vastavalt efektiivsusele (proteinuuria) ja ohutusele, kuid need ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas täiskasvanutel ja 6 mg/kg ööpäevas lastel.

Säilitusraviks tuleb annust aeglaselt vähendada kuni väikseima efektiivse annuseni.

Reumatoidartriit Esimese 6 ravinädala jooksul on soovitatav annus 3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks annuseks jagatuna. Kui toime ei ole piisav, siis võib vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Täieliku toime saavutamiseks võib olla vajalik ravi Sandimmun Neoraliga kuni 12 nädalat.

Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, vastavalt patsiendi taluvusele.

Sandimmun Neorali võib manustada kombinatsioonis väikeses annuses kortikosteroidide ja/või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d) (vt lõik 4.4). Sandimmun Neorali võib kombineerida ka väikeses annuses üks kord nädalas manustatava metotreksaadiga patsientidel, kes ei ole ainult metotreksaadiga saavutanud piisavat ravivastust, kasutades alguses 2,5 mg/kg Sandimmun Neorali ööpäevas kaheks annuseks jagatuna ning taluvuse korral on võimalus annust suurendada.

Psoriaas Ravi Sandimmun Neoraliga tohib alustada arst, kes omab kogemust psoriaasi diagnoosimises ja ravis. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Remissiooni saavutamiseks on soovitatav algannus 2,5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse suu kaudu kaheks annuseks jagatuna. Kui 1 kuu möödudes ei täheldata patsiendi paranemist, võib ööpäevast annust järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada 5 mg/kg. Patsientidel, kellel 6-nädalase ravi järel annusega 5 mg/kg ööpäevas ei saavutata psoriaasikollete piisavat paranemist või kellel efektiivne annus ei ole kooskõlas kehtestatud ohutusjuhistega, tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4).

Algannuste 5 mg/kg ööpäevas kasutamine on õigustatud patsientidel, kelle seisund vajab kiiret paranemist. Niipea, kui saavutatakse rahuldav ravivastus, võib ravi Sandimmun Neoraliga katkestada ning retsidiivi tekkimisel alustada ravi uuesti eelnevalt tõhusaks osutunud annuses. Mõnel patsiendil võib vajalikuks osutuda pidev säilitusravi. Säilitusraviks tuleb annust individuaalselt tiitrida kuni väikseima efektiivse annuseni, mis ei tohi ületada 5 mg/kg ööpäevas.

Atoopiline dermatiit Ravi Sandimmun Neoraliga tohib alustada arst, kes omab kogemust atoopilise dermatiidi diagnoosimises ja ravis. Selle haiguse variaabluse tõttu peab ravi olema individualiseeritud. Soovitatav annusevahemik on 2,5...5 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kaheks suukaudseks annuseks jagatuna. Kui algannusega 2,5 mg/kg ööpäevas ei saavutata piisavat ravivastust 2 nädala jooksul, võib ööpäevast annust kiiresti suurendada maksimaalse annuseni 5 mg/kg. Väga rasketel juhtudel on kiire ja piisava toime saavutamine tõenäolisem algannusega 5 mg/kg ööpäevas. Kui on saavutatud rahuldav ravivastus, tuleb annust

järk-järgult vähendada ning võimalusel lõpetada ravi Sandimmun Neoraliga. Edasise retsidiivi tekkimisel võib teha täiendava ravikuuri Sandimmun Neoraliga. Kuigi 8-nädalane ravikuur võib olla piisav, on kuni 1-aastane ravi osutunud tõhusaks ja hästi talutavaks eeldusel, et järgitakse ravi monitooringu juhiseid.

Üleminek suukaudselt tsüklosporiinilt suukaudse Sandimmun Neorali kasutamisele Olemasolevad andmed näitavad, et pärast 1:1 üleminekut suukaudselt tsüklosporiinilt suukaudse Sandimmun Neorali kasutamisele on tsüklosporiini minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldavad. Paljudel patsientidel võib aga täheldada suuremaid maksimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtusi ja toimeaine plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemist. Väikesel osal patsientidest võivad need muutused olla enam väljendunud ning omada kliinilist tähtsust. Lisaks on tsüklosporiini imendumine suukaudsest Sandimmun Neoralist vähem varieeruv ning korrelatsioon tsüklosporiini minimaalsete kontsentratsioonide ja plasmakontsentratsiooni (AUC seisukohalt) vahel on tugevam kui suukaudse tsüklosporiini puhul. Kuna pärast üleminekut suukaudselt tsüklosporiinilt suukaudse Sandimmun Neorali kasutamisele võib suureneda tsüklosporiini plasmakontsentratsioon, tuleb kinni pidada järgmistest reeglitest:

Siirdamise patsientidel tuleb ravi suukaudse Sandimmun Neoraliga alustada samas ööpäevases annuses nagu eelnevalt kasutati suukaudse tsüklosporiini puhul. Esimesed 4...7 päeva pärast suukaudsele Sandimmun Neoralile üleminekut tuleb jälgida tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres. Lisaks tuleb esimese 2 kuu jooksul pärast üleminekut jälgida kliinilisi ohutusnäitajaid, nagu neerufunktsioon ja vererõhk. Kui tsüklosporiini minimaalne kontsentratsioon veres jääb terapeutilisest vahemikust väljapoole ja/või tekib kliiniliste ohutusnäitajate halvenemine, tuleb annust vastavalt kohandada.

Patsientidel, kellel suukaudset Sandimmun Neorali kasutatakse siirdamisega mitteseotud näidustustel, tuleb ravi alustada sama ööpäevase annusega nagu eelnevalt kasutati suukaudse tsüklosporiini puhul. Kaks korda, 4 ja 8 nädalat pärast ravivahetust, tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja vererõhku. Kui vererõhk ületab märkimisväärselt ravivahetusele eelnenud väärtust või e-GFR on vähenenud rohkem kui 25% võrreldes suukaudsee tsüklosporiini ravimvormiga ravile eelnenud väärtusega rohkem kui ühe mõõtmise puhul, tuleb annust vähendada (vt ka ‘Täiendavad ettevaatusabinõud’ lõigus 4.4). Tsüklosporiini ootamatu toksilisuse tekkimisel või toime puudumise korral tuleb kontrollida ka ravimi minimaalset kontsentratsiooni veres.

Tsüklosporiini suukaudsete ravimvormide vahetamine Üleminek tsüklosporiini ühelt suukaudselt ravimvormilt teisele peab toimuma arsti järelevalve all, sealhulgas tuleb siirdamispatsientidel jälgida tsüklosporiini kontsentratiooni veres.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Kõik näidustused Tsüklosporiini eritumine neerude kaudu on minimaalne ja neerukahjustus ei mõjuta oluliselt ravimi farmakokineetikat (vt lõik 5.2). Kuid ravimi nefrotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 4.8) on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Siirdamisega mitteseotud näidustused Välja arvatud nefrootilise sündroomi tõttu ravi saavad patsiendid, ei tohi neerufunktsiooni häirega patsientidele tsüklosporiini manustada (vt lõik 4.4 alalõik täiendavate ettevaatusabinõude kohta siirdamisega mitteseotud näidustustel). Neerufunktsiooni häirega nefrootilise sündroomiga patsientidel ei tohi algannus ületada 2,5 mg/kg ööpäevas.

Maksakahjustusega patsiendid Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib täheldada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 2- kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada, et ravimisisaldust veres säilitada soovitatud sihtvahemikus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ning tsüklosporiinitaset veres on soovitatav jälgida kuni stabiilse taseme saavutamiseni. Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest. Mitmes uuringus vajasid ja talusid lapsed täiskasvanutel kasutatavatest tsüklosporiini annustest suuremaid annuseid (kehakaalu kg alusel).

Lastel ei soovitata Sandimmun Neorali kasutada siirdamisega mitteseotud näidustustel, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks (vt lõik 4.4).

Eakad (65-aastased ja vanemad) Sandimmun Neorali kasutamise kogemus eakatel on vähene.

Reumatoidartriidiga patsientidel läbi viidud suukaudse tsüklosporiini kliinilistes uuringutes oli 65-aastastel või vanematel patsientidel ravi ajal suurem tõenäosus süstoolse hüpertensiooni tekkimiseks hüpertensiooni ravi foonil ja pärast 3...4 kuud kestnud ravi oli neil suurem tõenäosus seerumi kreatiniinisisalduse tõusuks ≥50% algväärtusest.

Eakale patsiendile annuse valimisel peab olema ettevaatlik, alustades tavaliselt annustevahemiku väiksemate annustega, sest eakatel patsientidel on sagedamini halvenenud maksa, neerude või südame talitlus ning neil on ka rohkem kaasuvaid haigusi ning samaaegselt kasutatavaid ravimeid ja suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele.

Manustamisviis Suukaudne Sandimmun Neoral kapsleid tuleb neelata tervelt.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kasutamine koos preparaatidega, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna) (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos ravimitega, mis on substraadiks paljude ravimite väljavoolu transporterile P-glükoproteiinile (P-gp) või orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ja mille kõrgenenud plasmakontsentratsioone seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega, näiteks bosentaan, dabigatraaneteksilaat ja aliskireen (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arstlik järelevalve Sandimmun Neorali tohivad määrata ainult arstid, kellel on immunosupressiivse ravi läbiviimise kogemus ja võimalused patsiendi adekvaatseks jälgimiseks (sh regulaarseks üldiseks arstlikuks läbivaatuseks, vererõhu mõõtmiseks ja laboratoorsete ohutusnäitajate määramiseks). Pärast siirdamist peab patsiendi ravi

toimuma keskuses, kus on olemas piisavad laboratoorse ja meditsiinilise jälgimise võimalused. Säilitusravi eest vastutavale arstile tuleb anda patsiendi jälgimiseks vajalikku põhjalikku teavet. Lümfoomid ja muud pahaloomulised kasvajad Sarnaselt teiste immunosupressantidega suureneb tsüklosporiini kasutamisel risk lümfoomide ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Suurem risk tundub olevat seotud pigem immunosupressiooni määraga ja kestusega kui spetsiifiliste toimeainete kasutamisega.

Mitut immunosupressanti (sh tsüklosporiini) sisaldavat raviskeemi tuleb seetõttu kasutada ettevaatlikult, sest see võib viia lümfoproliferatiivsete häirete ja soliidorganite kasvajate tekkeni, millest mõned on lõppenud surmaga.

Arvestades pahaloomuliste nahakasvajate võimaliku tekkeriskiga, tuleb Sandimmun Neorali (eriti psoriaasi või atoopilise dermatiidi raviks) kasutavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid kaitsevahendeid kasutamata liigset päikese käes viibimist ning nad ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Infektsioonid Sarnaselt teiste immunosupressantidega soodustab tsüklosporiin mitmesuguste bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete ja viirusinfektsioonide teket, mis on sageli põhjustatud oportunistlike patogeenide poolt. Tsüklosporiini saavatel patsientidel on täheldatud latentsete polüoomiviirusest tingitud infektsioonide ägenemist, mis võib viia polüoomiviiruse poolt põhjustatud nefropaatia (PVAN), eriti BK-viirusega seotud nefropaatia (BKVN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeni. Need seisundid on sageli seotud suure immunosupressiivse üldkoormusega ning nendega tuleb diferentsiaaldiagnostiliselt arvestada immunosupresseeritud patsientide puhul, kellel on halvenenud neerufunktsioon või tekkinud neuroloogilised sümptomid. Teatatud on tõsistest ja/või surmaga lõppenud tagajärgedest. Rakendada tuleb efektiivseid ennetavaid ja ravimeetmeid, eriti pikaajalist immunosupressiivset mitmikravi saavatel patsientidel.

Nefrotoksilisus Sandimmun Neoral-ravi ajal võib tekkida sage ja potentsiaalselt tõsine komplikatsioon, milleks on seerumi kreatiniini- ja uureasisalduse suurenemine. Need funktsionaalsed muutused on annusest sõltuvad ja esialgu pöörduvad, alludes tavaliselt annuse vähendamisele. Pikaajalise ravi ajal võivad mõnel patsiendil tekkida strukturaalsed muutused neerudes (nt interstitsiaalne fibroos), mida siirdatud neeruga patsientidel tuleb eristada kroonilisest äratõukereaktsioonist tingitud muutustest. Seetõttu on selle näidustuse korral vajalik pidev neerufunktsiooni jälgimine vastavalt kohalikele ravijuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Hepatotoksilisus Sandimmun Neoral võib annusest sõltuvalt põhjustada ka seerumi bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse pöörduvat tõusu (vt lõik 4.8). Tsüklosporiiniga ravitud patsientide kohta on saadud teateid hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus, kohta. Enamikel juhtudel esinesid patsientidel olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed komplikatsioonid ja hepatotoksilise potentsiaaliga ravimite samaaegne kasutamine. Mõnel juhul, peamiselt siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.8). Vajalik on maksafunktsiooni näitajate hoolikas jälgimine ning kõrvalekallete puhul võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Eakad (65-aastased ja vanemad) Eakatel tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Tsüklosporiinisisalduse jälgimine (vt lõik 4.2) Sandimmun Neorali kasutamisel siirdamise patsientidel on üheks oluliseks ohutusabinõuks tsüklosporiini sisalduse rutiinne jälgimine veres. Tsüklosporiini sisalduse määramiseks täisveres on eelistatud kasutada spetsiifilise monoklonaalse antikeha meetodit (lähteühendi määramiseks); kasutada võib ka kõrgefektiivset vedelikkromatograafilist (HPLC) meetodit, mis samuti määrab lähteühendit. Plasma või seerumi kasutamisel tuleb järgida standardset separatsiooni protokolli (kellaaeg ja temperatuur). Siirdatud maksaga patsientide esmaseks jälgimiseks tuleks kasutada kas spetsiifilisi monoklonaalseid antikehi või paralleelselt teostada määramisi nii spetsiifilise kui mittespetsiifilise monoklonaalse antikehaga, et tagada annustamine, mis kindlustab piisava immunosupressiooni. Siirikuta patsientidel on soovitatav aeg-ajalt jälgida tsüklosporiini sisaldust veres, näiteks kui Sandimmun Neorali manustatakse koos toimeainetega, mis võivad mõjutada tsüklosporiini farmakokineetikat või ebatavalise kliinilise ravivastuse korral (nt toime puudumine või ravimi talumatuse tõus, näiteks neerufunktsiooni häire korral). Tuleb meeles pidada, et tsüklosporiini kontsentratsioon veres, plasmas või seerumis on ainult üks paljudest teguritest, mis mõjutab patsiendi kliinilist seisundit. Seetõttu on need tulemused annuse määramisel vaid üheks juhiseks, arvestades samaaegselt ka teisi kliinilisi ja laboratoorseid näitajaid.

Hüpertensioon Ravi ajal Sandimmun Neoraliga on vajalik vererõhu regulaarne kontroll. Hüpertensiooni tekkimisel tuleb alustada sobivat vererõhku langetavat ravi. Eelistada tuleb antihüpertensiivset ravimit, mis ei mõjuta tsüklosporiini farmakokineetikat, nt isradipiin (vt lõik 4.5).

Vere lipiididesisalduse suurenemine Kuna on teatatud, et Sandimmun Neoral põhjustab vere lipiididesisalduse pöörduvat vähest suurenemist, on soovitatav vere lipiididesisaldust määrata enne ravi alustamist ja pärast esimest ravikuud. Kui vere lipiididesisaldus suureneb, tuleb kaaluda rasvade piiramist toidus ja vajadusel annuse vähendamist.

Hüperkaleemia Tsüklosporiini toimel suureneb hüperkaleemia risk, eriti neerufunktsiooni häirega patsientidel. Ettevaatlik peab olema ka tsüklosporiini manustamisel koos kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimitega, samuti suure kaaliumisisalduse puhul toidus. Nendel juhtudel on soovitatav kaaliumisisalduse kontroll.

Hüpomagneseemia Tsüklosporiini toimel kiireneb magneesiumi kliirens. See võib põhjustada sümptomaatilist hüpomagneseemiat, eriti siirdamisaegsel perioodil. Seetõttu soovitatakse siirdamisaegsel perioodil kontrollida seerumi magneesiumisisaldust, eriti neuroloogiliste sümptomite/nähtude esinemisel. Vajadusel tuleb manustada magneesiumipreparaate. Hüperurikeemia Hüperurikeemiaga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Nõrgestatud elusvaktsiinid Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.5).

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema, kui tsüklosporiini manustatakse koos ravimitega, mis oluliselt tõstavad või langetavad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni läbi CYP3A4 ja/või P-gp inhibeerimise või indutseerimise (vt lõik 4.5). Nefrotoksilisust tuleb jälgida, kui alustatakse ravi tsüklosporiiniga koos toimeainetega, mis suurendavad tsüklosporiini kontsentratsiooni või toimeainetega, millel on tsüklosporiiniga nefrotoksiline sünergia (vt lõik 4.5). Patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Vajalikuks võib osutuda tsüklosporiini taseme jälgimine veres ja tsüklosporiini annuse kohandamine.

Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-gp-le ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada selliste samaaegselt manustatavate ainete plasmakontsentratsioone, mis on selle ensüümi ja/või transporteri substraadid. Ettevaatlik peab olema selliste ravimite manustamisel koos tsüklosporiiniga või tuleb samaaegset kasutamist vältida (vt lõik 4.5). Tsüklosporiin suurendab HMG–CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ekspositsiooni. Tsüklosporiiniga samaaegsel manustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja teatud statiinidega tuleb samaaegset kasutamist vältida vastavalt teabele ravimite etiketil. Statiini ravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on raske neerukahjustuse riskifaktorid, sealhulgas rabdomüolüüsist põhjustatud sekundaarne neerupuudulikkus (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamise järgselt suurenes lerkanidipiini AUC kolm korda ning tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Seetõttu tuleb vältida tsüklosporiini ja lerkanidipiini kooskasutamist. Tsüklosporiini manustamine 3 tundi pärast lerkanidipiini ei avaldanud mõju lerkanidipiini AUC-le, kuid tsüklosporiini AUC suurenes 27%. Sellist kombinatsiooni tuleb seetõttu kasutada ettevaatusega, jättes manustamisel vähemalt 3–tunnise intervalli.

Täiendavad ettevaatusabinõud siirdamisega mitteseotud näidustuste puhul Tsüklosporiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on neerufunktsiooni häired (välja arvatud nefrootilise sündroomiga patsiendid, kellel on lubatud raskusega neerukahjustus), ravile allumatu hüpertensioon, ravile allumatud infektsioonid või ükskõik milline pahaloomuline kasvaja.

Enne ravi alustamist tuleb vähemalt kahe e-GFR mõõtmise abil usaldusväärselt hinnata ravieelset neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni tuleb sageli hinnata ravi ajal, et vajadusel kohandada annust (vt lõik 4.2).

Täiendavad ettevaatusabinõud endogeense uveiidi korral Sandimmun Neorali tuleb manustada ettevaatusega patsientidel, kellel on neuroloogiline Behçeti sündroom. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida neuroloogilist staatust. Sandimmun Neorali kasutamise kogemus endogeense uveiidiga lastel on vähene.

Täiendavad ettevaatusabinõud nefrootilise sündroomi korral Ravieelselt halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel alustatakse ravi annusega 2,5 mg/kg ööpäevas ning neid patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida.

Mõne patsiendi puhul võib olla raske avastada Sandimmun Neoralist tingitud neerufunktsiooni häireid, sest muutused võivad olla tingitud nefrootilisest sündroomist endast. See selgitab, miks on Sandimmun Neoraliga seostatud neerude strukturaalseid muutusi harva täheldatud ilma seerumi kreatiniinisisalduse suurenemiseta. Neerubiopsiat tuleb kaaluda steroidsõltuva minimaalsete muutustega nefropaatiaga patsientidel, kellel ravi Sandimmun Neoraliga on kestnud üle 1 aasta.

Immunosupressantidega (sh tsüklosporiin) ravitud nefrootilise sündroomiga patsientidel on vahetevahel teatatud pahaloomuliste kasvajate (sh Hodgkini lümfoom) esinemisest. Täiendavad ettevaatusabinõud reumatoidartriidi korral Pärast 6-kuulist ravi tuleb neerufunktsiooni hinnata iga 4...8 nädala järel sõltuvalt haiguse stabiilsusest, samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja kaasuvatest haigustest. Sagedasem kontroll on vajalik juhul, kui Sandimmun Neorali annust suurendatakse või alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) või suurendatakse selle annust. Ravi Sandimmun Neoraliga võib olla vajalik lõpetada ka juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile.

Nagu ka muu pikaajalise immunosupressiivse ravi puhul, tuleb meeles pidada lümfoproliferatiivsete häirete suuremat tekkeriski. Eriti ettevaatlik peab olema Sandimmun Neorali kasutamisel kombinatsioonis metotreksaadiga, sest need ravimid omavad nefrotoksilist sünergiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud psoriaasi korral Ravi Sandimmun Neoraliga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile.

Eakaid tuleb ravida ainult väga raskekujulise psoriaasi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Sandimmun Neorali kasutamise kogemus psoriaasiga lastel on vähene.

Tsüklosporiini saavatel psoriaasiga patsientidel, nagu ka tavapärase immunosupressiivse ravi puhul, on kirjeldatud pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate teket. Nahakahjustuste korral, mis ei ole tüüpilised psoriaasile, kuid kahtlustatakse pahaloomulisust või selle eelseisundit, tuleb teha biopsiauuring enne Sandimmun Neoraliga ravi alustamist. Pahaloomuliste või nende eelsete nahamuutustega patsiente tohib Sandimmun Neoraliga ravida ainult pärast nahakahjustuste asjakohast ravi ning kui puuduvad muud eduka ravi võimalused.

Vähestel Sandimmun Neoraliga ravitud psoriaasiga patsientidel on ilmnenud lümfoproliferatiivsed häired, mis reageerisid ravi kohesele lõpetamisele.

Sandimmun Neorali saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Täiendavad ettevaatusabinõud atoopilise dermatiidi korral Ravi Sandimmun Neoraliga on soovitatav lõpetada juhul, kui ravi ajal tekib hüpertensioon, mis ei allu asjakohasele ravile. Sandimmun Neorali kasutamise kogemus atoopilise dermatiidiga lastel on vähene.

Eakaid tuleb ravida ainult väga raskekujulise atoopilise dermatiidi korral ning eriti hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Atoopilise dermatiidi ägenemistega on sageli seotud healoomuline lümfadenopaatia, mis alati taandub iseeneslikult või haiguse üldise paranemise käigus.

Tsüklosporiini ravi ajal tekkivat lümfadenopaatiat tuleb regulaarselt jälgida.

Lümfadenopaatia korral, mis püsib vaatamata haiguse positiivsele dünaamikale, tuleb ettevaatusabinõuna teha biopsia, et välistada lümfoomi võimalus. Enne Sandimmun Neoraliga ravi alustamist peab äge herpes simplex’i infektsiooni olema paranenud, kuid infektsioon ei ole tingimata ravi katkestamise põhjus, kui see tekib ravi ajal, välja arvatud juhul, kui infektsioon on raske.

Staphylococcus aureus’e poolt põhjustatud nahainfektsioonid ei ole Sandimmun Neoral-ravi absoluutne vastunäidustus, kuid neid tuleb ravida sobivate antibakteriaalsete ravimitega. Vältida tuleb suukaudse erütromütsiini kasutamist, mis teadaolevalt võib põhjustada tsüklosporiini kontsentratsiooni suurenemist veres (vt lõik 4.5). Alternatiivi puudumisel soovitatakse hoolikalt jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni veres, neerufunktsiooni ja tsüklosporiini võimalike kõrvaltoimete teket.

Sandimmun Neorali saavad patsiendid ei tohi saada samaaegset ultraviolett-B-kiirgust ega PUVA fotokemoteraapiat.

Kasutamine lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel Puudub piisav Sandimmun Neorali kasutamise kogemus, välja arvatud nefrootilise sündroomi raviks. Ei saa soovitada ravimi kasutamist alla 16 aasta vanustel lastel siirdamisega mitteseotud näidustustel peale nefrootilise sündroomi.

Spetsiifilised abiained: makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40 Sandimmun Neoral sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40, mis võib põhjustada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

Spetsiifilised abiained: etanool Sandimmun Neoral sisaldab 25 mg, 50 mg, 100 mg alkoholi (etanool) vastavalt ühes 25 mg, 50 mg, 100 mg Sandimmun Neoral kapslis, mis vastab 11,8% v/v. Sandimmun Neorali 500 mg annus sisaldab 500 mg etanooli, mis vastab ligikaudu 13 ml õllele või 5 ml veinile. Ravimis sisalduv väike alkoholikogus ei oma märkimisväärset toimet.

Spetsiifilised abiained: naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes 25 mg, 50 mg, 100 mg kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed ravimitega Paljudest ravimitest, mille puhul on teatatud koostoimetest tsüklosporiiniga, on järgnevalt loetletud need, mille puhul koostoimed on piisavalt tõestatud ja omavad kliinilist mõju. On teada, et mitmed ravimid kas suurendavad või vähendavad tsüklosporiini sisaldust plasmas või täisveres, tavaliselt tsüklosporiini metabolismis osalevate ensüümide (eriti CYP3A4) inhibeerimise või indutseerimise teel.

Tsüklosporiin on samuti CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-gp-le ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP) ning võib suurendada samaaegselt manustatud ravimite plasmakontsentratsiooni, kui need on selle ensüümi ja/või transporterite substraadiks.

Ravimid, mis teadaolevalt vähendavad või suurendavad tsüklosporiini biosaadavust: Siirdamise patsientidel on vajalik sagedane tsüklosporiini kontsentratsiooni määramine ja vajadusel tsüklosporiini

annuse kohandamine, eeskätt samaaegselt kasutatavate ravimitega ravi alustamisel või ärajätmisel. Siirdamisega mitteseotud patsientidel ei ole kontsentratsiooni ja kliinilise toime vaheline seos nii hästi tõestatud. Kui ravimit, mis teadaolevalt suurendab tsüklosporiini kontsentratsiooni, manustatakse samaaegselt, võib sage neerufunktsiooni hindamine ja tsüklosporiiniga seotud kõrvaltoimete hoolikas jälgimine olla asjakohasem kui ravimi kontsentratsiooni mõõtmine veres. Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-gp indutseerijad vähendavad tõenäoliselt tsüklosporiini kontsentratsiooni. Tsüklosporiini taset vähendavad ravimid on näiteks: Barbituraadid, karbamasepiin, okskarbasepiin, fenütoiin; naftsilliin, intravenoosne sulfadimidiin, probukool, orlistaat, hypericum perforatum (naistepuna), tiklopidiin, sulfiinpürasoon, terbinafiin, bosentaan.

Ravimeid, mille koostises on Hypericum perforatum (liht-naistepuna), ei tohi samaagselt kasutada Sandimmun Neoraliga, sest tsüklosporiini plasmakontsentratsioon võib väheneda ja selle tagajärjel väheneda tsüklosporiini toime (vt lõik 4.3).

Rifampitsiin indutseerib tsüklosporiini metabolismi sooltes ja maksas. Koosmanustamisel võib olla vajalik tsüklosporiini annuse 3- kuni 5-kordne suurendamine.

Oktreotiid vähendab tsüklosporiini suukaudset imendumist ja vajalik võib olla tsüklosporiini annuse 50%-line suurendamine või üleminek intravenoossele manustamisele.

Tsüklosporiini kontsentratsiooni suurendavad ravimid Kõik CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitorid võivad viia tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Näiteks: Nikardipiin, metoklopramiid, suukaudsed kontratseptiivid, metüülprednisoloon (suur annus), allopurinool, sapphape ja selle derivaadid, proteaasi inhibiitorid, imatiniib, kolhitsiin, nefasodoon.

Makroliidantibiootikumid: Erütromütsiin võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 4 kuni 7 korda, mis põhjustab mõnikord nefrotoksilisust. On teatatud,et klaritromütsiin kahekordistab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Asitromütsiin suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 20%.

Asooli tüüpi seenevastased ained: Ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool võivad tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni rohkem kui kahekordistada.

Verapamiil suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni 2 kuni 3 korda.

Telapreviiriga koosmanustamine põhjustas tsüklosporiini tavapärase annuse plasmakontsentratsiooni (AUC) hinnanguliselt 4,64-kordset tõusu.

Amiodaroon suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni samaaegselt seerumi kreatiniinisisalduse suurenemisega. See koostoime võib ilmneda pikka aega pärast amiodarooni manustamise lõpetamist, kuna ravimil on väga pikk poolväärtusaeg (ligikaudu 50 päeva).

On teatatud, et danasool suurendab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni veres ligikaudu 50%.

Diltiaseem (annuses 90 mg ööpäevas) võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni kuni 50%.

Imatiniib võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja C ligikaudu 20%. Kannabidiool (P-gp inhibiitor): On teatatud teise kaltsineuriini inhibiitori taseme tõusust veres samaaegsel kasutamisel koos kannabidiooliga. See koostoime võib tekkida soole P-gp väljavoolupumba inhibeerimise tõttu, mis suurendab kaltsineuriini inhibiitori biosaadavust. Seetõttu tuleb tsüklosporiini koosmanustamisel kannabidiooliga olla ettevaatlik ja jälgida tähelepanelikult kõrvaltoimeid. Siirdamispatsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini minimaalset kontsentratsiooni täisveres ja vajadusel kohandada tsüklosporiini annust. Siirdamisega mitteseotud näidustusega patsientidel tuleb kaaluda tsüklosporiini taseme jälgimist veres ja vajadusel kohandada annust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Koostoimed toiduga Greibi ja greibimahla samaaegsel tarvitamisel suureneb tsüklosporiini biosaadavus.

Suurenenud nefrotoksilisuse riskiga kombinatsioonid Ettevaatlik peab olema tsüklosporiini kasutamisel koos teiste toimeainetega, millel on nefrotoksiline sünergia, nagu nt: aminoglükosiidid (sh gentamütsiin, tobramütsiin), amfoteritsiin B, tsiprofloksatsiin, vankomütsiin, trimetoprim (+ sulfametoksasool); fibriinhappe derivaadid (nt besafibraat, fenofibraat); MSPVA-d (sh diklofenak, naprokseen, sulindak); melfalaan, histamiin H -retseptori antagonistid (nt tsimetidiin, ranitidiin); metotreksaat (vt lõik 4.4). Samaaegsel kasutamisel koos ravimiga, mis võib põhjustada nefrotoksilisust, tuleb neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Kui ilmneb oluline neerufunktsiooni halvenemine, tuleb samaaegselt manustatava ravimi annust vähendada või kaaluda alternatiivset ravi.

Nefrotoksilisuse riski ja CYP3A4 ja/või P-gp farmakokineetiliste koostoimete tõttu tuleb tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamist vältida (vt lõik 4.4).

Otsese toimega viirusevastaste ravimite toime Seoses HCV-viiruse kliirensiga võivad tsüklosporiini farmakokineetikat mõjutada maksafunktsiooni muutused ravi ajal otsese toimega viirusevastaste ravimitega. Jätkuva efektiivsuse tagamiseks on vajalik hoolikas jälgimine ja tsüklosporiini annuse võimalik kohandamine.

Tsüklosporiini toime teistele ravimitele Tsüklosporiin on CYP3A4 inhibiitor, paljude ravimite väljavoolu transporterile P-gp-le ja orgaanilistele aniooni transportvalkudele (OATP). Tsüklosporiini manustamisel koos ravimitega, mis on CYP3A4, P-gp ja OATP substraadid, võib nende ravimite plasmakontsentratsioon tõusta.

Alljärgnevalt on loetletud mõned näited: Tsüklosporiin võib vähendada digoksiini, kolhitsiini, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (statiinid) ja etoposiidi kliirensit. Kui ükskõik missugust nendest ravimitest kasutatakse koos tsüklosporiiniga, on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine, et tuvastada varakult ravimite toksilisuse ilminguid. Toksilisuse esinemisel on vajalik selle ravimi annuse vähendamine või manustamise lõpetamine. Tsüklosporiiniga koosmanustamisel tuleb statiinide annust vähendada ja tuleb hoiduda teatud statiinide samaaegsest kasutamisest vastavalt statiini dokumentatsioonis olevatele soovitustele. Sagedamini kasutatavate statiinide plasmakontsentratsiooni muutused tsüklosporiiniga kooskasutamisel on kokku võetud tabelis 1. Statiini ravi tuleb ajutiselt katkestada või lõpetada müopaatia nähtude ning sümptomitega patsientidel või patsientidel, kellel on riskifaktorid, mis loovad eelsoodumuse raske neerukahjustuse (sh neerupuudulikkus) tekkimiseks sekundaarselt rabdomüolüüsile.

Tabel 1 Plasmakontsentratsiooni muutused sagedamini kasutatavate statiinide ja tsüklosporiini koosmanustamisel

Statiin Saadaolevad Plasmakontsentratsiooni muutus Atorvastatiin 10…80 mg 8…10 Simvastatiin 10…80 mg 6…8 Fluvastatiin 20…80 mg 2…4 Lovastatiin 20…40 mg 5…8 Pravastatiin 20…80 mg 5…10 Rosuvastatiin 5…40 mg 5…10 Pitavastatiin 1…4 mg 4…6

Tsüklosporiini ja lerkanidipiini koosmanustamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Tsüklosporiini ja P-gp substraadi aliskireeni samaaegse manustamise järgselt suurenes aliskireeni C ligikaudu 2,5 korda ja AUC ligikaudu 5 korda. Sellel puudus aga oluline mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini ja aliskireeni koosmanustamist ei soovitata (vt lõik 4.3). Dabigatraaneteksilaadiga samaaegne kasutamine ei ole soovitatav tsüklorporiini P-gp inhibeeriva toime tõttu (vt lõik 4.3).

Nifedipiini ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel võib suureneda igemete hüperplaasia esinemissagedus võrreldes sellega, mida täheldatakse ainult tsüklosporiini kasutamisel.

On leitud, et diklofenaki ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel suureneb oluliselt diklofenaki biosaadavus, mille võimalik tagajärg on pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Diklofenaki biosaadavuse suurenemist põhjustab suurima tõenäosusega ravimi ulatusliku esmase maksapassaaži vähenemine. Kui tsüklosporiiniga samaaegselt manustatakse MSPVA-sid, mis läbivad esmase maksapassaaži vähesel määral (nt atsetüülsalitsüülhape), ei ole nende biosaadavuse suurenemist oodata.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist on täheldatud uuringutes, kus everoliimust või siroliimust kasutati kombinatsioonis tsüklosporiini mikroemulsiooni täisannusega. See toime on sageli pöörduv tsüklosporiini annuse vähendamise järgselt. Everoliimus ja siroliimus avaldasid vaid vähest mõju tsüklosporiini farmakokineetikale. Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suureneb märkimisväärselt everoliimuse ja siroliimuse kontsentratsioon veres.

Ettevaatlik peab olema kaaliumi säästvate ravimite (nt kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid) või kaaliumi sisaldavate ravimite samaaegsel kasutamisel, sest selle tagajärjel võib tekkida seerumi kaaliumisisalduse oluline suurenemine (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiini toimel võib suureneda repagliniidi plasmakontsentratsioon ja seeläbi hüpoglükeemia risk.

Bosentaani ja tsüklosporiini koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes bosentaani plasmakontsentratsioon mitmekordselt ja tsüklosporiini plasmakontsentratsioon vähenes 35%. Tsüklosporiini ja bosentaani koosmanustamist ei soovitata (vt ülalpool lõik „Tsüklosporiini kontsentratsiooni vähendavad ravimid“ ja lõik 4.3).

Ambrisentaani ja tsüklosporiini korduvate annuste manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes ambrisentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 korda, samal ajal kui tsüklosporiini plasmakontsentratsioon suurenes vaid vähesel määral (ligikaudu 10%). Onkoloogilistel patsientidel, kellele manustati intravenoosselt antratsükliinantibiootikume (nt doksorubitsiin, mitoksantroon, daunorubitsiin) ja väga suurtes annustes tsüklosporiini, täheldati antratsükliinantibiootikumide plasmakontsentratsiooni märkimisväärset suurenemist.

Ravi ajal tsüklosporiiniga võib vaktsineerimise efektiivsus olla vähenenud ning vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Teiste ravimite kontsentratsiooni langetavad koostoimed Tsüklosporiini ja mükofenolaatnaatriumi või mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel siirdamispatsientidele võib mükofenoolhappe keskmine kontsentratsioon langeda 20...50% võrreldes teiste immunosupressantidega. Seda tuleb arvesse võtta eriti nendel juhtudel, kui tsüklosporiinravi katkestatakse või lõpetatakse.

Tsüklosporiini üksikannuse (200 mg või 600 mg) manustamine koos eltrombopaagi üksikannusega (50 mg) langetas eltrombopaagi plasma AUC 18...24% võrra ning C 25...39% võrra. Eltrombopaagi annuse kohandamine ravi jooksul, arvestades patsiendi trombotsüütide arvu, on lubatud. Trombotsüütide arvu tuleb kontrollida vähemalt üks kord nädalas kahe kuni kolme nädala jooksul, kui eltrombopaagi manustatakse koos tsüklosporiiniga. Vastavalt trombotsüütide arvule võib olla vajalik eltrombopaagi annuse suurendamine. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tsüklosporiini ravi saavatel rasedatel naistel ei ole adekvaatseid või hästikontrollitud kliinilisi uuringuid läbi viidud. Turuletulekujärgse kogemusena on mõõdukal hulgal andmeid tsüklosporiini kasutavate rasedate patsientide kohta, sealhulgas andmed siirdamisregistritest ja kirjandusallikad, millest enamus juhtudest on siirdamispatsientide kohta. Rasedatel, kes saavad siirdamise järgselt immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme, esineb enneaegse sünnituse (<37 nädalat) oht.

Tsüklosporiini embrüofetaalse arengu (EFD) uuringutes rottidel ja küülikutel on ilmnenud embrüofetaalset toksilisust väiksemate annuste juures kui maksimaalne inimesele soovitatav annus, mis on arvutatud vastavalt kehapindalale (vt lõik 5.3). Sandimmun Neorali tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu emale kaalub üles võimalikud riskid lootele. Rasedate puhul tuleb arvestada ka Sandimmun Neorali ravimvormide koostises oleva etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4).

Riikliku siirdamise rasedusregistri andmete kohaselt oli tsüklosporiini saavate naissoost siirdamispatsientide seas rasedusjuhte siirdatud neeruga (482), maksaga (97) ja südamega (43). Andmete kohaselt oli rasestumine edukas ja elussündide määr 76%, 76,9% ja 64% vastavalt neeru-, maksa- ja südamesiirikuga patsientidel. Enneaegsest sünnitusest (< 37 nädalat) teatati 52% neeru-, 35% maksa- ja 35% südamesiirikuga patsientidel.

Teadaolevalt on raseduse katkemiste ja suurte sünnidefektide esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud määradega. Tsüklosporiini võimalikku otsest mõju ema hüpertensioonile, preeklampsiale, infektsioonidele või diabeedile ei saa välistada, võttes arvesse registritele ja turuletulekujärgsetele ohutusaruannetele omaseid piiranguid. Saadaval on piiratud arv vaatlusi laste kohta, kes on looteeas kokku puutunud tsüklosporiiniga, kuni vanuseni umbes 7 aastat. Nende laste neerufunktsioon ja vererõhk olid normaalsed.

Imetamine Tsüklosporiin eritub rinnapiima tavaliselt väikestes kogustes, kuid emapiima sisaldus võib erineda.

Kui ema vere tsüklosporiinisisaldus on tüüpiline, ei saa rinnapiimatoidul imik tavaliselt rohkem kui ligikaudu 2% ema kehamassile kohandatud annusest. Enamikul rinnapiimatoidul imikutel ei olnud tsüklosporiin veres tuvastatav, kuid mõnel juhul oli veres mõõdetud sisaldus vahemikus tuvastatav kui terapeutiline, isegi kui tsüklosporiinisisaldus piimas oli väike. Rinnaga toidetavate imikute järelkontroll ei ole tuvastanud kahjulikku mõju, kuid isegi väikeste kokkupuutekoguste pikaajalised riskid ei ole veel teada.

Tsüklosporiini ei soovitata kasutada imetamise ajal, sest see võib põhjustada imikul kõrvaltoimeid.

Imetavate naiste puhul tuleb samuti arvestada Sandimmun Neorali ravimvormide koostises oleva etanoolisisaldusega (vt lõik 4.4).

Fertiilsus Sandimmun Neorali toime kohta inimese fertiilsusele on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Isastel ja emastel rottidel kuni 15 mg/kg/ööpäevas (vähem kui maksimaalne inimesele soovitatav annus vastavalt kehapindalale) ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sandimmun Neoral võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid (vt lõik 4.8). Sandimmun Neoral võib mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mootorsõiduki juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Sandimmun Neorali toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes täheldatud ja tsüklosporiini manustamisega seotud põhilised kõrvaltoimed on neerufunktsiooni häire, treemor, hirsutism, hüpertensioon, kõhulahtisus, isutus, iiveldus ja oksendamine. Paljud tsüklosporiini raviga seotud kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja taanduvad annuse vähendamisel. Erinevate näidustuste puhul on kõrvaltoimete üldine spekter põhiolemuselt sarnane; kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse osas esineb siiski erinevusi. Kuna siirdamise järgselt on vajalikud suuremad algannused ja pikem säilitusravi kestus, esineb siirdamise patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini ja need on tavaliselt raskemad kui muudel näidustustel ravi saavatel patsientidel.

Infektsioonid ja infestatsioonid Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk (viiruslike, bakteriaalsete, seen-, parasitaarsete) infektsioonide tekkeks (vt lõik 4.4).

Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. Ägeneda võivad ka olemasolevad infektsioonid ja polüoomiviirusinfektsioonide reaktiveerumine võib viia polüoomiviirusega seotud nefropaatia (PVAN) või JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukopaatia (PML) tekkeni. Kirjeldatud on tõsiseid ja/või surmaga lõppenud juhtusid. Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk lümfoomide või lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste (eriti naha-) kasvajate tekkeks. Pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus suureneb koos ravi intensiivsuse ja kestusega (vt lõik 4.4). Mõned pahaloomulised kasvajad võivad lõppeda surmaga.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi, kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Leukopeenia Aeg-ajalt Trombotsütopeenia, aneemia Harv Hemolüütilis-ureemiline sündroom, mikro-angiopaatiline hemolüütiline aneemia Teadmata* Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Hüperlipideemia Sage Hüperglükeemia, isutus, hüperurikeemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia Närvisüsteemi häired Väga sage Treemor, peavalu Sage Krambid, paresteesia Aeg-ajalt Entsefalopaatia, sh pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES), mille nähud ja sümptomid on krambid, segasus, desorientatsioon, vähenenud reageerimisvõime, agiteeritus, unetus, nägemishäired, kortikaalne pimedus, kooma, parees, tserebellaarne ataksia Harv Motoorne polüneuropaatia Väga harv Nägemisnärvi diski turse, sh papillödeem koos võimaliku nägemiskahjustusega healoomulise intrakraniaalse rõhu tõusu tagajärjel Teadmata* Migreen Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata* Kuulmiskahjustus# Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpertensioon Sage Nahaõhetus Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne kõhus/kõhuvalu, kõhulahtisus, igemete hüperplaasia, peptiline haavand. Harv Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired

Sage Maksafunktsiooni normist kõrvalekalle (vt lõik 4.4) Teadmata* Maksatoksilisus ja maksakahjustus, sh kolestaas, ikterus, hepatiit ja maksapuudulikkus koos mõne surmajuhuga (vt lõik 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Hirsutism Sage Akne, hüpertrihhoos Aeg-ajalt Allergilised lööbed Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Lihasvalu, lihaskrambid Harv Lihasnõrkus, müopaatia Teadmata* Alajäsemete valu Neerude ja kuseteede häired Väga sage Neerude düsfunktsioon (vt lõik 4.4) Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv Menstruatsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Palavik, väsimus, Aeg-ajalt Tursed, kehakaalu suurenemine * Turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed, mille puhul kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest puudub õige nimetaja. # Kuulmiskahjustusest on turuletulekujärgselt teatatud patsientidel, kelle tsüklosporiinisisaldus on organismis kõrge. Turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud muud kõrvaltoimed Tsüklosporiiniga ravitud patsientidel on teatatud hepatotoksilisuse ja maksakahjustuse, sh kolestaasi, ikteruse, hepatiidi ja maksapuudulikkuse juhtudest. Enamus teateid saadi patsientide kohta, kellel esinesid olulised kaasuvad haigused, seisundid ja muud soodustavad tegurid, sh infektsioossed tüsistused ja samaaegselt kasutatavad hepatotoksilise potentsiaaliga ravimid. Mõningatel juhtudel, peamiselt siirdamise patsientidel, on teatatud surmajuhtudest (vt lõik 4.4).

Äge ja krooniline nefrotoksilisus Kaltsineuriini inhibiitorit, sh tsüklosporiini ja tsüklosporiini sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel on suurem risk ägeda või kroonilise nefrotoksilisuse tekkeks. Sandimmun Neorali kasutamisega seoses on saadud teateid kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt. Ägeda nefrotoksilisuse juhtudega kaasnesid ioonide homöostaasi häired, nagu hüperkaleemia, hüpomagneseemia ja hüperurikeemia. Kroonilised morfoloogilised muutused hõlmasid arterioolide hüalinoosi, neerutorukeste atroofiat ja interstitsiaalset fibroosi (vt lõik 4.4).

Alajäsemete valu Tsüklosporiini kasutamisega seoses on teatatud alajäsemete valu üksikutest juhtudest. Alajäsemete valu on täheldatud ka kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana.

Lapsed Kliinilistes uuringutes on osalenud lapsed alates 1 aasta vanusest, kellel tsüklosporiini tavalise annuse kasutamisel on täheldatud täiskasvanutega võrreldavat ohutusprofiili.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tsüklosporiini suukaudne LD hiirtel on 2329 mg/kg, rottidel 1480 mg/kg ja küülikutel >1000 mg/kg. Intravenoosne LD on hiirtel 148 mg/kg, rottidel 104 mg/kg ja küülikutel 46 mg/kg. Sümptomid Tsüklosporiini ägeda üleannustamise kogemus on vähene. Tsüklosporiini kuni 10 g (ligikaudu 150 mg/kg) suukaudsed annused on olnud talutavad suhteliselt väheste kliiniliste tagajärgedega, nagu oksendamine, uimasus, peavalu, tahhükardia ja mõnedel patsientidel mõõduka raskusega pöörduv neerufunktsiooni kahjustus. Siiski on tõsistest mürgistusnähtudest teatatud tsüklosporiini juhusliku parenteraalse üleannustamise järgselt enneaegselt sündinud imikutel. Ravi Kõikidel üleannustamise juhtudel tuleb rakendada üldisi toetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Oksendamise esilekutsumisest ja maoloputusest võib olla abi esimestel tundidel pärast ravimi suukaudset manustamist. Tsüklosporiin ei ole olulisel määral dialüüsitav, samuti ei ole ravim hästi eemaldatav aktiivsöega hemoperfusiooni teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD01

Tsüklosporiin (tuntud ka kui tsüklosporiin A) on tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest. See on tugev immunosupressant, mis loomadel pikendab naha, südame, neerude, pankrease, luuüdi, peensoole või kopsude allogeensete siirikute eluiga. Uuringud näitavad, et tsüklosporiin pärsib rakulisi reaktsioone, sh allogeense siiriku vastu suunatud immuunsust, hilist tüüpi naha ülitundlikkust, eksperimentaalset allergilist entsefalomüeliiti, Freundi adjuvantartriiti, transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni (GVHD) ning ka T-rakk-sõltuvate antikehade produktsiooni. Rakutasandil pidurdab tsüklosporiin lümfokiinide, sh interleukiin 2 (T-raku kasvufaktor, TCGF) moodustumist ja vabanemist. Tsüklosporiin näib blokeerivat rakutsükli G või G faasis olevaid puhkeolekus lümfotsüüte ja pidurdab antigeeni poolt vallandatavat 0 1 lümfokiinide vabanemist aktiveeritud T-rakkudest. Kõik olemasolevad tõendid näitavad, et tsüklosporiinil on spetsiifiline ja pöörduv toime lümfotsüütidele. Erinevalt tsütostaatikumidest ei pärsi see ravim vereloomet ega oma toimet fagotsüütide funktsioonile. Inimestel on teostatud edukaid elundite ja luuüdi siirdamisi, kasutades tsüklosporiini äratõukereaktsiooni ja transplantaat-peremehe-vastu reaktsiooni vältimiseks ning raviks. Tsüklosporiini on edukalt kasutatud nii C-hepatiidi viiruse (HCV) suhtes positiivsetel kui negatiivsetel siirdatud maksaga patsientidel. Tsüklosporiini ravi tõhusat toimet on demonstreeritud ka mitmesuguste seisundite puhul, mis on teadaolevalt või arvatavasti autoimmuunse geneesiga.

Lapsed: On tõestatud tsüklosporiini efektiivsus steroidsõltuva nefrootilise sündroomi ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sandimmun Neoral suukaudse manustamise järgselt saavutatakse tsüklosporiini maksimaalne kontsentratsioon veres 1...2 tunniga. Tsüklosporiini absoluutne biosaadavus Sandimmun Neorali manustamise järgselt on 20 kuni 50%. Manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga, vähenes AUC ja C ligikaudu 13% ja 33%. Tsüklosporiini manustatud annuse ja plasmakontsentratsiooni (AUC) suhe max on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne. AUC ja C interindividuaalne ja intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu 10...20%. Sandimmun Neoral lahus ja pehmekapslid on bioekvivalentsed. Sandimmun Neorali manustamisel on C 59% suurem ja biosaadavus ligikaudu 29% suurem võrreldes Sandimmuni algse ravimvormiga. Olemasolevad andmed näitavad, et pärast üleminekut Sandimmun pehmekapslitelt Sandimmun Neoral pehmekapslitele vahekorras 1:1 on minimaalsed kontsentratsioonid täisveres võrreldaval tasemel ning jäävad soovitud terapeutilisse vahemikku. Sandimmun Neorali manustamine parandab tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni (AUC ) annuse lineaarsust. See tagab püsivama imendumisprofiili, mis on vähem mõjutatud samaaegsest toidu manustamisest ning ööpäevasest rütmist kui Sandimmuni algne ravimvorm. Jaotumine Tsüklosporiin jaotub ulatuslikult vereringest väljapoole. Keskmine näiv jaotusruumala on 3,5 l/kg. Veres leidub 33...47% ravimist plasmas, 4...9% lümfotsüütides, 5...12% granulotsüütides ja 41...58% erütrotsüütides. Plasmas on ligikaudu 90% seondunud valkudega, peamiselt lipoproteiinidega. Biotransformatsioon Tsüklosporiin metaboliseerub ulatuslikult ligikaudu 15-ks metaboliidiks. Metabolism toimub peamiselt maksas tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja peamised metabolismirajad on mono- ja dihüdroksüleerimine ning N-demetüleerimine molekuli erinevates positsioonides. Kõik seni tuvastatud metaboliidid sisaldavad algaine terviklikku peptiidstruktuuri; mõned omavad nõrka immunosupressiivset aktiivsust (kuni üks kümnendik võrreldes muutumatul kujul ravimiga). Eritumine Eritumine toimub peamiselt sapi kaudu. Ainult 6% suukaudsest annusest eritub uriiniga ning ainult 0,1% eritub uriiniga muutumatul kujul. Tsüklosporiini terminaalse poolväärtusaja kohta esitatud andmed on väga varieeruvad, sõltuvalt kasutatud määramismeetodist ja uuritud patsientidest. Terminaalne poolväärtusaeg jäi vahemikku 6,3 tunnist tervetel vabatahtlikel kuni 20,4 tunnini raske maksahaigusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Siirdatud neeruga patsientidel oli eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 11 tundi, vahemikus 4 kuni 25 tundi.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel läbi viidud uuringus oli süsteemne kliirens ligikaudu kaks kolmandikku keskmisest süsteemsest kliirensist normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Dialüüsiga saab eemaldada vähem kui 1% manustatud annusest. Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel on täheldatud tsüklosporiini ekspositsiooni ligikaudu 2- kuni 3-kordset suurenemist. Raske maksakahjustusega, biopsiaga kinnitatud tsirroos, patsientidel läbi viidud uuringus oli terminaalne poolväärtusaeg 20,4 tundi (vahemik 10,8...48,0 tundi) võrreldes 7,4...11,0 tunniga tervetel isikutel.

Lapsed Farmakokineetilised andmed laste kohta, kellele manustati Sandimmuni või Sandimmun Neorali, on väga piiratud. 15-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 3...16 aastat oli tsüklosporiini kliirens täisveres pärast Sandimmuni intravenoosset manustamist 10,6±3,7 ml/min/kg (uuringumeetod: Cyclo-trac specific RIA). Uuringus, mis viidi läbi 7-l siirdatud neeruga patsiendil vanuses 2...16 aastat, oli tsüklosporiini kliirens vahemikus 9,8 kuni 15,5 ml/min/kg. 9-l siirdatud maksaga patsiendil vanuses 0,6...5,6 aastat oli kliirens 9,3±5,4 ml/min/kg (uuringumeetod: HPLC). Võrreldes täiskasvanud siirdamise patsientidega on Sandimmun Neorali ja Sandimmuni biosaadavuse erinevused lastel võrreldavad nende vaadeldud täiskasvanutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tsüklosporiinil ei ilmnenud suukaudsel manustamisel (kuni 300 mg/kg/ööpäevas) rottidele ja küülikutele teratogeenset toimet. Tsüklosporiin oli embrüo- ja lootetoksiline, millele viitas loote kaalu vähenemine koos sellega seotud skeleti alaarenguga. NOEL-id on väiksemad kui maksimaalne inimesele soovitatav annus (MRHD), mis on arvutatud vastavalt kehapindalale. Tiinetel rottidel, kes said intravenoosselt tsüklosporiini 6 ja 12 mg/kg/ööpäevas (alla kehapindalale vastava MRHD), oli suurem loodete vatsakeste vaheseina defektide esinemissagedus.

Kahes avaldatud uuringus, kus küülikud puutusid tsüklosporiiniga kokku in utero (10 mg/kg ööpäevas subkutaanselt), täheldati nefronite arvu vähenemist, neerude hüpertroofiat, süsteemset hüpertensiooni ja progresseeruvat neerupuudulikkust kuni 35 elunädalani. Neid leidusid ei ole demonstreeritud teistel liikidel ja nende tähtsus inimestele on teadmata. Peri- ja postnataalse arengu uuringus rottidel suurendas tsüklosporiin suurima annuse 45 mg/kg/ööpäevas kasutamisel järglaste pre- ja postimplantatsioonijärgset suremust ning vähendas ellujäänud poegade kehakaalu juurdevõtmist, NOEL on väiksem kui kehapindalale vastav MRHD.

Rottidega läbiviidud fertiilsusuuringus ei täheldatud isas- ja emasrottidel annuse juures kuni 15 mg/kg/ööpäevas (väiksem kui kehapindalale vastav MRHD) kõrvaltoimeid fertiilsusele ja reproduktsioonile.

Tsüklosporiini on testitud arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, kuid ei ole tõendatud kliiniliselt oluline mutageensuse potentsiaal.

Kartsinogeensuse uuringud viidi läbi isastel ja emastel rottidel ja hiirtel. 78-nädalases hiirte uuringus, kus kasutati annuseid 1, 4 ja 16 mg/kg ööpäevas, täheldati lümfotsütaarsete lümfoomide statistiliselt olulist sagenemist emasloomadel ning hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus keskmise annuse rühma isasloomadel ületas oluliselt kontrollväärtust. 24 kuud kestnud uuringus rottidega, kus kasutati annuseid 0,5, 2 ja 8 mg/kg ööpäevas, ületas väikese annuse rühmas kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomide esinemissagedus oluliselt kontrollväärtust. Hepatotsellulaarsed kartsinoomid ja kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude adenoomid ei olnud annusest sõltuvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

25 mg: Kapsli sisu Alfatokoferool Veevaba etanool

Propüleenglükool Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40 Kapsli kest Must raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin

Trükivärv Karmiinhape (E120) Alumiiniumkloriidheksahüdraat Naatriumhüdroksiid Propüleenglükool Hüpromelloos/hüdroksüpropüülmetüültselluloos 2910 Isopropanool/isopropüülalkohol

50 mg: Kapsli sisu Alfatokoferool Veevaba etanool Propüleenglükool Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin

Trükivärv Karmiinhape (E120) Alumiiniumkloriidheksahüdraat Naatriumhüdroksiid Propüleenglükool Hüpromelloos/hüdroksüpropüülmetüültselluloos 2910 Isopropanool/isopropüülalkohol 100 mg: Kapsli sisu Alfatokoferool Veevaba etanool Propüleenglükool Maisiõli mono-, di- ja triglütseriidid Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat/makrogoolglütseroolritsinolaat 40

Kapsli kest Must raudoksiid (E172)

Titaaniumdioksiid (E 171) Glütserool 85% Propüleenglükool Želatiin Trükivärv Karmiinhape (E 120) Alumiiniumkloriidheksahüdraat Naatriumhüdroksiid Propüleenglükool Hüpromelloos/hüdroksüpropüülmetüültselluloos 2910 Isopropanool/isopropüülalkohol

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Temperatuuri tõus kuni 30 °C kokku kuni 3 kuud ei mõjuta toote kvaliteeti. Sandimmun Neoral kapsleid tuleb kuni kasutamiseni hoida blisterpakendis. Blisterpakendi avamisel on tunda iseloomulikku lõhna. See on normaalne ja ei tähenda, et kapslil on midagi viga.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kahepoolsest alumiiniumist blisterpakendid, mis koosnevad polüamiid/alumiinium/polüvinüülkloriidist (PA/alu/PVC) alumisel poolel ja alumiiniumfooliumist ülemisel poolel.

25 mg, 50 mg või 100 mg pehmekapslid: 50 tk blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SIA Novartis Baltics Skanstes iela 25 LV-1013 Rīga Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Sandimmun Neoral 25 mg: 093194 Sandimmun Neoral 50 mg: 093294 Sandimmun Neoral 100 mg: 093394

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.09.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http:/www.ravimiamet.ee/.