Sortis – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi. Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad. Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta − kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus; − kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi; − kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid; − kui te olete rase või plaanite rasestuda; − kui te toidate last rinnaga; − kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega − kui teil on raske hingamispuudulikkus; − kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);

− kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus; − kui teil on mõni neeruhaigus; − kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism); − kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi; − kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinide või fibraatidega); − kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi; − kui teil on esinenud mõni maksahaigus; − kui teie vanus on üle 70 aasta; − kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“). Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi – Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet. − Immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin. − Teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape. − Teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool. − Mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon. − Letermoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu. − HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne. − Mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid. − Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid). − Ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna.

− Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4. − Daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks). Sortis koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist.

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet.

Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Sortis sisaldab bensoehapet 10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis. 20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis. 40 mg tablett Ravim sisaldab 0,00016 mg bensoehapet ühes tabletis. 80 mg tablett Ravim sisaldab 0,00032 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tabletid tuleb alla neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st − Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust. − Tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse, naha, suu, silmade- ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud. − Lihasenõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni. Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st − Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga. − Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel.

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks;

• allergilised reaktsioonid;
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres;
• peavalu;
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus;
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu;
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist);
• õudusunenäod, unetus;
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus;
• nägemise ähmastumine;
• kõrvade ja/või pea kumisemine;
• oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada kõhuvalu);
• hepatiit (maksapõletik);
• lööve, nahalööve ja – sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine;
• kaelavalu, lihaseväsimus;
• väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rindkeres, tursed (ödeemid) eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus;
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired;
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine;
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine);
• kõõlusevigastus;
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne ravimireaktsioon;
• lillad laigud nahal (veresoone põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rindkeres, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust;
• kuulmislangus;
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasenõrkus;
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust). okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik;
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on

Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikoon emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape (E210), sorbiinhape ja väävelhape).

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”. Sortis 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 9,5 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “40” ja teisele “ATV”. Sortis 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 11,9 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “80” ja teisele “ATV”. Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Pudel on valmistatud HDPE plastikust ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga.

Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti ja pudelid sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

Tootjad: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice Průmyslová 961/16 747 23 Bolatice Tšehhi Vabariik

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta − kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline; − kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus; − kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi; − kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid; − kui te olete rase või plaanite rasestuda; − kui te toidate last rinnaga; − kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega − kui teil on raske hingamispuudulikkus; − kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);

− kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus; − kui teil on mõni neeruhaigus; − kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism); − kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi; − kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinide või fibraatidega); − kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi; − kui teil on esinenud mõni maksahaigus; − kui teie vanus on üle 70 aasta; − kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“). Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi – Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet. − Immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin. − Teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape. − Teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool. − Mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon. − Letermoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu. − HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne. − Mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid. − Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid). − Ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna.

− Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4. − Daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks). Sortis koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist.

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet.

Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab aspartaami 5 mg närimistablett Ravim sisaldab 0,625 mg aspartaami ühes närimistabletis. 10 mg närimistablett Ravim sisaldab 1,25 mg aspartaami ühes närimistabletis. 20 mg närimistablett Ravim sisaldab 2,5 mg aspartaami ühes närimistabletis. 40 mg närimistablett Ravim sisaldab 5 mg aspartaami ühes närimistabletis. Aspartaam on fenüülalaniini allikas. See võib olla kahjulik, kui teil on fenüülketonuuria, mis on harvaesinev geneetiline häire, mille korral fenüülalaniini ei lammutata ja see koguneb organismi.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi närimistabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tablette võib närida või tervelt alla neelata koos vähese veega ja neid võib võtta igal ajal päeva jooksul, koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st − Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust. − Tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse; naha, suu, silmade- ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud. − Lihasenõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni. Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st − Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga. − Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel.

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st − ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks; − allergilised reaktsioonid;

− veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres; − peavalu; − iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus; − liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu; − vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st − anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist); − õudusunenäod, unetus; − pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus; − nägemise ähmastumine; − kõrvade ja/või pea kumisemine; − oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada kõhuvalu); − hepatiit (maksapõletik); − lööve, nahalööve ja – sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine; − kaelavalu, lihaseväsimus; − väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rindkeres, tursed (ödeemid) eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus; − vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st − nägemishäired; − ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine; − kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine); − kõõlusevigastus; − lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne ravimireaktsioon); − lillad laigud nahal (veresoone põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st − allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rindkeres, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust; − kuulmislangus; − günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel − püsiv lihasenõrkus; − raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust). okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid): − seksuaalfunktsiooni häired; − depressioon; − hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik; − diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin.

Üks 5 mg närimistablett sisaldab 5 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks 10 mg närimistablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks 20 mg närimistablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks 40 mg närimistablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos, preželatineeritud tärklis (maisi), mannitool, aspartaam (E951), sukraloos, viinamarjamaitseaine (maltodekstriin, viinamarjamahla kontsentraat, akaatsiakummi, ananassimahla kontsentraat, sidrunhape, naturaalne maitseaine) ja magneesiumstearaat.

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 5 mg närimistabletid on valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „5“ ja teisele „LCT“. Sortis 10 mg närimistabletid on valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „10“ ja teisele „LCT“. Sortis 20 mg närimistabletid on valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „20“ ja teisele „LCT“. Sortis 40 mg närimistabletid on valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „40“ ja teisele „LCT“. Sortis on saadaval 30 närimistabletiga blisterpakendis.

See ravim on saadaval 5 mg, 10 mg, 20 mg ja 40 mg närimistablettidena ning 10 mg, 20 mg, 40 mg ja 80 mg õhukese polümeerikattega tablettidena.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

Tootja:

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi
• kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid
• kui te olete rase või plaanite rasestuda
• kui te toidate last rinnaga
• kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil on raske hingamispuudulikkus
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs)
• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus

• kui teil on mõni neeruhaigus
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi
• kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinid või fibraadid)
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus
• kui teie vanus on üle 70 aasta
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüs, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi - Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkimise riski või raskusastet:

• immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin
• teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape
• teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon
• leterrmoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid
• teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid)
• ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuurie tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks).

Sortis koos toidu ja joogiga

Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist:

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet.

Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Sortis sisaldab bensoehapet 10 mg tablett: ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis. 20 mg tablett: ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tabletid tuleb neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos naha tugeva kestendamise ja turse, naha, suu, silmade ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasenõrkus, lihaste hellus või lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks, ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks
• allergilised reaktsioonid
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres
• peavalu
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)

• õudusunenäod, unetus
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus
• nägemise ähmastumine
• kõrvade ja/või pea kumisemine
• oksendamine, röhitised, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada kõhuvalu)
• hepatiit (maksapõletik)
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine
• kaelavalu, lihasväsimus
• väsimus, halb enesetunne,nõrkus, valu rindkeres, tursed (ödeemid), eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine)
• kõõlusevigastus
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne

ravimireaktsioon)

• lillad laigud nahal (veresoonte põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon - sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rinnus, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust
• kuulmislangus
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasenõrkus
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust). okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine. Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• seksuaalfunktsiooni häired
• depressioon
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril, karbil ja pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikooni emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape (E210), sorbiinhape ja väävelhape).

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Pudel on valmistatud HDPE plastist ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga.

Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti ja pudelid sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja: First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti tel: +372 6441122 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootjad: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Saksamaa

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice Průmyslová 961/16 747 23 Bolatice Tšehhi Vabariik

Ümberpakendajad: OÜ GPE Globalpharma Tiigi 61b 50410 Tartu Eesti

Medezin Sp. z o.o. Ul. Ks. Kazimierza Janika 14 95-050 Konstantynów Łódzki Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja poole.

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi
• kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid
• kui te olete rase või plaanite rasestuda
• kui te toidate last rinnaga
• kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil on raske hingamispuudulikkus
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs)

• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus
• kui teil on mõni neeruhaigus
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi
• kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinide või fibraatidega)
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus
• kui teie vanus on üle 70 aasta.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid. Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi – Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkimise riski või raskusastet:

• immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin
• teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape
• teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon
• letermoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid
• teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid)
• ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma.

Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

Sortis koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist:

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet. Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”. Sortis sisaldab bensoehapet Ravim sisaldab 0,00016 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas. Sortise tabletid tuleb neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda. Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse, naha, suu, silmade- ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasenõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks
• allergilised reaktsioonid
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres
• peavalu
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)

• õudusunenäod, unetus
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus
• nägemise ähmastumine
• kõrvade ja/või pea kumisemine
• oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada kõhuvalu)
• hepatiit (maksapõletik)
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine
• kaelavalu, lihaseväsimus
• väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rinnus, tursed (ödeemid), eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine)
• kõõlusevigastus.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rinnus, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust
• kuulmislangus
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasenõrkus.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• seksuaalfunktsiooni häired
• depressioon
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikoon emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape (E210), sorbiinhape ja väävelhape). Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 9,5 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “40” ja teisele “ATV”.

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend sisaldab 50, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja: UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu tel: +37065796198 Tootja: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Saksamaa

Ümberpakendaja: UAB Entafarma Klonėnų vs. 1 LT-19156 Širvintų r. sav., Jauniūnų sen. Leedu või

Cefea Sp. z o.o. Sp. Komandytowa ul. Działkowa 56 02-234 Warszawa, mazowieckie Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Apteegikaubanduse Hulgimüük OÜ, Lelle tn 24, Kesklinna linnaosa, Tallinn, Harju maakond, 11318, Eesti

Infoleht on viimati uuendatud mais 2022.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust). Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus

• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi
• kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid
• kui te olete rase või plaanite rasestuda
• kui te toidate last rinnaga
• kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil on raske hingamispuudulikkus
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs)

• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus
• kui teil on mõni neeruhaigus
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi
• kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinide või fibraatidega)
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus
• kui teie vanus on üle 70 aasta;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi – Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkimise riski või raskusastet:

• immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin
• teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape
• teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon
• letermoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid
• teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid)

• ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

Sortis koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist:

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet. Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Sortis sisaldab bensoehapet 10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis.

20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tabletid tuleb neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst. Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse, naha, suu, silmade- ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasenõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks
• allergilised reaktsioonid
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres

• peavalu
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)
• õudusunenäod, unetus
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus
• nägemise ähmastumine
• kõrvade ja/või pea kumisemine
• oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada kõhuvalu)
• hepatiit (maksapõletik)
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine
• kaelavalu, lihaseväsimus
• väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rinnus, tursed (ödeemid), eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine)
• kõõlusevigastus.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rinnus, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust
• kuulmislangus
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasnõrkus;
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasnõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust).
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• seksuaalfunktsiooni häired
• depressioon
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikoon emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape (E210), sorbiinhape ja väävelhape).

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 10, 20, 30, 50, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend sisaldab 50, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja: UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu tel: +37065796198 Tootja: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Saksamaa

Ümberpakendaja: UAB Entafarma Klonėnų vs. 1 LT-19156 Širvintų r. sav., Jauniūnų sen. Leedu

Cefea Sp. z o.o. S.K. ul. Działkowa 56 02-234 Warszaw Poola

Medezin Sp. z o.o. Ul. Księdza Kazimierza Janika 14 Konstantynów Łódzki, Łódzkie 95-050 Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Apteegikaubanduse Hulgimüük OÜ, Lelle tn 24, Kesklinna linnaosa, Tallinn, Harju maakond, 11318, Eesti

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2024.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi
• kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid
• kui te olete rase või plaanite rasestuda
• kui te toidate last rinnaga
• kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on raske hingamispuudulikkus
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs)
• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus

• kui teil on mõni neeruhaigus
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism)
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi
• kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinid või fibraadid)
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus
• kui teie vanus on üle 70 aasta
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüs, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasnõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi - Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet:

• immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin
• teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape
• teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool
• mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon
• leterrmoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne
• mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri kombinatsioon
• teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid)
• ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasnõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks).

Sortis koos toidu ja joogiga

Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist:

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet.

Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või planeerite rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal pole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Sortis sisaldab bensoehapet 10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis. 20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tabletid tuleb neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud

Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse. Kui te unustate Sortist võtta

Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos naha tugeva kestendamise ja turse, naha, suu, silmade ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasenõrkus, lihaste hellus või lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks, ja eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks
• allergilised reaktsioonid
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres
• peavalu
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist)
• õudusunenäod, unetus
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus
• nägemise ähmastumine
• kõrvade ja/või pea kumisemine
• oksendamine, röhitised, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada kõhuvalu)
• hepatiit (maksapõletik)
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine
• kaelavalu, lihasväsimus
• väsimus, halb enesetunne,nõrkus, valu rindkeres, tursed (ödeemid) eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine)
• kõõlusevigastus
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne

ravimireaktsioon)

• lillad laigud nahal (veresoone põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon - sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rinnus, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, kollapsit
• kuulmislangus
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasnõrkus
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust).
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine. Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik.
• Diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril, karbil ja pudelil pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin.

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on:

Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikooni emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape, sorbiinhape ja väävelhape).

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Pudel on valmistatud HDPE plastikust ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga. Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti; haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti ja pudelid sisaldavad 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja: First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti tel: +372 6441122 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Tootjad: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1

79090 Freiburg Saksamaa

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice Průmyslová 961/16 747 23 Bolatice Tšehhi Vabariik

Ümberpakendajad: GPE Globalpharma OÜ Tiigi 61b 50410 Tartu Eesti

Medezin Sp. z o.o. Ul. Ks. Kazimierza Janika 14 95-050 Konstantynów Łódzki Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja poole.

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sortis ja milleks seda kasutatakse

Sortis kuulub ravimite rühma, mida tuntakse statiinide nimetuse all ja mis reguleerivad vere lipiididesisaldust (rasvasisaldust).

Sortise tablette kasutatakse lipiidide, näiteks kolesterooli- ja triglütseriidide, sisalduse vähendamiseks veres, kui rasvavaene toit ja elustiili muutus üksi ei ole selles osas tulemusi andnud. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Sortise tablette kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata vere kolesteroolisisaldust vähendava dieedi pidamist.

2. Mida on vaja teada enne Sortise võtmist

Sortist ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus;
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi;
• kui te olete viljakas eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• kui te olete rase või plaanite rasestuda;
• kui te toidate last rinnaga;
• kui te kasutate C-hepatiidi ravimisel glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sortise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega

• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstena ravimit nimetusega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide vastane ravim). Fusidiinhappe ja Sortise kombinatsioon võib põhjustada tõsiseid probleeme lihastega (rabdomüolüüs);
• kui teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või eelmistest insultidest jäänud väiksed vedeliku kogumid ajus;

• kui teil on mõni neeruhaigus;
• kui teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
• kui teil on esinenud korduvaid või teadmata põhjusega lihasevalusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihasehaigusi;
• kui teil on esinenud lihasehaigusi ravi ajal teiste vere lipiididesisaldust vähendavate ravimitega (näiteks statiinide või fibraatidega);
• kui te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• kui teil on esinenud mõni maksahaigus;
• kui teie vanus on üle 70 aasta;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis peab teie arst enne ravi alustamist Sortisega ja võimalik, et ka ravi ajal tegema vereanalüüsi, et hinnata teie riski lihastega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Teatud ravimite kasutamine Sortis-ravi ajal võib suurendada lihastega seotud kõrvaltoimete, nt rabdomüolüüsi, tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Sortis“).

Teavitage oma arsti või apteekrit ka siis, kui teil on püsiv lihasenõrkus. Selle diagnoosimiseks ja raviks võivad vajalikud olla täiendavad uuringud ja ravimid.

Kui teil on suhkurtõbi või risk suhkurtõve tekkeks, jälgib teie arst teid selle ravimi võtmise ajal tähelepanelikult. Tõenäoliselt on teil risk suhkurtõve tekkeks, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Sortis Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Sortise toimet muuta või vastupidi – Sortis võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi tõhusust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sealhulgas olulise lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4), tekkimise riski või raskusastet.

• Immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, näiteks tsüklosporiin.
• Teatud antibiootikumid või seentevastased preparaadid, näiteks erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape.
• Teised vere lipiididesisaldust reguleerivad ravimid, näiteks gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool.
• Mõned kaltsiumkanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrgvererõhutõve raviks, näiteks amlodipiin, diltiaseem; südame rütmihäirete korral kasutatavad ravimid, näiteks digoksiin, verapamiil, amiodaroon.
• Letermoviir – ravim, mis ennetab haigestumist tsütomegaloviiruse tõttu.
• HIV-viiruse korral kasutatavad ravimid, näiteks ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne.
• Mõned ravimid, mida kasutatakse C-hepatiidi raviks, näiteks telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioonid.
• Teised ravimid, millel võivad olla koostoimed Sortisega, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastase toimega ravim, mida kasutatakse epilepsia ravis), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad mao happesust vähendavad ravimid).
• Ilma retseptita saadud ravimid: naistepuna.
• Kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudset fusidiinhapet, siis peate selle ravimi kasutamise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal võite hakata uuesti Sortist võtma. Sortise ja fusidiinhappe kooskasutamine võib harvadel juhtudel põhjustada lihasenõrkust, lihaste hellust või valulikkust (rabdomüolüüs). Lisateavet rabdomüolüüsi kohta vt lõik 4.

• Daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks).

Sortis koos toidu ja joogiga Vt lõik 3 „Kuidas Sortist võtta“. Palun pidage silmas järgmist.

Greipfruudimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle kahe väikese klaasitäie greipfruudimahla, sest suured greipfruudimahla kogused võivad mõjutada Sortise toimet.

Alkohol Ravi ajal Sortisega vältige suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Sortist, kui te olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Sortist, kui te olete viljakas eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Sortist, kui te toidate last rinnaga. Sortise ohutust raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitleda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui antud ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage masinaid või mehhanisme, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Sortis sisaldab laktoosi Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, siis pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arstiga.

Sortis sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Sortis sisaldab bensoehapet Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

3. Kuidas Sortist võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile madala kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida kogu ravi ajal Sortisega.

Tavaline Sortise algannus täiskasvanutel ja lastel alates 10. eluaastast on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Sortise maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Sortise tabletid tuleb alla neelata tervelt koos vähese veega. Tablette võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Siiski tuleb tablette püüda võtta iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Sortisega otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Sortise toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui te võtate Sortist rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud rohkem Sortise tablette, kui on teie tavaline ööpäevane annus, võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Kui te unustate Sortist võtta Kui te unustasite ravimit võtta, siis võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sortise võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis põhjustab näopiirkonna, keele ja kõri turset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos tugeva naha kestendamise ja turse, naha, suu, silmade- ja suguelundite limaskesta villilise lööbe ja palavikuga. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel ja jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasenõrkus, lihaste hellus, lihaste valulikkus või rebend või uriini värvuse muutus punakaspruuniks ja eriti, kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste kahjustusest (rabdomüolüüs). Ebanormaalne lihaste kahjustus võib jääda püsima isegi siis, kui olete atorvastatiini võtmise lõpetanud ning see võib olla eluohtlik ja viia neeruprobleemideni.

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist verejooksu või verevalumite tekkimist, siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage selles suhtes võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• Luupusesarnane sündroom (hõlmab nahalöövet, liigese probleeme ja mõju vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed, mis võivad ilmneda Sortise kasutamisel.

Sage: võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st

• ninasõõrmete põletik, kurguvalu, ninaverejooks;
• allergilised reaktsioonid;
• veresuhkru taseme tõus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist), kreatiinkinaaside taseme tõus veres;
• peavalu;
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus;
• liigesevalu, lihasevalu ja seljavalu;
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st

• anoreksia (isutus), kehakaalu suurenemine, veresuhkru taseme langus (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru taseme hoolikat jälgimist);
• õudusunenäod, unetus;

• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälu kaotus;
• nägemise ähmastumine;
• kõrvade ja/või pea kumisemine;
• oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada kõhuvalu);
• hepatiit (maksapõletik);
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgeslööve, juuste väljalangemine;
• kaelavalu, lihaseväsimus;
• väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rindkeres, tursed (ödeemid) eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus;
• vere valgeliblede esinemine uriinis.

Harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• nägemishäired;
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine;
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine);
• kõõlusevigastus;
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne ravimireaktsioon);
• lillad laigud nahal (veresoone põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv: võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• allergiline reaktsioon – sümptomid võivad hõlmata äkilist hingeldust ja valu või pigistustunnet rindkeres, silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõri turset, raskenenud hingamist, minestust;
• kuulmislangus;
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

• püsiv lihasenõrkus;
• raske müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust).
• okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Võimalikud kõrvaltoimed, millest on teatatud seoses mõnede statiinidega (sama tüüpi ravimid):

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingamispuudulikkus või palavik;
• diabeet. See on tõenäolisem, kui teil on veres suur suhkru- ja rasvasisaldus, te olete ülekaaluline ning teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sortist säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sortis sisaldab

• Toimeaine atorvastatiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).
• Teised koostisosad on

Tableti sisu: kaltsiumkarbonaat, mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos, polüsorbaat 80, hüdroksüpropüültselluloos ja magneesiumstearaat.

Tableti kate: hüpromelloos, makrogool 8000, titaandioksiid (E171), talk, simetikooni emulsioon (simetikoon, stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55), paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi), bensoehape (E210), sorbiinhape ja väävelhape).

Kuidas Sortis välja näeb ja pakendi sisu Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

Blisterpakendid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist ja kuumsuletud tagaküljest (alumiiniumfoolium/vinüül). Sortis on saadaval blisterpakendis, mis sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja UAB „Lex ano“, Naugarduko g. 3, LT-03231 Vilnius, Leedu

Tootja Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Saksamaa või Mylan Hungary Kft., Mylan utca 1, Komárom, 2900 Ungari või MEDIS INTERNATIONAL a.s., výrobní závod Bolatice, Průmyslová 961/16, 747 23 Bolatice, Tšehhi Ümberpakendaja Lietuvos ir Norvegijos UAB „Norfachema“, Vytauto g. 6, LT-55175 Jonava, Leedu või UAB „ENTAFARMA“, Klonėnų vs. 1, LT-19156 Širvintų r. sav., Leedu või Medezin Sp. z o.o., Ul. Księdza Kazimierza Janika 14, 95-050 Konstantynów Łódzki, Poola

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sortis, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sortis, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sortis 80 mg, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks Sortis 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks Sortis 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,25 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00004 mg bensoehapet. Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00008 mg bensoehapet. Üks Sortis 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 109 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00016 mg bensoehapet. Üks Sortis 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 218 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00032 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sortis 10 mg: valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg: valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”. Sortis 40 mg: valged ümmargused, 9,5 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “40” ja teisele “ATV”. Sortis 80 mg: valged ümmargused, 11,9 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “80” ja teisele “ATV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega. Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele: − kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

− kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri; − raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja rasestumisvõimelised naised kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6); − keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset: − neerukahjustus, − hüpotüreoidism, − pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis, − varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel, − varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi, − eakatel patsientidel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust, − olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal − Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. − Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.

− Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on  5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist. − Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all. − Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi. Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Sortise kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegselt manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all. Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist.

Raskekujuline müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis. 20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis. 40 mg tablett Ravim sisaldab 0,00016 mg bensoehapet ühes tabletis. 80 mg tablett Ravim sisaldab 0,00032 mg bensoehapet ühes tabletis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi

viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine. Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin

Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt kasutatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas / Pibrentasviir ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri 120 mg üks kord ööpäevas, sisaldavate ravimitega on 7 päeva vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 8 päeva ei tohi ületada annust 10 mg (päevad 14…21) atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 14 päeva tuleb kasutada väiksemaid

Samaaegselt kasutatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 atorvastatiini säilitusannuseid. korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Kui atorvastatiini annus ületab Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas alates tuleb kasutada väiksemaid päevast 5…7, suurendatud atorvastatiini säilitusannuseid. kuni 400 mg kaks korda Kui atorvastatiini annus ületab ööpäevas 8. päeval), päevad 40 mg, on soovitatav neid 4…18, 30 minutit peale patsiente kliiniliselt jälgida. atorvastatiini annust Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir annusena elbasviiri või grasopreviiri 200 mg üks kord ööpäevas, sisaldavate ravimitega ei tohi 13 päeva atorvastatiini ööpäevane annus Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat

Samaaegselt kasutatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva annusena saa vältida, soovitatakse (samaaegselt manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid ööpäevas, preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud soovitusi. 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 15 päeva annusena soovitusi. 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks soovitusi. & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia).

* Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega ei ole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla-ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) ja lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: imuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist. Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p < 0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p < 0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis

keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus vs. platseebo vähenemine1 Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt. Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised)

täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,320,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,591,17 ), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus riski (atorvastatiin riski (p-väärtus) Tõsine kardiovaskulaarne sündmus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne AMI, 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame isheemiatõbe (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli  4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga  2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus  4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10-aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10-aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg. Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

Tabel 3. Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l. Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on  98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile. Lapsed Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga  4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga  2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus

Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk

Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55)

Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Pudel on valmistatud HDPE plastikust ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga.

Blisterpakend sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti. HDPE-pudel sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Sortis 10 mg: 205698 Sortis 20 mg: 205798 Sortis 40 mg: 205898 Sortis 80 mg: 423003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev Sortis 10 mg: 19.06.1998

Sortis 20 mg: 19.06.1998 Sortis 40 mg: 19.06.1998 Sortis 80 mg: 03.10.2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis, 5 mg närimistabletid Sortis, 10 mg närimistabletid Sortis, 20 mg närimistabletid Sortis, 40 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab 5 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks närimistablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks närimistablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks närimistablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 5 mg närimistablett sisaldab 0,625 mg aspartaami. Üks Sortis 10 mg närimistablett sisaldab 1,25 mg aspartaami. Üks Sortis 20 mg närimistablett sisaldab 2,5 mg aspartaami. Üks Sortis 40 mg närimistablett sisaldab 5 mg aspartaami.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett.

Valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „5“ ja teisele „LCT“, läbimõõt 5,6 mm. Valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „10“ ja teisele „LCT“, läbimõõt 7,1 mm. Valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „20“ ja teisele „LCT“, läbimõõt 8,7 mm. Valged kuni kollakad, ümmargused närimistabletid roosade kuni violetsete täppidega, mille ühele küljele on sisse pressitud „40“ ja teisele „LCT“, läbimõõt 10,3 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel. Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga. Sortis tablette võib närida või tervelt alla neelata koos veega ja neid võib võtta igal ajal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele: − kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes; − kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri; − raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja rasestumisvõimelised naised kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6); − keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust. Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset: − neerukahjustus, − hüpotüreoidism, − pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis, − varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel, − varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi, − eakatel patsientidel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust, − olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal − Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. − Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada. − Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on  5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist. − Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all. − Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või

transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Sortise kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegselt manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8). Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks >30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist.

Raskekujuline müasteenia

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Abiained Sortis närimistabletid sisaldavad aspartaami, mis on fenüülalaniini allikas. Ravim võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi närimistabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini

ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk, võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik. Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge

protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed

Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas / Pibrentasviir 120 mg ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri üks kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 8 päeva ei tohi ületada annust 10 mg (päevad 14…21) atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 14 päeva tuleb kasutada väiksemaid Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 atorvastatiini säilitusannuseid. korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Kui atorvastatiini annus ületab Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas alates tuleb kasutada väiksemaid päevast 5…7, suurendatud kuni atorvastatiini säilitusannuseid. 400 mg kaks korda ööpäevas Kui atorvastatiini annus ületab

8. päeval), päevad 4…18, 40 mg, on soovitatav neid

30 minutit peale atorvastatiini patsiente kliiniliselt jälgida. annust Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide

& Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest.

Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 22 päeva preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 15 päeva annusena 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega ei ole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3).

Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia. Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla-ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) ja lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: imuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv. 2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja

392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. − Seksuaalfunktsiooni häired. − Depressioon.

− Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4). − Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega. Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 atsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p < 0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p < 0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele. Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus vs. platseebo vähenemine1 Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,320,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,591,17 ), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus riski (Atorvastatiin riski (p-väärtus) Tõsine kardiovaskulaarne sündmus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne AMI, 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592). Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame isheemiatõbe (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli  4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga  2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus  4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10-aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10-aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6…9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

Tabel 3. Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil.

Jaotumine

Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on  98% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga  4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga  2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini

ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Magneesiumstearaat Hüdroksüpropüültselluloos Preželatineeritud tärklis (maisi) Mannitool (E421) Aspartaam (E951) Sukraloos (E955) Viinamarjamaitseaine (maltodekstriin, viinamarjamahla kontsentraat, akaatsiakummi, ananassimahla kontsentraat, sidrunhape, naturaalne maitseaine)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat (5 ja 40 mg närimistabletid) 3 aastat (10 ja 20 mg närimistabletid)

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 närimistabletti blisterpakendis.

Blistrid koosnevad polüamiid/alumiiniumfoolium/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfoolium/vinüül/akrüülist kuumtihendatud toestusest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Sortis 5 mg närimistabletid: 694410 Sortis 10 mg närimistabletid: 694510 Sortis 20 mg närimistabletid: 694610 Sortis 40 mg närimistabletid: 694710

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.07.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sortis, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,25 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00004 mg bensoehapet. Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00008 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sortis 10 mg: valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg: valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1), koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamik patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3). Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6.. .10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri
• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6)
• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust. Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus
• hüpotüreoidism
• pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Sortise kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegselt manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne_kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega. Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma, võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist. Raskekujuline müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis.

20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav pärast inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse

ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik. Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga

harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin- tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin- tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas/ Pibrentasviir 120 mg ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri üks kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 8 päeva vajalik, ei tohi ületada annust (päevad 14...21) 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 10 mg üks kord 8,7 5,2 mg/kg ööpäevas, stabiilne ööpäevas, 28 päeva annus Lopinaviir 400 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas alates vajalik, tuleb kasutada päevast 5…7, suurendatud kuni väiksemaid atorvastatiini 400 mg kaks korda ööpäevas 8. säilitusannuseid. Kui päeval), päevad 4...18, 30 minutit atorvastatiini annus ületab pärast atorvastatiini annust 40 mg, on soovitatav neid Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena

Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitatav juua suurtes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemravi alustamist ööpäevas, 28 päeva annusena või annuste kohandamist on Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 ööpäevas, 7 päeva annusena Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse 1,35 ööpäevas, 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 ööpäevas, 7 päeva annusena

Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8.. .16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas, 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 10 päeva 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane preparaat Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, üks kord ööpäevas, 2 kuud 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28

• etünüülöstradiool 35 µg 1,19

80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, annusena 15 päeva 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, ööpäevas, 14 päeva 4 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite

katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia. Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) ja lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10.. .17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute atorvastatiini teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥

5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05 Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide, sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile

lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: - 18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p<0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p<0,0001). Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud

südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine: Sündmus (%) Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32.. .0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,591,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40...75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria. Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus (p-väärtus) Tõsine kardiovaskulaarne 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 sündmus (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 AMI, tumm MI) Insuldid (fataalne ja 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 _mittefataalne) _______________________________________________________________ 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p=0,0592). Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21...92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366). Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).
• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus

10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootneperekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6...17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6.. .17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

TABEL 3: Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l) Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin- kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10...17 aastat Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10.. .17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootne hüperkolesteroleemia) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL- kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in

vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6...17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6….11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüetüleenglükoolsorbitantristearaat, polüetoksülaatstearaat, glütseriidid) Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest. Pudel on valmistatud HDPE plastist ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga.

Blisterpakend sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti. HDPE-pudel sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 1057922 20 mg: 1058022

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

07.03.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 109 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00016 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged ümmargused, 9,5 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “40” ja teisele “ATV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad. Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral. Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav. Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3). Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil. Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri
• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6)
• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8). Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1). Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust. Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus
• hüpotüreoidism
• pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
• eakatel patsientidel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada. Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga). Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda

atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma. Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8). Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist. Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”. Ravim sisaldab 0,00016 mg bensoehapet ühes tabletis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti

suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1). Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida. Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4). Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud). Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin- tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin- tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante. Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi. Ravimite koostoimed

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas / Pibrentasviir 120 ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või mg üks kord ööpäevas, 7 päeva pibrentasviiri sisaldavate Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 8 päeva vajalik, ei tohi ületada annust (päevad 14…21) 10 mg atorvastatiini Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 ööpäevas. Soovitatakse ka järel, 10 päeva annusena nende patsientide kliinilist Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 14 päeva vajalik, Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas alates vajalik, tuleb kasutada päevast 5…7, suurendatud kuni väiksemaid atorvastatiini 400 mg kaks korda ööpäevas 8. säilitusannuseid. Kui päeval), päevad 4…18, 30 atorvastatiini annus ületab minutit peale atorvastatiini 40 mg, on soovitatav neid annust patsiente kliiniliselt jälgida. Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei kord ööpäevas* annusena ole soovitatav juua suurtes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende

Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena ei saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende

Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte

greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas, 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 10 päeva 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28

• etünüülöstradiool 35 µg 1,19

80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, annusena 15 päeva 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMGCoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3). Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia. Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs). Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: imuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv. 2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMGCoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaoleva atorvastatiini ohutusprofiiliga. Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere

glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC- kood: C10AA05 Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide, sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks. Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel. On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist. Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p<0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p<0,0001). Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada. Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%). Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised

kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus platseebo väheneminei Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed sündmused 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmusteväiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32...0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59...1,17 ), p=0,287). Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria. Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus vähenemine (Atorvastatiin riski (p-väärtus)

Tõsine kardiovaskulaarne sündmus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 AMI, tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p=0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat. Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366). Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).
• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2. Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul. Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3. Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

Tabel 3: Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin- kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p< 0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra. Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid, metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral. Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC0 , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes.

Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat Tableti kate

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk

Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55) Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Blisterpakend sisaldab 10, 20, 30, 50, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 50, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1063322

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

24.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2022

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sortis, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,25 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00004 mg bensoehapet. Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00008 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sortis 10 mg: valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg: valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3). Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside

kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri

• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid

rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6)

• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud

kreatiinkinaasi (CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus
• hüpotüreoidism
• pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis

• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
• eakatel patsientidel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul. Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.

• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir,

telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist. Raskekujuline müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

10 mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis.

20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin- tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiiniaeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin- tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus#

Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas / Pibrentasviir 120 ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või mg üks kord ööpäevas, pibrentasviiri sisaldavate 7 päeva ravimitega on Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 8 päeva vajalik, ei tohi ületada annust (päevad 14…21) 10 mg atorvastatiini Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 ööpäevas. järel, 10 päeva annusena Soovitatakse ka nende Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 14 päeva vajalik, Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas alates vajalik, tuleb kasutada päevast 5…7, suurendatud kuni väiksemaid atorvastatiini 400 mg kaks korda ööpäevas 8. säilitusannuseid. päeval), päevad 4…18, 30 Kui atorvastatiini annus minutit peale atorvastatiini ületab 40 mg, on soovitatav annust neid patsiente kliiniliselt Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 jälgida. ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, sisaldavate ravimitega ei tohi 13 päeva atorvastatiini ööpäevane

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei kord ööpäevas* annusena ole soovitatav juua suurtes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende

Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena ei saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende

Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas, 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 10 päeva 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, annusena 15 päeva 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks

10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMGCoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit. Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia.

Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: imuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMGCoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaoleva atorvastatiini ohutusprofiiliga.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC- kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide, sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor).

Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse

perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p<0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p<0,0001). Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga

annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus Suhtelise riski Sündmuste arv Absoluutse riski (p-väärtus) Fataalne CHD pluss 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 mittefataalne MI Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid

Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32...0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59...1,17 ), p=0,287). Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt

määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus Suhtelise riski Sündmuste arv Absoluutse riski p-väärtus

Tõsine kardiovaskulaarne sündmus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne AMI, 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p=0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat. Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo

puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg. Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

Tabel 3: Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin- kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l. Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p< 0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid, metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti

võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele pole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC0 , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55) Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest.

Blisterpakend sisaldab 10, 20, 30, 50, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 50, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 1063122 20 mg: 1063222

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

24.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2024

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SORTIS, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid SORTIS, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks SORTIS 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks SORTIS 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,25 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00004 mg bensoehapet. Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00008 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sortis 10 mg: valged ümmargused, 5,6 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “10” ja teisele “ATV”. Sortis 20 mg: valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamik patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg/ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata. 10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on

atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6.. .10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri
• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6)
• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame koronaarhaiguseta (Coronary Heart Disease (CHD)) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack (TIA)), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1). Toimed lihastele Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi

vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus
• hüpotüreoidism
• pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi
• eakatel patsientidel (> 70-aastased) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid, sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul.

Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihaskrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad

vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Sortise kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegselt manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhapperavi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasnõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhapperavi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne_kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma, võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist. Raskekujuline müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest. Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

10mg tablett Ravim sisaldab 0,00004 mg bensoehapet ühes tabletis.

20 mg tablett Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav pärast inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist. CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist

jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb atorvastatiinravi kogu fusidiinhapperavi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4). Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin- tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei

tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin- tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga. Atorvastatiinravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed

Tabel 1: Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim ja Atorvastatiin annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas/ pibrentasviir 120 mg ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri üks kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas, 8 päeva vajalik, ei tohi ületada annust (päevad 14...21) 10 mg atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 10 mg üks kord 8,7 5,2 mg/kg/ööpäevas, stabiilne ööpäevas, 28 päeva annus Lopinaviir 400 mg kaks korda ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on kaks korda ööpäevas alates vajalik, tuleb kasutada päevast 5…7, suurendatud kuni väiksemaid atorvastatiini 400 mg kaks korda ööpäevas 8. säilitusannuseid. Kui päeval), päevad 4...18, 30 minutit atorvastatiini annus ületab pärast atorvastatiini annust 40 mg, on soovitatav neid Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva

Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ grasopreviir 200 mg annusena elbasviiri või grasopreviiri üks kord ööpäevas, 13 päeva sisaldavate ravimitega ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitatav juua suurtes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemravi alustamist ööpäevas, 28 päeva annusena või annuste kohandamist on Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 ööpäevas, 7 päeva annusena Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse 1,35 ööpäevas, 7 päeva annusena Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 ööpäevas, 7 päeva annusena

Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8.. .16 tunni möödumisel manustamisest. Tabel 2: Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord ööpäevas, 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 10 päeva 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane preparaat Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, üks kord ööpäevas, 2 kuud 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28

• etünüülöstradiool 35 µg 1,19

80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, annusena 15 päeva 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, ööpäevas, 14 päeva 4 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega pole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiinravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite

katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga. Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil. Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia. Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired.

Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmiskaotus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhitised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi- Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) ja lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv.

2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiinravi saanud lastel vanuses 10.. .17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboravi

saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute atorvastatiini teadaoleva ohutusprofiiliga.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥

5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide, sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor). Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, (IVUS)). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiinirühmas (n=253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p=0,98) atorvastatiinirühmas ja +2,7% (p=0,001) pravastatiinirühmas (n=249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p=0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiinirühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: -18,4%, p<0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p<0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p=ei ole oluline). Atorvastatiinirühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiinirühmas (p<0,0001). Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n=1538; platseebo n=1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg/päevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p=0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi

isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p=0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C>6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg päevas (n=5168) või platseebot (n=5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine: Sündmus (%) Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt. Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p=0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p=0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32.. .0,69), p=0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,591,17 ), p=0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) II tüüpi diabeediga patsientidel (40...75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria. Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg päevas (n=1428) või platseeboga (n=1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Sündmus (p-väärtus) Tõsine kardiovaskulaarne 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 sündmus (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 AMI, tumm MI) Insuldid (fataalne ja 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 _mittefataalne) _______________________________________________________________ 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI=äge müokardiinfarkt; CABG=koronaararteri šuntsiirik; CHD=südame isheemiatõbi; MI=müokardiinfarkt; PTCA=perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseeborühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiinirühmas; p=0,0592). Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame koronaarhaigust (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21...92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiinravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat. Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p=0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p=0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366). Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).
• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus

10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootneperekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6...17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6.. .17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10- aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10- aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

TABEL 3: Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l) Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin- kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootneperekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10...17 aastat Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (FH) või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10.. .17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n=140) või platseebot (n=47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiinirühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseeborühmas 26- nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N=25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p<0,05) võrreldes kolestipooliga (N=31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootne hüperkolesteroleemia) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini päevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL- kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiinravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiinravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in

vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu multiravimiresistentsusega seotud valk 1 (MDR1) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6...17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N=15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N=24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6….11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk

Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55) Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist valmistatud vormitud fooliumist ja alumiiniumfooliumist/vinüülist kuumkaetud toestusest. Pudel on valmistatud HDPE plastikust ja sisaldab kuivatusainet. Pudel on kaetud „pigista ja keera“ lastekindla korgiga.

Blisterpakend sisaldab 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakend sisaldab 50, 84, 100, 200 (10 x 20) või 500 õhukese polümeerikattega tabletti. HDPE- pudel sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

First Pharma OÜ Härgmäe 20 13525 Tallinn Eesti

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBRID

SORTIS 10 mg: 997819 SORTIS 20 mg: 997919

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.12.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (kaltsiumatorvastatiintrihüdraadina).

INN. Atorvastatinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Sortis 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati ja 0,00008 mg bensoehapet.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged ümmargused, 7,1 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud “20” ja teisele “ATV“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi. Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Sortisega peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Sortise ravi jooksul.

Annus peab olema individuaalne vastavalt LDL-C algtasemele, ravi eesmärgile ja patsiendi ravivastusele.

Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja tagant. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamus patsiente reageerib tõhusalt Sortise annusele 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul. Ravivastus püsib pideva ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Sortise annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala tagant kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphappeid väljutavate ainetega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ainult piiratud andmed on saadaval (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10...80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Atorvastatiini tuleb kasutada täiendava ravimina muu lipiidide sisaldust vähendava ravi (nt LDL-aferees) korral või kui selline ravi ei ole kättesaadav.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et säilitada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivatele ravijuhistele vastaval tasemel.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Sortist tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Sortis on vastunäidustatud patsientidel, kellel on aktiivne maksahaigus (vt lõik 4.3).

Koosmanustamine muude ravimitega Samaaegselt atorvastatiini ja C-hepatiidi viiruse vastaseid ravimeid elbasviiri/grasopreviiri või tsütomegaloviiruse nakkuse profülaktikaks letermoviiri võtvatel patsientidel ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eakad Ravimi tõhusus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad kui üldisel populatsioonil.

Lapsed Hüperkolesteroleemia

Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente

tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata. 10-aastastele ja vanematele heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidele on

atorvastatiini soovitatav algannus 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Annust võib suurendada kuni 80 mg- ni ööpäevas ravivastuse ja talutavuse alusel. Annuste määramisel tuleb lähtuda iga patsiendi soovituslikest ravieesmärkidest. Annuseid võib kohandada 4-nädalaste või pikemate ajavahemike järel. Annuse suurendamist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel läbi viidud uuringute andmed ja piiratud andmed heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel läbi viidud kliinilistest uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 6…10 aastat läbi viidud avatud uuringutes kogutud ohutuse ja efektiivsuse andmed on piiratud. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla

10-aastaste patsientide raviks. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused. Manustamisviis

Sortis on suukaudseks manustamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Sortis on vastunäidustatud patsientidele:

• kellel esineb ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• kellel on aktiivne maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside aktiivsus kõrgem, mis ületavad 3 korda normi ülemise piiri;
• raseduse ajal, rinnaga toitmise ajal ja rasestumisvõimelised naised kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6);
• keda ravitakse C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kohe kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside suurenenud aktiivsus 3 või enam korda üle normi ülemise piiri püsib, on näidustatud annuse vähendamine või Sortise ravi katkestamine (vt lõik 4.8).

Sortist tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (Coronary Heart Disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorne isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et võrreldes platseeboga esines hemorraagilist insulti rohkem neil, kellel alustati ravi 80 mg atorvastatiiniga. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kel uuringusse lülitamisel oli varem esinenud hemorraagiline insult või lakunaarne ajuinfarkt. Varasema hemorraagilise insuldiga või lakunaarse ajuinfarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini manustamise riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt mõelda võimaliku hemorraagilise insuldi tekkeohu peale (vt lõik 5.1).

Toimed lihastele

Nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada lihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis harvadel juhtudel võib üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt tõusnud kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) tasemed (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad põhjustada neerupuudulikkust.

Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja pärast statiinravi lõpetamist endiselt püsiv kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, positiivne anti-HMG-CoA reduktaas antikehale ning paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Enne ravi Patsientidele, kellel on olemas eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini kasutada ettevaatusega. Enne statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK taset:

• neerukahjustus,
• hüpotüreoidism,
• pärilike lihasehaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis,
• varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel,
• varasem maksahaigus ja/või kui tarbitakse suurtes kogustes alkoholi,
• eakatel patsientidel (> 70-aastastel) tuleb rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu korral samuti kaaluda CK määramise vajadust,
• olukorrad, kus plasmasisaldus võib suureneda, nagu koostoimed (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonid sealhulgas geneetilised allrühmad (vt lõik 5.2).

Eespool nimetatud juhtudel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide hoolikas jälgimine.

Kui CK tasemed on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine Kreatiinkinaasi (CK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu seisundi korral, millega kaasneb tõenäoliselt CK sisalduse suurenemine plasmas, sest see muudab tulemuste interpreteerimise keeruliseks. Kui CK sisaldus on enne ravi alustamist oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb sisaldust tulemuste kinnitamiseks süstemaatiliselt uuesti mõõta järgneva 5...7 päeva jooksul. Ravi ajal

• Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid kohe arstile, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasevalu, lihasekrambid või nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik.
• Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi katkestada.
• Kui lihassümptomid on rasked ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist.
• Kui sümptomid taanduvad ja CK tase normaliseerub, võib kaaluda atorvastatiini või mõne muu statiini taasmanustamist, alustada tuleb väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
• Atorvastatiini manustamine tuleb lõpetada, kui tekib CK sisalduse kliiniliselt oluline suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri) või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 või transportvalkude inhibiitorid (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib

suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibraatide, C-hepatiidi viiruse vastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimalusel tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kombineeritud ravi kasu ja riski suhet. Kui patsiendid kasutavad ravimeid, mis suurendavad vereplasma atorvastatiinisisaldust, soovitatakse kasutada atorvastatiini väiksemat maksimaalset annust. Lisaks sellele tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Sortise kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegselt manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2...3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega enne 7 päeva möödumist fusidiinhappe ravi lõpetamisest. Patsientidel, kellel peetakse ravi süsteemse fusidiinhappega möödapääsmatuks, tuleb statiinravi peatada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Patsientidel, kes said fusidiinhappe ja statiinide kombinatsioonravi, on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada mis tahes lihasenõrkuse, lihaste valulikkuse või helluse sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Statiinravi võib uuesti alustada pärast 7 päeva möödumist fusidiinhappega ravi lõpetamisest.

Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub fusidiinhappe süsteemse ravimvormi pikaajaline kasutamine, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Sortise ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda iga haigusjuhu puhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Lapsed 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (vt lõik 4.8). Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud kõrvaltoimena interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Sümptomitena mainitakse düspnoed, mitteproduktiivset köha ja üldist terviseseisundi halvenemist (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral on vajalik katkestada ravi statiinidega.

Diabeet Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide klassi kuuluvad ravimid suurendavad vere glükoosisisaldust ning nendel patsientidel, kes kuuluvad diabeeti haigestumise riskirühma võib see viia hüperglükeemia tekkeni, mille puhul on vajalik regulaarne diabeedi ravi. See ei ole siiski statiinravi lõpetamise põhjuseks, sest statiinid vähendavad omakorda vaskulaarseid riske, mis kaaluvad üles diabeediriski. Vastavalt kohalikele juhistele tuleb riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) jälgida nii kliinilisest kui ka biokeemilisest aspektist.

Raske müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raske müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Sortise kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Abiained Sortis sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Ravim sisaldab 0,00008 mg bensoehapet ühes tabletis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, millel on võime indutseerida müopaatiat, nagu fibraadid ja esetimiib (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned C-hepatiidi viiruse vastased ravimid (nt elbasviir/grasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Verapamiili ega amiodarooniga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii verapamiil kui ka amiodaroon inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitav peale inhibiitori algannuse või järgneva annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoimemehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transpordi inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad nende transporterite inhibiitorid, mis on seotud atorvastatiini

ümberpaigutamisega, st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP, viies seega atorvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemiseni (vt tabel 1). Atorvastatiini maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibeerimise mõju atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihaskoe kahjustuse, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse müopaatia (sh rabdomüolüüsi) tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib müopaatia tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine.

Kolestipool Sortise manustamisel koos kolestipooliga vähenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv: 0,74). Samas on Sortise ja kolestipooli koosmanustamisel lipiide langetav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk võib süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel suureneda. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) ei ole veel teada. Selle ravimikombinatsiooniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned surmaga lõppenud juhud).

Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga kogu fusidiinhappe ravi ajaks katkestada (vt lõik 4.4).

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik. Daptomütsiin Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/ või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon plasmas veidi tõusis. Digoksiini saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Sortise kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said kaua kestvat varfariini ravi, kaasnes atorvastatiini 80 mg ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7 sekundiline kerge

protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariin tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega tagada, et protrombiiniajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiiniaja stabiliseerumist võib protrombiiniaja jälgimiseks kasutada kumariin tüüpi antikoagulantide ajavahemikke. Sama protseduuri tuleb korrata kui muudetakse annust või lõpetatakse ravi atorvastatiiniga Atorvastatiini ravi ei ole olnud seotud veritsustega või protrombiiniaja muutustega nendel patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed

Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatud ravim Atorvastatiin ja annustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas / Pibrentasviir ööpäevas 7 päeva glekapreviiri või pibrentasviiri 120 mg üks kord ööpäevas, sisaldavate ravimitega on 7 päeva vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 200 mg 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 8 päeva ei tohi ületada annust 10 mg (päevad 14…21) atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatakse ka nende järel, 10 päeva annusena patsientide kliinilist jälgimist. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg 10 mg üks kord 8,7 ööpäevas, stabiilne annus ööpäevas, 28 päeva Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas, 14 päeva tuleb kasutada väiksemaid Klaritromütsiin 500 mg kaks 80 mg üks kord 4,5 atorvastatiini säilitusannuseid. korda ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva Kui atorvastatiini annus ületab Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / Ritonaviir (300 mg ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, kaks korda ööpäevas alates tuleb kasutada väiksemaid päevast 5…7, suurendatud atorvastatiini säilitusannuseid. kuni 400 mg kaks korda Kui atorvastatiini annus ületab ööpäevas 8. päeval), päevad 40 mg, on soovitatav neid 4…18, 30 minutit peale patsiente kliiniliselt jälgida. atorvastatiini annust Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 ööpäevas / Ritonaviir 100 mg ööpäevas, 4 päeva kaks korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks 10 mg üks kord 2,5 korda ööpäevas / Ritonaviir ööpäevas, 4 päeva 100 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva

Fosamprenaviir 1400 mg kaks 10 mg üks kord 2,3 korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Elbasviir 50 mg üks kord 10 mg ühekordse 1,95 Samaaegsel manustamisel ööpäevas/ Grasopreviir annusena elbasviiri või grasopreviiri 200 mg üks kord ööpäevas, sisaldavate ravimitega ei tohi 13 päeva atorvastatiini ööpäevane annus Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Samaaegsel manustamisel ööpäevas, 10 päeva annusena letermoviiri sisaldavate Nelfinaviir 1250 mg kaks 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. korda ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 28 päeva Greipfruudimahl, 240 ml üks 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole kord ööpäevas* annusena soovitav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või annuste Erütromütsiin 500 mg neli 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordse 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena annusena Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, 2 nädalat Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, 8 nädalat Antatsiidi suspensioon 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. (magneesium- ja ööpäevas, 15 päeva alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml neli korda ööpäevas, 17 päeva Efavirens 600 mg üks kord 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva annusena saa vältida, soovitatakse (samaaegselt manustatud) atorvastatiiniga samal ajal Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 manustada rifampitsiini ja ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena patsienti kliiniliselt jälgida. annustena) Gemfibrosiil 600 mg kaks 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm 40 mg ühekordse 2,3 Soovitatakse väiksemat korda ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). # Vt lõigud 4.4 ja 4.5 kliinilise tähtsuse jaoks.

* Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greipfruudimahla joomine vähendas aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte greipfruudimahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivsete HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja metaboliidid) AUC- d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest.

Tabel 2. Atorvastatiini toimed samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim/Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb hoolikalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane Ei ole konkreetseid ööpäevas, preparaat üks kord ööpäevas, 2 kuud soovitusi. 22 päeva - noretindroon 1 mg 1,28 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg ühekordse 1,03 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 15 päeva annusena soovitusi. 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks korda 1,08 Ei ole konkreetseid annusena ööpäevas / Ritonaviir 200 mg kaks soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 0,73 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas, 14 päeva soovitusi. 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 0,99 Ei ole konkreetseid ööpäevas, 4 päeva ööpäevas / Ritonaviir 100 mg kaks soovitusi. & Väljendab ravide suhtarvu (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs. atorvastatiini monoteraapia). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud üldse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Rasedus Sortis on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedate naistega ei ole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada mevalonaadi taset lootel, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiididesisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Sortist kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või kahtlustavad rasedust. Ravi Sortisega tuleb lõpetada raseduse ajal või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed (vt lõik 5.3).

Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu naistel, kes võtavad Sortist, ei tohi lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud atorvastatiin isaste ega emaste loomade viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sortis mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrolliga kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 Sortisega, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud Sortise kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu suurenemine, anoreksia. Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, düsgeusia, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmislangus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: farüngolarüngeaalne valu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla-ja alakõhuvalu, röhitsused, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit. Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgeslööve, nahalööbed, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline ödeem, villilised lööbed (sealhulgas mitmekujuline erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs) ja lihhenoidne ravimireaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasespasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihaseväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihaserebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluse rebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: imuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia. Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rindkeres, perifeerne turse, väsimus, palavik.

Uuringud Sage: maksanäitajate kõrvalekalded, kreatiinkinaaside taseme tõus veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka Sortise raviga täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist. See oli tavaliselt kerge ja mööduv ega vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8% Sortist saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel mööduv. 2,5% patsientidest, kellele manustati Sortist kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4% Sortisega ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed Atorvastatiiniga ravi saanud lastel vanuses 10…17 aastat sarnanes kõrvaltoimete profiil platseeboga ravi saanud laste omaga; mõlemas ravirühmas olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, sõltumata põhjusliku seose hinnangust, infektsioonid. 3-aastases uuringus, mis tugines üldise küpsuse ja arengu hindamisele, Tanneri staadiumi hindamisele ning pikkuse ja kehakaalu mõõtmisele, ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele. Laste ohutuse ja talutavuse profiil sarnanes täiskasvanute teadaolevale atorvastatiini ohutusprofiilile.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat; ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat. Olemasolevate andmete alusel olid laste ja täiskasvanute kõrvaltoimete esinemissagedused, tüübid ja raskusastmed sarnased.

Ravi korral mõnede statiinidega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

• Seksuaalfunktsiooni häired.
• Depressioon.
• Erandjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).
• Diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sortise üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Kui peaks esinema üleannustamine, tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada toetavaid meetmeid. Jälgida tuleb maksafunktsiooni teste ja seerumi CK tasemeid. Ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC- kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A mevalonaadiks muutumise kiirust (viimane on steroolide sh kolesterooli eelühend). Maksas muudetakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks (VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) moodustuvad VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes kõrge afiinsusega retseptorite poolt (LDL-retseptor). Atorvastatiin vähendab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiinide kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksas rakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevalt ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL- partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on tõhus LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel, populatsioonil, kes tavaliselt ei reageeri ravile lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt: üldkolesterool (30%...46%), LDL-C (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-C ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli, LDL-C ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete sündmuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi tasuta kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus Reversing Atherosclerosis with Aggresssive Lipid Lowering (REVERSAL) hinnati südame isheemiatõvega patsientidel lipiidide intensiivse langetamise 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide standardse langetamise 40 mg pravastatiiniga toimet koronaarateroskleroosile angiograafia ajal intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS). Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli -0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide intensiivse langetamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (st revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud. Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) algsest väärtusest 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatiin langetas oluliselt ka keskmist TC taset 34,1% (pravastatiin: - 18,4%, p < 0,0001), keskmist TG taset 20% (pravastatiin: -6,8%, p < 0,0009) ja keskmist apolipoproteiin B taset 39,1% (pravastatiin: -22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin tõstis keskmist HDL-C taset 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas esines keskmine CRP 36,4%-line vähenemine võrreldes 5,2%-lise vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele. Mõlema ravirühma ohutuse ja talutavuse profiilid olid võrreldavad.

Lipiidide intensiivse langetamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende tulemuste kliiniline tähtsus seoses primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisega teada.

Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086 ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardi isheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardi isheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mis on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse haiguse ennetamine

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40...79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardiaravi ja kelle TC tase oli ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: meessugu, vanus ≥ 55, suitsetamine, diabeet, enneaegse südame isheemiatõve (CHD) esinemine esimese astme sugulasel, TC: HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõik uuringusse hõlmatud patsiendid ei omanud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse sündmuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (kas amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja kas atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus vs. platseebo vähenemine1 Fataalne CHD pluss mittefataalne MI 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 Üldised kardiovaskulaarsed 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 sündmused ja revaskularisatsiooniprotseduurid Üldised koronaarsed sündmused 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1Põhinedes 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühma analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini kasulikku toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud sündmuste väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üldine ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravimite koostoime varem kasutatavate hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (HR 0,47 (0,32…0,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (HR 0,83 (0,59…1,17 ), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud uuringus Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt üks järgmistest eelnevalt määratletud kardiovaskulaarsetest riskifaktoritest: hüpertensioon, aktiivne suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria.

Patsiente raviti kas atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat. Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine.

Sündmus riski (atorvastatiin riski (p-väärtus)

Tõsine kardiovaskulaarne sündmus 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (fataalne ja mittefataalne AMI, tumm MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne AMI, 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 tumm MI) Insuldid (fataalne ja mittefataalne) 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 1Põhinedes 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul esinenud sündmuste umbkaudsete esinemismäärade erinevusel. AMI = äge müokardiinfarkt; CABG = koronaararteri šuntsiirik; CHD = südame isheemiatõbi; MI = müokardiinfarkt; PTCA = perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika. Patsiendi sugu, vanus või algtaseme LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat toimet täheldati suremuse määrale (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) – Insuldi ennetamine kolesteroolitaseme agressiivse langetamise teel) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud insult või transitoorne isheemia atakk (TIA) ja kelle anamneesis ei olnud südame isheemiatõbe (CHD). 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algtasemeks oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-kolesterooli tase 73 mg/dl (1,9 mmol/l), samas kui platseebo manustamisel oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas atorvastatiini manustamine (annuses 80 mg) nii fataalse kui ka mittefataalse insuldi tekkeohtu esmase tulemusnäitajana 15% võrra (riskimäärade suhe 0,85; 95% usaldusintervall, 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall, 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli üldsuremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Post-hoc analüüs näitas, et atorvastatiini (annuses 80 mg) manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,06; 95% usaldusintervall, 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides samasugune (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskimäärade suhe 1,64; 95% usaldusintervall, 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes ka patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne ajuinfarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 4,99; 95% usaldusintervall, 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi tekkeoht (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskimäärade suhe 0,76; 95% usaldusintervall, 0,57…1,02). On võimalik, et insuldi üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli eelnevalt esinenud lakunaarne ajuinfarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alagrupis, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alagrupis, kellel oli lakunaarne ajuinfarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja talutavuse hindamiseks viidi läbi lastel ja noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, TC, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erineva ekspositsiooni puhul.

Teise, ühe ravirühmaga, avatud uuringusse registreeriti 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss- ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti kuni kolm aastat atorvastatiiniga. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C sisaldus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanusevahemikus 6...10 aastat). Alla 10-aastastel lastel alustati ravi atorvastatiini 5 mg annusega (närimistablett, üks kord ööpäevas). 10-aastastel ja vanematel lastel alustati ravi atorvastatiini 10 mg annusega (üks kord ööpäevas). Kõigi laste annuseid võis suurendada saavutamaks eesmärki, milleks oli LDL-C < 3,35 mmol/l. Keskmine kaalutud annus lastel vanuses 6...9 aastat oli 19,6 mg ja keskmine kaalutud annus 10-aastastel ja vanematel lastel oli 23,9 mg.

Keskmine (+/- standardhälve) ravieelne LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on toodud allolevas tabelis 3.

Kasvu ja arengu mis tahes parameetritele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri skaala staadium, uurija hinnang üldisele küpsusele ja arengule) ravitoime puudumise osas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel, kes said 3 uuringuaastal atorvastatiini, olid andmed järjepidevad. Erinevatel visiitidel ei esinenud uurija hinnangul ravitoimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le ei vanuse ega soo lõikes.

Tabel 3. Atorvastatiini lipiididesisaldust alandav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l) Ajapunkt N TC (S.D.) LDL-C (S.D.) HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#

Ravieelne 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**

30. kuu 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

36. kuu/ET 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***

TC = üldkolesterool; LDL-C = madala tihedusega lipoproteiin-kolesterool; HDL-C = kõrge tihedusega lipoproteiin-kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; „36. kuu/ET” hõlmas viimase visiidi andmeid neil patsientidel, kes lõpetasid osalemise enne plaanilist 36. kuu ajapunkti, ning samuti kogu 36 kuu andmeid patsientidel, kes osalesid uuringus 36. kuu lõpuni; “*” = 30. kuu N oli selle parameetri korral 207; “**” = Ravieelne N oli selle parameetri korral 270; “***” = 36. kuu/ET N oli selle parameetri korral 243; “#” = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti

187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 milligrammini, kui LDL-C tase oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt üld-C, LDL-C, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (ulatus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l-ga (ulatus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul.

Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalal (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi tasuta kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sealhulgas homosügootse hüperkolesteroleemiaga) patsientidel hõlmas 46 last, keda raviti atorvastatiiniga, kelle annust kohandati vastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-kolesterool vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole kindlaks tehtud.

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada uuringute tulemused atorvastatiini ravi kohta lastel vanuses 0…6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia puhul ja lastel vanuses 0…18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia puhul ning kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamisel (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1...2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin on ≥ 98% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga. Ligikaudu 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Kuid ravimi enterohepaatiline retsirkulatsioon on ebaoluline. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20...30 tundi.

Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolutransporterite nagu P-glükoproteiin (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel isikutel suurem kui noortel täiskasvanutel, kui toime lipiididele oli võrreldav toimega nooremale patsientide populatsioonile.

Lapsed Avatud 8 nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C-ga ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt atorvastatiini 5 või 10 mg närimistablettide või 10 või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid naistel erinevad meeste omadest (naistel: ligikaudu 20% kõrgem C ja ligikaudu 10% väiksem AUC). Need erinevused meestel ja naistel ei olnud kliiniliselt olulised ja ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioone ega toimet lipiididele.

Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childs-Pugh B) suurenevad atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt (C ligikaudu 16 korda ja AUC 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiin) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on olemas atorvastatiini ekspositsiooni suurenemise risk, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Samuti võib olla võimalik atorvastatiini geneetiliselt kahjustatud maksa haaratus. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati maksimaalseid soovitatavaid annuseid) suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isastel ja hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissagedus emastel loomadel. Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetes. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadele manustati

atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas võrdsed. Ei ole teada, kas see ravim või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumkarbonaat Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Polüsorbaat 80 Hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos Makrogool 8000 Titaandioksiid (E171) Talk

Simetikooni emulsioon: Simetikoon Stearaatide emulgaatorid (polüsorbaat 65, makrogoolstearaat 400, glütseroolmonostearaat 40-55) Paksendajad (metüültselluloos, ksantaankummi) Bensoehape (E210) Sorbiinhape Väävelhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakendid koosnevad polüamiidist/alumiiniumfooliumist/polüvinüülkloriidist ja kuumsuletud tagaküljest (alumiiniumfoolium/vinüül).

Blisterpakend sisaldab 30 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Lex ano“ Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1249026

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026