Näidustus: Synjardy on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 10 aastat ja vanemad 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele: ? patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt metformiini monoteraapiale selle maksimaalses talutavas annuses; ? koos teiste diabeediravimitega patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt metformiini ja nimetatud ravimite kombinatsioonile; ? patsientidel, kes juba saavad kombineeritud ravi empagliflosiini ja metformiiniga, kuid eraldi tablettidena. Olemasolevaid uuringuandmeid kombinatsioonide ning toimete kohta vere glükoosisisalduse kontrollile ja kardiovaskulaarsetele toimetele ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Synjardy ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Synjardy Synjardy sisaldab kahte toimeainet – empagliflosiini ja metformiini. Mõlemad kuuluvad ravimirühma, mida nimetatakse suukaudseteks diabeedivastasteks ravimiteks. Neid ravimeid võetakse suu kaudu 2. tüüpi suhkurtõve ravimiseks.

Mis on 2. tüüpi suhkurtõbi? 2. tüüpi suhkurtõbi on haigus, mille põhjuseks on nii teie geenid kui ka elustiil. Kui teil on 2. tüüpi suhkurtõbi, siis teie kõhunääre ei tooda veresuhkru reguleerimiseks vajalikul määral insuliini ja teie organism ei suuda oma insuliini tõhusalt kasutada. Selle tagajärjeks on vere suhkrusisalduse suurenemine ja see võib põhjustada meditsiinilisi probleeme, näiteks südamehaigust, neeruhaigust, pimedust ja verevarustuse vähenemist jäsemetes. Kuidas Synjardy toimib Empagliflosiin kuulub ravimirühma, mida nimetatakse naatriumi-glükoosi kaastransporter 2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibiitoriteks. See toimib neerudes oleva valgu SGLT2 blokeerimise teel. See põhjustab veresuhkru (glükoosi) eritumist uriiniga. Metformiini toime seisneb vere suhkrusisalduse vähendamises erinevatel viisidel, peamiselt glükoosi tootmise pärssimises maksas.

Sellisel viisil vähendab Synjardy vere suhkrusisaldust. See ravim võib aidata vältida ka südamehaigust.

Milleks Synjardyt kasutatakse

• Synjardyt kasutatakse lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanud patsientidel ning 10-aastastel ja vanematel lastel, kelle suhkurtõbe ei ole võimalik küllaldaselt ohjata ainult metformiini või metformiini ja teiste suhkurtõveravimite kombineerimise abil.

• Synjardyt võib kasutada ka koos teiste diabeediravimitega. Need võivad olla suukaudsed ravimid või süstitavad ravimid nagu insuliin.

• Lisaks muule võib Synjardyt kasutada alternatiivina empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettide võtmisele. Üleannustamise vältimiseks ärge jätkake selle ravimi võtmise ajal empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettide võtmist.

Ravi ajal tuleb jätkata dieedi järgimist ja säilitada füüsiline koormus nii, nagu teie arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud.

2. Mida on vaja teada enne Synjardy võtmist

Synjardyt ei tohi võtta

• kui olete empagliflosiini, metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on ravile allumatu diabeet koos näiteks raske hüperglükeemia (vere suur suhkrusisaldus), iiveldamise, oksendamise, kõhulahtisuse, kehakaalu kiire vähenemise, laktatsidoosi (vt allpool lõik „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoosiga. Ketoatsidoosi puhul koguneb verre palju ketokehasid ning see võib esile kutsuda diabeetilise kooma eelse seisundi. Sümptomite hulka kuuluvad kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;
• kui teil on olnud diabeetilise kooma eelne seisund;
• kui teil on tõsised neeruprobleemid. Arst võib piirata teie ööpäevast annust või paluda teil võtta mõnda muud ravimit (vt ka lõik 3 „Kuidas Synjardyt võtta“);
• kui teil on raske infektsioon, nt infektsioon, mis kahjustab teie kopse, bronhiaalsüsteemi või neere. Rasked infektsioonid võivad põhjustada probleeme neerudega, mistõttu teid võib ohustada laktatsidoosi tekkerisk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui teie organism on kaotanud palju vett (dehüdratsioon), näiteks pikaajalise või raske kõhulahtisuse tõttu või kui te olete oksendanud mitu korda järjest. Dehüdratsioon võib põhjustada neeruhaigust, mistõttu teid võib ohustada metformiinist tingitud laktatsidoosi tekkerisk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui teil ravitakse ägedat südamepuudulikkust või kui teil on hiljuti olnud südamelihase infarkt või rasked vereringeprobleemid (nagu šokk) või kui teil on hingamisraskused. See võib põhjustada kudede hapnikuvaegust, mistõttu teid võib ohustada laktatsidoosi tekkerisk (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui te tarbite suuri alkoholikoguseid, kas iga päev või ainult aegajalt (vt lõik „Synjardy ja alkohol“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Laktatsidoosi risk Synjardy võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet laktatsidoosi, seda eelkõige juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult. Laktatsidoosi tekkeriski suurendavad ka ravile allumatu diabeet, tõsised infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarvitamine, dehüdratsioon (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mis tahes haigusseisundid, millega kaasneb hapnikuga varustatuse vähenemine teatud kehapiirkonnas (nt äge raske südamehaigus).

Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, pidage lisateabe saamiseks nõu oma arstiga.

Katkestage Synjardy võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mida võib seostada dehüdratsiooniga (märkimisväärne kehavedelike kadu), nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks pidage nõu oma arstiga.

Katkestage Synjardy võtmine ja võtke ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see seisund võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine;
• kõhuvalu;

• lihasekrambid;
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega;
• hingamisraskused;
• kehatemperatuuri langus ja südamerütmi aeglustumine.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid komponente rakkudes), nagu MELAS-e sündroom (Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või ema päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD);
• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest: krambid, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Laktatsidoos on meditsiiniline kriisiolukord, mida tuleb ravida haiglas.

Enne selle ravimi võtmist ja ravi jooksul pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil esineb kehakaalu kiire vähenemine, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ülemäärane janu, kiire ja sügav hingamine, segasusseisund, ebatavaline unisus või väsimus, magusa lõhnaga hingeõhk, magus maitse või metallimaitse suus või uriini või higi ebatavaline lõhn, siis võtke viivitamatult ühendust arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse ja lõpetage selle ravimi võtmine, kuni olete oma arstiga uuesti nõu pidanud. Need sümptomid võivad olla diabeetilise ketoatsidoosi nähud, mis on suhkurtõve korral esineda võiv harv, aga tõsine ning mõnikord eluohtlik seisund, mida põjustab ketokehade arvu suurenemine teie uriinis või veres (tuvastatav analüüsidega). Diabeetilise ketoatsidoosi tekkeriski võivad suurendada pikaajaline paastumine, liigne alkoholitarvitamine, vedelikupuudus organismis, insuliiniannuse äkiline vähendamine või suurenenud insuliinivajadus pärast suurt operatsiooni või rasket haigust;
• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi – seda tüüpi suhkurtõbi algab tavaliselt noores eas ning sellisel juhul ei tooda teie organism üldse insuliini. Kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi, ei tohi te Synjardit võtta;
• kui teil võib tekkida vedelikupuudus (dehüdratsioon), nt: o kui oksendate, teil on kõhulahtisus või palavik või kui te ei suuda süüa ega juua; o kui te võtate ravimeid, mis suurendavad uriinieritust [diureetikumid] või langetavad vererõhku; o kui olete 75-aastane või vanem. Võmalikud nähud on loetletud lõigus 4 jaotises „Dehüdratsioon“. Liigse vedelikukaotuse vältimiseks võib arst paluda teil kuni paranemiseni Synjardi võtmine lõpetada. Küsige nõu vedelikukaotuse vältimise kohta;
• kui teil on tõsine neerupõletik või palavikuga kulgev kuseteedepõletik. Arst võib paluda teil Synjardy võtmine lõpetada, kuni olete paranenud;
• kui peate minema uuringule, milles kasutatakse joodi sisaldavat kontrastainet (nt röntgenuuring või skaneerimine). Lisateave vt lõik „Muud ravimid ja Synjardy“.

Kui teil tekivad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, pidage otsekohe nõu oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk lahkliha nekrotiseerivale fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid raske või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Operatsioon Kui teil seisab ees suurem operatsioon, peate lõpetama Synjardy võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Synjardyga.

Neerutalitlus Synjardyga ravi ajal kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või teie neerutalitlus halveneb.

Jalgade hooldus Kõik suhkurtõvega patsiendid peavad kontrollima regulaarselt oma jalgu ning järgima kõiki tervishoiutöötaja antud soovitusi jalgade hoolduse osas.

Uriini glükoosisisaldus Ravimi toimemehhanismi tõttu näitavad uriinianalüüsid selle võtmise ajal, et uriin sisaldab suhkrut.

Lapsed ja noorukid Synjardyt võib kasutada 2. tüüpi suhkurtõve raviks 10 aastastel ja vanematel lastel. Piiratud andmete tõttu tuleb ravimi kasutamisel lastel vanusevahemikus 10…12 aastat olla ettevaatlik. Alla 10 aasta vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Muud ravimid ja Synjardy Kui teile on vaja süstida joodi sisaldavat kontrastainet, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, peate lõpetama Synjardy võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja tohite uuesti alustada Synjardyga ravi.

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teile võib olla vajalik teha sagedamini veresuhkru sisalduse ja neerufunktsiooni analüüse või teie arst võib pidada vajalikuks kohandada Synjardy annust. Eriti oluline on rääkida arstile, kui:

• te võtate uriini eritumist suurendavaid ravimeid (diureetikume), kuna Synjardy võib suurendada liigse vedelikukaotuse ohtu. Arst võib paluda teil Synjardy võtmine lõpetada. Liigse vedelikukaotuse võimalikud nähud on loetletud lõigus 4;
• te võtate teisi veresuhkru sisaldust vähendavaid ravimeid, näiteks insuliini või sulfonüüluurea preparaate. Arst võib soovida teiste ravimite annust vähendada, et ennetada veresuhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemia);
• te võtate ravimeid, mis võivad muuta metformiini sisaldust teie veres, seda eriti juhul, kui teie neerutalitlus on vähenenud (nt verapamiil, rifampitsiin, tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool, krisotiniib, olapariib);
• te võtate bronhodilataatoreid (beeta-2-agoniste), mida kasutatakse astma raviks;
• te võtate kortikosteroide (suu kaudu, süstina või sissehingatuna), mida kasutatakse põletiku raviks selliste haiguste nagu astma ja liigesepõletiku korral;
• te võtate ravimeid valu ja põletiku vastu (mittesteroidsed põletikuvastased ained ehk MSPVA-d ja tsüklooksügenaas 2 (COX, cyclo-oxygenase) ehk COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja tselekoksiib)
• te võtate teatud ravimeid kõrge vererõhu korral (angiotensiini konverteeriva ensüümi ehk AKE-inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid)
• te võtate alkoholi sisaldavaid ravimeid (vt lõik „Synjardy ja alkohol“);
• teile manustatakse joodi sisaldavat kontrastainet (radioloogiliste uuringute ajal kasutatavad ravimid, vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);
• te võtate liitiumi, sest Synjardy võib vähendada liitiumi kogust veres.

Synjardy koos alkoholiga Vältige Synjardy võtmise ajal liigset alkoholitarbimist, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Synjardyt ei tohi võtta raseduse ajal. Ei ole teada, kas see ravim on sündimata lapsele kahjulik.

Metformiin eritub väikeses koguses rinnapiima. Ei ole teada, kas empagliflosiin eritub rinnapiima. Synjardyt ei tohi võtta rinnaga toitmise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Synjardy mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Selle ravimi kasutamine koos sulfonüüluurearühma ravimite või insuliiniga võib põhjustada veresuhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemiat), mis võib tekitada selliseid sümptomeid nagu värin, higistamine või nägemise muutused, mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui tunnete Synjardy kasutamise ajal pearinglust, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid.

3. Kuidas Synjardyt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Synjardy annus varieerub sõltuvalt teie seisundist ning teie hetkel võetavate diabeediravimite annustest. Teie arst kohandab teie annuseid vastavalt vajadusele ja ütleb teile täpselt, kui suures annuses seda ravimit kasutada.

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Arst määrab teile Synjardyga ravi alustuseks üldjuhul tabletid, mis sisaldavad sama annuse metformiini kui te juba võtate (850 mg või 1000 mg kaks korda ööpäevas) ning väikseima annuse empagliflosiini (5 mg kaks korda ööpäevas). Juhul kui te juba võtate mõlemaid tablette eraldi, alustab arst Synjardyga ravi tablettidega, mis sisaldavad mõlema ravimi vastavat annust. Kui teie neerutalitlus on vähenenud, võib arst määrata teile väiksema annuse või otsustada kasutada muud ravimit.

Ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt koos veega alla.
• Seedetrakti häirete tekke tõenäosuse vähendamiseks võtke tablett sisse koos toiduga.
• Võtke tablett sisse kaks korda ööpäevas suu kaudu.

Arst võib Synjardyt määrata koos mõne teie suhkurtõveravimiga. Tervisele parimate tulemuste saamiseks võtke kõiki ravimeid vastavalt arsti juhistele. Veresuhkru sisalduse ohjamiseks võib arst teie raviannust kohandada. Nõuetekohase dieedi järgimine ja füüsiline koormus aitavad organismil veresuhkrut paremini kasutada. Synjardy kasutamise ajal tuleb jätkata arsti soovitatud dieedi ja füüsilise koormusega.

Kui te võtate Synjardyt rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Synjardy tablette rohkem, kui ette nähtud, võib teil tekkida laktatsidoos. Laktatsidoosi sümptomid on mittespetsiifilised, nt iiveldus või äärmiselt halb enesetunne, oksendamine, kõhuvalu koos lihasekrampidega, üldine halb enesetunne koos äärmise väsimusega ning hingamisraskused. Edasised sümptomid on kehatemperatuuri langus ja pulsi aeglustumine. Kui teiega nii juhtub, võite kohe vajada haiglaravi, sest laktatsidoos võib põhjustada koomat. Lõpetage kohe selle ravimi võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole või lähimasse haiglasse (vt lõik 2). Võtke ravimipakk kaasa.

Kui te unustate Synjardyt võtta Kui annus jääb vahele, võtke see sisse kohe, kui meenub. Kui teil ei tule ravimi võtmine meelde enne järgmise annuse võtmise aega, ärge võtke vahelejäänud annust ja jätkake ravimi kasutamist tavapärase skeemi järgi. Ärge võtke selle ravimi kahekordset annust.

Kui te lõpetate Synjardy võtmise Ärge lõpetage Synjardy võtmist ilma eelnevalt arstiga nõu pidamata, välja arvatud juhul, kui te kahtlustate, et teil on diabeetiline ketoatsidoos, laktatsidoos või kui teil on seisund, mida võib seostada vedelikupuudusega (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui te lõpetate Synjardy võtmise, võib teie veresuhkru sisaldus suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Juhul kui teil esineb ükskõik milline järgmistest kõrvaltoimetest, võtke viivitamatult ühendust arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse.

Raske allergiline reaktsioon, mida esineb aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st) Raske allergilise reaktsiooni võimalikud nähud võivad olla muu hulgas:

• näo-, huulte, suu-, keele- või kõriturse, mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskust.

Laktatsidoos, mida esineb väga harva (võib esineda 1 inimesel 10 000-st) Synjardy võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik 2). Kui see juhtub, peate lõpetama Synjardy võtmise ja võtma ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni.

Diabeetiline ketoatsidoos, mida esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st) Diabeetilise ketoatsidoosi haigusnähud on järgmised (vt lõik 2):

• ketokehade arvu suurenemine uriinis või veres
• kehakaalu kiire vähenemine
• iiveldus või oksendamine
• kõhuvalu
• ülemäärane janu
• kiire ja sügav hingamine
• segasusseisund
• ebatavaline unisus või väsimus
• magusa lõhnaga hingeõhk, magus maitse või metallimaitse suus või uriini või higi ebatavaline lõhn

See võib tekkida sõltumata vere suhkrusisaldusest. Arst võib Synjardyga ravi kas ajutiselt või alatiseks lõpetada.

Kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.

Väike suhkrusisaldus veres (hüpoglükeemia), mida esineb väga sageli (võib esineda rohkem kui 1 kasutajal 10-st) Kui te kasutate Synjardyt koos mõne teise vere suhkrusisalduse vähendaja, näiteks sulfonüüluurea või insuliiniga, on vere suhkrusisalduse vähenemise risk suurem. Vere väikese suhkrusisalduse nähud võivad olla:

• värin, higistamine, suur ärevus või segadus, kiire pulss
• suur söögiisu, peavalu

Arst räägib teile, kuidas korrigeerida väikest suhkrusisaldust veres ja mida teha, kui teil tekib mõni ülalnimetatud näht. Kui teil on vere väiksele suhkrusisaldusele viitavad sümptomid, siis võtke glükoositablette, sööge ära suure suhkrusisaldusega suupiste või jooge puuviljamahla. Võimalusel mõõtke oma veresuhkrut ja puhake.

Kuseteede infektsioon, seda esineb sageli (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st) Kuseteede nakkuse sümptomid on:

• põletav tunne urineerimisel
• hägune uriin
• valu vaagnapiirkonnas või selja keskosas (kui haigestunud on ka neerud)

Urineerimisvajadust või urineerimissagedust võib suurendada ka see, kuidas Synjardy toimib, kuid tegemist võib olla ka kuseteede nakkuse nähtudega. Kui sümptomid süvenevad, peate võtma ühendust oma arstiga.

Dehüdratsioon, seda esineb aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st) Vedelikukaotuse nähud ei ole spetsiifilised, kuid need võivad olla:

• ebatavaline janu
• pearinglus või tasakaaluhäire püstitõusmisel
• minestamine või teadvusekaotus

Muud Synjardy võtmisega seotud kõrvaltoimed: Väga sage

• iiveldus, oksendamine
• kõhulahtisus või kõhuvalu
• isutus

• pärmseenenakkus välissuguelunditel (soor ehk kandidiaas)
• tavapärasest suurem uriinikogus või urineerimissagedus
• sügelus
• lööve või punetav nahk – see võib olla sügelev ja põhjustada nahakühme, vedelikueritust või ville
• maitsemeele muutused
• janu
• vereanalüüsid võivad näidata suurenenud rasvasisaldust veres (kolesterool)
• kõhukinnisus
• B -vitamiini sisalduse vähenemine või väike sisaldus veres (sümptomid võivad olla muu hulgas suur väsimus, valulik ja punetav keel (glossiit), torkimistunne (paresteesia) ning kahvatu või kollane nahk). Arst võib teile teha sümptomite põhjuste väljaselgitamiseks analüüse, sest mõnda sümptomit võib põhjustada diabeet või mõni muu mitteseotud terviseprobleem.

Aeg-ajalt

• nõgestõbi
• pingetunne või valu põie tühjendamisel

• vereanalüüsid võivad näidata neerutalitluse vähenemist (kreatiniin või uurea)
• vereanalüüsid võivad näidata vere punaliblede kontsentratsiooni suurenemist (hematokrit)

• lahkliha nekrotiseeriv fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede tõsine infektsioon)

Väga harv

• kõrvalekalded maksatalitluse analüüsides, maksapõletik (hepatiit)
• nahapunetus (erüteem)
• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Synjardyt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et pakend on katki või kahjustatud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Synjardy sisaldab Toimeained on empagliflosiin ja metformiin. Üks Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi. Üks Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi. Üks Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi. Üks Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Teised koostisosad on:

• Tableti sisu: maisitärklis, kopovidoon, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat.
• Õhuke polümeerikate: hüpromelloos, makrogool 400, titaandioksiid (E171), talk. Synjardy 5 mg/850 mg ja Synjardy 5 mg/1000 mg tabletid sisaldavad ka kollast raudoksiidi (E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg ja Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletid sisaldavad ka musta raudoksiidi (E172) ja punast raudoksiidi (E172).

Kuidas Synjardy välja näeb ja pakendi sisu Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed, kollakasvalged ja kaksikkumerad. Tableti ühel küljel on „S5“ ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „850“. Tablett on 19,2 mm pikk ja 9,4 mm lai. Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed, pruunikaskollased ja kaksikkumerad. Tableti ühel küljel on „S5“ ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „1000“. Tablett on 21,1 mm pikk ja 9,7 mm lai. Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed, roosakasvalged ja kaksikkumerad. Tableti ühel küljel on „S12“ ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „850“. Tablett on 19,2 mm pikk ja 9,4 mm lai. Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on ovaalsed, tumepruunikas-violetsed ja kaksikkumerad. Tableti ühel küljel on „S12“ ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „1000“. Tablett on 21,1 mm pikk ja 9,7 mm lai.

Tabletid on saadaval üksikannuselistes perforeeritud PVC/PVDC/alumiiniumblistrites. Pakendid sisaldavad 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1; 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid sisaldavad 120 (kaks 60 × 1 pakki), 180 (kaks 90 × 1 pakki) ja 200 (kaks 100 × 1 pakki) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Tootja Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Kreeka Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Prantsusmaa

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Pariis Prantsusmaa

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Boehringer Ingelheim SComm Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Lietuvos filialas

България Luxembourg/Luxemburg Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - Boehringer Ingelheim SComm клон България Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Тел.: +359 2 958 79 98

Česká republika Magyarország Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +420 234 655 111 Magyarországi Fióktelepe

Danmark Malta Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tlf.: +45 39 15 88 88 Tel: +353 1 295 9620

Deutschland Nederland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +49 (0) 800 77 90 900 Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti Norge Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Eesti filiaal Tlf: +47 66 76 13 00 Tel: +372 612 8000

Ελλάδα Österreich Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Α.Ε. Tel: +43 1 80 105-7870 Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España Polska Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +34 93 404 51 00 Tel.: +48 22 699 0 699 France Portugal Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska România Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +385 1 2444 600 Viena - Sucursala Bucureşti

Ireland Slovenija Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +353 1 295 9620 Podružnica Ljubljana

Ísland Slovenská republika Vistor ehf. Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Sími: +354 535 7000 organizačná zložka

Italia Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Tel: +39 02 5355 1 Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος Sverige Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη Boehringer Ingelheim AB Α.Ε. Tel: +46 8 721 21 00 Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel: +371 67 240 011

Infoleht on viimati uuendatud <KK.AAAA>.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalne kollakasvalge kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S5” ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „850” (tableti pikkus 19,2 mm, tableti laius 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalne pruunikaskollane kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S5” ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „1000” (tableti pikkus 21,1 mm, tableti laius 9,7 mm).

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalne roosakasvalge kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S12” ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „850” (tableti pikkus 19,2 mm, tableti laius 9,4 mm).

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ovaalne tumepruunikas-violetne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „S12” ja Boehringer Ingelheimi logo ja teisel küljel „1000” (tableti pikkus 21,1 mm, tableti laius 9,7 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Synjardy on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 10 aastat ja vanemad 2. tüüpi suhkurtõve raviks lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt metformiini monoteraapiale selle maksimaalses talutavas annuses;
• koos teiste diabeediravimitega patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt metformiini ja nimetatud ravimite kombinatsioonile;
• patsientidel, kes juba saavad kombineeritud ravi empagliflosiini ja metformiiniga, kuid eraldi tablettidena.

Olemasolevad uuringuandmed kombinatsioonide ning toimete kohta vere glükoosisisalduse kontrollile ja kardiovaskulaarsetele toimetele ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi olemasolevale raviskeemile, selle tõhususele ja talutavusele, kasutades empagliflosiini soovitatavat ööpäevast annust 10 mg või 25 mg, ületamata seejuures metformiini soovitatavat ööpäevast annust.

Patsiendid, kelle haigus ei allu piisavalt metformiinile (kas monoteraapiana või koos mis tahes teise diabeediravimiga)

Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini monoteraapia või metformiini ja mis tahes teise diabeediravimiga, on Synjardy soovitatav algannus 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 10 mg) ja metformiini annusena soovitatakse kasutada juba võetavat annust. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini koguannust 10 mg ööpäevas ja kes vajavad paremat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada koguannuseni 25 mg empagliflosiini ööpäevas. Kui Synjardyt kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea ja/või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla sulfonüüluurea ja/või insuliini annuse vähendamine (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt üle kombineeritud ravimpreparaadile

Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini (ööpäevane koguannus 10 mg või 25 mg) ja metformiini eraldi tablettidelt üle ravile Synjardyga, peavad saama sama ööpäevase annuse empagliflosiini ja seni kasutatud annuse või terapeutiliselt lähima sobiva annuse metformiini (saadolevad tugevused vt lõik 2). Vahelejäänud annus

Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub; ühel manustamiskorral ei tohi võtta kahekordset annust. Sellisel juhul tuleb vahele jäänud annus võtmata jätta.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Empagliflosiini glükeemiline efektiivsus oleneb neerfunktsioonist. Patsientidel, kellel on eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1), tuleb kardiovaskulaarsete riskide vähendamiseks kasutada täiendavalt

standardravile empagliflosiini annuses 10 mg ööpäevas. Kuna empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav toime on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub, tuleb glükeemilise kontrolli täiendava vajaduse korral kaaluda muude hüperglükeemiavastaste ravimite kasutamist. Soovitused annuse kohandamiseks lähtuvalt eGFR-ist või CrCl-ist on esitatud tabelis 1.

eGFR-i tuleb hinnata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Kui sobiva tugevusega Synjardyt ei ole, tuleb fikseeritud annusega kombinatsioonravimi asemel kasutada toimeaineid eraldi sisaldavaid ravimpreparaate.

Soovitused annustamise kohta lastel vt allolev lõik „Lapsed“.

Tabel 1. Annustamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidela eGFR Metformiin Empagliflosiin [ml/min/1,73 m²] või CrCl [ml/min] ≥ 60 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga. 45…< 60 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga.b 30…< 45 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga.b < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Empagliflosiin ei ole soovitatav. a Vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. b 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid

Maksakahjustus Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Eakad Toimemehhanismist lähtuvalt põhjustab neerufunktsiooni vähenemine empagliflosiini glükeemilise efektiivsuse vähenemist. Kuna metformiin eritub neerude kaudu ja eakatel patsientidel on neerufunktsioon tõenäolisemalt vähenenud, tuleb Synjardyt nendel patsientidel kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi ennetamiseks on vajalik neerufunktsiooni jälgimine, eriti eakatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvesse võtta ringleva vere mahu vähenemise suuremat riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed Annust tuleb kohandada individuaalselt olenevalt patsiendi kehtivast raviskeemist, ravi efektiivsusest ja talutavusest. Kui empagliflosiin lisatakse juba metformiini saavatele patsientidele, peavad nad jätkama metformiini manustamist seni kasutatud annuses. Empagliflosiini soovitatav algannus on 5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 10 mg). Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini annust 5 mg kaks korda ööpäevas ja kes vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada 12,5 mg-ni kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 25 mg).

Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt üle ravile Synjardyga, peavad saama sama ööpäevase annuse empagliflosiini ja seni kasutatud annuse või terapeutiliselt lähima sobiva annuse metformiini. Synjardy maksimaalne soovitatav annus ööpäevas on 25 mg empagliflosiini ja 2000 mg metformiini (vt üldteave eespool lõigus 4.2). Andmed puuduvad laste kohta, kellel on eGFR < 60 ml / min / 1,73 m², ja alla 10 aasta vanuste laste kohta.

Manustamisviis

Synjardyt tuleb võtta kaks korda ööpäevas koos söögiga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Kõik patsiendid peavad jätkama dieediga, mis tagab süsivesikute ühtlase jaotumise päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega dieediga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos) (vt lõik 4.4).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• Koehüpoksiat põhjustada võivad haigused (eriti ägedad haigused või süvenevad kroonilised haigused), näiteks dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldteave

Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4.4 „Diabeetiline ketoatsidoos“).

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine metaboolne tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimpreparaatidega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on alkoholi liigtarvitamine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja hüpoksiaga seotud mis tahes haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimpreparaatide samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihasekrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi metformiiniga katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilisteks laboratoorseteks näitajateks on vere pH vähenemine

(< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid

Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Diabeetiline ketoatsidoos

SGLT2 inhibiitoritega, sh empagliflosiiniga, ravitud patsientidel on teatatud harvadest diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) juhtudest (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Paljudel juhtudel avaldus seisund atüüpiliselt – vere glükoosisisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esinemissagedus võib empagliflosiini suuremate annuste kasutamisel suureneda.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada järgmiste mittespetsiifiliste sümptomite tekkimisel: iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasusseisund, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente sõltumata vere glükoosisaldusest viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel kahtlustatakse või diagnoositakse DKA, tuleb empagliflosiiniga ravi viivitamatult peatada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suurte kirurgiliste protseduuride või ägedate tõsiste haiguste tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse ketoonide sisalduse jälgimist. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi empagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne empagliflosiiniga ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad olla ketoatsidoosi eelsoodumuseks. Empagliflosiini kasutamisel on täheldatud kauakestvat diabeetilist ketoatsidoosi ja pikaajalist glükosuuriat. Pärast empagliflosiini kasutamise lõpetamist võib diabeetiline ketoatsidoos kesta kauem kui on ootuspärane plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik 5.2). Kauakestva diabeetilise ketoatsidoosiga võivad olla seotud empagliflosiinist sõltumatud tegurid, nagu insuliinipuudus.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk DKA tekkeks, sh beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt madala C-peptiidide sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) patsiendid või patsiendid, kellel on anamneesis pankreatiit); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või rasket dehüdratsiooni; vähendatud insuliiniannusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitorite kasutamisel olla ettevaatlik.

SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva SGLT2 inhibiitoriga ravi ajal DKA, ei ole soovitatav, v.a juhul, kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur.

Synjardyt ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidega tehtud kliiniliste uuringute programmi andmed näitasid, et võrreldes platseeboga suurenes DKA

esinemine esinemissagedusega „sage“ patsientidel, kellele manustati lisaks insuliinile 10 mg ja 25 mg empagliflosiini.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Ravi metformiiniga tuleb enne piltuuringut või selle ajal katkestada ja seda ei tohi uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerukahjustus

Toimemehhanismist lähtuvalt põhjustab neerufunktsiooni vähenemine empagliflosiini glükeemilise efektiivsuse vähenemist. Empagliflosiin/metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle eGFR on alla 30 ml/min/1,73 m2 ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgmiselt:

• enne ravi alustamist empagliflosiini/metformiiniga ja perioodiliselt ravi ajal, see tähendab vähemalt üks kord aastas (vt lõik 4.2);
• enne ravi alustamist mis tahes muu samaaegselt manustatava ravimpreparaadiga, mis võib neerufunktsiooni negatiivselt mõjutada.

Südamefunktsioon

Südamepuudulikkusega patsientidel on hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkerisk suurem. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib Synjardyt kasutada tingimusel, et ravi ajal jälgitakse regulaarselt südame- ja neerufunktsiooni. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on Synjardy vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kirurgia

Ravi metformiiniga tuleb katkestada selliste kirurgiliste operatsioonide ajaks, milles kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Ringleva vere mahu vähenemise risk SGLT2 inhibiitorite toimemehhanismist tulenevalt võib osmootse diureesiga kaasnev terapeutiline glükosuuria vererõhku mõnevõrra langetada (vt lõik 5.1). Seega tuleb ravimit kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel võib empagliflosiinist tingitud vererõhu langus olla ohtlik, näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, hüpertensioonivastast ravi saavatel hüpotensiooni anamneesiga patsientidel või 75-aastastel või vanematel patsientidel.

Vedelikukaotust põhjustada võivate seisundite korral (nt seedetrakti haigus) soovitatakse Synjardyt kasutavatel patsientidel hoolikalt jälgida keha vedelikusisaldust (nt arstlik läbivaatus, vererõhu mõõtmine või laborianalüüsid, sealhulgas hematokrit) ja elektrolüütide sisaldust. Kuni vedelikukao korrigeerimiseni tuleb kaaluda Synjardyga ravi ajutist katkestamist.

Eakad

Empagliflosiini toime glükoosi eritumisele uriini on seotud osmootse diureesiga, mis võib mõjutada organismi hüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla ringleva vere mahu vähenemise risk suurem. Seetõttu tuleb koosmanustamisel ravimpreparaatidega, mis võivad

põhjustada ringleva vere mahu vähenemist (nt diureetikumid, AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorid), pöörata erilist tähelepanu manustatavale vedelikuhulgale.

Kuseteede infektsioonid

Turuletulekujärgselt on empagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud kuseteede tüsistunud infektsioonidest (sh püelonefriit ja urosepsis) (vt lõik 4.8). Kuseteede tüsistunud infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist.

Lahkliha nekrotiseeriv fastsiit (Fournier’ gangreen)

SGLT2 inhibiitoreid, sh empagliflosiini kasutanud nais- ja meespatsientidel on teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid raske ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja ravi antibiootikumidega.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Synjardy võtmine lõpetada ja alustada viivitamata ravi (sh ravi antibiootikumidega ja kirurgiline puhastamine).

Alajäsemete amputatsioonid

Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ühe teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (peamiselt varvaste) amputatsioonide sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimirühmale omase toimega. Nagu kõiki suhkurtõvega patsiente, on oluline patsiente nõustada ennetava jalahoolduse osas.

Maksakahjustus

Kliinilistes uuringutes on empagliflosiiniga seoses teatatud maksakahjustuse juhtudest. Põhjuslik seos empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tõestatud.

Hematokriti väärtuse suurenemine

Empagliflosiiniga ravi korral täheldati hematokriti väärtuse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kelle hematokrit suureneb märkimisväärselt, tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse suhtes. Krooniline neeruhaigus

Suhkurtõve ravimisel kroonilise neeruhaigusega (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2; nii albuminuuriaga kui ka ilma selleta) patsientidel on kogemus empagliflosiiniga olemas. Albuminuuriaga patsiendid võivad saada empagliflosiiniga ravist suuremat kasu.

Uriiniproovide analüüsimine

Oma toimemehhanismi tõttu sisaldab Synjardyt kasutavate patsientide uriin glükoosi.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsi tulemustele

Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei soovitata kasutada 1,5-AG analüüsi, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused glükeemilise kontrolli hindamisel usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks soovitatakse kasutada mõnda muud meetodit.

B -vitamiin Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust. B -vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B -vitamiini defitsiiti põhjustada võivate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini defitsiidi (nt aneemia või neuropaatia) kahtluse korral tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini defitsiiti põhjustada võivate riskiteguritega patsientidel võib olla vaja perioodiliselt jälgida B -vitamiini sisaldust. Metformiiniga ravi tuleb jätkata nii kaua, kui seda talutakse ja see ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini defitsiiti tuleb kehtivate ravijuhendite kohaselt korrigeerida. Lapsed Uuringus DINAMO (vt lõik 5.1) osalenud lastel ja noorukitel täheldatud üldine ohutusprofiil sarnanes täiskasvanud patsientidel teadaolevaga ja pärast 26 nädalat kestnud ravi ei täheldatud kasvu hindamisel ega suguküpsuse osas olulisi erinevusi platseebot ja empagliflosiini kasutanute vahel. Üheaastase kestusega, kontrolliga kliinilistes uurigutes ei ole tuvastatud metformiinil mingit toimet kasvule ega puberteedile, kuid pikaajalised andmed nende spetsiifiliste aspektide kohta puuduvad. Seetõttu on soovitatav metformiiniga ravitavatel lastel, eriti puberteedieelses vanuses lastel, tähelepanelikult jälgida metformiini toimet nendele parameetritele. Lapsed vanusevahemikus 10…12 aastat Lastel ja noorukitel metformiiniga tehtud kontrolliga kliinilistesse uuringutesse kaasati ainult 15 patsienti vanuses 10…12 aastat. Uuringusse DINAMO kaasati 157 patsienti ja neist 91% said foonravi metformiiniga, neist patsientidest 25 olid vanuses 10…12 aastat. Kuigi metformiini efektiivsus ja ohutus neil lastel ei erinenud vanematel lastel ja noorukitel täheldatust, tuleb ravimi määramisel lastele vanuses 10…12 aastat olle eriti ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Empagliflosiini ja metformiini korduvate annuse koosmanustamine ei mõjuta tervetel inimestel oluliselt empagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat. Synjardy koostoimeid ei ole uuritud. Alljärgnevad väited peegeldavad olemasolevat teavet individuaalsete toimeainete kohta.

Empagliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid Empagliflosiin võib soodustada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ja suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Kui empagliflosiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toimed empagliflosiinile In vitro andmete alusel võib eeldada, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimesel on glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüüli transferaaside UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 poolt. Empagliflosiin on inimese tagasihaardetransporterite OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter 3, organic anion transporter 3), OATP1B1 (orgaaniliste anioonide transporter

polüpeptiid 1b1, organic anion transporter polypeptide 1B1) ja OATP1B3 substraat, kuid mitte OAT1 ja OCT2 (orgaaniliste katioonide transporter 2, organic cation transporter 2) substraat. Empagliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu substraat (BCRP, breast cancer resistance protein).

Empagliflosiini manustamine koos probenetsiidiga, mis on UGT ensüümide ja OAT3 inhibiitor, suurendas empagliflosiini maksimaalset plasmakonsentratsiooni (C ) 26% ja kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC, area under the concentration-time curve) 53%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. UGT indutseerimise toimet (nt rifampitsiini või fenütoiini indutseerivat toimet) empagliflosiinile ei ole uuritud. Efektiivsuse vähenemise võimaliku riski tõttu ei ole soovitatav samaaegne ravi teadaolevalt UGT ensüüme indutseerivate ravimitega. Nende UGT ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel on Synjardi ravitoime hindamiseks asjakohane jälgida glükeemilist kontrolli.

Koostoimeuuring gemfibrosiiliga, mis on transporterite OAT3 ja OATP1B1/1B3 in vitro inhibiitor, näitas koosmanustamise järgset empagliflosiini C -isuurenemist 15% ja AUC suurenemist 59% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Transporterite OATP1B1/1B3 inhibeerumine koosmanustamisel rifampitsiiniga suurendas empagliflosiini C -i väärtust 75% ja AUC väärtust 35% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt max olulisteks. P-gp inhibiitori verapamiili samaaegne kasutamine või mittekasutamine ei mõjutanud empagliflosiini ekspositsiooni, mis näitab, et P-gp inhibeerimine ei avalda kliiniliselt olulist toimet empagliflosiinile.

Koostoimeuuringud annavad alust arvata, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjuta empagliflosiini farmakokineetikat.

Empagliflosiini toime teistele preparaatidele Empagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vere liitiumisisaldus võib väheneda. Pärast empagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedamini jälgida. Liitiumi kontsentratsiooni jälgimiseks seerumis tuleb patsient suunata liitiumi määranud arsti poole.

In vitro uuringute põhjal ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri empagliflosiin CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri ensüüme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse vähetõenäoliseks CYP450 peamiste isovormide või UGT isovormidega seotud ravimitevaheliste koostoimete teket empagliflosiini kasutamisel koos nende ensüümide substraatidega. Empagliflosiin ei inhibeeri terapeutiliste annuste juures P-gp-d. In vitro uuringute põhjal peetakse koostoimete teket empagliflosiini ja P-gp substraadiks olevate toimeainete vahel vähetõenäoliseks. Samaaegne manustamine P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini AUC väärtust 6% ja C -i väärtust 14%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures in vitro inimese orgaaniliste anioonide transportereid OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, mistõttu peetakse ravimitevahelisi koostoimeid nende orgaaniliste anioonide transporterite substraatidega vähetõenäoliseks.

Tervetel vabatahtlikel tehtud koostoimeuuringud annavad alust arvata, et empagliflosiin ei oma kliiniliselt olulist toimet metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipriili, digoksiini, diureetikumide ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale.

Metformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Älkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral.

Orgaaniliste katioonide transporterid (OCT) Metformiin on transporterite OCT1 ja OCT2 substraat. Metformiini koosmanustamine

• OCT1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib vähendada metformiini efektiivsust;
• OCT1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suurendada imendumist seedetraktist ja metformiini efektiivsust;
• OCT2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib vähendada metformiini renaalset eritumist ja seega suurendada metformiini kontsentratsiooni plasmas;
• nii OCT1 kui ka OCT2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib muuta metformiini efektiivsust ja renaalset eritumist.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite koosmanustamisel metformiiniga, seda eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini kontsentratsioon plasmas võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini efektiivsust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Jodeeritud kontrastained Ravi metformiiniga tuleb enne piltuuringuid või nende ajal katkestada ja seda ei tohi uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on vajalik ettevaatus

Mõned ravimpreparaadid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX, cyclo- oxygenase) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kui alustatakse nende ravimite kasutamist või neid kasutatakse kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Glükokortikoididele (manustatuna süsteemsel või paiksel viisil), beeta-2-agonistidele ja diureetikumidele on omane hüperglükeemiline toime. Patsienti tuleb sellest teavitada ja vere glükoosisisaldust tuleb jälgida sagedamini, eriti ravi alustamisel nende ravimpreparaatidega. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast ravi lõppu kohandada antihüperglükeemilise ravimpreparaadi annust.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Kui metformiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Selle ravimpreparaadi või empagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et empagliflosiin läbib hilises gestatsiooniperioodis platsentat väga piiratud hulgal, kuid loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet varasele embrüonaalsele arengule. Siiski on loomkatsed näidanud kõrvaltoimete esinemist sünnijärgses arengus. Piiratud andmed lubavad oletada, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud väärarendite suurema riskiga. Empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni või ainult metformiiniga tehtud loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisuse teket ainult metformiini suurte annuste korral (vt lõik 5.3).

Kui patsient kavatseb rasestuda ning raseduse ajal soovitatakse suhkurtõbe selle ravimpreparaadiga mitte ravida, vaid kasutada insuliini vere glükoosisisalduse võimalikult normilähedaste väärtuste säilitamiseks, et vähendada lootel vere ebanormaalse glükoosisisaldusega seotud väärarendite riski.

Imetamine

Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel ei ole toimeid täheldatud. Andmed empagliflosiini eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad. Olemasolevad andmed loomade kohta on näidanud, et empagliflosiini ja metformiin erituvad piima. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Uuringuid selle ravimpreparaadi või empagliflosiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Empagliflosiiniga ja metformiiniga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Synjardy mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel soovitatakse autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal rakendada ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks, eriti kui Synjardyt kasutatakse koos sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia insuliini ja/või sulfonüüluureaga kombinatsiooni korral ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus). Metformiinile lisatud empagliflosiini korral ei tuvastatud kliinilistes uuringutes täiendavaid kõrvaltoimeid lisaks üksikkomponentide kõrvaltoimetele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Platseebokontrolliga uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest pärinevate kõrvaltoimete (MedDRA) tabel. Organsüs- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv teemi klass Infektsioonid Tupekandidiaas, Lahkliha ja vulvovaginiit, nekrotiseeriv infestatsioonid balaniit ja teised fastsiit Ainevahetus- Hüpoglükeemia Janu2 Diabeetiline Laktatsidoos3 ja (kasutamisel B -vitamiini ketoatsidoosa toitumishäired koos sisalduse sulfonüüluurea vähenemine/ või defitsiit3, a insuliiniga)1 Närvisüsteemi Maitsehäired3 häired Vaskulaarsed Ringleva vere häired mahu Seedetrakti Seedetrakti Kõhukinnisus häired sümptomid3, 4 Maksa ja Kõrvalekalded sapiteede maksa- häired funktsiooni Naha ja Kihelus Urtikaaria Erüteem3 nahaaluskoe (üldine)2, 3 Angioödeem kahjustused Lööve Neerude ja Sagenenud Düsuuria2 Tubulointerstit- kuseteede urineerimine1, 2 siaalne nefriit häired Uuringud Lipiidide Vere 1 Lisateave vt alljärgnevad alalõigud 2 Empagliflosiini monoteraapia korral tuvastatud kõrvaltoimed 3 Metformiini monoteraapia korral tuvastatud kõrvaltoimed 4 Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, esinevad kõige sagedamini ravi alguses ja enamikul juhtudest lahenevad spontaanselt a Vt lõik 4.4 b Keskmised protsentuaalsed muutused võrreldes ravieelsete näitajatega empagliflosiini 10 mg ja 25 mg vs. platseebo kasutamisel olid üldkolesterooli puhul vastavalt 5,0% ja 5,2% vs. 3,7%; HDL-kolesterooli puhul 4,6% ja 2,7% vs. -0,5%; LDL-kolesterooli puhul 9,1% ja 8,7% vs. 7,8% ning triglütseriidide puhul 5,4% ja 10,8% vs. 12,1%. c Keskmised muutused hematokriti väärtustes võrreldes ravieelsete näitajatega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul vastavalt 3,6% ja 4,0% vs. 0% platseeborühmas. Uuringus EMPA-REG-OUTCOME liikusid hematokriti väärtused pärast ravi lõpetamisele järgnenud 30-päevase järelkontrolliperioodi lõppu ravieelsete näitajate suunas.

d Koondandmed südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud empagliflosiini uuringutest (milles osalenud patsientidest pooltel oli 2. tüüpi suhkurtõbi) näitasid ringleva vere mahu vähenemise esinemissageduse suurenemist (väga sage: empagliflosiini puhul 11,4%-l võrreldes 9,7%-ga platseebo puhul).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus vastavates uuringutes kasutatud foonravist ja oli sarnane metformiinile lisatud empagliflosiini ja platseebo rühmades, lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, lisatuna standardravile ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Esinemissageduse suurenemist täheldati siis, kui empagliflosiini kasutati lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale (empagliflosiini 10 mg annusega 16,1%, empagliflosiini 25 mg annusega 11,5%, platseeboga 8,4%) ja lisaks metformiinile ja insuliinile (empagliflosiini 10 mg annusega 31,3%, empagliflosiini 25 mg annusega 36,2%, platseeboga 34,7%).

Raske hüpoglükeemia (juhud, mille puhul on vajalik kõrvalabi) Raske hüpoglükeemia juhtude üldine esinemissagedus patsientidel oli väike (< 1%) ja sarnane metformiinile lisatud empagliflosiini ja platseebo puhul, lisatuna standardravile ning empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega. Raskeid hüpoglükeemia juhte esines metformiinile ja insuliinile lisatud empagliflosiini 10 mg, empagliflosiini 25 mg ja platseebo ravirühmades vastavalt 0,5%-l, 0%-l ja 0,5%-l patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil, kes said empagliflosiini lisatuna metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile või lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, ei esinenud raskeid hüpoglükeemia juhte. Kuseteede infektsioon

Kuseteede infektsiooni kui kõrvaltoime üldine esinemissagedus oli metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (8,8%), suurem kui 25 mg empagliflosiini (6,6%) või platseebot saanud patsientidel (7,8%). Sarnaselt platseeborühmaga teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini neil empagliflosiini saanud patsientidel, kellel olid anamneesis kroonilised või korduvad kuseteede infektsioonid. Kuseteede infektsioonide raskusaste (s.t kerge/mõõdukas/raske) oli sarnane platseeborühmas täheldatuga. Kuseteede infektsioonidest teatati platseeborühmaga võrreldes sagedamini 10 mg empagliflosiini saanud naispatsientidel, kuid mitte 25 mg empagliflosiini saanud patsientidel. Kuseteede infektsioonide esinemissagedus meespatsientidel oli väike ning ravirühmiti ühetaoline.

Tupekandidiaas, vulvovaginiit, balaniit ja teised genitaalinfektsioonid

Tupekandidiaasist, vulvovaginiidist, balaniidist ja teistest genitaalinfektsioonidest teatati sagedamini metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (4,0%) ja 25 mg empagliflosiini (3,9%), kui platseebot saanud patsientidel (1,3%) ning nendest kõrvaltoimetest teatati empagliflosiiniga ravitud naispatsientidel sagedamini kui platseebot saanud naispatsientidel. Meespatsientidel ei olnud erinevus nii selgelt väljendunud. Genitaalinfektsioonid olid kerge või mõõduka intensiivsusega; ühtegi raske infektsiooni juhtu ei esinenud.

Samaaegselt suguelundite infektsioonidega on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest ja mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Sagenenud urineerimine

Nagu toimemehhanismi põhjal võis eeldada, täheldati sagenenud urineerimist (hinnatuna eelisterminite otsingu põhjal, sh pollakisuuria, polüuuria ja nüktuuria) sagedamini nendel metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (3,0%) ja 25 mg empagliflosiini (2,9%), kui patsientidel, kes said lisaks metformiiniga ravile platseebot (1,4%). Sagenenud

urineerimine oli enamasti kerge või mõõduka raskusega. Nüktuuria teatatud esinemissagedus oli platseeborühmas ja empagliflosiinirühmas võrreldav (< 1%).

Ringleva vere mahu vähenemine

Ringleva vere mahu vähenemise (sh eelnevalt määratletud terminid (ambulatoorselt mõõdetud) vererõhu alangus, süstoolse vererõhu langus, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja sünkoop) üldine esinemissagedus oli nendel metformiiniga ravitud patsientidel, kes said empagliflosiini, väike: 10 mg empagliflosiini saanutel 0,6%, 25 mg empagliflosiini saanutel 0,3% ja platseeborühmas 0,1%. Empagliflosiini toime glükoosi eritumisele uriini on seotud osmootse diureesiga, mis võib 75-aastastel ja vanematel patsientidel mõjutada organismi hüdratsiooni. ≥ 75-aastastest patsientidest on ringleva vere mahu vähenemisest teatatud ühel patsiendil, kes sai lisaks metformiinravile 25 mg empagliflosiini.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine/glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine

Nende patsientide arv, kellel esines vere kreatiniinisisalduse suurenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, oli metformiini ja empagliflosiini rühmas ning metformiini ja platseebo rühmas sarnane (vere kreatiniinisisalduse suurenemine empagliflosiini 10 mg annusega 0,5%; empagliflosiini 25 mg annusega 0,1%; platseeboga 0,4%; glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine empagliflosiini 10 mg annusega 0,1%; empagliflosiini 25 mg annusega 0%; platseeboga 0,2%). Kreatiniinisisalduse esialgne suurenemine ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse esialgne vähenemine patsientidel, keda raviti empagliflosiiniga lisaks metformiiniga ravile, olid pideva ravi puhul üldiselt mööduvad või taandusid ravi lõpetamisel. Samamoodi vähenes uuringus EMPA-REG OUTCOME empaglifloziiniga ravitud patsientidel algne eGFR (keskmine 3 ml/ min/1,73 m2). Seejärel jäi eGFR jätkuravi ajal püsima. Keskmine eGFR vähenes ravieelsele tasemele pärast ravi lõpetamist, mis viitab sellele, et ägedatel hemodünaamilistel muutustel võib olla oma roll neerufunktsiooni muutustes.

Lapsed

Uuringus DINAMO raviti 157 2. tüüpi suhkurtõvega 10-aastast ja vanemat last, neist 52 patsienti said empagliflosiini, 52 linagliptiini ja 53 platseebot (vt lõik 5.1). Platseebokontrolliga faasis oli ravimi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime hüpoglükeemia (empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste koondandmed: 23,1%, platseebo: 9,4%). Ükski neist juhtudest ei olnud raske ega vajanud meditsiinilist abi. Üldiselt sarnanes ohutusprofiil lastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Empagliflosiin

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus tervetele vabatahtlikele manustati empagliflosiini kuni 800 mg üksikannuseid (mis on 32 korda suurem kui suurim soovitatav ööpäevane annus) ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele mitme päeva jooksul kuni 100 mg empagliflosiini ööpäevas (mis on 4 korda suurem kui suurim soovitatav ööpäevane annus), toksilisust ei ilmnenud. Empagliflosiin suurendas glükoosi eritumist uriiniga, põhjustades uriinihulga suurenemist. Uriinihulga täheldatud

suurenemine ei olnud annussõltuv ega kliiniliselt oluline. Inimestel üle 800 mg annustega kogemus puudub.

Metformiin

Metformiini kuni 85 g annuste puhul ei ole hüpoglükeemiajuhte täheldatud, kuigi laktatsidoosi on neil puhkudel esinenud. Metformiini suur üleannustamine või kaasuvate riskitegurite esinemine võib viia laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on erakorraline meditsiiniline olukord ning seda peab ravima haiglas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat ravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs. Empagliflosiini eemaldamist hemodialüüsiga ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid; ATC-kood: A10BD20

Toimemehhanism

Synjardys on kombineeritud kaks teineteist täiendava toimemehhanismiga antihüperglükeemilist ravimpreparaati, mis parandavad glükeemilist kontrolli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel: naatriumi- glükoosi kaastransporteri 2 (SGLT2) inhibiitor empagliflosiin ja biguaniidide klassi kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Empagliflosiin

Empagliflosiin on pöörduva toimega väga tugev (IC 1,3 nmol) ja selektiivne konkureeriv SGLT2 inhibiitor. Empagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimiseks perifeersetesse kudedesse, ja on 5000 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 suhtes, mis on peamine glükoosi imendumisega seotud transporter soolestikus. Transporter SGLT2 on tugevalt ekspresseeritud neerudes, samas teistes kudedes ekspressioon puudub või on väga väike. SGLT2 kui peamine transporter on vastutav glükoosi glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse imendumise eest. 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreerub ja imendub tagasi suurem kogus glükoosi. Empagliflosiin parandab 2. tüüpi suhkurtõve korral glükeemilist kontrolli, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes. Selle glükureetilise mehhanismiga neerude kaudu eritatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (GFR). SGLT2 inhibeerimine 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriini. Peale selle suureneb empagliflosiiniga ravi alustamisel naatriumi eritus, mis põhjustab osmootset diureesi ja intravaskulaarse veremahu vähenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel suureneb glükoosi eritamine uriiniga kohe pärast empagliflosiini esimese annuse manustamist ja püsib kogu 24-tunnise manustamisintervalli ajal. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga püsis ka 4. ravinädala lõpus, olles 25 mg empagliflosiini annuse kasutamisel keskmiselt ligikaudu 78 g ööpäevas. Glükoosi uriiniga eritumise suurenemise tagajärjel vähenes 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kohe plasma glükoosisisaldus.

Empagliflosiin parandab nii paastu- kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiini toime ei sõltu beetarakkude funktsioonist ega insuliini sekretsiooni rajast ning see tähendab väikest

hüpoglükeemiariski. Täheldati beetarakkude töö surrogaatmarkerite, sealhulgas homeostaasi hindamismudeli β (HOMA-β; Homeostasis Model Assessment β) paranemist. Peale selle põhjustab glükoosi eritumine uriiniga kalorikaotust, mida seostatakse keha rasvasisalduse vähenemise ja kehakaalu vähenemisega. Empagliflosiinist tingitud glükosuuriaga kaasneb kerge diurees, mis võib kaasa aidata vererõhu püsivale ja mõõdukale langusele. Empagliflosiini kasutamisel täheldatud glükosuuria, natriurees ja osmootne diurees võivad kaasa aidata kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate paranemisele.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis alandab nii basaalset kui ka söögijärgset glükoosisisaldust plasmas. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seega ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Metformiin toimib 3 toimemehhanismi kaudu:

• glükoosi tootmise vähendamine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise kaudu;
• insuliinitundlikkuse suurendamine lihastes, parandades glükoosi perifeerset omastamist ja kasutamist;
• glükoosi soolest imendumise aeglustamine.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeenisünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiin suurendab kõigi senituntud membraani glükoositransporterite (GLUT) transportimisvõimet.

Sõltumatult selle toimest glükeemiale, omab metformiin inimestel soodsaid toimed ka lipiidide metabolismile. See on leidnud kinnitust keskmise pikkusega või pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes raviannuste kasutamisel: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nii glükoosisisalduse kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine moodustavad olulise osa 2. tüüpi suhkurtõve ravist.

Glükeemilist efektiivsust ja kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid hinnati kokku 9 topeltpimedas platseebo või toimiva ravimi kontrolliga vähemalt 24-nädalastes kliinilistes uuringutes osalenud 10 366-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, kellest 2950 said lisaks metformiiniga ravile 10 mg empagliflosiini ja 3701 said lisaks metformiiniga ravile 25 mg empagliflosiini. Nendest patsientidest 266 või 264 patsienti raviti lisaks metformiinile ja insuliinile vastavalt 10 mg või 25 mg empagliflosiiniga.

Empagliflosiini ja metformiini kombineeritud ravi koos teiste antidiabeetiliste ravimpreparaatidega (pioglitasoon, sulfonüüluurea, DPP-4 inhibiitorid ja insuliin) või ilma nendeta kutsus esile kliiniliselt olulise paranemise järgmistes näitajates: HbA1c, paastujärgne plasma glükoosisisaldus (FPG), kehakaal ning süstoolne ja diastoolne vererõhk. Empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel saavutati suuremal hulgal patsientidest HbA1c sihtväärtus (alla 7%) ja erakorralisi vahendeid vere glükoosisisalduse vähendamiseks oli vaja väiksemal hulgal patsientidel võrreldes empagliflosiini 10 mg annuse ja platseeboga. 75-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati empagliflosiiniga ravi puhul väiksemat arvulist muutust HbA1c väärtuses. HbA1c ravieelset suuremat väärtust seostati HbA1c väärtuse suurema vähenemisega. Peale selle vähendas standardravile lisatud empagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel kardiovaskulaarset suremust.

Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks metformiinile, sulfonüüluureale, pioglitasoonile

Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile, metformiinile ja sulfonüüluureale või pioglitasoonile ja metformiinile saavutati platseeboga võrreldes HbA1c väärtuse ja kehakaalu statistiliselt oluline (p < 0,0001) vähenemine (tabel 3). Lisaks sellele saavutati platseeboga võrreldes kliiniliselt tähenduslik FPG vähenemine ning süstoolse ja diastoolse vererõhulangus. Uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c sisalduse ning kehakaalu vähenemine ja vererõhu alanemine 76. nädalani.

Tabel 3. 24-nädalaste platseebokontrolliga uuringute efektiivsuse tulemused. Kasutamine täiendava ravimina lisaks metformiiniga ravilea N 207 217 213 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 7,90 7,94 7,86 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 184 199 191 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 207 217 213 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 79,73 81,59 82,21 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 207 217 213 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) 128,6 129,6 130,0 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) Kasutamine täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonravilea N 225 225 216 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 216 209 202 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 225 225 216

Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 76,23 77,08 77,50 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 225 225 216 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Ravi alguses (keskmine) 128,8 128,7 129,3 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) Kasutamine täiendava ravimina lisaks ravile pioglitasooni + metformiinigab N 124 125 127 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 118 116 123 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 124 125 127 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 79,45 79,44 80,98 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 124 125 127 Süstoolne vererõhk (mmHg)2, 3 Ravi alguses (keskmine) 125,5 126,3 126,3 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS, full analysis set), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF, last observation carried forward) enne erakorralise vere glükoosisisalduse vähendaja kasutamist. b Alarühmade analüüs nende patsientide andmetega, kes said täiendavalt foonravi metformiiniga (FAS, LOCF) 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes. 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside osana ei ole statistilist olulisust hinnatud. 3 LOCF, väärtused pärast erakorraliste hüpertensioonivastaste ravimite kasutamist saadud andmete tsenseerimist. * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,01 Empagliflosiin kombinatsioonis metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel Varem ravi mittesaanud patsientidel viidi empagliflosiini efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks läbi faktoriaalse ülesehitusega 24-nädalat kestnud uuring. Ravi empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga (annustes 5 mg ja 500 mg; 5 mg ja 1000 mg; 12,5 mg ja 500 mg ning 12,5 mg ja

1000 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) andis tulemuseks HbA1c väärtuse statistiliselt olulise paranemise (tabel 4) ning viis FPG (võrreldes monoteraapiatega) ning kehakaalu (võrreldes metformiiniga) suurema vähenemiseni.

Tabel 4. Efektiivsustulemused 24. nädalal; võrdlus empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning individuaalsete komponentide kasutamisela Empagliflosiin 10 mgb Empagliflosiin 25 mgb Metformiinc + met + met metfor- + met + met metfor- 1000 mg 2000 mg 1000 mgc 2000 mgc miinita 1000 mgc 2000 mgc miinita N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Ravi 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 alguses (keskmine) Muutus -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 võrreldes ravi algusega1 Vs. empa -0,63* -0,72* -0,57* -0,72* (95% CI)1 (-0,86; (-0,96; (-0,81; (-0,95; -0,40) -0,49) -0,34) -0,48) Vs. met -0,79* -0,33* -0,75* -0,33* (95% CI)1 (-1,03; (-0,56; (-0,98; (-0,56; -0,56) -0,09) -0,51) -0,10) Met = metformiin; empa = empagliflosiin 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes a Analüüsid teostati täisanalüüsiandmestikul (FAS); analüüsimisel lähtuti täheldatud juhtudest b Metformiiniga samaaegsel manustamisel anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas c Anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas * HbA1c p ≤ 0,0062 Empagliflosiin patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiini ega linagliptiiniga

Patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile, andis ravi nii empagliflosiini 10 mg kui ka 25 mg annusega tulemuseks nii HbA1c väärtuse kui ka kehakaalu statistiliselt olulise (p < 0,0001) vähenemise (tabel 5) platseeboga võrreldes. Lisaks vähenes ka FPG ning alanesid süstoolne ja diastoolne vererõhk platseeboga võrreldes kliiniliselt olulisel määral.

Tabel 5. 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsusnäitajad patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile Kasutamine täiendava ravimina lisaks metformiinile ja 5 mg linagliptiinile N 106 109 110

HbA1c (%)3 Ravi alguses (keskmine) 7,96 7,97 7,97 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) N 100 100 107 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1c2 N 106 109 110 Kehakaal (kg)3 Ravi alguses (keskmine) 82,3 88,4 84,4 Muutus võrreldes Ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) N 106 109 110 Süstoolne vererõhk (mmHg)4 Ravi alguses (keskmine) 130,1 130,4 131,0 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga (95% CI) 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes 2 Statistilist olulisust ei ole hinnatud; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate järjestikuste analüüsimisprotseduuride hulka 3 FAS-i (täheldatud juhud) MMRM (mixed model for repeated measures, korduvmõõtmistega segamudel) mudel hõlmas HbA1c väärtust ravi alguses, eGFR-i ravi alguses (valem dieedi modifitseerimiseks neeruhaiguse korral, modification of diet in renal disease, MDRD formula), geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning visiiditi ravi interaktsiooni. Kehakaaluks märgiti ravi alguse näitajad. 4 MMRM mudelis olid süstoolne vererõhk ja HbA1c väärtus ravi alguses lineaarsed ühismuutujad ning eGFR-i väärtus ravi alguses, geograafiline piirkond, visiit ning visiiditi ravi interaktsioon fikseeritud efektid. 5 Platseeborühma randomiseeritud patsiendid said platseebot ja lisaks sellele linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini foonraviga. 6 Empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse rühma randomiseeritud patsiendid said empagliflosiini annuses 10 mg või 25 mg ja linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini foonraviga * p-väärtus < 0,0001 Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus uuritavate HbA1c väärtus oli ravi alguses 8,5% või rohkem, oli HbA1c väärtuse muutus võrreldes ravi algusega empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse 24-nädalasel kasutamisel platseeboga võrreldes -1,3% (p < 0,0001). Metformiinile lisatud empagliflosiini ja glimepiriidi võrdlus: 24 kuu andmed Uuringus, milles võrreldi empagliflosiini 25 mg annuse ja glimepiriidi (kuni 4 mg ööpäevas) kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel ei olnud metformiini monoteraapiaga saavutatud vere glükoosisisalduse küllaldast kontrolli, saavutati üks kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga glimepiriidiga võrreldes HbA1c väärtuse suurem vähenemine (tabel 6) ja FPG kliiniliselt oluline vähenemine. Kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga saadi kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu statistiliselt oluline vähenemine, hüpoglükeemiat esines glimepiriidiga võrreldes

statistiliselt oluliselt väiksemal osal patsientidest (2,5%-l empagliflosiini ja 24,2%-l glimepiriidi rühmas, p < 0,0001).

Tabel 6. 104. nädala efektiivsustulemused toimiva ravimiga kontrollitud uuringus, milles omavahel võrreldi empagliflosiini ja glimepiriidi kasutamist täiendava ravina lisaks metformiinilea N 765 780 HbA1c (%) Ravi alguses (keskmine) 7,92 7,92 Muutus võrreldes ravi algusega1 -0,66 -0,55 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) N 690 715 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus ≥ 7% 33,6 30,9 väärtusele < 7% HbA12 N 765 780 Kehakaal (kg) Ravi alguses (keskmine) 82,52 83,03 Muutus võrreldes ravi algusega1 -3,12 1,34 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) N 765 780 Süstoolne vererõhk (mmHg)3 Ravi alguses (keskmine) 133,4 133,5 Muutus võrreldes ravi algusega1 -3,1 2,5 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne erakorralise vere glükoosisisalduse vähendaja kasutamist. b Kuni 4 mg glimepiriidi 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes. 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside osana ei ole statistilist olulisust hinnatud. 3 LOCF, väärtused pärast erakorraliste hüpertensioonivastaste ravimite kasutamist saadud andmete tsenseerimist. * p-väärtus < 0,0001 samaväärsuse korral ja p-väärtus = 0,0153 paremuse korral ** p-väärtus < 0,0001 Täiendava ravimina lisaks insuliinile Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile koos samaaegse metformiiniga raviga hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala ja viimase 12 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid 19. kuni 40. nädalal korrigeeriti insuliini annuseid, et saavutada söögieelne glükoosisisaldus < 5,5 mmol/l (< 100 mg/dl) ja söögijärgne glükoosisisaldus < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl). 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga HbA1c väärtuste statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 7). 52. nädalaks oli empagliflosiiniga raviga saavutatud HbA1c väärtuste ja insuliinivajaduse statistiliselt oluline vähenemine võrreldes platseeboga ning kehakaalu vähenemine.

Tabel 7. Efektiivsustulemused 18. ja 52. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile ja samaaegsele ravile metformiiniga. N 135 128 137 HbA1c (%) 18. nädalala Ravi alguses (keskmine) 8,29 8,42 8,29 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 86 84 87 HbA1c (%) 52. nädalalb Ravi alguses (keskmine) 8,26 8,43 8,38 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 84 84 87 Nende patsientide osakaal (%), kellel vähenes HbA1c ravieelne sisaldus 27,4 41,7 48,3 ≥ 7% väärtusele < 7% HbA1cb, 2 N 86 83 86 Insuliiniannus (RÜ-d ööpäevas)

52. nädalalb, 3

Ravi alguses (keskmine) 91,01 91,77 90,22 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 86 84 87 Kehakaal (kg)

52. nädalalb

Ravi alguses (keskmine) 97,78 98,86 94,93 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) a Alarühmade analüüs nende patsientide andmetega, kes said täiendavalt ravi metformiiniga (FAS, LOCF) b Alarühmade analüüs nende patsientide andmetega, kes said täiendavalt ravi metformiiniga (uuringuplaani kohaselt ravi lõpetanute rühm, LOCF) 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes. 2 Järjestikuste kinnitavate analüüside osana ei ole statistilist olulisust hinnatud. 3 19.-40. nädalal: ravieesmärgiga raviskeem insuliiniannuse kohandamiseks, et saavutada glükoosisisalduse eelnevalt määratletud sihtväärtused (söögieelne glükoosisisaldus < 5,5 mmol/l [< 100 mg/dl], söögijärgne < 7,8 mmol/l (< 140 mg/dl]). * p-väärtus ≤ 0,0005 ** p-väärtus < 0,005 Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos samaaegse metformiiniga raviga hinnati 78-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid järgneva 60 nädala jooksul annust korrigeeriti, et saavutada FPG < 110 mg/dl.

18. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine. Eesmärgiks seatud HbA1c väärtuse < 7% saavutas HbA1c ≥ 7,0% algväärtusega patsientidest empagliflosiini rühmas suurem osa kui platseeborühmas (tabel 8). 78. nädalal püsis empagliflosiini HbA1c väärtust ja insuliiniannust vähendav toime. Lisaks vähenes empagliflosiiniga FPG, kehakaal ja alanes vererõhk.

Tabel 8. Efektiivsustulemused 18. ja 78. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos metformiinigaa N 96 107 99 HbA1c (%) 18. nädalal Ravi alguses (keskmine) 8,02 8,21 8,35 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 89 105 94 HbA1c (%) 78. nädalal Ravi alguses (keskmine) 8,03 8,24 8,29 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) N 89 105 94 Basaalinsuliini annus

78. nädalal (RÜ-d ööpäevas)

Ravi alguses (keskmine) 49,61 47,25 49,37 Muutus võrreldes ravi algusega1 Erinevus võrreldes platseeboga1 (97,5% CI) a Täisanalüüsiandmestiku (FAS) alarühmade analüüs nende patsientide andmetega, kes said metformiini – ravi lõpetanute rühm; kasutati viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne erakorralise vere glükoosisisalduse vähendaja kasutamist. 1 Keskmine on korrigeeritud ravi alguse väärtuse suhtes * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus ≤ 0,025 Empagliflosiin ja linagliptiin täiendava ravina lisaks metformiinile Ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel tehtud topeltpimedas uuringus saavutati 24-nädalase raviga mõlema empagliflosiiniannuse pluss linagliptiini ja metformiiniga ravi kombinatsiooniga HbA1c statistiliselt oluline vähenemine (p < 0,0001) (-1,08% muutus 10 mg empagliflosiini pluss 5 mg linagliptiini annuse rühmas; -1,19% muutus 25 mg empagliflosiini pluss 5 mg linagliptiini annuse rühmas; -0,70% muutus 5 mg linagliptiini annuse rühmas; kõik muutused võrreldes ravi algusega). 5 mg linagliptiini monoteraapiaga võrreldes saavutati empagliflosiini mõlema annuse pluss 5 mg linagliptiiniga FPG vähenemine ja vererõhu langus, mõlemad olid statistiliselt olulised. Mõlemad annused andsid tulemuseks kehakaalu statistiliselt olulise vähenemise, seda nii kilogrammides kui protsentuaalses muutuses. Eesmärgiks seatud HbA1c väärtuse < 7% saavutas HbA1c ravieelse ≥ 7,0% väärtusega patsientidest empagliflosiini pluss linagliptiini rühmas rohkem patsiente kui 5 mg linagliptiini rühmas. HbA1c kliiniliselt oluline vähenemine püsis 52 nädalat.

Empagliflosiini manustamine kaks korda ööpäevas võrreldes manustamisega üks kord ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiiniga ravile

Kaks korda ööpäevas manustatava ja üks kord ööpäevas manustatava empagliflosiini (ööpäevane annus 10 mg ja 25 mg) efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina metformiini monoteraapiale ebapiisava glükeemilise kontrolli saavutanud patsientidel hinnati 16-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. 16-nädalase ravi järel oli empagliflosiini kõigis ravirühmades saavutatud oluline HbA1c sisalduse vähenemine ravi alguse väärtusega (kogukeskmine 7,8%) võrreldes platseeboga. Empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel lisaks foonravile metformiiniga saadi HbA1c sisalduse võrreldav vähenemine võrreldes üks kord ööpäevas manustamisega, kusjuures ravitulemuse erinevus HbA1c sisalduse vähenemise osas ravi algusest kuni 16. nädalani oli 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 10 mg empagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas -0,02% (95% usaldusvahemik -0,16; 0,13) ja 12,5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 25 mg empagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas -0,11% (95% usaldusvahemik -0,26; 0,03).

Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad

Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus EMPA-REG-OUTCOME võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel standardravile lisatud empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuseid (koondandmed) platseeboga. Kokku raviti 7020 patsienti (empagliflosiini 10 mg annusega 2345; empagliflosiini 25 mg annusega 2342; platseeboga 2333), kelle jälgimise mediaankestus oli 3,1 aastat. Keskmine vanus oli 63 aastat, keskmine HbA1c sisaldus oli 8,1% ja 71,5% patsientidest olid meessoost. Uuringu alguses said 74% patsientidest ravi metformiiniga, 48% insuliiniga ja 43% sulfonüüluureaga. Ligikaudu pooltel patsientidest (52,2%) oli eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2; 17,8%-l patsientidest 45...60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7%-l patsientidest 30...45 ml/min/1,73 m2.

12. nädalal täheldati HbA1c väärtuse kohandatud keskmise (standardviga) paranemist võrreldes ravieelsete näitajatega platseeborühmas 0,11% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,65% (0,02) ja 0,71% (0,02). Pärast esimest 12 ravinädalat optimeerus glükoosisisalduse kontroll sõltumatult uuringuravist. Seetõttu oli 94. nädalaks toime nõrgenenud ning HbA1c väärtuse kohandatud keskmise (standardviga) paranemine oli platseeborühmas 0,08% (0,02) ning empagliflosliini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,50% (0,02) ja 0,55% (0,02).

Empagliflosiin näitas platseebo suhtes paremust kardiovaskulaarset surma, mitteletaalset müokardiinfarkti või mitteletaalset insulti hõlmava esmase liittulemusenäitaja vältimisel. Ravitoime avaldus kardiovaskulaarsete surmajuhtude olulise vähenemisena ilma oluliste muutusteta mitteletaalsete müokardiinfarktide või mitteletaalsete insultide arvus. Kardiovaskulaarsete surmade vähenemine oli empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades võrreldav (joonis 1) ning seda kinnitas üldise elulemuse paranemine (tabel 9). Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli empagliflosiini toime esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suures osas sõltumatu glükeemilisest kontrollist või neerufunktsioonist (eGFR) ja üldiselt sarnane eGFR-i kõigis kategooriates, sh kui eGFR oli 30 ml/min/1,73 m2. Empagliflosiini samaaegselt DPP-4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel ja mustanahalistel patsientidel ei ole kardiovaskulaarse suremuse ennetamise efektiivsus paikapidavalt tõestatud, kuna nende rühmade esindatus EMPA-REG-OUTCOME uuringus oli piiratud.

Tabel 9. Ravitoime esmase liittulemusnäitaja, selle komponentide ja suremuse põhjala

N 2333 4687 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, mitteletaalse müokardiinfarkti või 282 (12,1) 490 (10,5) mitteletaalse insuldini N (%) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99) p-väärtus paremuse korral 0,0382 Kardiovaskulaarsete surmade arv (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-väärtus < 0,0001 Mitteletaalsetee müokardiinfarktide arv (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-väärtus 0,2189 Mitteletaalsete insultide arv (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-väärtus 0,1638 Üldsuremus (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,68 (0,57; 0,82) p-väärtus < 0,0001 Mittekardiovaskulaarne suremus (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16) a Ravitud rühm, st patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit b Empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annused kokku * Kuna uuringuandmed kaasati vaheanalüüsi, kohandus neile kahepoolne 95,02% usaldusvahemik, mis vastab alla 0,0498 jäävale olulisuse p-väärtusele. Joonis 1. Aeg kardiovaskulaarse surmani uuringus EMPA-REG-OUTCOME

Haiglaravi vajav südamepuudulikkus Uuringus EMPA-REG OUTCOME vähendas empagliflosiin haiglaravi vajava südamepuudulikkuse tekkeriski võrreldes platseeboga (empagliflosiin 2,7%; platseebo 4,1%; riskitiheduste suhe 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropaatia Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli näitaja „aeg kuni esimese nefropaatiajuhuni“ riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,53; 0,70): empagliflosiin (12,7%) vs. platseebo (18,8%).

Lisaks ilmnes empagliflosiini korral ravieelse makroalbuminuuriaga patsientidel suurem (riskitiheduste suhe 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) püsiva normo- või mikroalbuminuuria (49,7%) esinemissagedus võrreldes platseeboga (28,8%).

Glükoosisisaldus 2 tundi pärast sööki

Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile või metformiinile + sulfonüüluureale saavutati 24. nädalaks kliiniliselt oluline vähenemine 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduses (toidutaluvustest) (lisaravimina metformiinile: platseebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -44,6 mg/dl; lisaravimina metformiinile + sulfonüüluureale: platseebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -35,7 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -36,6 mg/dl).

Patsiendid, kelle HbA1c sisaldus oli ravi alguses ≥ 9%

Eelnevalt määratletud analüüs patsientidel, kellel oli HbA1c sisaldus ravi alguses ≥ 9,0%, näitas, et ravi 10 mg või 25 mg empagliflosiiniga lisaks metformiinile vähendas 24. nädalal statistiliselt oluliselt HbA1c väärtust (kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega oli 25 mg empagliflosiini rühmas -1,49%, 10 mg empagliflosiini rühmas -1,40% ja platseeborühmas -0,44%).

Kehakaal

Nelja platseebokontrolliga uuringu andmete eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati empagliflosiiniga (68% patsientidest said lisaks foonravi metformiiniga) 24. nädalaks võrreldes platseeboga kehakaalu vähenemine (10 mg empagliflosiini rühmas -2,04 kg, 25 mg empagliflosiini rühmas -2,26 kg ja platseeborühmas -0,24 kg), mis püsis kuni 52. nädalani (10 mg empagliflosiini rühmas -1,96 kg, 25 mg empagliflosiini rühmas -2,25 kg ja platseeborühmas -0,16 kg). Vererõhk

Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust hinnati 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kõrge vererõhuga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes kasutasid muud diabeediravimit ja kuni 2 hüpertensioonivastast ravimit. Kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga saavutati oluline HbA1c sisalduse vähenemine ja ambulatoorse vererõhumonitooringu kohaselt ka 24 tunni keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu alanemine (tabel 10). Empagliflosiiniga saavutati süstoolse vererõhu ja diastoolse vererõhu langus istuvas asendis.

Tabel 10. 12. nädala efektiivsustulemused empagliflosiini platseebokontrolliga uuringus raviga ohjamata vererõhu ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidela N 271 276 276 HbA1c (%) 12. nädalal1 Ravi alguses (keskmine) 7,90 7,87 7,92 Muutus võrreldes ravi algusega2 Erinevus võrreldes platseeboga1 (95% -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55) usaldusvahemik)2 24 tunni süstoolne vererõhk 12. nädalal3 Ravi alguses (keskmine) 131,72 131,34 131,18 Muutus võrreldes ravi algusega4 Erinevus võrreldes platseeboga4 (95% CI) 24 tunni diastoolne vererõhk 12. nädalal3 Ravi alguses (keskmine) 75,16 75,13 74,64 Muutus võrreldes ravi algusega5 Erinevus võrreldes platseeboga5 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS) 1 LOCF, väärtused pärast erakorraliste diabeediravimite kasutamist saadud andmete tsenseerimist. 2 Keskmine väärtus on korrigeeritud HbA1c ja eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes. 3 LOCF, väärtused pärast erakorraliste diabeediravimite ja erakorraliste hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide muutmist saadud andmete tsenseerimist. 4 Keskmine väärtus on korrigeeritud süstoolse vererõhu ravieelse väärtuse, HbA1c ja eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes. 5 Keskmine väärtus on kohandatud diastoolse vererõhu ravieelse väärtuse, HbA1c ravieelse väärtuse, eGFR-i ravieelse väärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimpreparaatide arvu suhtes. * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,001 Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsi tulemuste kohaselt saavutati empagliflosiini raviga (68% patsientidest said lisaks metformiini) 24. nädalaks süstoolse vererõhu alanemine (10 mg empagliflosiini rühmas -3,9 mmHg, 25 mg empagliflosiini rühmas -4,3 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg) ja diastoolse vererõhu langus (10 mg empagliflosiini rühmas -1,8 mmHg, 25 mg empagliflosiini rühmas -2,0 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg), mis püsisid 52. nädalani. Metformiin Prospektiivne randomiseeritud uuringus (UKPDS) on näidatud vere glükoosisisalduse intensiivse jälgimise pikaajalist kasu 2. tüüpi suhkurtõve korral. Pärast dieedi ebaefektiivseks osutumist metformiiniga ravitud ülekaalulistelt patsientidelt saadud tulemuste analüüs näitas:

• suhkurtõvega seotud mis tahes tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 kõrvaltoime 1000 patsientaasta kohta), p = 0,0023, ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta), p = 0,0034;
• suhkurtõvega seotud mis tahes suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 7,5 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi rühmas 12,7 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta, p = 0,017;

• üldsuremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 13,5 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta võrreldes ainult dieedi rühmaga, kus oli 20,6 kõrvaltoimet 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011), ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega, kus oli 18,9 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 11 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18 kõrvaltoimet 1000 patsientaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Synjardyga läbi viidud uuringute tulemusi laste (vanuses sünnist kuni vähem kui 10 aastat) kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Empagliflosiini (10 mg, annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) ja linagliptiini (5 mg) üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust on uuritud 2. tüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat platseeboga kontrollitud uuringus (DINAMO) 26 nädala jooksul; ohutuse jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Lisaks dieedile ja kehalisele koormusele hõlmas foonravi kas metformiini (51%), metformiini ja insuliini kombinatsiooni (40,1%), insuliini (3,2%) või mitte ühtegi neist (5,7%). HbA1c sisalduse kohandatud keskmine muutus empagliflosiini (N = 52) ja platseebo (N = 53) võrdluses oli 26. nädalal –0,84%; see muutus oli kliiniliselt ja statistiliselt oluline (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Lisaks oli FPG sisalduse kohandatud keskmine muutus empagliflosiini ja platseebo võrdluses –1,95 mmol/l (95% CI –3,25…–0,65) (–35,2 mg/dl [95% CI – 58,6; –11,7)), mis oli samuti kliiniliselt oluline. Need olid metformiiniga ravi alarühmas HbA1c puhul –0,76% (95% CI –1,45%, –0,08%) ja FPG puhul –2,12 mmol/l (95% CI –3,36…–0,89) (–38,28 mg/dl [95% CI: –60,47…–16,10]) (N = 48 empagliflosiin, N = 47 platseebo).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Synjardy

Tervetel inimestel läbi viidud bioekvivalentsusuuringute tulemused näitasid, et Synjardy (empagliflosiin/metformiinvesinikkloriid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg ja 12,5 mg/1000 mg kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed empagliflosiini ja metformiini vastavate annustega, mida manustati koos, aga eraldi tablettidena.

Empagliflosiini/metformiini 12,5 mg/1000 mg manustamine täis kõhuga põhjustas empagliflosiini AUC 9% ja C -i 28% vähenemise võrreldes paastu tingimustega. Metformiini korral vähenes AUC max paastu tingimustega võrreldes 12% ja C vähenes 26%. Toidu toimet empagliflosiinile ja metformiinile ei peeta kliiniliselt oluliseks. Kuna metformiini on soovitatav manustada koos söögiga, soovitatakse ka Synjardyt manustada koos toiduga. Alljärgnevad väited peegeldavad Synjardy individuaalsete toimeainete farmakokineetilisi omadusi. Empagliflosiin Imendumine

Empagliflosiini farmakokineetikat on laialdaselt uuritud tervetel vabatahtlikel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 5 mg annuse suukaudse manustamise järel imendus empagliflosiin kiiresti, saavutades plasma tippkontsentratsiooni (t -i mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel vähenes kontsentratsioon plasmas bifaasiliselt, kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase terminaalfaasiga. 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsioonil keskmine plasma AUC 1870 nmol.h/l ja C 259 nmol/l; 25 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel olid need väärtused 4740 nM.h/l ja 687 nmol/l. Empagliflosiini süsteemne ekspositsioon suurenes annussõltuval viisil. Empagliflosiini farmakokineetika parameetrid ühekordse annuse korral ja tasakaalukontsentratsiooni tingimustes viitavad lineaarsele farmakokineetikale ajas. Tervete

vabatahtlike ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vahel puudusid kliiniliselt olulised erinevused empagliflosiini farmakokineetikas.

5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamise ja 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamise farmakokineetikat võrreldi tervetel inimestel. Empagliflosiini üldine ekspositsioon (AUC ) 24-tunnise perioodi jooksul oli 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel sama ss kui 10 mg empagliflosiini manustamisel üks kord ööpäevas. Ootuspäraselt saavutati 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisega empagliflosiini väiksem C ja suurem minimaalne kontsentratsioon plasmas (C ). 25 mg empagliflosiini manustamisel pärast suure rasva- ja kalorisisaldusega söögikorda oli ekspositsioon veidi väiksem; paastutingimustega võrreldes vähenes AUC ligikaudu 16% ja C ligikaudu 37%. Kõnealust toidu toimet empagliflosiini farmakokineetikale ei peetud kliiniliselt oluliseks, mistõttu empagliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. Samasugused tulemused saadi siis, kui Synjardy (empagliflosiin/metformiin) kombineeritud tablette manustati koos suure rasvasisalduse ja suure kaloraažiga toiduga. Jaotumine Näiline jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal hinnanguliselt 73,8 l. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele jaotus sellest erütrotsüütidesse ligikaudu 37% ning plasmavalkudega seondus 86%.

Biotransformatsioon

Inimese plasmas ei tuvastatud empagliflosiini peamisi metaboliite, mis on määratletud kui vähemalt 10% kõigist ravimiga seotud ainetest; kõige sagedamini esinenud metaboliidid olid kolm glükuroniidkonjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). In vitro uuringute alusel võib arvata, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuroonimine uridiini 5'-difosfoglükuronosüültransferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 poolt.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt on empagliflosiini näiline lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg hinnanguliselt 12,4 tundi ja näiline kliirens suukaudsel manustamisel 10,6 l/h. Suukaudselt manustatud empagliflosiini kliirensi isikutevahelised erinevused ja jääkerinevused olid vastavalt 39,1% ja 35,8%. Kord ööpäevas manustamisel saavutati empagliflosiini tasakaaluseisundi kontsentratsioon plasmas viiendaks annuseks. Tasakaalukontsentratsiooni tingmustes täheldati kuni 22% akumuleerumist plasma AUC järgi, mis oli kooskõlas poolväärtusajaga. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 96% ravimiga manustatud radioaktiivsusest roojaga (41%) või uriiniga (54%). Valdav osa roojaga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim, ligikaudu pool uriiniga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata kujul lähteravim. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30...< 90 ml/min) ja neerupuudulikkusega/lõppstaadiumis neeruhaigusega (ESRD, end stage renal disease) patsientidel suurenes empagliflosiini AUC võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega vastavalt 18%, 20%, 66% ja 48%. Empagliflosiini tippkontsentratsioon plasmas oli mõõduka neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neerupuudulikkusega/lõppstaadiumis neeruhaigusega isikutel sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Empagliflosiini tippkontsentratsioon plasmas oli kerge ja raske neerukahjustusega isikutel ligikaudu 20% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi tulemused näitasid, et empagliflosiini näiline kliirens

suukaudsel manustamisel vähenes koos kreatiniini kliirensi aeglustumisega, põhjustades ravimi ekspositsiooni suurenemist.

Maksakahjustus Childi-Pugh' klassifikatsiooni järgi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes empagliflosiini AUC normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes vastavalt ligikaudu 23%, 47% ja 75% ning C ligikaudu 4%, 23% ja 48%. max Kehamassi indeks (KMI) Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud kehamassi indeks kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini farmakokineetikale. Selle analüüsi kohaselt oli AUC 30, 35 ja 45 kg/m2 KMI-ga uuritavatel hinnanguliselt 5,82%, 10,4% ja 17,3% väiksem võrreldes 25 kg/m2 kehamassi indeksiga uuritavatega.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud sugu kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini farmakokineetikale.

Rass Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt oli 25 kg/m2 kehamassi indeksiga asiaatidel AUC hinnanguliselt 13,5% suurem kui 25 kg/m2 kehamassiindeksiga mitteasiaatidel.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei avaldanud vanus kliiniliselt olulist toimet empagliflosiini farmakokineetikale.

Lapsed I faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10…< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused, nagu täheldati täiskasvanud patsientidel.

III faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini 10 mg annuse ja võimaliku 25 mg-ni suurendatud annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c sisalduse muutus võrreldes ravi algusega) 2. tüüpi diabeediga 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Ekspositsiooni-ravivastuse täheldatud suhe oli üldiselt täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel võrreldav. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku, nagu täheldati täiskasvanud patsientidel. Minimaalsete kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes empagliflosiini 10 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l ning empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l. Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse järel saavutatakse t 2,5 tunni pärast. Metformiinvesinikkloriidi 500 mg või 850 mg tableti absoluutne biosaadavus on tervetel uuritavatel ligikaudu 50...60%. Suukaudse annuse järel moodustas roojaga eritatud imendumata osa 20...30% annusest. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Oletatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini soovitatavate annuste ja manustamisskeemide korral saavutatakse tasakaalukontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning üldiselt on see vähem kui 1 mikrogrammi milliliitris. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ka maksimaalsete annuste juures 5 mikrogrammi milliliitris.

Toit vähendab ja aeglustab veidi metformiini imendumist. Pärast 850 mg metformiinvesinikkloriidi annuse manustamist täheldati 40% väiksemat maksimaalset kontsentratsiooni plasmas, AUC 25%-list vähenemist ja tippkontsentratsioon saavutamiseks plasmas kulus 35 minutit kauem. Nimetatud väärtuste vähenemise kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine

Seonduvus plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin siseneb erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on väiksem kui maksimaalne kontsentratsioon plasmas ning see saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on tõenäolisimalt teisene jaotusruum. Keskmine jaotusruumala (Vd) oli vahemikus 63...276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritatakse glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on näiline terminaalne eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Neerufunktsiooni kahjustuse korral aeglustub renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega pikeneb eritumise poolväärtusaeg, põhjustades metformiini sisalduse suurenemist plasmas.

Patsientide erirühmad

Lapsed Üksikannuse uuring: metformiinvesinikkloriidi 500 mg üksikannuse manustamise järel oli farmakokineetika profiil lastel sarnane tervetel täiskasvanutel täheldatuga.

Korduvannuse uuring: metformiini 500 mg annuse korduvmanustamise järel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul oli maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) lastel vastavalt ligikaudu 33% ja 40% väiksem kui suhkurtõvega täiskasvanutel, kellele manustati metformiini 500 mg korduvaid annuseid kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Kuna annus tiitritakse individuaalselt lähtuvalt glükeemilisest kontrollist, on nendel tulemustel vaid piiratud kliiniline tähtsus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Empagliflosiin ja metformiin

Empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga tehti rottidel kuni 13-nädalased üldtoksilisuse uuringud, milles võrreldes empagliflosiini ja metformiini eraldi manustamisega täiendavaid sihtorganeid ei selgunud. Kombineeritud ravi korral olid mõned reaktsioonid tugevamad, näiteks toime neerude füsioloogiale, elektrolüütide tasakaalule ning happe/aluse tasakaalule. Kõrvaltoimena arvestamiseks oli küllalt väljendunud siiski ainult hüpokloreemia ja seda ekspositsiooni juures, mis oli empagliflosiini ja metformiini maksimaalse soovitatava annusega saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist (AUC) vastavalt ligikaudu 9 ja 3 korda suurem.

Tiinetel rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuring ei näidanud empagliflosiini ja metformiini koosmanustamisega seostatavaid teratogeenseid toimeid ekspositsioonidel, mis olid ligikaudu 14 korda suuremad kui empagliflosiini suurima annusega seostatav kliiniline ekspositsioon (AUC) ja 4 korda suurem kui metformiini 2000 mg annusega seostatav kliiniline ekspositsioon (AUC).

Empagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Närilistel ja koertel tehtud pikaajalise toksilisuse uuringutes täheldati toksilisuse nähte selliste ekspositsioonide korral, mis olid 10 või rohkem korda suuremad kui empagliflosiini kliiniliste annustegasaavutatud. Enamik toksilisusest oli kooskõlas glükoosi uriini eritumise ja elektrolüütide tasakaalu häiretega seotud sekundaarse farmakoloogiaga, sealhulgas kehakaalu ja keha rasvasisalduse vähenemine, suurenenud toidutarbimine, kõhulahtisus, dehüdratsioon, seerumi glükoosisisalduse vähenemine ja teiste seeruminäitajate suurenemine, mis peegeldavad valgu ainevahetuse suurenemist ja glükoneogeneesi, uriini muutused nagu polüuuria ja glükosuuria ning mikroskoopilised muutused, sealhulgas mineraliseerumine neerudes ja mõnes pehmes koes ning veresoonte kudedes. Mõnel liigil täheldati neerudes liigsest farmakoloogilisest toimest tingitud mikroskoopilisi muutusi, sealhulgas neerutorukeste laienemist ning neerutorukeste ja neeruvaagna mineraliseerumist ligikaudu 4 korda suurema kliinilise AUC ekspositsiooni juures kui empagliflosiini 25 mg annusega saavutatav.

Empagliflosiin ei ole genotoksiline.

2-aastases kartsinogeensusuuringus ei suurendanud empagliflosiin kasvajate esinemissagedust emastel rottidel kuni suurima annuseni 700 mg kg kohta ööpäevas, mis on ligikaudu 72 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon AUC põhjal. Isastel rottidel täheldati suurimate annuste juures ravist tulenevaid healoomulisi vaskulaarseid proliferatiivseid kahjustusi (hemangioome) mesenteeriumi lümfisõlmedes, kuid neid ei täheldatud annusel 300 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 26 korda suurem ekspositsioon. Rottidel täheldati annusel 300 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas munandi interstitsiaalrakkude kasvajate suuremat esinemissagedust, kuid seda ei täheldatud annusega 100 mg/kg ööpäevas millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 18 korda suurem ekspositsioon. Mõlemad kasvajad on rottidel sagedased ja on vähetõenäoline, et need tulemused on inimestel asjakohased.

Empagliflosiin ei suurendanud kasvajate esinemissagedust emastel hiirtel kuni annuseni 1000 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 62 korda suurem ekspositsioon. Empagliflosiin tekitas isastel rottidel annusega 1000 mg kg kohta ööpäevas neerukasvajaid, kuid neid ei täheldatud annusel 300 mg kg kohta ööpäevas, millega saavutati empagliflosiini maksimaalsest kliinilisest ekspositsioonist ligikaudu 11 korda suurem ekspositsioon. Nende kasvajate tekkemehhanism on seotud isastel hiirtel loomuliku eelsoodumusega neeruhaigustele ja metaboolse rajaga, mida inimestel ei esine. Isastel hiirtel esinevaid neerukasvajaid ei peeta inimeste puhul asjakohasteks. Raviannustega inimesel saavutatavast ekspositsioonist küllaldasel määral suurema ekspositsiooni korral ei avaldanud empagliflosiin kõrvaltoimeid fertiilsusele ega varasele embrüonaalsele arengule. Organogeneesi ajal manustatud empagliflosiin ei olnud teratogeenne. Emasloomale mürgiste annuste korral põhjustas empagliflosiin rottidel jäsemeluude paindeid ja suurendas küülikutel embrüote ja loodete hukkumist.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati järglastel kaaluiibe vähenemist, kui emasloomal saavutatud ekspositsioon oli ligikaudu 4 korda suurem kui empagliflosiini maksimaalne kliiniline ekspositsioon. Sellist toimet ei täheldatud empagliflosiini maksimaalse kliinilise ekspositsiooniga võrdse süsteemse ekspositsiooni juures. Selle leiu tähtsus inimestele ei ole teada.

Rottidel läbi viidud juveniilse toksilisuse uuringus, kus empagliflosiini manustati 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati juveniilsetel rottidel mittekahjulikku, minimaalset kuni kerget neerutuubulite ja neeruvaagna laienemist ainult annustega 100 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus 25 mg. Pärast 13-nädalast ravimivaba taastumisperioodi neid leide ei tuvastatud.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele. Wistar Hani rottidele manustamisel täheldati metformiini teratogeensust annustega 500 mg kg kohta ööpäevas, mis on 7 korda suurem kui metformiini maksimaalne soovitatav annus inimesel; täheldati metformiini teratogeenset toimet, mis ilmnes valdavalt luustiku väärarengute esinemissageduse suurenemisena.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid ja Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu

Maisitärklis Kopovidoon (K-väärtus nominaalselt 28) Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Makrogool 400 Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid ja Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Maisitärklis Kopovidoon (K-väärtus nominaalselt 28) Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Makrogool 400 Titaandioksiid (E171) Talk Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üksikannuselised perforeeritud PVC/PVDC/alumiiniumblistrid. Pakendid sisaldavad 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1; 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 ja 100 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakendid sisaldavad 120 (kaks 60 × 1 pakki), 180 (kaks 90 × 1 pakki) ja 200 (kaks 100 × 1 pakki) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1003/001 EU/1/15/1003/002 EU/1/15/1003/003 EU/1/15/1003/004 EU/1/15/1003/005 EU/1/15/1003/037 EU/1/15/1003/006 EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009 Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014 EU/1/15/1003/038 EU/1/15/1003/015 EU/1/15/1003/016 EU/1/15/1003/017 EU/1/15/1003/018

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1003/019 EU/1/15/1003/020 EU/1/15/1003/021 EU/1/15/1003/022 EU/1/15/1003/023 EU/1/15/1003/039 EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032 EU/1/15/1003/040 EU/1/15/1003/033 EU/1/15/1003/034 EU/1/15/1003/035 EU/1/15/1003/036

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. mai 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01. aprill 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Kreeka

Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 Prantsusmaa

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Pariis Prantsusmaa

Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/001 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/002 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/003 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/004 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/005 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/037 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/006 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (perforeeritud)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/850 mg tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISÜMBRISE SILT – SEALHULGAS RIIGIKOHANE TEAVE – 5 mg/850 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/007 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/008 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/009 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDID – VAHEPAKEND ILMA RIIGIKOHASE TEABETA – 5 mg/850 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/007 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/008 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/009 200(2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/010 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/011 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/012 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/013 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/014 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/038 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/015 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (perforeeritud)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/1000 mg tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISÜMBRISE SILT – SEALHULGAS RIIGIKOHANE TEAVE – 5 mg/1000 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/016 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/017 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/018 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDID – VAHEPAKEND ILMA RIIGIKOHASE TEABETA – 5 mg/1000 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/016 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/017 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/018 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/019 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/020 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/021 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/022 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/023 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/039 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/024 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (perforeeritud)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISÜMBRISE SILT – SEALHULGAS RIIGIKOHANE TEAVE – 12,5 mg/850 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/025 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/026 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/027 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDID – VAHEPAKEND ILMA RIIGIKOHASE TEABETA – 12,5 mg/850 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/025 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/026 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/027 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/028 10 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/029 14 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/030 30 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/031 56 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/032 60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/040 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett EU/1/15/1003/033 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKENDID (perforeeritud)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISÜMBRISE SILT – SEALHULGAS RIIGIKOHANE TEAVE – 12,5 mg/1000 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/034 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/035 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/036 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDID – VAHEPAKEND ILMA RIIGIKOHASE TEABETA – 12,5 mg/1000 mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Synjardy 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid empagliflozinum/metformini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 90 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud. 100 × 1 õhukese polümeerikattega tablett. Mitmikpakendi osa, eraldi müük ei ole lubatud.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1003/034 120 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 60 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/035 180 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 90 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1003/036 200 (2 pakki, mis sisaldavad kumbki 100 × 1) õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED