RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suphrex, 12,5 mg kõvakapslid Suphrex, 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

12,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi.

50 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab 50 mg sunitiniibi.

INN. Sunitinibum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Suphrex 12,5 mg kõvakapslid Oranži kapslikaane ja oranži kapslikehaga ligikaudu 14,3 mm pikkune suurus 4 kõva želatiinkapsel, mille kapslikehal on valge joon ja valge trükivärviga trükitud „SB 12.5“ ning mis sisaldab kollaseid kuni oranže graanuleid.

Suphrex 50 mg kõvakapslid Karamellivärvi kapslikaane ja karamellivärvi kapslikehaga ligikaudu 19,4 mm pikkune suurus 1 kõva želatiinkapsel, mille kapslikehal on valge joon ja valge trükivärviga trükitud „SB 50“ ning mis sisaldab kollaseid kuni oranže graanuleid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja Mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse strooma kasvaja ravi täiskasvanutel pärast resistentsuse või talumatuse tõttu ebaõnnestunud ravi imatiniibiga. Metastaatiline neerurakk-kartsinoom Kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-kartsinoomi ravi täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Mitteopereeritava või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease neuroendokriinsete kasvajate ravi progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi sunitiniibiga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine Gastrointestinaalse strooma kasvaja (gastrointestinal stromal tumour, GIST) ja metastaatilise neerurakk-kartsinoomi (metastatic renal cell carcinoma, MRCC) raviks täieliku kuuenädalase ravitsükli korral on Suphrex’i soovitatav annus 50 mg suukaudselt üks kord ööpäevas nelja järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus ravimi võtmises (skeem 4/2).

Pankrease neuroendokriinsete kasvajate (pancreatic neuroendocrine tumours, pNET) korral on Suphrex’i soovitatav annus 37,5 mg suukaudselt üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmise raviskeemis. Annuse kohandamine

Ohutus ja taluvus GIST ja MRCC raviks võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 75 mg ja seda ei tohi vähendada alla 25 mg.

pNET korral võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest. pNET III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50 mg ööpäevas.

Lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi taluvusest võib olla vajalik ravi katkestamine. CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad Tuleb hoiduda sunitiniibi manustamisest koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega, nagu rifampitsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annuse suurendamine 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg-ni ööpäevas GIST ja MRCC või 62,5 mg-ni ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust.

Tuleb hoiduda sunitiniibi manustamisest koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu ketokonasool (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annuse vähendamine minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC või 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi taluvust. Samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda teise ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv või inhibeeriv toime.

Patsientide erirühmad

Lapsed Sunitiniibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Eakad Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid 65-aastased või vanemad. Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses.

Maksakahjustus Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass) patsientidele ei soovitata esialgset annust kohandada. Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seetõttu ei soovitata seda kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega (kerge kuni raske) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust kohandada. Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik 5.2).

Manustamisviis Suphrex on suukaudseks manustamiseks. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma. Kui patsient unustab annuse võtmata, ei tohi ta täiendavat annust võtta. Patsient peab võtma oma tavalise määratud annuse järgmisel päeval

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb hoiduda samaaegsest manustamisest tugevate CYP3A4 indutseerijatega, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Tuleb hoiduda samaaegsest manustamisest tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Naha ja kudede kahjustused Patsientidele tuleb öelda, et ravi ajal sunitiniibiga võib esineda juuste või naha depigmentatsiooni. Teised võimalikud dermatoloogilised toimed võivad olla naha kuivus, paksenemine või nahalõhed, villid või lööve peopesadel ja jalataldadel.

Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Teatatud on gangrenoossest püodermiast, mis kadus tavaliselt pärast sunitiniibi kasutamise lõpetamist. Teatatud on rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) juhtudest, Stevensi-Johnsoni sündroomile (SJS) ning epidermise toksilisele nekrolüüsile (toxic epidermal necrolysis, TEN) viitavatest juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga. SJS, TEN või EM nähtude ja sümptomite (nt progresseeruv nahalööve, sageli koos villide või limaskesta kahjustustega) esinemisel tuleb ravi sunitiniibiga katkestada. SJS või TEN diagnoosi kinnitamisel ei tohi ravi uuesti alustada. Mõnedel kahtlustatava EM juhtudel talusid patsiendid ravi taasalustamist sunitiniibiga väiksemas annuses pärast reaktsiooni lahenemist; mõned neist patsientidest said ka kaasnevat ravi kortikosteroidide või antihistamiinidega (vt lõik 4.8). Hemorraagia ja kasvaja veritsemine Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga; nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja peaaju verejookse (vt lõik 4.8). Verejooksude rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatanud ligikaudu pooltel soliidtuumoritega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhud olid tõsised, kuid väga harva surmaga lõppevad.

Teatatud on kasvaja hemorraagia juhtudest, mis olid mõnikord seotud kasvaja nekroosiga; mõned nendest hemorraagia juhtudest lõppesid surmaga.

Kasvaja hemorraagia võib tekkida ootamatult ja kopsukasvajate puhul võib esineda raske ja eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on sunitiniibiga ravitud

MRCC, GIST ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia juhtusid, millest mõned on lõppenud surmaga. Sunitiniibi kasutamine kopsuvähiga patsientidel ei ole heaks kiidetud.

Samaaegselt antikoagulantravi (nt varfariin, atsenokumarool) saavatel patsientidel võib perioodiliselt jälgida täisvere pilti (vereliistakud), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus/oksendamine, kõhuvalu, düspepsia ja stomatiit/suuvalu olid kõige sagedamini teatatud seedetrakti kõrvaltoimed; samuti on teatatud ösofagiidi juhtudest (vt lõik 4.8). Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada antiemeetikume, kõhulahtisuse vastase toimega ravimeid või antatsiide.

Sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel teatati tõsistest, mõnikord surmaga lõppevatest seedetrakti tüsistustest, sh seedetrakti perforatsioon.

Hüpertensioon Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud hüpertensioonist, sh raske hüpertensioon (süstoolne rõhk >200 mmHg või diastoolne rõhk >110 mmHg). Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes ja ravida vastavalt vajadusele. Raske, medikamentoossele ravile allumatu hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt katkestada. Ravi võib uuesti jätkata, kui hüpertensioon on saadud piisava kontrolli alla (vt lõik 4.8). Hematoloogilised häired Sunitiniibi kasutamisega seoses on teatatud neutrofiilide absoluutarvu vähenemisest ning trombotsüütide arvu vähenemisest (vt lõik 4.8). Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada. Mitte ükski nendest III faasi uuringutes esinenud juhtudest ei lõppenud surmaga, kuid turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud harvaesinevatest letaalse lõppega hematoloogilistest sündmustest, nagu verejooksud, millega kaasnesid trombotsütopeenia ja neutropeenilised infektsioonid.

Aneemiat on täheldatud nii sunitiniibiga ravi alustamisel kui ka hiljem ravi ajal. Igal sunitiniibiga ravitaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt (vt lõik 4.8).

Südame häired Sunitiniibiga ravitavatel patsientidel on teatatud kardiovaskulaarsetest sündmustest, sh südamepuudulikkus, kardiomüopaatia, vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left ventricular ejection fraction, LVEF) väärtus alla normi alumise piiri, müokardiit, südamelihase isheemia ja müokardiinfarkt, millest mõned lõppesid surmaga. Need andmed viitavad sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud muid sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime. Patsientidel, kellel on risk nende seisundite tekkeks või need seisundid anamneesis, tuleb sunitiniibi kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Kõigist sunitiniibi kliinilistest uuringutest välistati patsiendid, kellel esines 12 kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist kardiaalne sündmus, nt müokardiinfarkt (sh raske/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite šundilõikus, sümptomaatiline südame paispuudulikkus (congestive heart failure, CHF), tserebrovaskulaarne sündmus või transitoorne isheemiline atakk või kopsuemboolia. Ei ole teada, kas nende kaasuvate haigustega patsientidel võib olla suurem risk sunitiniibi kasutamisega seotud vasaku vatsakese funktsioonihäire tekkimiseks.

Arstidel on soovitav võrrelda seda riski sunitiniibi kasutamisest saadava võimaliku kasuga. Patsiente tuleb ravi ajal sunitiniibiga hoolikalt jälgida CHF kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimise suhtes, seda eriti juhul, kui esineb kaasuvaid kardiaalseid riskitegureid ja/või südame isheemiatõbi anamneesis. Sunitiniibiga ravitavate patsientide puhul tuleb kaaluda ravieelset ja perioodilist

raviaegset LVEF hindamist. Ilma kardiaalsete riskiteguriteta patsientidel tuleb kaaluda ravieelset väljutusfraktsiooni hindamist.

CHF kliiniliste ilmingute esinemisel soovitatakse ravi sunitiniibiga lõpetada. Sunitiniibi annustamine tuleb katkestada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine CHF kliinilisi sümptomeid, kuid kelle väljutusfraktsioon on vähenenud <50% ja >20% alla algtaseme väärtuse.

QT-intervalli pikenemine Sunitiniibiga ravitud patsientidel on esinenud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. QT- intervalli pikenemine võib viia suurenenud ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas torsade de pointes’i tekkeriskini. Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT-intervalli pikenemist; patsientidel, kes võtavad arütmiavastaseid ravimeid või QT-intervalli pikendada võivaid ravimeid; patsientidel, kellel on eelnevalt südamehaigus, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häire. Sunitiniibi samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 4.8).

Venoossed trombemboolilised sündmused Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud raviga seotud venoossetest trombemboolilistest sündmustest, sh süvaveeni tromboos ja kopsuemboolia (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgse järelevalve käigus on täheldatud surmaga lõppenud kopsuemboolia juhtusid. Arteriaalsed trombemboolilised sündmused Sunitiniibi saanud patsientidel on teatatud arteriaalsetest trombemboolilistest sündmustest (arterial thromboembolic events, ATE), mis mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedamini esinenud sündmused olid tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk ja ajuinfarkt. ATE-ga seotud riskitegurite hulka kuulusid lisaks kaasuvale pahaloomulisele haigusele ja vanusele ≥ 65 aastat ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombembooliline haigus.

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne sunitiniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata. Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) Kui patsiendil esineb hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, fluktueeruvad neuroloogilised nähud, neerukahjustus ja palavik, tuleb diagnoosimisel arvesse võtta võimalikku TMA-d, sh trombootiline trombotsütopeeniline purpur (thrombotic thrombocytopaenic purpura, TTP) ja hemolüütilis-ureemiline sündroom (haemolytic uraemic syndrome, HUS), mis on mõnikord põhjustanud neerupuudulikkust või lõppenud surmaga. TMA tekkimisel tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga lõpetada ning alustada viivitamatult TMA ravi. Pärast ravi lõpetamist on täheldatud TMA nähtude taandumist (vt lõik 4.8). Kilpnäärme funktsiooni häired Enne ravi alustamist on soovitatav kontrollida kilpnäärme funktsiooni kõikidel patsientidel. Olemasoleva hüpotüreoidismi või hüpertüreoidismiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida standardse ravipraktika kohaselt. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärme funktsiooni kontrollida regulaarselt iga 3 kuu järel. Lisaks tuleb ravi ajal kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärme funktsiooni häire nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärme funktsiooni häirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega patsientidel tuleb vastavalt kliinilisele näidustusele kontrollida kilpnäärme funktsiooni laboratoorsete analüüsidega. Kilpnäärme funktsiooni häirega patsiente tuleb ravida standardse ravipraktika kohaselt.

Hüpotüreiodismi on täheldatud nii sunitiniibiga ravi alustamisel kui ka hilisema ravi ajal (vt lõik 4.8).

Pankreatiit Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi ja amülaasi aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli mööduv ja tavaliselt ei kaasnenud sellega pankreatiidi nähtusid või sümptomeid erinevate soliidtuumoritega patsientidel (vt lõik 4.8).

On teatatud tõsistest pankreatiidi juhtudest, neist mõned lõppesid surmaga. Pankreatiidi sümptomite esinemisel tuleb katkestada patsiendi ravi sunitiniibiga ja tagada sobiv toetav ravi.

Maksatoksilisus Sunitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud maksatoksilisust. Maksapuudulikkuse juhtusid, millest mõned lõppesid surmaga, täheldati <1% sunitiniibiga ravitud soliidtuumoriga patsientidest. Maksafunktsiooni teste [alaniinaminotransferaasi (ALAT), aspartaataminotransferaasi (ASAT) aktiivsus, bilirubiini sisaldus] tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja nii, nagu kliiniliselt näidustatud. Kui esinevad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb patsiendi ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada sobiv toetav ravi (vt lõik 4.8). Neerufunktsioon Teatatud on neerukahjustusest, neerupuudulikkusest ja/või ägedast neerupuudulikkusest, mis mõnel juhul lõppes surmaga (vt lõik 4.8).

Riskitegurid, mida seostatakse neerukahjustuse/-puudulikkusega, võivad lisaks olemasolevale neerurakk-kartsinoomile (renal cell carcinoma, RCC) olla ka kõrge iga, suhkurtõbi, juba olemasolev neerukahjustus, südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs. Sunitiniibiga ravi jätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt hinnatud.

Teatatud on proteinuuria ja harva ka nefrootilise sündroomi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel on soovitatav sunitiniibi kasutamine katkestada. Fistul Fistuli tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga. Sunitiniibi jätkuva kasutamise kohta fistuliga patsientidel on vähe teavet (vt lõik 4.8).

Haavade paranemise halvenemine Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud haavade paranemise halvenemisest.

Vormikohaseid kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sunitiniibiga ravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav patsientidele, kellel seisavad ees suuremad kirurgilised protseduurid. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal. Lõualuu osteonekroos Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi (osteonecrosis of the jaw, ONJ) juhtudest. Enamikust juhtudest teatati patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille puhul on lõualuu osteonekroos tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui sunitiniibi ja intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samal ajal või järjestikku.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on samuti tuvastatud riskitegur. Enne ravi sunitiniibiga tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus/angioödeem Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga ja rakendada tavapärast ravi (vt lõik 4.8).

Krambihood Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on teatatud krambihoogude esinemisest. Patsiendid, kellel esinevad krambihood ja pöörduvale posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomile (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) viitavad nähud ning sümptomid, nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus, vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise halvenemine, sh kortikaalne pimedus, peavad saama medikamentoosset ravi, sh hüpertensiooni ravi. Ravi sunitiniibiga soovitatakse sellisel juhul ajutiselt katkestada; ravi võib pärast seisundi taandumist raviarsti otsusel uuesti alustada (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on sunitiniibiga ravitud patsientidel harva täheldatud TLS juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. TLS riskitegurid on suur kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Infektsioonid Teatatud on tõsistest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma, sh mõnest surmaga lõppenud infektsioonist. Aeg-ajalt on teatatud nekrotiseeriva fastsiidi (sh perineumil) juhtudest, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib nekrotiseeriv fastsiit, tuleb ravi sunitiniibiga katkestada ning viivitamatult alustada asjakohase raviga.

Hüpoglükeemia Ravi ajal sunitiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mis mõnel juhul on olnud kliiniliste sümptomitega ja teadvusekaotuse tõttu haiglaravi vajav. Sümptomaatilise hüpoglükeemia korral tuleb ravi sunitiniibiga ajutiselt katkestada. Diabeediga patsientidel tuleb vere glükoosisisaldust regulaarselt kontrollida, et hinnata diabeediravimi annuse kohandamise vajadust hüpoglükeemia riski vähendamiseks (vt lõik 4.8). Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mis võivad suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 inhibiitorite toime Tervetel vabatahtlikel suurenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga kombineeritud (sunitiniib+esmane metaboliit) maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja kõveraaluse pindala (AUC ) väärtused vastavalt 49% ja 51%. max 0–∞ Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, greibimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Kombineerimist CYP3A4 inhibiitoritega tuleb seetõttu vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust vähendada minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC korral ning kuni 25 mg ööpäevas pNET korral, jälgides hoolikalt ravimi taluvust (vt lõik 4.2).

Rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibiitorite toime Sunitiniibi ja BCRP inhibiitorite koostoimete kohta on kliinilisi andmeid piiratud hulgal ning sunitiniibi ja teiste BCRP inhibiitorite võimalikku koostoimet ei saa välistada (vt lõik 5.2).

Ravimid, mis võivad vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas CYP3A4 indutseerijate toime Tervetel vabatahtlikel vähenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga kombineeritud (sunitiniib + esmane metaboliit) C ja AUC väärtused vastavalt 23% ja 46%. Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Kombineerimist CYP3A4 indutseerijatega tuleb seetõttu vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust suurendada 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg ööpäevas GIST ja MRCC korral ning kuni 62,5 mg ööpäevas pNET korral), jälgides hoolikalt ravimi taluvust (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Viljakas eas naistele tuleb soovitada kasutada sunitiniibiga ravimise ajal tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja rasestumise vältimist.

Rasedus Sunitiniibiga ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loote väärarenguid (vt lõik 5.3). Sunitiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal ega naistel, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku riski lootele. Kui sunitiniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ravi ajal sunitiniibiga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad roti piima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle peamine aktiivne metaboliit eritub inimese rinnapiima. Et toimeained tavaliselt erituvad rinnapiima ja et imikute rinnaga toitmisel esineb tõsiste kõrvaltoimete tekkimise oht, ei tohi naine sunitiniibi võtmise ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib ravi sunitiniibiga kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sunitiniib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb öelda, et neil võib ravi ajal sunitiniibiga esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige tõsisemad, mõnikord surmaga lõppenud sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kopsuemboolia, seedetrakti perforatsioon ja verejooksud (nt hingamisteede, seedetrakti, kasvaja, kuseteede ja aju hemorraagiad). Kõige sagedasemad ükskõik millise raskusastmega kõrvaltoimed (esinesid RCC, GIST ja pNET registreerimisuuringutes osalenud

patsientidel) olid söögiisu vähenemine, maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon, väsimus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leeveneda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism. Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (välja arvatud need, mis on nimetatud eespool lõigus 4.4 või allpool lõigus 4.8), mille seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon, kõhuõõnesisene verejooks, neerupealiste puudulikkus, pneumotooraks, šokk ja äkksurm. Kõrvaltoimete koondtabel Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastmete (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) kaupa kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNET patsientidel 7115 patsienti koondava andmekogu alusel. Samuti on hõlmatud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed, mis on esinenud turuletulekujärgselt. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 1. Kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Viirus- Nekrotiseeriv infestatsioonid infektsioonida fastsiit* Vere ja Neutropeenia Lümfopeenia Pantsütopeenia Trombootiline lümfisüsteemi Trombotsüto- mikro- häired peenia angiopaatiah,* Aneemia Leukopeenia Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Angioödeem häired Endokriin- Hüpotüreoidism Hüpertüreoidism Türeoidiit süsteemi häired Ainevahetus- ja Söögiisu Dehüdratsioon Tuumori lüüsi toitumishäired väheneminei Hüpoglükeemia sündroom* Psühhiaatrilised Unetus Depressioon häired Närvisüsteemi Pearinglus Perifeerne Aju verejooks* Pöörduv häired Peavalu neuropaatia Tserebro- posterioorse Maitsetundlikkuse Paresteesia vaskulaarne entsefalopaatia häirej Hüpesteesia atakk* sündroom*

Silma Periorbitaalne kahjustused turse Südame häired Südamelihase Südame Vasaku Vaskulaarsed Hüpertensioon Süvaveeni- Kasvaja Aneurüsmid ja häired tromboos veritsemine* arteri- Respiratoorsed, Düspnoe Kopsuemboolia* Kopsu- rindkere ja Ninaverejooks Pleura efusioon* hemorraagia* mediastiinumi Köha Veriköha Hingamis- häired Pingutusdüspnoe puudulikkus* Seedetrakti Stomatiito Gastro- Seedetrakti häired Kõhuvalup ösofageaalne perforatsioonq,* Oksendamine reflukshaigus Pankreatiit Kõhulahtisus Düsfaagia Anaalfistul Düspepsia Seedetrakti Koliitr Iiveldus verejooks* Kõhukinnisus Ösofagiit* Maksa ja Maksa- Hepatiit

sapiteede häired puudulikkus* Naha ja Naha Naha koorumine Multiformne nahaaluskoe värvimuutust Nahareaktsioonv erüteem* kahjustused Palmaar- Ekseem Stevensi- plantaarse Villid Johnsoni erütrodüsesteesia Erüteem sündroom* sündroom Alopeetsia Gangrenoosne Nahalööveu Akne püodermia Juuste Kihelus Toksiline värvimuutused Naha hüper- epidermaal- Kuiv nahk pigmentatsioon nekrolüüs* Lihaste, luustiku Valu jalgades, Lihaste ja luustiku Lõualuu Rabdomüolüüs* ja sidekoe kätes valu osteonekroos Müopaatia kahjustused Artralgia Lihasspasmid Fistul* Seljavalu Müalgia Neerude ja Neeru- Kuseteede Nefrootiline kuseteede häired puudulikkus* verejooks sündroom Üldised häired ja Limaskesta Valu rinnus Haavade manustamiskoha põletik Valu hilinenud reaktsioonid Väsimusx Gripilaadne paranemine Tursey haigus Püreksia Külmavärinad Uuringud Kehakaalu Kreatiin-

* Sh surmaga lõppenud juhud Järgnevad terminid on ühendatud: a Nasofarüngiit ja suuherpes b Bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, kopsupõletik ja hingamisteede nakkus c Abstsess, jäseme abstsess, anaalabstsess, igeme abstsess, maksa abstsess, pankrease abstsess, lahkliha abstsess, perirektaalne abstsess, päraku abstsess, nahaalune abstsess ja hamba abstsess d Söögitoru kandidiaas ja suu kandidiaas e Tselluliit ja nahainfektsioon f Sepsis ja septiline šokk g Kõhuõõne abstsess, abdominaalne sepsis, divertikuliit ja osteomüeliit h Trombootiline mikroangiopaatia, trombootiline trombotsütopeeniline purpur ja hemolüütilis- ureemiline sündroom i Vähenenud söögiisu ja anoreksia j Maitsetundlikkuse häired, maitsetundetus ja maitsmishäired k Äge koronaarsündroom, stenokardia, ebastabiilne stenokardia, koronaararteri oklusioon ja müokardi isheemia l Väljutusfraktsiooni langus/kõrvalekalle normist m Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt ja tumm ehk valutu müokardiinfarkt n Suu-neelu- ja kõri-neeluvalu o Stomatiit ja aftoosne stomatiit p Kõhuvalu, valu alakõhus ja valu ülakõhus q Seedetrakti perforatsioon ja sooleperforatsioon r Koliit ja isheemiline koliit s Koletsüstiit ja akalkuloosne koletsüstiit t Kollane nahk, naha värvuse muutus ja pigmenteerumishäire u Psoriasiformne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, nahalööve, erütematoosne lööve, follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve ja pruriitiline lööve v Nahareaktsioon ja nahahaigus w Küünte kahjustus ja värvimuutus x Väsimus ja asteenia y Näo turse, ödeem ja perifeerne turse z Amülaasi ja amülaasi sisalduse suurenemine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid ja infestatsioonid On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), mõned neist on olnud fataalsed. On teatatud nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sealhulgas perineumil, mõned on lõppenud surmaga (vt ka lõik 4.4). Vere ja lümfisüsteemi häired Neutrofiilide absoluutarvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt 10% ning 1,7% GIST III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest, 16% ja 1,6% MRCC III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest ning 13% ja 2,4% pNET III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest. Trombotsüütide arvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt III faasi GIST uuringus 3,7% ja 0,4% patsientidest, III faasi MRCC uuringus vastavalt 8,2% ja 1,1% patsientidest ning pNET III faasi kliinilises ravimiuuringus 3,7% ja 1,2% patsientidest (vt lõik 4.4).

Veritsustest teatati GIST III faasi uuringus 18% sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 17% platseebot saavatest patsientidest. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem ravimata MRCC tõttu, esines 39% verejookse, võrreldes 11% alfa-interferooni (IFN-alfa) saavatest patsientidest. 17-l (4,5%) sunitiniibi saaval patsiendil ja viiel (1,7%) alfa-interferooni saaval patsiendil esines 3. või kõrgema astme verejooks. 26% tsütokiin-refraktoorse MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest esines verejooks. Verejooksusid, välja arvatud ninaverejooks, esines III faasi pNET uuringus 21,7% sunitiniibi saavatest patsientidest, võrreldes 9,85% platseebot saavatest patsientidest (vt lõik 4.4).

Kasvaja hemorraagiast teatati kliinilistes uuringutes ligikaudu 2% GIST patsientidest. Immuunsüsteemi häired On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh angioödeemist (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena seitsmel sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiin- refraktoorse MRCC uuringus, 61 sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel alfainterferooni saanud patsiendil (<1%) varem ravimata patsientide MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiin-refraktoorse MRCC patsiendil (2%) kilpnääret stimuleeriva hormooni (thyroid-stimulating hormone, TSH) sisalduse suurenemine. Kokku esines MRCC uuringupopulatsioonist 7% ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid leide. Omandatud hüpotüreoidismi täheldati 6,2% sunitiniibi saanud GIST patsientidest võrreldes 1% platseebot saanud patsientidest. III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus teatati hüpotüreoidismist kuuel patsiendil (7,2%) sunitiniibi saanutest ja ühel platseebot saanud patsiendil (1,2%). Kilpnäärme funktsiooni jälgiti prospektiivselt kahes rinnavähiga patsientide uuringus; sunitiniib ei ole heaks kiidetud kasutamiseks rinnavähi korral. Ühes uuringus teatati hüpotüreoidismist 15 patsiendil (13,6%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kolmel patsiendil (2,9%), kes said tavapärast ravi. Vere TSH sisalduse tõusust teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,9%) ja mitte ühelgi tavapärast ravi saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist sunitiniibiga ravitud patsientidel ei teatatud, kuid see tekkis ühel patsiendil (1,0%), kes sai tavapärast ravi. Teises uuringus teatati hüpotüreoidismist kokku 31 patsiendil (13%), kes kasutasid sunitiniibi, ja kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid kapetsitabiini. Vere TSH sisalduse tõusust teatati 12 sunitiniibi saanud patsiendil (5,0%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Hüpertüreoidismist teatati neljal sunitiniibi saanud patsiendil (1,7%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Vere TSH sisalduse langusest teatati kolmel sunitiniibi saanud patsiendil (1,3%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. T4 sisalduse suurenemisest teatati kahel patsiendil (0,8%), kes kasutasid sunitiniibi, ja ühel patsiendil (0,4%), kes kasutas kapetsitabiini. T3 sisalduse suurenemisest teatati ühel sunitiniibi saanud patsiendil (0,8%) ja mitte ühelgi kapetsitabiini saanud patsiendil. Kõik tekkinud kilpnäärmega seotud nähud olid 1...2. raskusastmega (vt lõik 4.4). Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia juhtude suuremat esinemissagedust registreeriti pNET patsientidel võrreldes MRCC ja GIST patsientidega. Enamikku neist kliinilistes uuringutes leitud kõrvaltoimetest ei peetud siiski uuringuraviga seotuks (vt lõik 4.4). Närvisüsteemi häired Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on mõnedel juhtudel (<1%) teatatud krambihoogude ja radioloogiliselt tõestatud pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) esinemisest, millest mõned on lõppenud surmaga. Krambihooge on täheldatud sõltumata sellest, kas patsiendil on või ei ole radioloogiliselt kinnitatud ajumetastaase (vt lõik 4.4).

Südame häired Kliinilistes uuringutes teatati LVEF vähenemisest ≥20% ja alla normväärtuse alumise piiri ligikaudu 2% sunitiniibiga ravitud GIST patsientidest, 4% tsütokiin-refraktoorse MRCC patsientidest ja 2% platseebot saanud GIST patsientidest. Need LVEF vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad tihti ravi jätkamisel. Varem ravimata MRCC patsientide uuringus oli 27% sunitiniibi

saavatest ja 15% alfainterferooni saavatest patsientidest LVEF väärtus alla normväärtuse alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (<1%) diagnoositi südame paispuudulikkus.

Südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese puudulikkusest teatati 1,2% sunitiniibiga ravitud GIST patsientidest ja 1% platseebot saanud patsientidest. III faasi GIST põhiuuringus (N=312) teatati raviga seotud fataalsetest südame häiretest mõlemas uuringurühmas (st sunitiniibi ja platseebo rühmas) 1% patsientidest. II faasi uuringus tsütokiin-refraktoorse MRCC patsientidel täheldati raviga seotud fataalset müokardiinfarkti 0,9% patsientidest ja III faasi uuringus varem ravimata MRCC patsientidel täheldati fataalseid südame häireid 0,6% patsientidest alfainterferooni rühmas ning 0% sunitiniibi rühma patsientidest. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus raviga seotud surmaga lõppenud südamepuudulikkus. Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Hüpertensioon oli kliinilistes uuringutes väga sageli teatatud kõrvaltoime. Sunitiniibi annust vähendati või manustamine katkestati ajutiselt ligikaudu 2,7% patsientidest, kellel tekkis hüpertensioon. Mitte ühelgi neist patsientidest ei lõpetatud ravi sunitiniibiga jäädavalt. Raskest hüpertensioonist (süstoolne rõhk >200 mmHg või diastoolne rõhk >110 mmHg) teatati 4,7% soliidtuumoritega patsientidest. Hüpertensioonist teatati ligikaudu 33,9% patsientidest, kes said sunitiniibi varem ravimata MRCC tõttu, võrreldes 3,6% alfainterferooni saanud patsientidest. Raskest hüpertensioonist teatati 12% varem ravimata sunitiniibi saanud patsientidest ja <1% alfainterferooni saanud patsientidest. Hüpertensioonist teatati III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus 26,5% sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4,9% platseebo rühmas. Raskest hüpertensioonist teatati 10% sunitiniibi saanud pNET patsientidest ja 3% platseebot saanutest. Venoossed trombembooliad Raviga seotud venoosse trombemboolia juhtudest teatati ligikaudu 1,0% soliidtuumoritega patsientidest, kes said kliinilistes uuringutes, sealhulgas GIST ja RCC uuringutes ravi sunitiniibiga. Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid III faasi GIST uuringus venoossed trombembooliad; viis seitsmest olid 3. astme ja kaks olid 1. või 2. astme süvaveeni tromboosid (deep venous thrombosis, DVT). Neli neist seitsmest GIST patsiendist jätkasid ravi pärast DVT esmast avastamist. III faasi MRCC uuringus täheldati sunitiniibi rühmas venoosset trombembooliat 13 (3%) varem ravimata patsiendil ning kahes tsütokiinide suhtes resistentse MRCC patsientidel tehtud uuringus neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli kopsuemboolia (ühel 2. astme ja kaheksal 4. astme kopsuemboolia). Neist kaheksal patsiendil oli DVT (ühel 1. astme, kahel 2. astme, neljal 3. astme ja ühel 4. astme DVT). Tsütokiinide suhtes resistentse MRCC patsientidel tehtud uuringus katkestati manustamine ühel kopsuembooliaga patsiendil.

Varem ravimata MRCC patsientidel, kes said alfainterferooni, teatati kuuest (2%) venoosse trombemboolia juhust; ühel (<1%) patsiendil oli 3. astme DVT ja viiel (1%) patsiendil kopsuemboolia (kõigil 4. aste). III faasi pNET uuringus teatati venoossest trombembooliast ühel (1,2%) sunitiniibi rühma patsiendil ja viiel (6,1%) platseebo rühma patsiendil. Neist kahel platseebo rühma patsiendil oli DVT, ühel 2. aste ja ühel 3. aste.

Surmaga lõppenud juhtudest ei ole teatatud GIST, MRCC ega pNET kliinilistes registreerimisuuringutes. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Kopsuemboolia juhtusid täheldati ligikaudu 3,1% GIST patsientidest ja ligikaudu 1,2% MRCC patsientidest, kes said III faasi uuringutes sunitiniibi. III faasi kliinilises ravimiuuringus ei teatatud sunitiniibi saanud pNET patsientidel ühestki kopsuemboolia juhust. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on harva täheldatud surmaga lõppenud juhte.

Sunitiniibi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli viimase 12 kuu jooksul kopsuemboolia.

III faasi registreerimisuuringutes täheldati sunitiniibiga ravitud patsientidel kopsudega seotud kõrvaltoimeid (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuemboolia või kopsuturse) ligikaudu 17,8% GIST patsientidest, ligikaudu 26,7% MRCC patsientidest ja 12% pNET patsientidest.

Kopsudega seotud kõrvaltoimeid täheldati ligikaudu 22,2% soliidtuumoritega patsientidest (sealhulgas GIST ja MRCC patsiendid), kes said kliinilistes uuringutes sunitiniibi. Seedetrakti häired Pankreatiiti on GIST või MRCC raviks sunitiniibi saavatel patsientidel täheldatud aeg-ajalt (<1%). Raviga seotud pankreatiidist ei ole III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus teatatud (vt lõik 4.4).

Fataalsest seedetrakti verejooksust teatati III faasi GIST uuringus 0,98% platseebot saanud patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired Teatatud on maksafunktsiooni häiretest, sealhulgas kõrvalekalded maksafunktsiooni testides, hepatiit või maksapuudulikkus (vt lõik 4.4). Naha ja nahaaluskoe kahjustused On teatatud gangrenoosse püodermia juhtudest, mis olid pärast sunitiniibiga ravi katkestamist tavaliselt pöörduvad (vt ka lõik 4.4).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused On teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi tekkest, mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või sümptomid, tuleb ravida tavalise kliinilise praktika kohaselt (vt lõik 4.4).

On teatatud fistuli väljakujunemisest, mida vahel on seostatud kasvaja nekroosi ja taandarenguga ning millest mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4). Sunitiniibiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi (ONJ) juhtudest. Enamik neist esines patsientidel, kellel olid tuvastatud ONJ riskitegurid, eriti kokkupuude intravenoossete bisfosfonaatidega ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik 4.4).

Uuringud Inimestele soovitatavast annusest suuremate annustega tehtud mittekliiniliste (in vitro ja in vivo) uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali repolarisatsiooniprotsessi (nt pikendada QT-intervalli).

QTc-intervalli pikenemist üle 500 millisekundi täheldati 450 soliidtuumoriga patsiendist 0,5% ja ravieelse näitajaga võrreldes enam kui 60-millisekundilist QT-intervalli muutust 1,1%. Mõlemat muutust peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest kontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF-intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT-intervall). QTc-intervalli pikenemist uuriti 24 kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil vanuses 20...87 aastat. Uuringu tulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas QTc-intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo suhtes kohandatud muutus >10 millisekundit 90% usaldusintervalli (confidence interval, CI) ülempiiriga >15 millisekundit) nii terapeutilise kontsentratsiooni korral (3. manustamispäeval) ööpäevase lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9. manustamispäeval) mõlema ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc-intervalli >500 millisekundi. Ehkki 24 tundi pärast 3. manustamispäeva annust (st terapeutilise

plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata soovitatava algannuse 50 mg korral) täheldati ööpäevase ravieelse näitaja suhtes korrigeerimise meetodi alusel mõju QTcF-intervallile, ei ole selle leiu kliiniline tähendus selge.

Kompleksses seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis QTc-intervalli pikenemist, mida oleks võinud klassifitseerida „raskeks“ (st ≥3. aste kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) versiooni 3.0 järgi). Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF-intervalli (Fridericia meetodil korrigeeritud QT-intervall) keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 9 millisekundit (90% usaldusintervall: 15,1 millisekundit). Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist ligikaudu kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli QTcF-intervalli suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 15,4 millisekundit (90% usaldusintervall: 22,4 millisekundit). 400 mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse kontrollina, oli QTcF-intervalli keskmine suurim muutus võrreldes ravieelsete näitajatega 5,6 millisekundit. Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2. astme (CTCAE versiooni 3.0 järgi) QTc-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4).

Pikaajaline ohutus MRCC ravis Sunitiniibi pikaajalist ohutust MRCC patsientidel analüüsiti üheksa lõpuleviidud kliinilise uuringu põhjal, kus sunitiniibi hinnati esmavalikuravina ning bevatsizumabile ja tsütokiinile raskesti alluvate haigusvormide ravis 5739 patsiendil, kellest 807 (14%) raviti ≥2 aastat kuni 6 aastat. 807 sunitiniibiga pikaajalist ravi saanud patsiendil tekkis enamik raviga seotud kõrvaltoimetest esmakordselt esimese kuue kuu kuni ühe aasta jooksul, seejärel nende esinemissagedus stabiliseerus või vähenes aja jooksul. Erandiks oli hüpotüreoidism, mille esinemissagedus suurenes järk-järgult aja jooksul ning uusi avaldumisjuhte esines kuue aasta jooksul. Pikaajalist ravi sunitiniibiga ei seostatud uut tüüpi ravipõhiste kõrvaltoimetega. Lapsed Sunitiniibi ohutusprofiil on koostatud allkirjeldatud I faasi annuse suurendamise uuringu, II faasi avatud uuringu, I/II faasi ühe rühmaga uuringu ja publikatsioonide põhjal. Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi 35 refraktoorse soliidtuumoriga, peamiselt peaaju kasvaja esmase diagnoosiga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3...17 aastat) ja viis olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21 aastat). Kõigil uuringus osalejatel esines kõrvaltoimeid; enamik kõrvaltoimeid olid rasked (toksilisuse aste ≥3) ja hõlmasid kardiotoksilisust. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid seedetrakti toksilisus, neutropeenia, väsimus ja ALAT aktiivsuse tõus. Südamega seotud kõrvaltoimete tekkerisk lastel, kellel on anamneesis eelnev südame kiiritus või antratsükliini kasutamine, näis olevat suurem kui lastel, kellel eelnev kokkupuude puudus. Nendel lastel, kelle anamneesis puudus eelnev kokkupuude antratsükliinidega või südame kiiritusega, on välja selgitatud maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose; MTD) (vt lõik 5.1).

II faasi avatud uuring viidi läbi 29 retsidiveerunud/progresseeruva/refraktoorse kõrgmaliigse glioomi (high-grade glioma; HGG) või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3...16 aastat) ja 2 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19 aastat). Uuringurühmades ei esinenud 5. astme kõrvaltoimeid. Kõige sagedamini esinenud raviga seotud kõrvaltoimed (≥10%) olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 patsiendil [20,7%]) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 patsiendil [10,3%]). I/II faasi ühe rühmaga uuring viidi läbi kuuel kaugelearenenud mitteopereeritava GIST lapsel (vanuses 13...16 aastat). Kõige sagedamini esinenud, peamiselt 1. või 2. astme kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus, leukotsüütide arvu vähenemine, neutropeenia ja peavalu, iga kõrvaltoime esines 3 patsiendil (50%). Neljal patsiendil 6-st (66,7%) esines raviga seotud 3. kuni 4. astme kõrvaltoimeid (3. astme hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, kõik esinesid 1 patsiendil, ja 4. astme neutropeenia esines 1 patsiendil). Uuringus ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest ega 5. astme kõrvaltoimetest. Nii kliinilises uuringus kui ka publikatsioonides oli ohutusprofiil kooskõlas täiskasvanutel teadaoleva ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suphrex’i üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid. Näidustuse korral võib imendumata toimeaine eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Üleannustamise juhtudest on teatatud; mõningaid juhtusid seostati kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE04. Toimemehhanism Sunitiniib inhibeerib mitmeid retseptor-türosiinkinaase, mis on seotud kasvaja kasvamise, neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib identifitseeriti kui vereliistakutest pärit kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas- 3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärit neurotroofse faktori retseptori (RET) inhibiitorina. Põhilisel metaboliidil on biokeemilistes ja rakkudega tehtud testides samasugune toimetugevus kui sunitiniibil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Sunitiniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud GIST patsientide ravis, kes olid imatiniibi suhtes resistentsed (st need, kellel esines haiguse progresseerumine ravi ajal imatiniibiga või pärast seda) või kes ei talunud imatiniibi (st need, kellel tekkis märkimisväärne toksilisus ravi ajal imatiniibiga, mis välistas edasise ravi), MRCC patsientide ravis ning mitteopereeritava pNET patsientide ravis. Efektiivsus põhineb ajal kasvaja progresseerumiseni (Time To Tumour Progression, TTP) ja elulemuse suurenemisel GIST-i korral ning progressioonivabal elulemusel (Progression Free Survival, PFS) ja objektiivsetel ravivastuse määradel (Objective Response Rates, ORR) vastavalt varem ravimata ja tsütokiin-refraktoorse MRCC puhul, ning pNET korral PFS-l.

Gastrointestinaalsed strooma kasvajad GIST patsientidel viidi pärast imatiniibiga ravi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring. Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse hõlmati 97 patsienti, 55 patsienti sai 50 mg sunitiniibi soovitatud 4-nädalase raviskeemi järgi, seejärel oli 2-nädalane vahe („skeem 4/2“). Selles uuringus oli mediaanne TTP 34,0 nädalat (95% CI: 22,0; 46,0).

Sunitiniibi III faasi randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi GIST patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) või kelle haigus ravi ajal imatiniibiga või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti (2:1) saama suukaudselt kas 50 mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2 raviskeemi järgi kuni haiguse progresseerumiseni või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207 patsienti said sunitiniibi ja 105 patsienti said platseebot). Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja oli uuringus TTP, mis määratleti ajana, mis kulus alates randomiseerimisest kuni kasvaja objektiivse progresseerumise esimese dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vahepealse analüüsi ajal oli TTP mediaan

uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9 nädalat (95% CI: 21,3; 34,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 27,3 nädalat (95% CI: 16,0; 32,1). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1 nädalat (95% CI: 4,4; 10,1) ja sõltumatu läbivaataja hinnangul 6,4 nädalat (95% CI: 4,4; 10,0). Erinevus üldises elulemuses oli statistiliselt sunitiniibi kasuks [riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR): 0,491; (95% CI: 0,290; 0,831)]; risk surra oli platseebo rühma patsientidel 2 korda suurem kui sunitiniibi rühma patsientidel.

Pärast efektiivsuse ja ohutuse vaheanalüüsi muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse jälgimise nõukogu (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) soovitusel avatuks ja platseeborühma patsientidele pakuti avatud menetlusel ravi sunitiniibiga. Kokku sai sunitiniibi uuringu avatud faasis 255 patsienti, sh 99 patsienti, kellele oli esialgu manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas veel kord vaheanalüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud tabelis 2:

Tabel 2. GIST uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioonis) Tulemusnäitaja Sunitiniib Platseebo (95 % CI) Esmane TTP (nädalad) Vahepealne 27,3 6,4 0,329 (16,0, 32,1) (4,4, 10,0) (0,233, 0,466) Lõplik 26,6 6,4 0,339 10,4 (16,0, 32,1) (4,4, 10,0) (0,244, 0,472) (4,3, 22,0) Teisene PFS (nädalad)c Vahepealne 24,1 6,0 0,333 (11,1, 28,3) (4,4, 9,9) (0,238, 0,467) Lõplik 22,9 6,0 0,347 (10,9, 28,0) (4,4, 9,7) (0,253, 0,475) ORR (%)d Vahepealne 6,8 (3,7, 11,1) Lõplik 10,1 6,6 (3,8, 10,5) 0 (-) NA 0,004 OS (nädalad)e Vahepealne 0,491 Lõplik 72,7 64,9 0,876 (61,3, 83,0) (45,7, 96,0) (0,679, 1,129) Lühendid: CI=usaldusintervall; ITT=ravikavatsuslik (intent-to-treat); NA=ei kohaldata (not applicable); ORR=objektiivne ravivastuse määr (objective response rate); OS=üldine elulemus (overall survival); PFS=progressioonivaba elulemus (progression-free survival); TTP=aeg kasvaja progresseerumiseni (time-to- tumour progression). a Topeltpimeda ravi tulemused ITT populatsioonis, kus kasutati sobivat tsentraalset radioloogilist määramist, vastavalt nõuetele. b Efektiivsuse tulemused uuringus osalejate (99 isikut) puhul, kes hakkasid sunitiniibi saama pärast seda, kui uuring viidi üle avatud menetlusele. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetke ja efektiivsuse analüüs põhines uurija hinnangul. c Vahepealseid PFS arvusid uuendati algandmete põhjal tehtud uutest arvutustest. d ORR tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega uuringus osalejatest koos 95% usaldusvahemikuga (CI). e Mediaani ei leitud, sest andmed ei olnud veel lõplikud.

Üldise elulemuse mediaan ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebo rühmades vastavalt 72,7 nädalat ja 64,9 nädalat (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p=0,306). Selles analüüsis kuulusid platseeborühma patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes said hiljem avatud menetlusel sunitiniibi.

Varem ravimata metastaatiline neerurakk-kartsinoom Viidi läbi III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, milles hinnati sunitiniibi ohutust ja efektiivsust võrreldes alfainterferooniga varem ravimata MRCC patsientidel. Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 ravirühmade vahel. Nad said ravi kas sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena, mil neli nädalat manustati suu kaudu 50 mg ööpäevas, millele järgnes kahenädalane puhkus (skeem 4/2), või alfainterferooniga, mida manustati subkutaanse süstena 3 miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6 MÜ teisel nädalal ja 9 MÜ kolmandal nädalal; seejärel igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval. Ravi kestuse mediaan oli ravi puhul sunitiniibiga 11,1 kuud (vahemikus 0,4...46,1) ja ravi puhul alfainterferooniga 4,1 kuud (vahemikus 0,1...45,6 kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (Treatment-Rrelated Serious Adverse events, TRSAE) teatati 23,7% sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9% alfainterferooni saavatest patsientidest. Siiski oli ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu 20% sunitiniibi ja 23% alfainterferooni puhul. Ravimi annuste manustamise katkestasid 202 (54%) sunitiniibi kasutanud patsienti ja 141 (39%) alfainterferooni kasutanud patsienti. Ravimiannuseid vähendati 194 (52%) sunitiniibi kasutanud patsiendil ja 98 (27%) alfainterferooni kasutanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progresseerumiseni või uuringus osalemise katkestamiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli PFS. Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes alfainterferooniga, selles uuringus oli PFS mediaan sunitiniibiga ravitud rühmas 47,3 nädalat, võrreldes 22,0 nädalaga alfainterferooniga ravitud rühmas; HR oli 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p-väärtus <0,001). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid ORR, üldine elulemus (Overall Survival, OS) ja ohutus. Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõplikus analüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibi rühmas 46% (95% CI: 41%, 51%) ja alfainterferooniga ravitute rühmas 12,0% (95% CI: 9%, 16%) (p<0,001). Ravi sunitiniibiga seostati pikema elulemusega kui ravi alfainterferooniga. OS mediaan oli sunitiniibi ravi rühmas 114,6 nädalat (95% CI: 100,1; 142,9) ja alfainterferooni saanute rühmas 94,9 nädalat (95% CI: 77,7; 117,0), kusjuures HR oli 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510 stratifitseerimata logaritmilise astaktesti alusel). Ravikavatsusega (ITT) populatsioonis esinenud üldine PFS ja OS, määratuna radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on toodud tabelis 3.

Table 3. Varem ravimata MRCC uuringu efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte (ITT populatsioon) Progressioonivaba elulemuse kokkuvõte Osalejal ei esinenud progressiooni või ta ei surnud 161 (42,9) 176 (46,9) [n (%)] Osalejal täheldati progressiooni või ta suri [n(%)] PFS (nädalat) Kvartiil (95 % Cl) 25% 22,7 (18,0, 34,0) 10,0 (7,3, 10,3) 50% 48,3 (46,4, 58,3) 22,1 (17,1, 24,0) 75% 84,3 (72,9, 95,1) 58,1 (45,6, 82,1) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,5268 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,4316, 0,6430) p-väärtusa < 0,0001 Üldise elulemuse kokkuvõte

Ei ole teada, et osaleja oleks surnud [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Osaleja suri [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) OS (nädalat) Kvartiil (95 % CI) 25% 56,6 (48,7, 68,4) 41,7 (32,6, 51,6) 50% 114,6 (100,1, 142,9) 94,9 (77,7, 117,0) 75% NA (NA, NA) NA (NA, NA) Stratifitseerimata analüüs Riskitiheduste suhe (sunitiniib vs. IFN-alfa) 0,8209 95% CI riskitiheduste suhte jaoks (0,6730, 1,0013) p-väärtusa 0,0510 Lühendid: CI=usaldusintervall; INF-alfa=alfa-interferoon; ITT=ravikavatsuslik; N=patsientide arv; NA=ei kohaldata; OS=üldine elulemus; PFS=progressioonivaba elulemus. a Kahepoolsest logaritmilisest astaktestist. Tsütokiinravile allumatu metastaatiline neerurakk-kartsinoom Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 ja alfa-interferooniga, viidi läbi sunitiniibi II faasi uuring. 63 patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50 mg, manustatuna üks kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane puhkeperiood, mis lõpetab 6- nädalase tsükli (skeem 4/2). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR, mis põhines soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumitel (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% CI: 24,7%; 49,6%) ja TTP mediaan 37,7 nädalat (95% CI: 24,0; 46,4). Kinnitav avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks viidi läbi MRCC patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 106 patsienti said sunitiniibi vähemalt ühe 50 mg annuse 4/2 raviskeemi järgi.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli selles uuringus ORR. Teisesteks tulemusnäitajateks olid TTP, ravivastuse kestus (Duration of Response, DR) ja OS.

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5%), mediaanne DR ja OS ei olnud veel saabunud. Pankrease neuroendokriinsed kasvajad Toetavas II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena annuses 50 mg ööpäevas võetud sunitiniibi efektiivsust ja ohutust, skeem 4/2, mitteopereeritava pNET patsientidel. Kohordis, mis hõlmas 66 pankrease saarekeste rakkudest pärit kasvajaga patsienti, oli esmase tulemusnäitaja ravivastuse määr 17%.

Oluline III faasi mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav kliiniline ravimiuuring viidi läbi mitteopereeritava pNET patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12 kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumide ehk RECIST kriteeriumide järgi ning nad randomiseeriti (1:1) saama kas 37,5 mg sunitiniibi üks kord ööpäevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (N=86) või platseebot (N=85). Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda PFS sunitiniibi või platseebot saavatel patsientidel. Muud tulemusnäitajad olid OS, ORR, patsiendi teatatud ravitulemused (Patient-Reported Outcomes, PRO) ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi ja platseebo rühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49% sunitiniibi rühma patsientidest mittefunktsioneerivad kasvajad, võrreldes 52% platseebo rühmas, ning 92% patsientidel mõlemas uuringurühmas olid maksametastaasid.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud.

Sunitiniibi rühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi võrreldes 72% platseebo rühmas. Lisaks said 24% sunitiniibi rühma patsientidest somatostatiini analooge võrreldes 22% platseebot saanud patsientidest.

Uurija poolt hinnatud PFS puhul täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline eelis võrreldes platseeboga. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli sunitiniibi rühmas 11,4 kuud võrreldes 5,5 kuuga platseebo rühmas [HR: 0,418 (95% usaldusvahemik: 0,263; 0,662), p-väärtus=0,0001]; nagu on näidatud tabelis 4, saadi samasugused tulemused, kui kasvajate ravivastuse hindamisel kasutati uurija mõõdetud kasvaja suhtes RECIST kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks. HR oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate süsteemsete teraapiate arvu analüüs. Kokku ei olnud sunitiniibi rühmas varem saanud mingit süsteemset ravi 29 ja platseebo rühmas 24 patsienti; nende patsientide seas oli PFS HR 0,365 (95% usaldusvahemik: 0,156; 0,857), p=0,0156. Samamoodi oli 57 sunitiniibi rühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 29, kes olid saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) ning 61 platseebo rühma patsiendi (sh 25, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) seas PFS HR 0,456 (95% usaldusvahemik: 0,264; 0,787), p=0,0036. PFS tundlikkust analüüsiti juhul, kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel ja kui kõiki muudel põhjustel kui uuringu lõpetamine tsenseeritud osalejaid käsitleti PFS juhtudena. Analüüs andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi, näidates riskitiheduste suhet 0,507 (95% usaldusvahemik: 0,350; 0,733), p-väärtus=0,000193. See, et pNET otsustava tähtsusega kliiniline ravimiuuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee (independent drug monitoring committee) algatusel ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul, võisid mõlemad mõjutada hinnangut ravitoimele. Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFS puhul, viidi läbi radioloogiliste kujutiste sõltumatu tsentraliseeritud pimemeetodil ülevaatamine (blinded independent central review, BICR), mis toetas uurija hinnangut, nagu on näidatud tabelis 4. Tabel 4. III faasi kliinilise ravimiuuringu efektiivsuse tulemused pNET puhul Efektiivsuse näitaja Riskitiheduste Uurija hinnatud progressioonivaba 11,4 5,5 0,418 elulemus (7,4, 19,8) (3,6, 7,4) (0,263, 0,662) [mediaan, kuud (95% CI)] Kasvaja ravivastuse hinnangu järgi, mis põhineb RECIST kriteeriumite kasutamisel uurija poolt tehtud 0,000066a hinnangul kasvaja kohta, tuletatud progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] Progressioonivaba elulemus [mediaan, kuud (95% CI)] sõltumatu 12,6 5,8 0,315 tsentraliseeritud (11,1, 20,6) (3,8, 7,2) (0,181, 0,546) pimemeetodil kasvaja ülevaatuse hinnangu aluse Üldine elulemus [5 aasta 38,6 29,1 0,730 järelkontroll] [mediaan, (25,6, 56,4) (16,4, 36,8) (0,504, 1,057)

kuud (95% CI)] Objektiivse ravivastuse 9,3 määr [%, (95% CI)] (3,2, 15,4) Lühendid: CI=usaldusintervall, N=patsientide arv; NA=ei kohaldata; pNET=pankrease neuroendokriinsed kasvajad; RECIST=soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid. a kahepoolne stratifisteerimata logaritmiline astaktest b Fisheri täpsustest Joonis 1. PFS Kaplani-Meieri graafik III faasi pNET kliinilises ravimiuuringus

Lühendid: CI=usaldusintervall; N=patsientide arv; PFS=progressioonivaba elulemus; pNET=pankrease neuroendokriinsed kasvajad. OS andmed ei olnud uuringu lõpetamise ajaks veel valmis [sunitiniibi rühmas 20,6 kuud (95% CI: 20,6, NR) võrreldes NR tulemusega (95% CI: 15,5, NR) platseebo rühmas, riskitiheduste suhe: 0,409 (95% CI: 0,187, 0,894), p-väärtus=0,0204]. Sunitiniibi rühmas oli 9 surmajuhtu ja platseebo rühmas 21 surmajuhtu.

Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele manustatav ravim ja platseebot saanutel oli võimalus saada sunitiniibi selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise tõttu tehti ülejäänud patsientidele teatavaks nendele manustatav ravim ja neile pakuti laiendatud avatud uuringus sunitiniibi võtmise võimalust. Kokku läksid 59 patsienti 85-st (69,4%) platseebo rühmast üle avatud sunitiniibi uuringusse pärast haiguse progresseerumist või pimemenetluse avamist uuringu lõpus. Pärast 5 aasta järelkontrolli laiendatud uuringus täheldatud üldise elulemuse kohaselt oli HR 0,730 (95% CI 0,504; 1,057). Euroopa vähi uurimise ja ravi organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja viis toimetuleku valdkonda (füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel hoolimata ravi vähestest ebasoovitavatest kõrvaltoimetest võrreldes platseebot saanutega.

Sunitiniibi efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks progressiivse kaugelearenenud/metastaatilise kõrgelt diferentseerunud mitteopereeritava pNET patsientidel viidi läbi rahvusvaheline mitmekeskuseline ühe ravirühmaga avatud IV faasi uuring.

Ükssada kuus patsienti (61 patsienti varem ravimata kohordis ja 45 patsienti teise valiku ravimi kohordis) said suukaudset ravi sunitiniibiga pideva igapäevase manustamisskeemi alusel annuses 37,5 mg üks kord ööpäevas.

Uurija poolt hinnatud PFS mediaan oli 13,2 kuud nii üldpopulatsioonis (95% CI: 10,9; 16,7) kui ka varem ravimata kohordis (95% CI: 7,4; 16,8). Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.2).

Suukaudse sunitiniibi annuse suurendamise I faasi uuring viidi läbi 35 refraktoorse soliidtuumoriga patsiendil, kellest 30 olid lapsed (vanuses 3...17 aastat) ja 5 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...21 aastat) ning kellest enamik kaasati uuringusse ajukasvaja esmase diagnoosiga. Uuringu esimeses osas täheldati annust piiravat kardiotoksilisust, mistõttu välistati patsiendid, kellel oli anamneesis kokkupuude potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimeetoditega (sh antratsükliinid) või südame kiiritusega. Uuringu teises osas, mis hõlmas patsiente, kes olid eelnevalt vähivastast ravi saanud, kuid kellel puudusid kardiotoksilisuse riskitegurid, oli sunitiniib üldiselt talutav ning kliiniliselt ravitav annusega 15 mg/m2 ööpäevas (MTD) skeemi 4/2 alusel. Täielikku või osalist ravivastust ei saavutatud ühelgi uuringus osalejal. Kuuel patsiendil (17%) täheldati haiguse stabiliseerumist. Ühel GIST patsiendil, kellele määrati annus 15 mg/m2, puudusid tõendid ravimi kasulikkuse kohta. Täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes täiskasvanutel täheldatutele (vt lõik 4.8). II faasi avatud uuring viidi läbi 29 HGG või ependümoomiga patsiendil, kellest 27 olid lapsed (vanuses 3...16 aastat) ja 2 olid noored täiskasvanud (vanuses 18...19 aastat). Uuring lõpetati planeeritud vaheanalüüsi ajal haigust ohjava toime puudumise tõttu. PFS mediaan oli HGG rühmas 2,3 kuud ja ependümoomi rühmas 2,7 kuud. Üldise elulemuse mediaan oli HGG rühmas 5,1 kuud ja ependümoomi rühmas 12,3 kuud. Mõlemas rühmas teatatud kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥10%, mõlema rühma koondandmeil) olid neutrofiilide arvu vähenemine (6 patsiendil [20,7%])) ja intrakraniaalne hemorraagia (3 patsiendil [10,3%]) (vt lõik 4.8). Tõendid suukaudse sunitiniibi I/II faasi uuringust, milles sunitiniibi manustati kuuele GIST lapsele (vanuses 13...16 aastat) skeemi 4/2 alusel annustes 15 mg/m2 ööpäevas kuni 30 mg/m2 ööpäevas, ja saadaolevad publitseeritud andmed (20 GIST last või noort täiskasvanut) näitasid, et ravi tulemusel sunitiniibiga stabiliseerus haigus 18 patsiendil 26-st (69,2%), kas pärast imatiniibi ravi mittetoimimist või talumatust (16 stabiilse haigusega patsienti 21-st) või de novo/pärast operatsiooni (2 stabiilse haigusega patsienti 5-st). Kõnealuses I/II faasi uuringus täheldati nii stabiilse haiguse püsimist kui ka haiguse progressiooni 3 patsiendil 6-st (1 patsient sai imatiniibi neoadjuvantselt ja 1 patsient adjuvantselt). Samas uuringus esines 4 patsiendil 6-st (66,7%) raviga seotud 3. või 4. astme kõrvaltoimeid (3. astme hüpofosfateemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia, iga kõrvaltoime 1 patsiendil, ja 4. astme neutropeenia 1 patsiendil). Lisaks on publikatsioonides teatatud järgmistest 3. astme kõrvaltoimetest, mis esinesid 5 patsiendil: väsimus (2), seedetraktiga seotud kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus) (2), hematoloogilised kõrvaltoimed (sh aneemia) (2), koletsüstiit (1), hüpertüreoidism (1) ja mukosiit (1). Sunitiniibi farmakokineetika ning peamiste ohutuse ja efektiivsuse tulemusnäitajate ekstrapoleerimiseks teostati GIST lastel (vanus: 6...17 aastat) populatsiooni farmakokineetika ja farmakodünaamika/farmakokineetika analüüs. Analüüs põhines GIST või soliidtuumoritega täiskasvanutelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmetel. Modelleerimisanalüüside põhjal ei mõjutanud sunitiniibi plasmakontsentratsioonid negatiivselt nooremate ja väiksema kehasuurusega uuritavate ohutuse ja efektiivsuse vastuseid. Noorem vanus ja väiksem kehasuurus ei avaldanud negatiivset mõju sunitiniibi kasu/riski tasakaalule, mis lähtus peamiselt selle plasmakontsentratsioonist.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru või neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, selgerakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidkasvaja) ravi korral (vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sunitiniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate (välja arvatud neuroblastoom, neuroganglioblastoom ja feokromotsütoom) ravi korral (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi farmakokineetikat hinnati 135 tervel vabatahtlikul ning 266 soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigil uuritud soliidtuumoriga patsientide rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annuste 25...100 mg kasutamisel suureneb plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ja C proportsionaalselt annuse suurusega. Igapäevaste korduvate annuste manustamisel kuhjub max sunitiniib 3...4-kordselt ja tema esmane aktiivne metaboliit 7...10-kordselt. Sunitiniibi ja selle esmase metaboliidi tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 10...14 päevaga. Ravi 14. päevaks on sunitiniibi ja selle esmase metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9...101 ng/ml, mis on prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon. Selle kontsentratsiooni juures peaks ravim pärssima in vitro retseptorite fosforüülimist ja in vivo tagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise. Esmane aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23...37%. Sunitiniibi või selle esmase aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi uuritud annuste korduval manustamisel või korduvate ravitsüklite korral. Imendumine Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub C tavaliselt 6...12 tunni jooksul (aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni t ). Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust. Jaotumine In vitro analüüsides seondusid sunitiniib ja selle esmane aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi näiv jaotusruumala (V ) oli suur, 2230 l, mis näitab selle jaotumist kudedes. d Metaboolsed koostoimed Kõigi uuritud tsütokroomi P450 (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud in vitro Ki-väärtused näitasid, et sunitiniib ja selle esmane aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi. Biotransformatsioon Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See CYP isovorm tekitab sunitiniibi esmase aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel edasi metaboliseerub. Sunitiniibi samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida, sest sunitiniibi sisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eritumine Eritumine toimub peamiselt roojaga (61%). Neerude kaudu elimineeruvad toimeaine ja selle metaboliidid muutumatul kujul 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja selle esmane aktiivne metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites. Vähemtähtsaid metaboliite leiti uriinist ja roojast, kuid üldiselt ei leitud neid plasmast. Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli 34...62 l tunnis.

Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja selle esmase aktiivse desetüülmetaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist vastavalt ligikaudu 40...60 tundi ja 80...110 tundi.

Koosmanustamine ravimitega, mis on BCRP inhibiitorid In vitro on sunitiniib väljavoolu transporteri BCRP substraat. Uuringus A6181038 ei avaldanud koosmanustamine BCRP inhibiitori gefitiniibiga kliiniliselt olulist toimet sunitiniibi ega ravimite (sunitiniib+metaboliit) koond-C ega -AUC väärtustele (vt lõik 4.5). See uuring oli mitmekeskuseline avatud I/II faasi uuring, kus vaadeldi gefitiniibiga kombinatsioonis manustatud sunitiniibi ohutust/taluvust, maksimaalset talutavat annust ja kasvajavastast toimet MRCC patsientidel. Uuringu teisese eesmärgina hinnati gefitiniibi (250 mg ööpäevas) ja sunitiniibi (37,5 mg [kohort 1, n=4] või 50 mg [kohort 2, n=7] ööpäevas 4 nädalat, millele järgneb 2-nädalane ravipaus) koos manustamise farmakokineetikat. Muudatused sunitiniibi farmakokineetilistes parameetrites ei olnud kliiniliselt olulised ega kutsunud esile ravimite koostoimeid; arvestades aga uuringus osalejate suhteliselt väikest arvu (st n=7+4) ja farmakokineetiliste parameetrite keskmist kuni suurt erinevust patsientide lõikes, tuleb selle uuringu ravimite koostoimete farmakokineetikaalaseid leide tõlgendades olla ettevaatlik. Patsientide erirühmad Maksakahjustus Sunitiniib ja selle esmane metaboliit läbivad metabolismi peamiselt maksas. Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka (Child-Pugh’ klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Sunitiniibi ei ole uuritud raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel. Vähipatsientide uuringutest on välja jäetud patsiendid, kelle ALAT või ASAT aktiivsus olid >2,5 korda üle normväärtuse ülemise piiri või kui need olid >5,0 korda üle normväärtuse ülemise piiri maksametastaasi tõttu.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) ei mõjutanud kreatiniini kliirensit (Clcr) hinnatavas vahemikus (42...347 ml/min). Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske neerukahjustusega isikutel (Clcr <30 ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga isikutega (Clcr >80 ml/min). Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning selle peamise metaboliidi üldine süsteemne ekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Kehakaal, sooritusvõime staatus Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetika analüüsimisel selgus, et esialgset annust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime staatuse järgi.

Sugu Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi näiv kliirens (CL/F) olla ligikaudu 30% aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja esialgset annust kohandada. Lapsed Lastel on sunitiniibi kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.2). Läbi on viidud populatsiooni farmakokineetika analüüsid, mis hõlmasid GIST ja soliidtuumoritega täiskasvanud patsientidelt ning soliidtuumoritega lastelt kogutud andmeid. Vanuse ja kehasuuruse (kehakaal või kehapindala) ning teiste, sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi oluliste farmakokineetiliste parameetrite ühismuutujate hindamiseks viidi läbi järk-järguliste ühismuutujatega modelleerimisanalüüsid. Analüüsitud ühismuutujatest, mis hõlmasid vanust ja kehasuurust, oli sunitiniibi kliirensi olulisemaid ühismuutujaid vanus (mida noorem laps, seda aeglasem näiv kliirens). Sarnaselt oli aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja kehapindala (mida väiksem kehapindala, seda aeglasem näiv kliirens).

Lisaks, tuginedes laste 3 uuringust (2 laste soliidtuumori uuringut ja 1 laste GIST uuring; vanus: 6...11 aastat ja 12...17 aastat) saadud koondandmete integreeritud populatsiooni farmakokineetika analüüsile oli ravieelne kehapindala (body surface area, BSA) sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi kliirensi oluline ühismuutuja. Selle analüüsi põhjal eeldatakse, et annusega ligikaudu 20 mg/m2 ööpäevas (BSA vahemik 1,10...1,87 m2) saavutatakse lastel sunitiniibi ja selle aktiivse metaboliidi selline plasmakontsentratsioon, mis on võrreldav (vahemikus 75...125% AUC-st) GIST täiskasvanutel skeemi 4/2 kohaselt 50 mg ööpäevas manustatava sunitiniibiga saavutatava kontsentratsiooniga (AUC 1233 ng.h/ml). Pediaatrilistes uuringutes oli sunitiniibi algannus 15 mg/m2 (lähtudes annuse suurendamise I faasi uuringus identifitseeritud MTD-st; vt lõik 5.1), mida GIST lastel suurendati patsiendi individuaalsest ohutusest/taluvusest lähtuvalt annuseni 22,5 mg/m2 ja seejärel annuseni 30 mg/m2 (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas). GIST laste kohta publitseeritud andmete kohaselt varieerus arvutatud algannus vahemikus 16,6...36 mg/m2, suurendatuna kuni annuseni 40,4 mg/m2 (ületamata koguannust 50 mg ööpäevas).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel hinnati kuni 9 kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringutes ravimi toimet seedetrakti märklaudorganitele (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealistele (neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos fibroosile järgneva nekroosiga rottidel), hemolümfopoeetilisele süsteemile (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinsele pankreasele (atsinaarrakkude degranulatsioon koos üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetele (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustele (kasvuplaadi paksenemine), emakale (atroofia) ja munasarjadele (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEF vähenemist ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia) ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6 nädalaks. Genotoksilisus Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitro ja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Polüploidiat (arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro nii metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis in vivo. Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilisuse potentsiaali ei hinnatud. Kartsinogeensus 1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või 200 mg/kg ööpäevas) ravimi pideval igapäevasel manustamisel täheldati rasH2 transgeensetel hiirtel kõige suurema uuritud annuse puhul (200 mg/kg ööpäevas) kaksteistsõrmiku Brunneri näärmete kartsinoomi ja hüperplaasiat. rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse uuring [0; 8; 25; 75 (vähendati 50-le) mg/kg ööpäevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul ≥25 mg/kg ööpäevas täheldati pärast 1- või 6-kuulist ravi [AUC ≥7,3 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati soovituslik ööpäevane annus (recommended daily dose, RDD)] gastroduodenaalseid kartsinoome, taustaks olevate hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat.

2-aastases rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus (0; 0,33; 1 või 3 mg/kg ööpäevas) põhjustas sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnes 7-päevane annustamisvaba periood, feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel, kui seda anti annuses 3 mg/kg ööpäevas >1 aasta jooksul (AUC ≥7,8 korda suurem kui patsientidel, kellele manustati RDD-d). Brunneri näärmete kartsinoomi esines kaksteistsõrmikus emastel rottidel

annustega ≥1 mg/kg ööpäevas ja isastel annustega 3 mg/kg ööpäevas. Limaskestarakkude hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isastel annustega 3 mg/kg ööpäevas, AUC väärtused olid vastavalt ≥0,9, 7,8 ja 7,8 korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati RDD-d. Hiirte (rasH2 transgeensed) ja rottide kartsinogeensuse uuringutes sunitiniibiga täheldatud neoplastiliste leidude tähtsus inimesele ei ole selge.

Reproduktiivne ja arengutoksilisus Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati siiski toimeid emaste fertiilsusele folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka ning munasarjade massi vähenemise näol kliiniliselt olulise süsteemse biosaadavuse korral. Rottidel täheldati toimeid isaste fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide vähenemise ja kolloidi vähenemise näol eesnäärmes ning seemnepõiekestes plasmatasemete puhul, mis olid 25 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottidel esines embrüo/loote suremust elusloodete arvu märkimisväärse vähenemisena, resorptsioonide arvu suurenemisena, implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemisena ja järglaste üldise suremisena kaheksal tiinel emasel 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel oli tiinuse ajal emaka massi ja elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgsest loote suremuse suurenemisest ja järglaste üldisest suremisest neljal tiinel küülikul kuuest plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Rottide ravimisel sunitiniibiga ≥ 5 mg/kg ööpäevas organogeneesi ajal täheldati arengutoksilisust, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Seda iseloomustab eeskätt lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumine ja see esines plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Küülikutel hõlmasid toimed arengule huulelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid ligikaudu võrdsed kliinilistes tingimustes saavutatavate kontsentratsioonidega ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7 korda suuremad kui süsteemne ekspositsioon inimestel. Sunitiniibi (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg ööpäevas) hinnati pre- ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel. Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annustega ≥1 mg/kg ööpäevas, kuid reproduktiivtoksilisust emasloomal ei täheldatud annustega kuni 3 mg/kg ööpäevas (hinnanguline ekspositsioon >2,3 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d). Annustega 3 mg/kg ööpäevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annustega 1 mg/kg ööpäevas (ligikaudne ekspositsioon ≥0,9 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Mannitool (E421) Povidoon K-30 Magneesiumstearaat (E470b)

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) (50 mg kapslid) Must raudoksiid (E172) (50 mg kapslid)

Valge trükitint Šellak Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat (HDPE pudel) 30 kuud (blister)

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel plastist lastekindla korgiga, sisaldab 30 kõvakapslit. HDPE pudel plastist lastekindla korgiga, sisaldab 30 kõvakapslit ja silikageeli (kuivatusaine). PVC/PCTFE/alumiiniumblister, mis sisaldab 28 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LV System Service SIA Miera iela 93 – 27 Riga LV-1013 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

12,5 mg: 1071322 50 mg: 1071222

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2022