RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Supemtek Tetra süstelahus süstlis Neljavalentne gripivaktsiin (rekombinantne, valmistatud rakukultuuril)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (0,5 ml) sisaldab: Gripiviiruse hemaglutiniini (HA) valgud järgmistest tüvedest*:

A/XXXXXX (H1N1) .................................. 45 mikrogrammi HA A/XXXXXX (H3N2) .................................. 45 mikrogrammi HA B/XXXXXX ................................................ 45 mikrogrammi HA B/XXXXXX ................................................ 45 mikrogrammi HA

* toodetud bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi abil öölase Spodoptera frugiperda röövikute Sf9 rakkudest saadud katkematus putuka rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Vaktsiin vastab Maailma Terviseorganisatsiooni soovitustele (põhjapoolkerale) ja Euroopa Liidu otsusele hooajaks {aasta/aasta}.

Supemtek Tetra võib sisaldada jälgedena oktüülfenooletoksülaati (vt lõik 4.3).

Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab 0,0275 mg polüsorbaat 20 (E432) ühes 0,5 ml annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis (süst).

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Supemtek Tetra on näidustatud gripivastaseks aktiivseks immuniseerimiseks täiskasvanutel ning lastel alates 9 aasta vanusest.

Supemtek Tetra kasutamisel tuleb lähtuda kohalikest kehtivatest immuniseerimisjuhenditest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed alates 9 aasta vanusest Üks annus on 0,5 ml.

Lapsed

Supemtek Tetra ohutus ja efektiivsus alla 3-aastastel isikutel ei ole tõestatud.

Supemtek Tetra kohta praegu olemasolevaid ohutuse ja immunogeensuse andmeid 3-aastastel kuni alla 8-aastastel lastel on kirjeldatud lõigus 5.1, kuid soovitusi annustamise kohta ei saa anda. Manustamisviis Ainult intramuskulaarseks süstimiseks. Eelistatud koht on deltalihas. Vaktsiini ei tohi süstida intravaskulaarselt ega segada teiste vaktsiinidega samas süstlas.

Vaktsiini manustamiseks ettevalmistamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes jääkide, nagu oktüülfenooletoksülaat, suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus ja anafülaksia

Sobiv ravi ning järelevalve peab olema kohe kättesaadav juhuks, kui pärast vaktsiini manustamist peaks tekkima anafülaktiline reaktsioon.

Samaaegne haigus

Lühiajalise palavikuga haiguse korral tuleb vaktsineerimine edasi lükata kuni palavik on kadunud.

Immuunpuudulikkus

Endogeense või iatrogeense immunosupressiooniga patsientidel võib antikehade vastus olla ebapiisav gripi ärahoidmiseks.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu ka teisi süstitavaid vaktsiine, tuleb Supemtek Tetrat ettevaatusega manustada trombotsütopeenia või hüübimishäiretega isikutele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib tekkida veritsus. Sünkoop

Sünkoop võib tekkida pärast või isegi enne ükskõik missugust vaktsineerimist psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele. Sellega võivad kaasneda mitmed neuroloogilised nähud, näiteks mööduvad nägemishäired, paresteesiad ja toonilis-kloonilised jäsemeliigutused taastumise ajal. Oluline on rakendada ettevaatusabinõusid minestamisest tingitud vigastuste vältimiseks.

Kaitse

Sarnaselt teiste vaktsiinidega ei pruugi kaitsev immuunvastus tekkida kõigil Supemtek Tetraga vaktsineeritutel.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”. Polüsorbaat 20 sisaldus

Ravim sisaldab 0,0275 mg polüsorbaat 20 (E432) ühes 0,5 ml annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole teostatud, samuti puuduvad andmed Supemtek Tetra ja teiste vaktsiinide samaaegse manustamise kohta. Kui Supemtek Tetrat peab manustama samaaegselt mõne teise süstitava vaktsiiniga, tuleb vaktsiinide manustamiseks kasutada alati erinevaid süstekohti.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 14 500 raseduse tulemusnäitajad retrospektiivsest uuringust) näitab, et neljavalentse gripivaktsiini (rekombinantne, valmistatud rakukultuuril) (Supemtek Tetra) manustamisel raseduse ajal ei esine väärarenguid ega toksilist toimet lootele/vastsündinule.

Üks kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiiniga tehtud loomkatse ei näidanud otsest ega kaudset kahjulikku mõju rasedusele, embrüo-loote arengule ega varasele sünnitusjärgsele arengule.

Supemtek Tetrat võib kasutada raseduse ajal vastavalt ametlikele soovitustele.

Imetamine

On teadmata, kas Supemtek Tetra eritub inimese rinnapiima. Enne Supemtek Tetra manustamist rinnaga toitvale naisele peab tervishoiutöötaja hindama riske ja eeliseid.

Fertiilsus

Andmed inimeste fertiilsuse kohta puuduvad. Kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiiniga tehtud loomkatses ei ilmnenud kahjulikku mõju emasloomade fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Supemtek Tetra ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb olla ettevaatlik autojuhtimisel või masinate käsitsemisel, kui reaktsioonikiirus on vähenenud mõne lõigus 4.8 loetletud kõrvaltoime tõttu.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud vaktsineerimisjärgsed kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid (hellus ja valu), millest teatati vastavalt 48%-l ja 37%-l Supemtek Tetrat saanud 18…49-aastastel uuringus osalejatest. 50-aastastel ja vanematel teatati süstekoha hellusest 34%-l ja süstekoha valust 19%-l uuringus osalejatest.

9...17-aastastel lastel/noorukitel, kes said Supemtek Tetrat, oli kõige sagedasem süstekoha kõrvaltoime valu (34,4%). Kõige sagedasemad süsteemsed kõrvaltoimed olid müalgia (19,3%), peavalu (18,5%) ja halb enesetunne (16,1%). Kõrvaltoimete raskusaste oli kerge kuni mõõdukas. Need ilmnesid tavaliselt esimese 3 päeva jooksul pärast vaktsineerimist. Need kõik lahenesid ilma tüsistusteta.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse põhjal. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Supemtek Tetrat on manustatud ja ohutusandmeid kogutud 998 täiskasvanult vanuses 18...49 aastat (uuring 1), 4328 täiskasvanult vanuses 50 aastat ja vanemad (uuring 2) ning 658 täiskasvanult vanuses 18...49 aastat (uuring 4) ja 641 lapselt/noorukilt vanuses 9...17 aastat (uuring 4).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, millest on vaktsineerimise järgselt teatatud täiskasvanutel ning 9-aastastel ja vanematel lastel kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse järelevalve ajal

MedDRA Aeg-ajalt Harv Esinemis- organsüsteemi Väga sage Sage sagedus klass teadmata Immuunsüsteemi sealhulgas häired anafülaktiline Peavalu, halb Pearinglus(4,6,8) Guillaini- Närvisüsteemi enesetunne/ Barré häired väsimus sündroom(7) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ainevahetus- ja Söögiisu toitumishäired vähenemine(5,6) Seedetrakti tunne kõhus(5,6), häired kõhulahtisus(4), Naha ja Dermatiit(4,5,9), Urtikaaria(4,6,9) nahaaluskoe sügelus(2,4,9), kahjustused lööve(4,5,9) Lihaste, luustiku Lihasevalu(1), ja sidekoe liigesevalu(1,9) kahjustused Süstekoha värisemine(5,6)/ sümptomid(4,6), Üldised häired ja hellus, külmavärinad, süstekoha manustamiskoha lokaalne kõvastumus(5,6) sügelus(4), reaktsioonid valu/süstekoha /paistetus, lööve(5,6) valu punetus/süste-

(1) 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel teatati sageli. (2) 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel teatati harva. (3) ≥ 38,0 °C. (4) Teatatud spontaansete kõrvaltoimetena. (5) 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel ei ole teatatud. (6) 18…49-aastastel täiskasvanutel ei ole teatatud. (7) Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. (8) Teatatud aeg-ajalt lastel/noorukitel vanuses 9 kuni 17 aastat (9) 9...17-aastastel lastel/noorukitel ei ole teatatud (10) Teatatud ühel astma diagnoosiga osalejal vanuses 9...17 aastat, kellel tekkis ägenemine, mis algas 2. päeval; uurija hinnangul oli see seotud vaktsineerimisega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Supemtek Tetra üleannustamise juhtudest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiinid, gripivaktsiin, ATC-kood: J07BB02

Toimemehhanism

Supemtek Tetra sisaldab nelja gripiviiruse tüve rekombinantseid HA-valke, mille tervishoiuasutused on määranud lisamiseks iga-aastasesse hooajavaktsiini. Need valgud toimivad antigeenidena, mis kutsuvad esile humoraalse immuunvastuse, mida mõõdetakse hemaglutinatsiooni inhibeerimise (HI) antikehaga, mis teadaolevalt kaitseb gripiinfektsiooni eest.

Ühe gripiviiruse tüübi või alatüübi vastased antikehad pakuvad teise tüübi või alatüübi vastu piiratud kaitset või ei kaitse nende vastu üldse. Lisaks ei pruugi gripiviiruse ühe antigeense variandi vastased antikehad kaitsta sama tüübi või alatüübi uue antigeense variandi vastu. Antigeensete variantide sagedane väljatöötamine antigeense triivi kaudu on hooajaliste epideemiate viroloogiline alus ja põhjus, miks iga-aastases gripivaktsiinis asendatakse tavaliselt üks või mitu gripiviiruse tüve. Seetõttu on gripivaktsiinid standardiseeritud nii, et need sisaldavad gripiviiruse tüvede (st tavaliselt kaks A- tüüpi ja kaks B-tüüpi) hemaglutiniine, mis esindavad eelseisval hooajal tõenäoliselt ringlevaid gripiviiruseid.

Immunogeensus

Supemtek Tetrat on hinnatud tervetel täiskasvanutel vanuses 18…49 aastat randomiseeritud, vaatleja jaoks pimendatud, aktiivkontrolliga, immunogeensuse mittehalvemuse mitmekeskuselises uuringus, mis viidi läbi gripihooajal 2014/2015 Ameerika Ühendriikides (uuring 1).

Uuringus 1 said osalejad Supemtek Tetrat (N=998) või kanamuna baasil toodetud neljavalentset inaktiveeritud gripivaktsiini (IIV4) (N=332). Immunogeensust hinnati enne ja 28 päeva pärast uuringuvaktsiini üksikannuse manustamist.

Kahes vaktsiinirühmas määrati kindlaks hemaglutinatsiooni inhibeerimise (HAI) geomeetrilised keskmised tiitrid (GMTd) iga vaktsiini antigeeni suhtes. Immunogeensuse võrdlemiseks arvutati võrdlusvaktsiini ja Supemtek Tetra serokonversiooni määrade (SCR) erinevus ja GMTde suhted. Uuringus 1 oli kaks esmast liittulemusnäitajat: GMTd ja 28. päeva HAI serokonversiooni määrad kõigi nelja uuringuvaktsiinides sisalduva antigeeni suhtes. Supemtek Tetra saavutas edukuse kriteeriumi GMTde osas kolme antigeeni puhul neljast, kuid ei saavutanud edukuse kriteeriumi B/Victoria tüve antigeeni puhul (tabel 2). Antikehade tiiter B/Victoria suhtes oli väike mõlemas vaktsiinirühmas.

Tabel 2. 28. vaktsineerimisjärgse päeva geomeetriliste keskmiste tiitrite (GMT) võrdlus Supemtek Tetra ja võrdlusvaktsiini kasutamisel 18…49-aastastel täiskasvanutel uuringus 1 (immunogeensuse populatsioon)1,2,3 Antigeen GMT GMT A/H1N1 493 397 0,81 (0,71; 0,92) A/H3N2 748 377 0,50 (0,44; 0,57) B/Yamagata 156 134 0,86 (0,74; 0,99) B/Victoria 43 64 1,49 (1,29; 1,71) Lühendid: CI, usaldusvahemik; GMT, geomeetriline keskmine tiiter. 1 HI tiitrite analüüsimisel kasutati munast saadud antigeene. 2 Võrdlusvaktsiin: kanamuna baasil toodetud neljavalentne inaktiveeritud gripivaktsiin. 3 GMTde tulemusnäitaja edukas saavutamine oli eelnevalt kindlaks määratud kui võrdlusvaktsiini / Supemtek Tetra GMTde suhte kahepoolse 95% CI ülempiir (UL) ≤ 1,5. Serokonversiooni määrade puhul saavutas Supemtek Tetra edukuse kriteeriumi kolme antigeeni puhul neljast (tabel 3), kuid mitte B/Victoria tüve antigeeni puhul. HAI vastus B/Victoria tüve antigeeni suhtes oli väike mõlemas vaktsiinirühmas. Tabel 3. Supemtek Tetra ja võrdlusvaktsiini puhul saavutatud 28. päeva serokonversiooni määrade võrdlus 18…49-aastastel täiskasvanutel uuringus 1 (immunogeensuse populatsioon)1,2,3,4 Antigeen Supemtek Tetra Võrdlusvaktsiin A/H1N1 66,7 (63,6; 69,6) 63,5 (58,0; 68,7) -3,2 (-9,2; 2,8) A/H3N2 72,1 (69,2; 74,9) 57,0 (51,4; 62,4) -15,2 (-21,3; -9,1) B/Yamagata 59,6 (56,5; 62,8) 60,4 (54,8; 65,7) 0,7 (-5,4; 6,9) B/Victoria 40,6 (37,4; 43,7) 58,2 (52,6; 63,6) 17,6 (11,4; 23,9) Lühendid: CI, usaldusvahemik; SCR, serokonversiooni määr. 1 HI tiitrite analüüsimisel kasutati munast saadud antigeene. 2 Võrdlusvaktsiin oli kanamuna baasil toodetud neljavalentne inaktiveeritud gripivaktsiin. 3 Serokonversiooni määratleti kui vaktsineerimiseelset HAI tiitrit < 1:10 ja vaktsineerimisjärgset HAI tiitrit ≥ 1:40 või vaktsineerimiseelset HAI tiitrit ≥ 1:10 ja vaktsineerimisjärgse HAI tiitri vähemalt 4-kordset suurenemist 28. päeval. 4 Serokonversiooni määra (SCR) tulemusnäitaja edukas saavutamine oli eelnevalt kindlaks määratud kui võrdlusvaktsiini / Supemtek Tetra SCRide erinevuse kahepoolse 95% CI ülempiir (UL) ≤ 10%. Uuring 1 18…49-aastastel täiskasvanutel viidi läbi paralleelselt uuringuga 2 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel. 18…49 aasta vanuseid täiskasvanuid vaktsineeriti samal gripihooajal (2014/2015 põhjapoolkera gripihooaeg) ja nad said sama Supemtek Tetra koostist (samad vaktsiinitüved) nagu uuringus 2 osalenud 50-aastased ja vanemad täiskasvanud. Supemtek Tetra suhtes tekkinud immuunvastuse hindamiseks kasutati sama HAI analüüsi, mis viidi mõlema uuringu puhul läbi samas laboris. Tabelis 4 on toodud immunogeensustulemused 18…49-aastastel täiskasvanutel (uuring 1) ning 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel (uuring 2).

Tabel 4. Kõigi Supemtek Tetras sisalduvate tüvede suhtes tekkinud HAI antikehade vastuse kokkuvõte 18…49-aastastel täiskasvanutel (uuring 1) ja ≥ 50-aastastel täiskasvanutel (uuring 2)

• immunogeensusanalüüsi kogum

Vaktsineerimisjärgne GMT (95% CI) A/California/7/2009 (H1N1) 493 (460; 527) 190 (164; 221) A/Texas/50/2012 (H3N2) 748 (700; 800) 522(462; 589) B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata tüvi) 156 (145; 168) 55 (48; 64) B/Brisbane/60/2008 (Victoria tüvi) 43 (40; 46) 29 (26; 33)

SCR % (95% CI) A/California/7/2009 (H1N1) 66,7 (63,6; 69,6) 44,9 (39,3; 50,6) A/Texas/50/2012 (H3N2) 72,1 (69,2; 74,9) 54,5 (48,8; 60,1) B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata tüvi) 59,6 (56,5; 62,8) 38,9 (33,4; 44,5) B/Brisbane/60/2008 (Victoria tüvi) 40,6 (37,4; 43,7) 21,0 (16,6; 25,9)

GMTR % (95% CI) A/California/7/2009 (H1N1) 8,35 (7,59; 9,19) 4,31 (3,71; 5,02) A/Texas/50/2012 (H3N2) 10,1 (9,12; 11,1) 6,01 (5,03; 7,18) B/Massachusetts/02/2012 (Yamagata tüvi) 3,59 (3,35; 3,85) 2,16 (1,94; 2,40) B/Brisbane/60/2008 (Victoria tüvi) 5,89 (5,43; 6,40) 3,18 (2,81; 3,59) N=uuritavate arv, kelle kohta on olemas hinnatud tulemusnäitaja andmed. GMT: geomeetriline keskmine tiiter; CI: usaldusvahemik; SCR: serokonversiooni määr; GMTR: üksiksuhete geomeetriline keskmine tiiter (annusejärgne / annuse-eelne)

Supemtek Tetra poolt esile kutsutud HAI immuunvastus oli 18…49-aastastel täiskasvanutel sarnane ≥ 50-aastastel täiskasvanutel täheldatuga (vt „Kliiniline efektiivsus“). Kliiniline efektiivsus

Supemtek Tetra efektiivsust ükskõik millise gripiviiruse tüve poolt põhjustatud laboratoorselt kinnitatud gripilaadse haiguse (influenza-like illness, ILI) ennetamisel hinnati ≥ 50-aastastel täiskasvanutel ja hindamine viidi läbi gripihooajal 2014/2015 Ameerika Ühendriikides (uuring 2). Kokku randomiseeriti 8963 tervet meditsiiniliselt stabiilses seisundis täiskasvanut vahekorras 1:1 saama Supemtek Tetra üksikannust (N=4474) või kanamuna baasil toodetud neljavalentset inaktiveeritud gripivaktsiini (N=4489).

Kokku 5412 patsienti (60,4%) olid 50…64-aastased, 2532 (28,2%) 65…74-aastased ja 1019 (11,4%) ≥ 75-aastased.

Uuringu 2 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli rtPCR-positiivne, uuringuplaanis määratletud ILI, mis oli põhjustatud ükskõik millise gripiviiruse tüve poolt.

Laboratoorselt kinnitatud uuringuplaanis määratletud ILI defineeriti kui vähemalt ühe sümptomi esinemist kahes respiratoorsete ja süsteemsete sümptomite kategoorias, milleks võisid olla kurguvalu, köha, rögaeritus, vilistav hingamine ja hingamisraskus või süsteemsed sümptomid nagu palavik (> 37 °C), külmavärinad, väsimus, peavalu ja lihasevalu, mis olid laboratoorselt kinnitatud reaalaja polümeraasi ahelreaktsiooni teel (rtPCR). USA gripihooaja 2014/2015 epidemioloogilised andmed näitasid, et A-gripi (H3N2) viirused olid valdavad ning enamik A/H3N2 gripi viirusi olid antigeense koostise poolest erinevad, samal ajal kui A/H1N1 ja B-gripi viirused olid antigeenselt koostiselt sarnased vaktsiini antigeenidega. Supemtek Tetra saavutas eelnevalt kindlaksmääratud edukuse kriteeriumi mittehalvemuse osas võrreldes võrdlusvaktsiiniga, mida defineeriti eelnevalt kui kahepoolse 95% CI alampiiri > -20%.

4474 osalejast, kes said Supemtek Tetrat III faasi aktiivkontrolliga uuringus (uuring 2), kokku 1761 olid 65-aastased või vanemad. Kuigi vanemate ja nooremate osalejate vahel ei täheldatud erinevusi vaktsiini ohutuses või efektiivsuses, ei olnud selles uuringus osalenud 65-aastaste ja vanemate patsientide arv piisav, et statistiliselt kindlaks määrata, kas antud vanuserühm reageerib vaktsiinile teistmoodi kui nooremad inimesed. Tabel 5. Supemtek Tetra vs. võrdlusvaktsiini suhteline vaktsiini efektiivsus (rVE) laboratoorselt kinnitatud gripi vastu, hoolimata antigeense koostise sarnasusest vaktsiini antigeenidega, 50-aastastel ja vanematel täiskasvanutel uuringus 2 (efektiivsuse populatsioon)1,2

Kõik rtPCR-positiivsed gripijuhud3 Kõik rtPCR-positiivsed A-gripi juhud3 Kõik rtPCR-positiivsed B-gripi juhud3 Kõik külviga kinnitatud uuringuplaanis 58 1,3 101 2,3 0,57 43 (21, 59) määratletud ILI juhud3,4 Lühendid: rtPCR=pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsioon; võrdlusvaktsiin=kanamuna baasil toodetud neljavalentne inaktiveeritud gripivaktsiin; n=gripijuhtude arv; N=uuritavate arv ravirühmas; RR=suhteline risk (esinemus Supemtek Tetra/IIV4 puhul); rVE=[(1-RR) x 100]. 1 Uuringust jäeti välja isikud, kellel esines kõrvalekaldeid uuringuplaanist, mis võisid ebasoodsalt mõjutada efektiivsust. 2 Esmane analüüs. Kaasati kõik rtPCR-kinnitatud gripijuhud. 3 Post hoc analüüsid. Kõik A-gripi juhud olid A/H3N2. B-gripi juhte tüve järgi ei eristatud. 4 rtPCR-positiivsete proovide külv teostati Madin-Darby koera neerurakkudes (Madin-Darby Canine Kidney cells, MDCK). 95% usaldusvahemiku alampiir (LB) saavutas eelnevalt kindlaksmääratud uuriva kriteeriumi parema suhtelise vaktsiini efektiivsuse osas, LB > 9%. Kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiini (RIV3) efektiivsus Kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiini (RIV3) efektiivsus on Supemtek Tetra puhul oluline, sest mõlema vaktsiini tootmisprotsess on sama ja nende koostised on osaliselt kattuvad. Kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiini efektiivsust grippi haigestumise vältimisel hinnati randomiseeritud, vaatleja jaoks pimendatud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus, mis viidi läbi Ameerika Ühendriikides 2007/2008 gripihooajal 18…49-aastastel täiskasvanutel (uuring 3). Uuringusse 3 kaasatud ja vaktsineeritud 4648 tervet täiskasvanut randomiseeriti vahekorras 1:1 saama RIV3 üksikannust (N=2344) või füsioloogilise lahuse platseebot (N=2304). Uuringu 3 esmast efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti kui gripilaadset haigust (ILI) positiivse gripiviiruse tüve külviga, mis oma antigeenselt koostiselt sarnanes vaktsiinis RIV3 sisalduva tüvega. ILI määratletakse kui palavikku ≥ 37,8 °C (mõõdetud suust) koos kaasneva köha, kurguvalu või mõlemaga samal või järjestikustel päevadel. Esinemusmäärad ja vaktsiini efektiivsus (VE), mida määratleti kui gripi esinemuse vähenemist RIV3 puhul võrreldes platseeboga, arvutati kogu vaktsineeritud kohordi kohta (N=4648). Kuna külviga kinnitatud gripijuhtude arv, mille puhul tüved ühtisid, oli väga väike, hindas uuriv analüüs RIV3 efektiivsust (VE) kõigi tüvede vastu, hoolimata antigeense koostise ühtivusest, mis isoleeriti ükskõik milliselt ILI-ga uuritavalt, kes ei vastanud tingimata ILI kriteeriumidele; analüüs näitas efektiivsuse määra 44,8% (95% CI 24,4; 60,0). Tabelis 6 on toodud VE juhu määratluse järgi. Tabel 6. Vaktsiini efektiivsus külviga kinnitatud gripi vastu tervetel täiskasvanutel vanuses 18…49 aastat, uuring 31,3 Juhu määratlus

Vaktsiinis sisalduva tüve positiivne külv CDC-ILI2, kõik ühtivad tüved5 1 0,04 4 0,2 75,4 (-148,0; 99,5) Igasugune ILI, kõik ühtivad tüved Mis tahes tüve positiivne külv, hoolimata ühtivusest vaktsiinitüvedega CDC-ILI2, kõik tüved 44 1,9 78 3,4 44,6 (18,8; 62,6) Alamtüüp A 26 1,1 56 2,4 54,4 (26,1; 72,5) Tüüp B 18 0,8 23 1,0 23,1 (-49,0; 60,9) Igasugune ILI, kõik tüved 64 2,7 114 4,9 44,8 (24,4; 60,0) Alamtüüp A 41 1,7 79 3,4 49,0 (24,7; 65,9) Tüüp B 23 1,0 36 1,6 37,2 (-8,9; 64,5) 1 Vaktsiini efektiivsus (VE)=1 miinus RIV3/platseebo puhul täheldatud infektsiooni esinemusmäärade suhe (10). 2 Haiguste kontrolli ja tõrje keskused – määratletud gripilaadset haigust (CDC-ILI) defineeriti kui palavikku ≥ 37,8 °C (mõõdetud suust) koos kaasneva köha ja/või kurguvaluga samal päeval või järjestikustel päevadel. 3 Eelnevalt kindlaksmääratud edukuse kriteerium esmase efektiivsuse analüüsi puhul oli VE 95% usaldusvahemiku (CI) alampiir vähemalt 40%. 4 Määrati kindlaks Poissoni juhumäärade oletuse põhjal Breslow & Day, 1987 alusel. 5 Uuringu esmane tulemusnäitaja. Lapsed Supemtek Tetrat hinnati tervetel osalejatel vanuses 9...17 aastat ühes III faasi mitte-randomiseeritud avatud kontrollita mitmekeskuselises uuringus (uuring 4), milles osales kokku 1308 osalejat. Esmane eesmärk oli näidata, et Supemtek Tetraga vaktsineerimine kutsus 9...17-aastastel lastel ja noorukitel esile immuunvastuse (hinnatuna hemaglutinatsiooni inhibeerimise [HAI], geomeetriliste keskmiste tiitrite [GMT] ja serokonversiooni [SCR] määrade järgi), mis ei olnud halvem Supemtek Tetra indutseeritud immuunvastustest 18...49-aastastel täiskasvanutel 4 viirustüve suhtes 29. päeval pärast vaktsineerimist. Kõigi nelja tüve puhul ilmnes, et Supemtek Tetra poolt indutseeritud HAI immuunvastus 9...17-aastastel lastel/noorukitel ei olnud halvem võrreldes Supemtek Tetra poolt 18...49-aastastel täiskasvanutel indutseeritud immuunvastusega (tabel 7 ja 8).

Tabel 7: Vaktsineerimisjärgsete HAI GMT-de* võrdlus vanuses 9...17 aastat vs. 18...49 aastat, uuring 4 (protokollipõhine analüüsikomplekt)† Antigeen/tüvi 9…17-aastased 18…49-aastased 9…17-aastased / A/H1N1 1946 982 A/H3N2 1975 604 (2,76; 3,87)

B/Victoria 405 258 B/Yamagata 1941 1593 Lühendid: CI, usaldusvahemik (confidence interval); GMT, geomeetriline keskmine tiiter (geometric mean titer).

* Mittehalvemus on tõestatud eelnevalt kindlaksmääratud kriteeriumide alusel, mille kohaselt vanuserühmade (9...17-aastased/18...49-aastased) GMT-de suhte kahepoolse 95% CI alumine piir on > 0,667. † Protokollipõhine analüüsikomplekt on kogu analüüsikomplekti populatsiooni alamhulk, millel puuduvad immunogeensust mõjutavad suured ja/või kriitilised kõrvalekalded.. Tabel 8: Serokonversiooni määrade* võrdlus pärast vaktsineerimist vanuses 9...17 aastat vs. 18...49 aastat, uuring 4 (protokollipõhine analüüsikomplekt)† Antigeen/tüv SCR %, (95% CI) SCR %, (95% CI) SCR erinevus (%) i 9…17-aastased 18…49-aastased 9…17-aastased miinus A/H1N1 78,3 (74,8 ; 81,5) 76,4 (72,8 ; 79,7) 1,92 (-2,78; 6,62)

A/H3N2 86,5 (83,6 ; 89,1) 87,1 (84,2 ; 89,7) -0,59 (-4,41; 3,23)

B/Victoria 76,8 (73,3 ; 80,1) 73,6 (69,8 ; 77,0) 3,29 (-1,57; 8,14) B/Yamagata 77,2 (73,6 ; 80,5) 62,9 (58,9 ; 66,7) 14,3 (9,17; 19,3)

Lühendid: CI, usaldusintervall (confidence interval); SCR, serokonversiooni määrad (seroconversion rates) Serokonversioon määratletakse kui annuse eelne tiiter < 1:10 1. päeval ja annustamisjärgne tiiter ≥ 1:40 29. päeval või annuse eelne tiiter ≥ 1:10 29. päeval ja >= 4-kordne vaktsineerimisjärgse tiitri tõus. * Mittehalvemus on tõestatud eelnevalt kindlaksmääratud kriteeriumide alusel, mille kohaselt serokonversioonimäärade erinevuse kahepoolse 95% CI alumine piir on 29. päeval pärast vaktsineerimist > -10. † Protokollipõhine analüüsikomplekt on kogu analüüsikomplekti populatsiooni alamhulk, millel puuduvad immunogeensust mõjutavad suured ja/või kriitilised kõrvalekalded. Supemtek Tetra kutsus esile tugeva immuunvastuse mõlemas vanuserühmas, sõltumata vanuse alarühmast, soost, rassist, seroloogilisest seisundist algtasemel või eelnevast gripi vastu vaktsineerimise staatusest. Supemtek Tetra ohutust ja immunogeensust on hinnatud 3...8-aastastel lastel. Andmed näitasid, et kuigi Supemtek Tetra kutsus 3...8-aastastel lastel esile immuunvastuse, ei tekitanud Supemtek Tetra üks või kaks annust kõigi tüvede puhul vastuvõetavat immunogeensuse taset võrreldes IIV4 vaktsiiniga (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Trivalentse koostise korduvtoksilisuse ja lokaalse toksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse (sh teratogeensuse) ning farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kolmevalentse rekombinantse gripivaktsiiniga läbi viidud uuringute tulemused on Supemtek Tetra puhul olulised, sest mõlema vaktsiini tootmisprotsess on sama ja nende koostised on osaliselt kattuvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 (E432) Naatriumkloriid Ühealuseline naatriumfosfaat Kahealuseline naatriumfosfaat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml lahust süstlis (I tüüpi borosilikaatklaas) koos korgiga (hall butüülkumm), eraldi nõelaga või ilma nõelata.

Pakendi suurused

Pakendis 1 süstel, eraldi nõelaga või ilma nõelata. Pakendis 5 süstlit, eraldi nõelaga või ilma nõelata. Pakendis 10 süstlit, eraldi nõelaga või ilma nõelata.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Säilitamise eritingimused

Enne manustamist tuleb vaktsiini visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja/või värvuse muutuse suhtes. Kui üks neist muutustest on näha, tuleb vaktsiin ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/20/1484/001 EU/1/20/1484/002 EU/1/20/1484/003 EU/1/20/1484/004 EU/1/20/1484/005 EU/1/20/1484/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. november 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISTE TOIMEAINETE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogiliste toimeainete tootja nimi ja aadress

Unigen Inc. 11 Azakamikasugo Miyaji Ikeda-cho Ibi-gun Gifu Jaapan

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Sanofi Winthrop Industrie Voie de l’Institut - Parc Industriel d'Incarville B P 101 27100 Val de Reuil Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp ilma nõelata või eraldi nõelaga – pakendis 1, 5 või 10.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Supemtek Tetra süstelahus süstlis Neljavalentne gripivaktsiin (rekombinantne, valmistatud rakukultuuril) Vaccinum influenzae inactivatum ex virorum fragmentis praeparatum

2. TOIMETAINE(TE) SISALDUS

Gripiviiruse hemaglutiniini valgud järgmistest tüvedest*: A/xxxxxx (H1N1) - sarnane viirus A/xxxxxx (H3N2) - sarnane viirus B/xxxxxx - sarnane viirus B/xxxxxx - sarnane viirus

xxxx/xxxx hooaeg

45 mikrogrammi hemaglutiniini ühe tüve kohta 0,5 ml annuses.

3. ABIAINED

Polüsorbaat 20 (E432), naatriumkloriid, ühealuseline naatriumfosfaat, kahealuseline naatriumfosfaat, süstevesi. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 1 süstel (0,5 ml) ilma nõelata 5 süstlit (0,5 ml) ilma nõelata 10 süstlit (0,5 ml) ilma nõelata

1 süstel (0,5 ml) eraldi nõelaga 5 süstlit (0,5 ml) eraldi nõelaga 10 süstlit (0,5 ml) eraldi nõelaga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Intramuskulaarne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1484/001 1 süstel ilma nõelata EU/1/20/1484/002 1 süstel eraldi nõelaga EU/1/20/1484/003 5 süstlit ilma nõelata EU/1/20/1484/004 5 süstlit eraldi nõelaga EU/1/20/1484/005 10 süstlit ilma nõelata EU/1/20/1484/006 10 süstlit eraldi nõelaga

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Süstli etikett

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Supemtek Tetra süstevedelik Neljavalentne gripivaktsiin Vaccinum influenzae inactivatum ex virorum fragmentis praeparatum xxxx/xxxx hooaeg

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)>

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 annus – 0,5 ml

6. MUU