RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strensiq 40 mg/ml süstelahus Strensiq 100 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Strensiq 40 mg/ml süstelahus

1 ml lahust sisaldab 40 mg alfaasfotaasi*.

Üks viaal sisaldab 0,3 ml lahust ja 12 mg alfaasfotaasi (40 mg/ml). Üks viaal sisaldab 0,45 ml lahust ja 18 mg alfaasfotaasi (40 mg/ml). Üks viaal sisaldab 0,7 ml lahust ja 28 mg alfaasfotaasi (40 mg/ml). Üks viaal sisaldab 1,0 ml lahust ja 40 mg alfaasfotaasi (40 mg/ml).

Strensiq 100 mg/ml süstelahus

1 ml lahust sisaldab 100 mg alfaasfotaasi*.

Üks viaal sisaldab 0,8 ml lahust ja 80 mg alfaasfotaasi (100 mg/ml).

* valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil, kasutades imetaja hiina hamstri munasarja rakukultuuri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, kergelt veiklev või veiklev, värvitu kuni veidi kollakas vesilahus; pH 7,4. Võib sisaldada vähesel määral väikesi poolläbipaistvaid või valgeid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Strensiq on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks lapseea algusega hüpofosfataasiaga igas vanuses patsientidel haiguse luuvormi raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ainevahetus- või luuhäiretega patsientide ravis kogenud arst.

Annustamine

Alfaasfotaasi soovitatav annustamisskeem on 2 mg kehamassi 1 kg kohta, mida manustatakse subkutaanselt kolm korda nädalas, või 1 mg kehamassi 1 kg kohta, mida manustatakse subkutaanselt kuus korda nädalas.

Maksimaalne alfaasfotaasi soovitatav annus on 6 mg kehamassi 1 kg kohta nädalas (vt lõik 5.1). Täpsemalt vt järgmist annustamistabelit.

Kehamass (kg) Süstitav Süstitav Süstitav Süstitav annus maht annus maht 3 6 mg 0,15 ml 0,30 ml 4 8 mg 0,20 ml 0,30 ml 5 10 mg 0,25 ml 0,30 ml 6 12 mg 0,30 ml 0,30 ml 6 mg 0,15 ml 0,30 ml 7 14 mg 0,35 ml 0,45 ml 7 mg 0,18 ml 0,30 ml 8 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 8 mg 0,20 ml 0,30 ml 9 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 9 mg 0,23 ml 0,30 ml 10 20 mg 0,50 ml 0,70 ml 10 mg 0,25 ml 0,30 ml

11 22 mg 0,55 ml 0,70 ml 11 mg 0,28 ml 0,30 ml 12 24 mg 0,60 ml 0,70 ml 12 mg 0,30 ml 0,30 ml 13 26 mg 0,65 ml 0,70 ml 13 mg 0,33 ml 0,45 ml 14 28 mg 0,70 ml 0,70 ml 14 mg 0,35 ml 0,45 ml

15 30 mg 0,75 ml 1,00 ml 15 mg 0,38 ml 0,45 ml 16 32 mg 0,80 ml 1,00 ml 16 mg 0,40 ml 0,45 ml 17 34 mg 0,85 ml 1,00 ml 17 mg 0,43 ml 0,45 ml 18 36 mg 0,90 ml 1,00 ml 18 mg 0,45 ml 0,45 ml 19 38 mg 0,95 ml 1,00 ml 19 mg 0,48 ml 0,70 ml

20 40 mg 1,00 ml 1,00 ml 20 mg 0,50 ml 0,70 ml 25 50 mg 0,50 ml 0,80 ml 25 mg 0,63 ml 0,70 ml 30 60 mg 0,60 ml 0,80 ml 30 mg 0,75 ml 1,00 ml 35 70 mg 0,70 ml 0,80 ml 35 mg 0,88 ml 1,00 ml 40 80 mg 0,80 ml 0,80 ml 40 mg 1,00 ml 1,00 ml

50 50 mg 0,50 ml 0,80 ml 60 60 mg 0,60 ml 0,80 ml 70 70 mg 0,70 ml 0,80 ml 80 80 mg 0,80 ml 0,80 ml 90 90 mg 0,90 ml 0,80 ml (x2)

100 100 mg 1,00 ml 0,80 ml (x2)

Vahelejäänud annus Alfaasfotaasi annuse manustamise ununemise korral ei tohi vahelejäänud annuse kompenseerimiseks süstida kahekordset annust.

Eripopulatsioonid

Täiskasvanud patsiendid Alfaasfotaasi farmakokineetikat, farmakodünaamikat ja ohutust on uuritud > 18 aasta vanustel hüpofosfataasiaga patsientidel. Lapseeas tekkinud hüpofosfataasiaga täiskasvanud patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Eakad Alfaasfotaasi ohutus ja efektiivsus eakatel patsientidel ei ole tõestatud ning neile patsientidele ei saa spetsiifilist annustamisskeemi soovitada. Neerukahjustus Alfaasfotaasi ohutust ja efektiivsust neerukahjustusega patsientidel ei ole hinnatud ning neile patsientidele ei saa spetsiifilist annustamisskeemi soovitada.

Maksakahjustus Alfaasfotaasi ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud ning neile patsientidele ei saa spetsiifilist annustamisskeemi soovitada.

Manustamisviis

Strensiq on ette nähtud ainult subkutaanseks kasutamiseks. See ei ole ette nähtud intravenoosseks ega intramuskulaarseks süstimiseks. Ravimi maksimaalne maht süsti kohta ei tohi ületada 1 ml. Kui vajatakse rohkem kui 1 ml, võib teha korraga mitu süsti. Strensiqi manustamiseks tuleb kasutada steriilseid ühekordselt kasutatavaid süstlaid ja süstlanõelu. Süstlad peavad olema piisavalt väikese mahuga, et määratud annust saaks viaalist välja tõmmata üsna täpselt.

Süstekohti tuleb roteerida ja hoolikalt jälgida võimalike reaktsioonide tekkimise suhtes (vt lõik 4.4).

Patsiendid võivad end ise süstida vaid sel juhul, kui on saanud manustamisprotseduuriks nõuetekohase väljaõppe. Ravimi käsitsemise kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Raske või eluohtliku ülitundlikkuse tekkimisel toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes kui ülitundlikkus ravile ei allu (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus

Alfaasfotaasiga ravitud patsientidel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas anafülaksiale vastavaid tunnuseid ja sümptomeid (vt lõik 4.8). Need sümptomid olid muu hulgas hingamisraskus, lämbumistunne, periorbitaalne turse ja pearinglus. Need reaktsioonid on tekkinud minutite jooksul pärast alfaasfotaasi subkutaanset manustamist ja võivad tekkida patsientidel, kes on saanud ravi rohkem kui 1 aasta jooksul. Muud ülitundlikkusreaktsioonid olid oksendamine, iiveldus, palavik, peavalu, õhetus, ärrituvus, külmavärinad, nahapunetus, lööve, kihelus ja suu hüpesteesia. Nende reaktsioonide tekkimisel on soovitatav ravi kohe katkestada ja alustada sobivat ravi. Tuleb järgida erakorralise ravi kehtivaid põhimõtteid. Pärast raske reaktsiooni tekkimist kaaluge alfaasfotaasi konkreetsele patsiendile uuesti manustamise riske ja eeliseid, võttes arvesse ka teisi tegureid, mis võivad ülitundlikkusreaktsiooni tekkimise ohtu suurendada, näiteks samaaegne infektsioon ja/või antibiootikumide kasutamine. Kui otsustatakse ravimit manustada, peab uuesti kasutamise alustamine toimuma meditsiinilise järelevalve all ja võib kaaluda ka sobivate eelravimite kasutamist. Patsiente tuleb jälgida raske ülitundlikkusreaktsiooni tunnuste ja sümptomite kordumise suhtes.

Raviarst peab otsustama vajaduse üle jälgida edasisi manustamisi ja tagada koduse ravi korral ravi hädaolukorras. Raske või potentsiaalselt eluohtliku ülitundlikkuse tekkimisel on ravimi uuesti kasutamise alustamine vastunäidustatud, kui ülitundlikkus ravile ei allu (vt lõik 4.3).

Reaktsioon süstekohal

Alfaasfotaasi manustamisel võib tekkida paikseid reaktsioone süstekohal (sealhulgas erüteem, lööve, värvimuutus, kihelus, valu, paapul, sõlm, atroofia), mida määratletakse ükskõik millise sellega seotud kõrvaltoime tekkimisena süstimise ajal või kuni süstimispäeva lõpuni (vt lõik 4.8). Neid reaktsioone võib aidata vähendada süstekohtade roteerimine. Raske süstekoha reaktsiooni tekkimisel tuleb patsiendi ravi Strensiqiga lõpetada ja määrata sobiv ravi.

Lipodüstroofia

Kliinilistes uuringutes on patsientidel pärast mitu kuud kestnud ravi alfaasfotaasiga täheldatud süstekohal paikset lipodüstroofiat, sealhulgas lipoatroofiat ja lipohüpertroofiat (vt lõik 4.8). Patsientidel on soovitatav järgida õigeid süstmisvõtteid ja süstekohti roteerida (vt lõik 4.2).

Kraniosünostoos

Alfaasfotaasi kliinilistes uuringutes esines hüpofosfataasiaga patsientidel vanuses < 5 aastat kõrvaltoimena kraniosünostoosi (seostatakse intrakraniaalse rõhu tõusuga), sealhulgas olemasoleva kraniosünostoosi süvenemist ja Arnoldi-Chiari väärarengut. Strensiqiga kokkupuute ja kraniosünostoosi progresseerumise vahelise põhjusliku seose tõestamiseks ei ole piisavalt andmeid. Kraniosünostoosi on hüpofosfataasia avaldumisvormina dokumenteeritud avaldatud kirjanduses ning seda esines haiguse loomuliku kulu uuringus 61,3% imikueas tekkinud ravimata hüpofosfataasiaga patsientidest vanuses sünnist kuni 5 aastani. Kraniosünostoos võib põhjustada intrakraniaalse rõhu tõusu. Alla 5 aasta vanustel hüpofosfataasiaga patsientidel on soovitatav intrakraniaalset rõhku perioodiliselt jälgida (sealhulgas fundoskoopiaga papilliödeemi nähtude suhtes) ja intrakraniaalse rõhu tõusu korral kohe sekkuda.

Ektoopiline kaltsifikatsioon

Alfaasfotaasi kliinilistes uuringutes esines hüpofosfataasiaga patsientidel oftalmilist (konjunktiivi ja sarvkesta) kaltsifikatsiooni ja nefrokaltsinoosi. Alfaasfotaasiga kokkupuute ja ektoopilise kaltsifikatsiooni vahelise põhjusliku seose tõestamiseks ei ole piisavalt andmeid. Oftalmilist (konjunktiivi ja sarvkesta) kaltsifikatsiooni ja nefrokaltsinoosi kui hüpofosfataasia avaldumisvorme on dokumenteeritud avaldatud kirjanduses. Nefrokaltsinoosi esines haiguse loomuliku kulu uuringus 51,6% imikueas tekkinud ravimata hüpofosfataasiaga patsientidest vanuses sünnist kuni 5 aastani. Hüpofosfataasiaga patsientidel on soovitatav teha ravi algul ja perioodiliselt oftalmilisi läbivaatusi ja neerude ultraheliuuringuid. Seerumi paratüreoidhormooni ja kaltsiumi sisaldus

Hüpofosfataasiaga patsientidel võivad alfaasfotaasi manustamisel seerumi paratüreoidhormooni (PTH) tasemed tõusta, eriti ravi esimese 12 nädala jooksul. Ravi ajal alfaasfotaasiga on soovitatav patsientidel seerumi PTH ja kaltsiumi tasemeid jälgida. Vajaduse korral tuleb kasutada kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid. Vt lõik 5.1.

Ebaproportsoinaalne kaalutõus

Patsientidel võib tekkida ebaproportsionaalne kaalutõus. Soovitatav on jälgida patsiendi dieeti.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, s.t on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfaasfotaasi koostoimeid ei ole uuritud. Alfaasfotaas oma struktuuri ja farmakokineetika tõttu tõenäoliselt tsütokroom P-450-ga seotud metabolismi ei mõjuta.

Alfaasfotaas sisaldab koe mittespetsiifilise aluselise fosfataasi katalüütilist domeeni. Alfaasfotaasi manustamine häirib seerumi aluselise fosfataasi sisalduse rutiinseid mõõtmisi haigla laborites, näidates seerumi aluselise fosfataasi aktiivsuseks mitu tuhat ühikut liitri kohta. Ensüümide erinevate iseärasuste tõttu ei tohi alfaasfotaasi aktiivsuse tulemusi tõlgendada sama näitajana kui seerumi aluselise fosfataasi aktiivsust.

Paljudes tavapärastes laborianalüüsides kasutatakse tuvastusreaktiivina aluselist fosfataasi (ALP). Kui kliinilistes laboratoorsetes proovides on alfaasfotaasi, võivad analüüside tulemused hälbida.

Raviarst peab teavitama analüüse tegevat laborit, et patsienti ravitakse ravimiga, mis mõjutab ALP tasemeid. Strensiq-ravi saavatele patsientidele võib kaaluda teiste (s.t mitte ALP-põhiste) analüüside määramist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmeid alfaasfotaasi kasutamisest rasedatel on piiratud määral. Pärast korduvat subkutaanset manustamist tiinetele hiirtele raviannuse vahemikus (> 0,5 mg/kg) olid alfaasfotaasi tasemed loodetes mõõdetavad kõikide testitud annuste puhul, mis näitas platsenta läbimist alfaasfotaasi poolt. Loomkatsed kahjulikku toimet reproduktiivsusele piisavalt ei tõestanud (vt lõik 5.3). Alfaasfotaasi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Andmed alfaasfotaasi eritumisest rinnapiima on puudulikud. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või alfaasfotaasravi katkestamine/lõpetamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Prekliinilistes fertiilsusuuringutes toimeid viljakusele ega embrüo ja loote arengule ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Strensiq ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Toetavad ohutusalased andmed kajastavad ekspositsiooni perinataalses/imikueas (n = 89), lapse- või noorukieas (n = 22), täiskasvanueas (n = 1) alanud hüpofosfataasiaga 112 patsiendil (vanus kaasamisel alates 1 päevast kuni 66,5 aastani), kelle ravi kestis 1 päevast kuni 391,9 nädalani [7,5 aastani]).

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid reaktsioonid süstekohal (74%). Teatatud on mõnest anafülaktoidse/ülitundlikkusreaktsiooni juhust. Kõrvaltoimete tabel

Alfaasfotaasi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja eelistatavate terminite järgi, kasutades MedDRA esinemissageduse liigitust väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes hüpofosfataasiaga patsientidel esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid sage tselluliit süstekohal Vere ja lümfisüsteemi häired sage suurenenud kalduvus verevalumite Immuunsüsteemi häired sage anafülaktoidsed reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired sage hüpokaltseemia Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Vaskulaarsed häired sage kuumahood Seedetrakti häired sage suu hüpesteesia Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage erüteem

Lihaste, luustiku ja sidekoe väga sage jäsemevalu kahjustused sage müalgia Neerude ja kuseteede häired sage nefrolitiaas Üldised häired ja manustamiskoha väga sage reaktsioonid süstekohal1 reaktsioonid palavik

Vigastus, mürgistus ja protseduuri väga sage põrutus tüsistused sage arm 1- Süstekoha reaktsioonideks loetavad eelistatavad terminid on esitatud alltoodud lõigus 2- Ülitundlikkuseks loetavad eelistatavad terminid on esitatud alltoodud lõigus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Reaktsioonid süstekohal

Kõige sagedamad täheldatud kõrvaltoimed on reaktsioonid süstekohal (sealhulgas atroofia, abstsess, erüteem, värvimuutus, valu, kihelus, laik, turse, põrutus, verevalum, lipodüstroofia (lipoatroofia või lipohüpertroofia), kõvenemine, reaktsioon, sõlm, lööve, paapul, hematoom, põletik, nõgestõbi, kaltsifikatsioon, soojatunne, verejooks, tselluliit, armistumine, mass, ekstravasatsioon, nahakoorumine ja villid süstekohal), mida täheldati kliinilistes uuringutes ligikaudu 74%-l patsientidest. Enamik reaktsioone süstekohal olid kerged ja isemööduvad ja enamikust (> 99%) teatati mittetõsise kõrvaltoimena. Enamikul patsientidest, kellel kliinilises uuringus esines süstekoha reaktsioon, tekkis see alfaasfotaasravi esimese 12 nädala jooksul ning mõnel patsiendil püsis süstekoha reaktsioon alfaasfotaasi manustamise alustamisest ühe või enama aasta möödumiseni. Ühe patsiendi ravi lõpetati kliinilises uuringus ülitundlikkuse tekkimise tõttu süstekohal.

Ülitundlikkus Ülitundlikkusreaktsioonid on muu hulgas erüteem/punetus, lööve, sügelus, palavik, ärrituvus, iiveldus, oksendamine, valu, kangestus/külmavärinad, suu hüpesteesia, peavalu, õhetus, tahhükardia, köha ning anafülaksiale vastavad tunnused ja sümptomid (vt lõik 4.4). Mõnel juhul teatati ka anafülaktoidse/ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisest, mille tunnusteks ja sümptomiteks olid hingamisraskus, lämbumistunne, periorbitaalne turse ja pearinglus.

Immunogeensus

Võimalik on immunogeensuse tekkimine. Kliinilistesse uuringutesse kaasatud 109 hüpofosfataasiaga patsiendist, kelle kohta on olemas ravieelsest tasemest hilisemad andmed antikehade tekkimise kohta, oli 97/109 (89,0%) patsiendil mingil ajal pärast ravi alustamist Strensiqiga ravimivastaste antikehade analüüs positiivne. Neist 97 patsiendist 55-l (56,7%) oli mingil ajal pärast ravi alustamist ka neutraliseerivaid antikehi. Reaktsioonina antikehade tekkimine (koos neutraliseerivate antikehadega või ilma) oli oma olemuselt ajas muutuv. Antikehade tekkimine ei mõjutanud kliinilistes uuringutes ravimi kliinilist efektiivsust ega ohutust (vt lõik 5.2). Turuletulekujärgsete andmete kohaselt võib antikehade tekkimine ravimi kliinilist efektiivsust mõjutada.

Kliinilistes uuringutes antikehade olemasolust tulenevaid muutusi kõrvaltoimetes ei esinenud. Mõnel patsiendil, kellel leidis kinnitust ravimivastaste antikehade olemasolu, tekkisid reaktsioonid süstekohal ja/või ülitundlikkus, kuid nende reaktsioonide esinemissageduses ei olnud püsivat suundumust ravimivastaste antikehade suhtes millalgi positiivsete või alati negatiivsete patsientide vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfaasfotaasi üleannustamise kogemusi on piiratud hulgal. Kliinilistes uuringutes kasutatud alfaasfotaasi maksimumannus on olnud 28 mg kehamassi 1 kg kohta nädalas. Kliinilistes uuringutes pole täheldatud annusega seotud toksilisust ega ohutusprofiili muutusi. Seetõttu on üleannustamise piirtase kindlaks määramata. Kõrvaltoimete ravi kohta vt lõik 4.4 ja 4.8.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC-kood: A16AB13 Toimemehhanism

Alfaasfotaas on rekombinantne inimese mittekoespetsiifiline aluselise fosfataasi-Fc-deka-aspartaadi liitvalk. Alfaasfotaas on kahest identsest polüpeptiidahelast (kummaski ahelas 726 aminohapet) koosnev lahustuv glükoproteiin, mis on valmistatud (i) inimese mittekoespetsiifilise aluselise fosfataasi katalüütilisest domeenist, (ii) inimese immunoglobuliin G1 Fc domeenist ja (iii) deka- aspartaadi peptiidi domeenist. Hüpofosfataasia on harvaesinev, raske ja potentsiaalselt surmaga lõppev geneetiline häire, mis tuleneb mittekoespetsiifilist aluselist fosfataasi kodeeriva geeni funktsioonikaotust põhjustava(te)st mutatsiooni(de)st ja põhjustab luude puudulikku mineraliseerumist, millega kaasnevad teised kliinilised ilmingud, nagu liikumisvõime halvenemine ja respiratoorsed tüsistused. Mittekoespetsiifilise aluselise fosfataasi asendamisega soodustab alfaasfotaas hüpofosfataasiaga patsientidel luustiku mineralisatsiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring ENB-006-09/ENB-008-10

Uuring ENB-006-09/ENB-008-10 oli avatud, randomiseeritud uuring. Kaasati 13 patsienti, kellest 12 osales uuringu lõpuni ja 1 katkestas osalemise (katkestamine uuringu algul, varem kavandatud plaanilise skolioosioperatsiooni tõttu). Uuringu lõpuks olid patsiendid saanud ravi kestuse mediaaniga rohkem kui 76 kuud (6,3 aastat) (1 kuni 79 kuud). 5 patsiendil olid tekkinud hüpofosfataasia sümptomid enne 6 kuu vanuseks saamist ja 8 patsiendil pärast 6 kuu vanuseks saamist. Uuringusse kaasamise ajal oli nende vanus 6 kuni 12 aastat ja uuringu lõpuks 10 kuni 18 aastat, neist 9 patsienti said uuringu ajal 13- kuni 17-aastaseks. Uuringus kasutati ajaloolisi kontrolle, kelle kliinilises ravis oli järgitud sarnast plaani ja olid alfaasfotaasi saanud patsientidega samadest uuringukeskustest.

Alfaasfotaasi mõju röntgenipildile Koolituse saanud radioloogid hindasid patsientide ravi-eelseid ja -järgseid randme- ja põlvepiirkonna röntgeniülesvõtteid järgmiste nähtude suhtes: kasvuplaatide laienemine, metafüüsi laienemine, ajutise kaltsifikatsiooni piirkonna ebaregulaarsus, metafüüsi kiirgustläbilaskvus, metadiafüüsi skleroos, osteopeenia, metadiafüüsi popkornitaoline kaltsifikatsioon, distaalse metafüüsi demineraliseerumine, kasvuplaadi alune kiirgust läbilaskev põikriba ja kiirgust läbilaskvad jooned. Ravijärgseid muutusi röntgenipildis hinnati seejärel kasutades radiograafilise üldhinnangu muutuste skaalat (Radiographic Global Impression of Change rating scale): -3 = raske halvenemine, -2 = mõõdukas halvenemine, -1 = minimaalne halvenemine, 0 = muutusteta, +1 = minimaalne paranemine, +2 = oluline paranemine, +3 = peaaegu täielik või täielik paranemine. Enamikul alfaasfotaasi kasutanud patsientidest saavutati ravi esimese 6 kuu jooksul tasemed +2 ja +3, mis ravi jätkudes püsisid. Ajaloolised kontrollid muutusi aja jooksul ei näidanud.

Luubiopsia

• Enne luubiopsia võtmist manustati luu märgistamiseks tetratsükliini kahe 3-päevase kuurina

(jättes nende vahele 14-päevase intervalli). Niudeluuharja piirkonna luubiopsiad võeti standardse protseduuriga. Biopsiate histoloogiliseks analüüsiks kasutati tarkvara Osteomeasure (Osteometrics, USA). Nomenklatuuri, sümbolite ja ühikute osas järgiti Ameerika Luu ja Mineraalainete Uuringute Ühingu (American Society for Bone and Mineral Research) soovitusi. Uuringuplaanile vastava kogumi 10 patsiendil (sellesse ei kuulunud patsiendid, kes kasutasid ravi algusest kuni 24. nädalani suukaudset D-vitamiini), kellel tehti niudeluuharja piirkonna biopsia enne ja pärast alfaasfotaasi kasutamist, oli:

• keskmine (standardhälve) osteoidi paksus algtasemel 12,8 (3,5) µm ja 24. nädalal 9,5 (5,1) µm
• keskmine (standardhälve) osteoidi/luu maht algtasemel 11,8 (5,9)% ja 24. nädalal 8,6 (7,2)%
• keskmine (standardhälve) mineralisatsiooni viibimise aeg algtasemel 93 (70) päeva ja

24. nädalal 119 (225) päeva

Kasv Kehapikkust, kaalu ja peaümbermõõtu esitati kasvudiagrammidel (protsentiilide kõverad jaotumise illustreerimiseks), mis on saadaval USA Haiguste Ennetamise ja Tõrje Keskustest (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Need viiteandmed saadi tervete laste esinduslikust valimist ega hõlma ainult konkreetsete ravivajadustega lapsi: neid on kasutatud hüpofosfataasiaga laste kasvudiagrammide puudumisel. Lastel, kellele manustati alfaasfotaasi: 11 lapsel 13-st tekkis püsiv kasvuiive teistele järelejõudmiseks, mida näitas CDC kasvudiagrammidel kõrgemasse protsentiili jõudmine. 1 patsiendil 13-st kasvuiivet teistele järelejõudmiseks ei tekkinud ning 1 patsiendi kohta ei olnud otsustamiseks piisavalt andmeid. Tanneri staadiumite saavutamine oli nõuetekohane. Ajalooliste kontrollide vaatlusperioodil: 1 patsiendil 16-st tekkis püsiv kasvuiive teistele järelejõudmiseks, 12 patsiendil 16-st kasvuiivet teistele järelejõudmiseks ei tekkinud ning 3 patsiendi kohta 16-st ei olnud järelduste tegemiseks piisavalt andmeid.

Mõni patsient vajas uuringu ajal suukaudsete D-vitamiini lisandite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuring ENB-002-08/ENB-003-08

Uuring ENB-002-08/ENB-003-08 oli avatud, randomiseerimiseta, kontrollrühmata uuring. Algsesse uuringusse kaasati 11 patsienti ja jätku-uuringus jätkas 10 patsienti, kellest 9 patsienti lõpetas jätku- uuringu. Uuringu lõpuks oli patsientide ravi kestuse mediaan üle 79 kuu (6,6 aastat) (1 kuni >84 kuud). Hüpofosfataasia tekkis kõikidel patsientidel alla 6 kuu vanuses. Vanus ravi alustamise ajal oli 0,5 kuni 35 kuud. Kõigi andmete analüüsil saavutati 7 patsiendil 11-st algtaseme röntgenipildiga võrreldes 24. nädalal radiograafiline üldhinnang muutustele +2. Rahhiidi raskuse vähenemine, mõõdetuna radiograafilise üldmuljega muutusest (Radiographic General Impression of Scale, GI RGI-C), püsis järelravi ajal vähemalt 72 kuud (sealhulgas 4 patsiendil vähemalt 84 kuud). 5 uuringus osalejal 11-st tekkis kasvuiive teistele järelejõudmiseks. Viimasel hindamisel (n = 10, kellest 9 olid saanud vähemalt 72 kuud ravi) oli Z-skoori paranemise mediaan pikkuse/kasvu puhul 1,93 ja kaalu puhul 2,43. Kasvuiive oli kõikuv ja võib kajastada nende nooremate patsientide haiguse suuremat raskusastet ja suuremat suremust.

Uuring ENB-010-10

Uuring ENB-010-10 oli kontrollrühmaga avatud uuring 69 patsiendil vanuses 1 päevast 72 kuuni, kellel oli perinataalses/imikuaeas alanud hüpofosfataasia. Keskmine vanus tunnuste/sümptomite tekkimisel oli 1,49 kuud. Patsientidele manustati esimese 4 nädala jooksul Strensiqit 6 mg/kg nädalas. Kõigil patsientidel alustati uuringut alfaasfotaasi annusega 6 mg/kg nädalas. 11 patsiendil uuringu jooksul alfaasfotaasi annust suurendati. Neist 11 patsiendist 9-l suurendati annust spetsiaalselt kliinilise ravivastuse parandamiseks. 38% patsientidest raviti vähemalt 2 aastat (24 kuud) ja 6 patsienti on ravitud vähemalt 5 aastat (60 kuud). 48. nädalal saavutati 50/69 (72,5%) patsiendil täielikus analüüsikogumis radiograafiline üldmulje muutusest skooriga ≥ 2 ja neid loeti ravivastusega patsientideks. Mediaanse RGI-C paranemine püsis ravi ajal, mis kestis 0,9 kuni 302,3 nädalat, kuigi pärast 96. nädalat oli jälgitavaid patsiente vähem (pärast 96. nädalat jälgiti kokku 29 patsienti ja pärast 192. nädalat ≤ 8 patsienti). Kehapikkused, kehakaalud ja pea ümbermõõdud esitati kasvugraafikutel (jaotumist kujutavate protsentiilide kõveratena), mis on saadaval USA haiguste tõrje ja ennetamise keskustest. Kokku 24/69 (35%) patsiendil oli kasv kiirenenud ja 32/69 (46%) patsiendil oli suurenenud kaaluiive, nagu näitab haiguste ennetamise ja tõrje keskuste kasvugraafikutes aja jooksul kõrgemasse protsentiili jõudmine. Vastavalt 40/69 patsiendil ja 32/69 patsiendil kasv kiirenenud ja kaaluiive suurenenud ei olnud. 4 patsiendi kohta ei olnud otsustamiseks piisavalt andmeid ja 1 patsiendi andmeid ei saanud kindlalt kindlaks määrata. Uuring ENB-009-10

Uuring ENB-009-10 oli avatud, randomiseeritud uuring. Patsiendid määrati esimeseks raviperioodiks ravirühmadesse juhuslikul alusel. Kaasati 19 patsienti, kellest 14 osales uuringus lõpuni ja 5 katkestas osalemise. Uuringu lõpuks olid patsiendid saanud ravi kestuse mediaaniga üle 60 kuu (24 kuni 68 kuud). Hüpofosfataasia tekkis 4 patsiendil alla 6 kuu vanuses, 14 patsiendil 6 kuu kuni 17 aasta vanuses ja 1 patsiendil üle 18 aasta vanuses. Vanus kaasamisel oli 13 kuni 66 aastat ja uuringu lõpetamisel 17 kuni 72 aastat. Selle uuringu noorukitest (ja täiskasvanud) patsientidel kasvuiivet ei tekkinud. Patsientidelt võeti niudeluuharja piirkonna biopsia kas kontrollrühmas osalemise tõttu või enne ja pärast alfaasfotaasi kasutamist: kontrollrühm, tavaravi (5 hinnatavat patsienti): keskmine (standardhälve) mineralisatsiooni viibimise aeg oli algtasemel 226 (248) päeva ja 24. nädalal 304 (211) päeva 0,3 mg/kg ööpäevas alfaasfotaasi kasutanud rühm (4 hinnatavat patsienti): keskmine (standardhälve) mineralisatsiooni viibimise aeg oli algtasemel 1236 (1468) päeva ja 48. nädalal 328 (200) päeva 0,5 mg/kg ööpäevas alfaasfotaasi kasutanud rühm (5 hinnatavat patsienti): keskmine (standardhälve) mineralisatsiooni viibimise aeg oli algtasemel 257 (146) päeva ja 48. nädalal 130 (142) päeva

Pärast ligikaudu 48 nädala möödumist kohandati kõikide patsientide annus soovitatava tasemeni 1,0 mg/kg ööpäevas.

Hingamisaparaadi abi Uuringutes ENB-002-08/ENB-003-08 (11 patsienti) ja ENB-010-10 (69 patsienti), mis olid mõlemad avatud, randomiseerimata, kontrollrühmadeta uuringud patsientidega, kes olid ravi algul vanuses 0,1 kuni 312 nädalat. 69 patsienti lõpetas uuringud ja 11 katkestas. Patsientide ravi kestuse mediaan oli 27,6 kuud (1 päevast kuni 90 kuuni). Ravi algul vajasid 29 patsienti 80-st hingamisaparaadi abi:

• 16 patsienti vajasid ravi algul invasiivset hingamisparaadi abi (intubatsioon või trahheostoomia) (ühel oli enne üleviimist lühike mitteinvasiivse hingamisaparaadi abi periood). 7 patsienti vabanes invasiivse hingamisaparaadi kasutamisest (hingamisaparaadi kasutamise aeg 12 kuni 168 nädalat), 4 patsienti hingamisaparaadi abi ei vajanud ning 3 patsienti vajas mitteinvasiivse hingamisaparaadi abi. 5 patsiendil 7-st saavutati RGI-C skoor ≥ 2 5 patsienti jätkas invasiivse hingamisparaadi abi kasutamist, neist 4-l oli RGI-C skoor < 2 3 patsienti suri hingamisaparaadi abi kasutamise ajal 1 patsient võttis nõusoleku tagasi
• 13 patsienti vajasid ravi algul mitteinvasiivset hingamisparaadi abi 10 patsienti vabanes hingamisaparaadi kasutamisest (hingamisaparaadi kasutamise aeg 3 nädalast kuni 216 nädalani). 9 patsiendil 10-st saavutati RGI-C skoor ≥ 2, ainult ühel oli RGI-C < 2. 2 patsienti vajasid invasiivse hingamisaparaadi abi ja 1 patsient jätkas mitteinvasiivse hingamisparaadi abi kasutamist, kõik 3 patsienti surid ja nende RGI-C skoor oli < 2.

Ravimata imikueas alanud hüpofosfataasiaga patsientide varasemad andmed näitavad, et hingamisaparaadi vajaduse korral on suremus suur.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alfaasfotaasi farmakokineetikat hinnati 1-kuulises mitmekeskuselises avatud, eskaleeritava annusega uuringus hüpofosfataasiaga täiskasvanutel. Uuringu 1. kohordile (n = 3) manustati alfaasfotaasi esimesel nädalal 3 mg/kg intravenoosselt ja seejärel 2. kuni 4. nädalal nädalaste intervallidega 3 annust 1 mg/kg subkutaanselt. 2. kohordile (n = 3) manustati alfaasfotaasi esimesel nädalal 3 mg/kg intravenoosselt ja seejärel 2. kuni 4. nädalal nädalaste intervallidega 3 annust 2 mg/kg subkutaanselt. Pärast 3 mg/kg intravenoosset infusiooni 1,08 tunni jooksul oli uuritud kohortidel mediaanne T 1,25 kuni 1,50 tundi ja keskmine (standardhälve) C 42 694 (8443) kuni 46 890 (6635) Ü/l. Absoluutne biosaadavus pärast esimest ja kolmandat subkutaanset manustamist oli 45,8 kuni 98,4%, ning mediaanne T oli 24,2 kuni 48,1 tundi. Pärast 1. kohordile üks kord nädalas 1 mg/kg max subkutaanset manustamist oli keskmine (standardhälve) AUC annustamisvahemikus (AUC) pärast esimest ja kolmandat annust vastavalt 66 034 (19 241) ja 40 444 (N = 1) Ü*h/l. Pärast 2. kohordile üks kord nädalas 2 mg/kg subkutaanset manustamist oli keskmine (standardhälve) AUC pärast esimest ja kolmandat annust vastavalt 138 595 (6958) ja 136 109 (41 875). Kõikide alfaasfotaasi kliiniliste uuringute farmakokineetilisi andmeid analüüsiti populatsiooni farmakokineetika meetodeid kasutades. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsiga iseloomustatud farmakokineetilised muutujad esindavad hüpofosfataasiaga patsientide üldist populatsiooni vanuses 1 päevast 66 aastani, subkutaanseid annuseid kuni 28 mg/kg nädalas ja haiguse tekkimisaja järgi eristatud kohorte. 25% (60-st 15) kogu patsientide populatsioonist olid ravi algul täiskasvanud (> 18 aastat). Hinnanguline absoluutne biosaadavus ja imendumismäär pärast subkutaanset manustamist olid vastavalt 0,602 (95% usaldusvahemik: 0,567, 0,638) või 60,2% ja 0,572 (95% usaldusvahemik: 0,338, 0,967) ööpäevas või 57,2%. 70 kg kehakaaluga patsiendi hinnanguline keskne

ja perifeerne jaotusmaht (ja 95% usaldusvahemik) olid vastavalt 5,66 (2,76, 11,6) l ja 44,8 (33,2, 60,5) l. 70 kg kehakaaluga patsiendi hinnanguline keskne ja perifeerne kliirens (ja 95% usaldusvahemik) olid vastavalt 15,8 (13,2, 18,9) l ööpäevas ja 51,9 (44,0, 61,2) l ööpäevas. Alfaasfotaasi farmakokineetilisi kontsentratsioone mõjutavad välised tegurid olid aine eriaktiivsus ja üldine siaalhappe sisaldus. Eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg ± standardhälve pärast subkutaanset manustamist oli 2,28 ± 0,58 päeva. Täiskasvanud patsientidel, kellel tekkis hüpofosfataasia lapseeas, oli annuste 0,5, 2 ja 3 mg/kg manustamisel kolm korda nädalas alfaasfotaasi farmakokineetika kooskõlas lapseeas tekkinud hüpofosfataasiaga lapspatsientidel täheldatud näitajatega ning toetas seega lapseeas tekkinud hüpofosfataasiaga täiskasvanud patsientide ravis heakskiidetud annuse 6 mg/kg nädalas kasutamist. Lineaarsus/mittelineaarsus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal järeldati, et alfaasfotaasi farmakokineetika on lineaarne kuni subkutaansete annusteni 28 mg/kg nädalas. Mudeli kohaselt mõjutab kehamass alfaasfotaasi kliirensi ja jaotusruumala parameetreid. Farmakokineetilised näitajad eeldatavalt kehakaalu tõustes suurenevad. Immunogeensuse mõju alfaasfotaasi farmakokineetikale aja jooksul varieerus immunogeensuse varieerumise tõttu ajas ning hinnanguliselt vähendas see kokkuvõttes farmakokineetilisi kontsentratsioone vähem kui 20%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilises ohutusuuringus rottidega ühegi annuse ega manustamistee kasutamisel ühegi elundsüsteemi suhtes spetsiifilisi kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Intravenoossete annuste 1 kuni 180 mg/kg kasutamisel täheldati rottidel annusest ja ajast sõltuvaid ägedaid süstereaktsioone, mis olid ajutised ja isemööduvad.

Alfaasfotaasi subkutaansel manustamisel ahvidele üks kord ööpäevas annustes kuni 10 mg/kg 26 nädala vältel täheldati ektoopilisi kaltsifikatsioone ja reaktsioone süstekohal. Need toimed piirdusid süstekohtadega ja olid osaliselt või täielikult pöörduvad. Muudes uuritud kudedes ektoopilist kaltsifikatsiooni ei täheldatud.

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tiinetel küülikutel leiti pärast alfaasfotaasi intravenoossete annuste manustamist kuni 50 mg/kg ööpäevas kuni 75% loomadest ravimivastaseid antikehi, mis võis mõjutada reproduktiivtoksilisuse avastamist.

Alfaasfotaasi võimalikku genotoksilisust ega kantserogeensust ei ole loomkatsetes hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

Keemiline ja füüsikaline kasutusaegne stabiilsus on tõestatud kuni 3 tunni jooksul säilitamisel temperatuuril 23 °C kuni 27 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist viaal (butüülkummist) punnkorgi, (alumiinium)sulguriga ja eemaldatava (polüpropüleen)kattega.

Strensiq 40 mg/ml süstelahus

Viaalide täitemahud on: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml ja 1,0 ml

Strensiq 100 mg/ml süstelahus

Viaalide täitemahud on: 0,8 ml

Pakendi suurused: 1 viaal või 12 viaali Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja selle korgi võib läbistada ainult ühel korral. Viaali jäänud kasutamata lahus tuleb ära visata.

Strensiqi manustamiseks tuleb kasutada steriilseid ühekordselt kasutatavaid süstlaid ja süstlanõelu. Süstlad peavad olema piisavalt väikese mahuga, et määratud annust saaks viaalist välja tõmmata piisava täpsusega. Tuleb järgida aseptikanõudeid.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Strensiq 40 mg/ml süstelahus

EU/1/15/1015/001 EU/1/15/1015/002 EU/1/15/1015/005 EU/1/15/1015/006 EU/1/15/1015/007 EU/1/15/1015/008

EU/1/15/1015/009 EU/1/15/1015/010 Strensiq 100 mg/ml süstelahus

EU/1/15/1015/003 EU/1/15/1015/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28/08/2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28/04/2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Lonza Biologics 101 International Drive Pease International Tradeport 03801 Portsmouth Ameerika Ühendriigid

Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park, Blanchardstown Dublin 15 Ireland

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park, Blanchardstown Dublin 15 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne liikmesriigis Strensiqi turuletoomist peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega leppima kokku teavitusprogrammi sisu ja formaadi, muu hulgas teabevahetuskanalid, levitusmodaalsused ning programmi mis tahes muud aspektid. Teavitusprogrammi eesmärk on anda patsientidele ja hooldajatele juhiseid nõuetekohaste manustamistehnikate osas, et minimeerida ravimi manustamisega seotud vigade ja süstekoha ja süstimisega seotud reaktsioonide, sealhulgas ülitundlikkuse tekkimise riski. Müügiloa hoidja peab tagama, et kõigis liikmesriikides, kus Strensiqi turustatakse, varustatakse kõik patsiendid/lapsevanemad või hooldajad, kes arvatavalt Strensiqit kasutavad, järgmise teavituspaketiga:

• enesesüstimise juhend patsientidele; süstimisjuhend väikelaste vanematele või hooldajatele.

Patsientidele ja hooldajatele mõeldud teabematerjalid peavad sisaldama alljärgnevat põhiteavet:

• hoiatused ja ettevaatusabinõud Strensiqi kasutamisega kaasneva ravimi manustamisega seotud vigade ja süstekoha reaktsioonide võimaliku riski osas; Strensiqiga ravitavatel patsientidel on täheldatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas nende tunnuste ja sümptomite kirjeldus; juhised õige manustatava annuse osas; juhised süstekoha valimise, süstimise ja selle registreerimise osas; üksikasjalik kirjeldus Strensiqi aseptiliste tehnikatega süstimise kohta; teave külmahela säilitamise kohta Strensiqi hoiustamise ja transportimise ajal; teave kõrvaltoimetest teavitamise kohta.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel väljaantud müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja peab korraldama vaatlusliku, longitudinaalse, prospektiivse, Kord aastas, iga- pikaajalise registri hüpofosfataasiaga patsientidest, et koguda teavet haiguse aastase epidemioloogiast, muu hulgas kliinilistest tulemustest ja elukvaliteedist, ning kordushindamisega hinnata ohutuse ja efektiivsuse andmeid Strensiqiga ravitud patsientidel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 40 mg/ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strensiq 40 mg/ml süstelahus alfaasfotaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 40 mg alfaasfotaasi. Üks viaal sisaldab 12 mg alfaasfotaasi (12 mg / 0,3 ml). Üks viaal sisaldab 18 mg alfaasfotaasi (18 mg / 0,45 ml). Üks viaal sisaldab 28 mg alfaasfotaasi (28 mg / 0,7 ml). Üks viaal sisaldab 40 mg alfaasfotaasi (40 mg / 1 ml).

3. ABIAINED

Abiained: naatriumkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, süstevesi.

Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal 0,3 [0,45; 0,7; 1] ml 12 viaali 0,3 [0,45; 0,7; 1] ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1015/001 EU/1/15/1015/002 EU/1/15/1015/005 EU/1/15/1015/006 EU/1/15/1015/007 EU/1/15/1015/008 EU/1/15/1015/009 EU/1/15/1015/010

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STRENSIQ 40 mg/ml 12 mg / 0,3 ml 18 mg / 0,45 ml 28 mg / 0,7 ml 40 mg / 1 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT 40 mg/ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Strensiq 40 mg/ml süstelahus Strensiq 40 mg/ml süstelahus Strensiq 40 mg/ml süstelahus Strensiq 40 mg/ml süstelahus alfaasfotaas s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

12 mg / 0,3 ml 18 mg / 0,45 ml 28 mg / 0,7 ml 40 mg / 1 ml

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND 100 mg/ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Strensiq 100 mg/ml süstelahus alfaasfotaas

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 100 mg alfaasfotaasi. Üks viaal sisaldab 80 mg alfaasfotaasi (80 mg / 0,8 ml).

3. ABIAINED

Abiained: naatriumkloriid, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, süstevesi

Täpsem teave on esitatud pakendi infolehel

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus. 1 viaal 0,8 ml 12 viaali 0,8 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis. Hoida valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1015/003 EU/1/15/1015/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STRENSIQ 100 mg/ml 80 mg / 0,8 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC {number} SN {number} NN {number}

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT 100 mg/ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Strensiq 100 mg/ml süstelahus alfaasfotaas s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

80 mg / 0,8 ml