RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spiriva Respimat, 2,5 mikrogrammi, inhalatsioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 2,5 mikrogrammi tiotroopiumi ühe vajutuse kohta (1 raviannus koosneb 2 vajutusest) ning see võrdub 3,124 mikrogrammi tiotroopiumbromiidmonohüdraadiga. Inhaleeritav annus on see annus, mille patsient saab pärast huuliku läbimist.

INN. Tiotropii bromidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: ravim sisaldab 0,0011 mg bensalkooniumkloriidi ühe pihustusannuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonilahus Selge, värvitu inhalatsioonilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus Spiriva Respimat on näidustatud bronhodilateerivaks säilitusraviks kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel sümptomite leevendamiseks.

Astma Spiriva Respimat on näidustatud täiendavaks bronhodilateerivaks säilitusraviks vähemalt 6-aastastel raske astmaga patsientidel, kellel esines üks või mitu rasket astma ägenemist eelneval aastal (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravim on ette nähtud kasutamiseks ainult inhalatsiooni teel. Kolbampulli võib sisestada ainult Respimat inhalaatorisse ja kasutada ainult sellega (vt lõik 4.2). Üks raviannus koosneb Respimat inhalaatori kahest pihustusannusest. Täiskasvanuile soovitatav annus on 5 mikrogrammi tiotroopiumi, manustades kaks Respimat inhalaatori pihustusannust üks kord ööpäevas iga päev samal ajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Astma ravis ilmneb ravimi täielik kasu pärast mitmendat annust. Täiskasvanud, raske astmaga patsientidel tuleb tiotroopiumi kasutada lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile (≥ 800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja vähemalt veel ühte astma säilitusravimit.

Patsientide erirühmad Eakad patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatavas annuses.

Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatavas annuses. Keskmise või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.2.

Maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada tiotroopiumbromiidi soovitatavas annuses (vt lõik 5.2).

Lapsed

Astma 6…17-aastastele patsientidele on soovitatav annus 5 mikrogrammi tiotroopiumi, mida manustatakse Respimat inhalaatorist kahe pihustusannusena üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal.

Raske astmaga noorukitel (12…17-aastased) tuleb tiotroopiumi kasutada lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile (> 800…1600 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja ühele astma säilitusravimile või lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile (400…800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja kahele astma säilitusravimile.

Raske astmaga lastel (6…11-aastased) tuleb tiotroopiumi kasutada lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile (> 400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja ühele astma säilitusravimile või lisaks inhaleeritavale kortikosteroidile (200…400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja kahele astma säilitusravimile.

Spiriva Respimati ohutus ja efektiivsus mõõduka astmaga 6…17-aastastel lastel ei ole tõestatud. Spiriva Respimati ohutus ja efektiivsus noorematel kui 6-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

KOK Spiriva Respimati kasutamine lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole asjakohane.

Tsüstiline fibroos Spiriva Respimati efektiivsus ja ohutus ei ole tõestatud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Manustamisviis See ravimpreparaat on ette nähtud ainult inhaleerimiseks. Kolbampulli saab sisestada ja kasutada ainult korduskasutatavas Respimat inhalaatoris. Respimat on inhalatsiooniseade, mis väljutab pihustuse sissehingamiseks. See on mõeldud kasutamiseks ühele patsiendile ja ette nähtud mitmete annuste väljutamiseks ühest kolbampullist. Korduskasutatav Respimat inhalaator võimaldab kolbampulli vahetada ja seda saab kasutada kuni 6 kolbampulliga.

Patsiendid peavad enne Spiriva Respimati kasutamise alustamist lugema korduskasutatava Respimat inhalaatori kasutamise juhiseid. Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või meditsiinitöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit kasutada.

Korduskasutatava Respimati inhalaatori käsitsemise ja kasutamise juhend

Lapsed peavad Spiriva Respimati kasutama täiskasvanu abiga.

Patsient peab seda inhalaatorit kasutama ainult ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS. Iga kord manustada KAKS PIHUSTUST.

• Kui Spiriva Respimati ei ole kasutatud üle 7 päeva, siis pihustage üks pihustus suunaga allapoole.
• Kui Spiriva Respimati ei ole kasutatud üle 21 päeva, siis korrake lõigus „Kasutamiseks

ettevalmistamine“ kirjeldatud etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve. Seejärel korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Kuidas korduskasutatavat Respimat inhalaatorit hooldada Puhastage huulikut ja selles paiknevat metallosa niiske lapi või pabersalvrätiga vähemalt üks kord nädalas. Huuliku vähene värvuse muutus ei mõjuta korduskasutatava Respimat inhalaatori toimimist. Vajaduse korral puhastage korduskasutatava Respimat inhalaatori välispinda, pühkides seda niiske lapiga. Millal inhalaator vahetada Kui patsient on kasutanud inhalaatorit 6 kolbampulliga, tuleb võtta uus Spiriva Respimati pakend, milles paikneb inhalaator. Mitte kasutada Respimat korduskasutatavat inhalaatorit üle ühe aasta pärast esimese kolbampulli sisestamist.

Kasutamiseks ettevalmistamine

1. Eemaldage läbipaistev kate

• Hoidke kaas suletuna.
• Vajutage kaitseriivile, samal ajal teise käega läbipaistvat katet ära tõmmates.

2. Sisestage kolbampull

• Sisestage kolbampull inhalaatorisse.
• Asetage inhalaator kindlale pinnale ja vajutage kindlalt alla, kuni kolbampull plõksatab kohale.

3. Jätke jälg inhalaatorile ja pange

läbipaistev kate tagasi

• Märgistage kontroll-lahter inhalaatori sildil, et jääks jälg mitmendat kolbampulli inhalaatoris kasutate.
• Paigutage läbipaistev kate tagasi oma kohale, kuni see plõksatab.

4. Keerake

• Hoidke kaas suletuna.
• Keerake läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

5. Avage

• Avage kaas, nii et see plõksatab täiesti lahti.

6. Vajutage

• Suunake inhalaator otsaga allapoole.
• Vajutage annustamisnupule.
• Sulgege kaas.
• Korrake etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve.
• Pärast seda, kui näete ravimipilve, korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Inhalaator on nüüd kasutusvalmis ja väljutab 60 pihustust (30 annust).

Igapäevane kasutamine

KEERAKE

• Hoidke kaas suletuna.
• KEERAKE läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

AVAGE

• AVAGE kaas, kuni see plõksatab täiesti lahti.

VAJUTAGE

• Hingake aeglaselt ja täielikult välja.
• Sulgege huuled ümber huuliku otsa nii, et õhuavad oleksid vabad. Suunake inhalaator neelu tagaseinale.
• Hingates aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, VAJUTAGE annustamisnupule ning jätkake aeglast sissehingamist niikaua, kui see teile mugav tundub.
• Hoidke hinge kinni 10 sekundit või niikaua, kui see teile mugav tundub.
• Korrake KEERAMIST, AVAMIST ja VAJUTAMIST kokku 2 pihustuse puhul.
• Sulgege kaas kuni inhalaatori järgmise kasutamiseni.

Millal vahetada Spirivat Respimat kolbampull Annuseindikaator näitab, mitu pihustust on kolbampulli jäänud.

60 pihustust.

Alla 10 pihustuse. Hankige uus kolbampull.

Kolbampull on tühjaks saanud. Keerake läbipaistev kate lahti. Inhalaator on nüüd lukustatud. Tõmmake kolbampull inhalaatorist välja. Sisestage uus kolbampull, kuni see paika plõksatab (vt 2. etapist). Uus kolbampull ulatub rohkem välja, kui kõige esimene kolbampull (jätkake etapist 3). Pidage meeles, et inhalaatori avamiseks tuleb läbipaistev kate tagasi panna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tiotroopiumbromiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või atropiini või selle derivaatide, nt ipratroopiumi või oksütroopiumi suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Abiained Bensalkooniumkloriid võib põhjustada vilistavat ja raskendatud hingamist. Astmapatsiendid on nendest kõrvaltoimetest enim ohustatud.

Kuna tiotroopiumbromiid on bronhodilataator, mis on mõeldud säilitusraviks manustamissagedusega üks kord ööpäevas, siis seda ei tohi kasutada bronhospasmi ägedate episoodide esmaseks raviks ega ägedate sümptomite leevenduseks. Ägeda hoo korral tuleb kasutada kiire toimega beeta-2-agonisti.

Spiriva Respimati ei tohi kasutada monoteraapiana astma puhul. Astmapatsientidel tuleb soovitada põletikuvastase ravi, st inhaleeritavate glükokortikosteroidide kasutamise muutumatut jätkamist pärast ravi alustamist Spiriva Respimatiga, isegi kui nende sümptomid paranevad.

Pärast tiotroopiumbromiidi inhalatsioonilahuse manustamist võivad tekkida kohesed ülitundlikkusreaktsioonid.

Seoses antikolinergilise aktiivsusega tuleb tiotroopiumbromiidi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon.

Inhaleeritavad ravimid võivad esile kutsuda inhalatsioonist põhjustatud bronhospasmi.

Tiotroopiumi tuleb kasutada ettevaatlikult järgmiste seisunditega patsientidel: hiljutine müokardiinfarkt (viimase 6 kuu jooksul); igasugune ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia või sekkumist või farmakoteraapia muutmist vajav südamearütmia viimase aasta jooksul; hospitaliseerimine südamepuudulikkuse (NYHA III või IV klass) tõttu viimase aasta jooksul. Need patsiendid olid kliinilistest uuringutest välja jäetud ning ravimi antikolinergiline toimemehhanism võib neid seisundeid mõjutada.

Kuna mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientidel esinev neerufunktsiooni halvenemine suurendab tiotroopiumbromiidi kontsentratsiooni plasmas, tohib seda ravimit kasutada ainult juhul, kui loodetav kasu on suurem kui võimalik risk. Raske neerukahjustusega patsientidega puudub pikaajaline kogemus (vt lõik 5.2).

Patsiente tuleb hoiatada inhalatsioonilahuse silma sattumise eest. Neile tuleb seletada, et selle tagajärjeks võib olla suletudnurga glaukoomi teke või ägenemine, valu või ebamugavustunne silmas, ajutine nägemise hägunemine, sähvatused või värvilised kujutised nägemisel koos sidekesta kongestsioonist tingitud silmade punetusega ja sarvkesta turse. Kui peaks tekkima mingi kombinatsioon nendest silma sümptomitest, peab patsient lõpetama tiotroopiumbromiidi kasutamise ja konsulteerima kohe spetsialistiga.

Suukuivus, mida on täheldatud antikolinergilise ravi puhul, võib pikaajaliselt põhjustada hambakaariest.

Tiotroopiumbromiidi ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas (vt lõik 4.9).

Spiriva Respimati ei soovitata kasutada tsüstilise fibroosi (CF, cystic fibrosis) korral. Kasutades seda CF-iga patsientidel, võib Spiriva Respimat tugevdada CF-i sümptomeid (nt põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, pulmonaalseisundi ägenemisi, hingamisteede infektsioone).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki seni ei ole formaalseid ravimite koostoime uuringuid läbi viidud, on tiotroopiumbromiidi kasutatud KOK-i ja astma ravis samal ajal teiste sageli kasutatavate ravimitega, sh sümpatomimeetiliste bronhidilataatorite, metüülksantiinide, suukaudsete ja inhaleeritavate steroidide, antihistamiinikumide, mukolüütikumide, leukotrieeni modifitseerijate, kromoonide, anti-IgE raviga, ilma et oleks saadud kliinilisi tõendeid koostoimete kohta.

Pikatoimeliste beeta-adrenoretseptorite agonistide (LABA, long-acting beta-adrenoceptor agonist) või inhaleeritavate kortikosteroidide (ICS, inhaled corticosteroid) kasutamine ei muutnud tiotroopiumi kontsentratsiooni.

Tiotroopiumbromiidi manustamist koos teiste antikolinergikume sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning seetõttu ei soovitata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tiotroopiumi kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei ole näidanud kliiniliselt oluliste annuste puhul otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Spiriva Respimati kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Seni on teadmata, kas tiotroopiumbromiid eritub inimese rinnapiima. Vaatamata närilistega läbiviidud uuringutele, millest nähtus, et tiotroopiumbromiid eritub emapiima ainult väheses koguses, ei soovitata Spiriva Respimati imetamise perioodil kasutada. Tiotroopiumbromiid on pika toimega ühend. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Spiriva Respimatiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Tiotroopiumi viljakust mõjutava toime kohta kliinilised andmed puuduvad. Tiotroopiumiga läbi viidud mittekliinilised uuringud ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Pearingluse või hägusa nägemise esinemine võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Paljud loetletud kõrvaltoimed võib omistada tiotroopiumbromiidi antikolinergilistele omadustele.

Kõrvaltoimete kokkuvõte Allpool loetletud kõrvaltoimetele omistatavad esinemissagedused põhinevad soovimatute ravimireaktsioonide (st tiotroopiumile omistatavate juhtumite) töötlemata esinemismääradel, mida täheldati tiotroopiumi rühmas, mis on kogutud seitsmest platseebokontrollitud kliinilisest KOK-i uuringust (3282 patsienti) ja kaheteistkümnest platseebokontrollitud kliinilisest astma uuringust laste ja täiskasvanutega (1930 patsienti), raviperioodidega neljast nädalast kuni ühe aastani.

Esinemissagedus on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass / MedDRA eelistermin Esinemissagedus Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired Dehüdratatsioon Teadmata Teadmata

Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Aeg-ajalt Unetus Harv Aeg-ajalt

Silma kahjustused Glaukoom Harv Teadmata Silmasisese rõhu tõus Harv Teadmata Hägune nägemine Harv Teadmata

Südame häired Kodade fibrillatsioon Harv Teadmata Südamepekslemine Harv Aeg-ajalt Supraventrikulaarne tahhükardia Harv Teadmata Tahhükardia Harv Teadmata

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Aeg-ajalt Aeg-ajalt Farüngiit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Düsfoonia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ninaverejooks Harv Harv Bronhospasm Harv Aeg-ajalt Larüngiit Harv Teadmata

Organsüsteemi klass / MedDRA eelistermin Esinemissagedus Esinemissagedus Sinusiit Teadmata Teadmata

Seedetrakti häired Suukuivus Sage Aeg-ajalt Kõhukinnisus Aeg-ajalt Harv Orofarüngeaalne kandidiaas Aeg-ajalt Aeg-ajalt Düsfaagia Harv Teadmata Gastroösofageaalne reflukshaigus Harv Teadmata Hambakaaries Harv Teadmata Gingiviit Harv Harv Glossiit Harv Teadmata Stomatiit Teadmata Harv Soolestiku obstruktsioon, sh paralüütiline iileus Teadmata Teadmata Iiveldus Teadmata Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused, immuunsüsteemi häired Lööve Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Harv Angioneurootiline ödeem Harv Harv Urtikaaria Harv Harv Nahainfektsioon/nahahaavand Harv Teadmata Kuiv nahk Harv Teadmata Ülitundlikkus (sh varajased reaktsioonid) Teadmata Harv Anafülaktiline reaktsioon Teadmata Teadmata

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Liigeste turse Teadmata Teadmata

Neerude ja kuseteede häired Kusepeetus Aeg-ajalt Teadmata Düsuuria Aeg-ajalt Teadmata Kuseteede infektsioon Harv Harv

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kontrollitud kliinilistes KOK-i uuringutes olid sageli täheldatud kõrvaltoimeteks antikolinergilised kõrvaltoimed, nagu suukuivus, mis esines ligikaudu 2,9%-l patsientidest. Astma korral oli suukuivuse esinemissageduseks 0,83%.

Seitsmes kliinilises KOK-i uuringus oli suukuivus ravi lõpetamise põhjuseks kolmel patsiendil 3282-st tiotroopiumiga ravitud patsiendist (0,1%). Kaheteistkümnes astma kliinilises uuringus (1930 patsienti) ei esinenud ühtki ravi katkestamist suukuivuse tõttu.

Tõsised kõrvaltoimed, mis on kooskõlas antikolinergiliste toimetega, olid glaukoom, kõhukinnisus, soolestiku obstruktsioon, sh paralüütiline iileus ja kusepeetus.

Lapsed Ohutuse andmebaas sisaldab 560 lapse andmeid (296 patsienti vanuses 1…11 eluaastat ja 264 patsienti vanuses 12…17 eluaastat), mis on saadud viiest platseebokontrollitud kliinilisest uuringust, mille raviperioodid ulatusid 12 nädalast ühe aastani. Kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on samasugune nagu täiskasvanutel.

Muud patsientide erirühmad Mida kõrgem vanus, seda enam võivad esineda antikolinergilised toimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tiotroopiumbromiidi suured annused võivad põhjustada antikolinergilisi sümptomeid.

Siiski ei esinenud tervetel vabatahtlikel pärast kuni 340 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi ühekordse annuse inhaleerimist mingeid süsteemseid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Lisaks ei täheldatud tervetel vabatahtlikel pärast 14-päevast kuni 40 mikrogrammi tiotroopiumi inhalatsioonilahuse manustamist mingeid olulisi kõrvaltoimeid peale suu/kurgu ja nina limaskestade kuivuse, välja arvatud märkimisväärne süljeerituse vähenemine alates 7. päevast.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised inhaleeritavad hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, antikolinergilised ained, ATC-kood: R03BB04

Toimemehhanism Tiotroopiumbromiid on pikatoimeline muskariiniretseptorite spetsiifiline antagonist. Sel on sarnane afiinsus alatüüpide M kuni M suhtes. Hingamisteedes seondub tiotroopiumbromiid konkureerivalt ja pöörduvalt bronhide silelihaste M retseptoritega, olles antagonistiks atsetüülkoliini kolinergilistele (bronhokonstriktiivsetele) toimetele, mille tulemuseks on bronhide silelihaste lõõgastumine. See toime sõltub annuse suurusest ja kestab kauem kui 24 tundi. N-kvaternaarse antikolinergilise ainena on tiotroopiumbromiid paikselt (bronho)selektiivne, manustatuna inhalatsiooni teel, ning näitab aktsepteeritavat terapeutilist laiust enne võimalike süsteemsete antikolinergiliste toimete teket. Farmakodünaamilised toimed Tiotroopiumi dissotsiatsioon, eriti M -retseptoritest, on väga aeglane ja osutab märkimisväärselt pikemale dissotsiatsiooni poolväärtusajale kui ipratroopiumi korral. Dissotsiatsioon M -retseptoritest on kiirem kui M -st, mis tõi funktsionaalsetes in vitro uuringutes välja (kineetiliselt kontrollitud) M - 3 3 retseptori alatüübi selektiivsuse M ees. Tugev toime, väga aeglane dissotsiatsioon ja lokaalne selektiivsus retseptorile on leidnud oma kliinilise väljenduse KOK-iga ja astmaga patsientide märkimisväärses ning pikaajalises bronhodilatatsioonis. Kliiniline efektiivsus ja ohutus KOK-i korral Kliiniline III faasi arendusprogramm hõlmas kaks üheaastast, kaks 12-nädalast ja kaks 4-nädalast randomiseeritud topeltpimedat uuringut, kuhu oli kaasatud 2901 KOK-iga patsienti (1038 said 5 mikrogrammi tiotroopiumi annuseid). Üheaastane programm koosnes kahest platseebokontrollitud uuringust. Kaks 12-nädalast uuringut olid nii aktiivse (ipratroopium) kui ka platseebokontrolliga. Kõik kuus uuringut sisaldasid kopsufunktsiooni mõõtmisi. Lisaks hõlmasid kaks üheaastast uuringut düspnoe, tervisega seotud elukvaliteedi ja ägenemisvastase toime mõõtmise tulemusi. Platseebokontrollitud uuringud

Kopsufunktsioon Tiotroopiumi inhalatsioonilahus, manustatuna üks kord ööpäevas, näitas olulist kopsufunktsiooni paranemist (FEV ja FVC) 30 minuti jooksul pärast esimest annust võrreldes platseeboga (FEV 1 1 keskmine paranemine 30 minuti pärast: 0,113 liitrit; 95% usaldusintervall (CI): 0,102…0,125 liitrit, p < 0,0001). Kopsufunktsiooni paranemine säilis tasakaaluseisundis 24 tunni vältel võrreldes platseeboga (FEV keskmine paranemine: 0,122 liitrit; 95% CI: 0,106…0,138 liitrit, p < 0,0001). Farmakodünaamiline tasakaaluseisund saavutati ühe nädala jooksul. Mõõdetuna patsiendi igapäevaste üleskirjutuste järgi parandas Spiriva Respimat oluliselt hommikust ja õhtust PEFR-i (peak expiratory flow rate, ekspiratoorse tippvoolu kiirus) võrreldes platseeboga (PEFR-i keskmine paranemine: keskmine parenemine hommikuti 22 l/min; 95% CI: 18…55 l/min, p < 0,0001; õhtuti 26 l/min; 95% CI: 23…30 l/min, p < 0,0001). Spiriva Respimati kasutamise tulemusena vähenes esmaabi bronhodilataatorite kasutamine, võrreldes platseeboga (esmaabi ravimite kasutamise keskmine vähenemine 0,66 juhtumit ööpäevas, 95% CI: 0,51…0,81 juhtumit ööpäevas, p < 0,0001). Spiriva Respimati bronhe lõõgastavad omadused säilisid tolerantsuse ilminguteta terve 1-aastase manustamisperioodi jooksul.

Düspnoe, tervisega seotud elukvaliteet, KOK-i ägenemised pikaajalistes 1-aastastes uuringutes

Düspnoe Spiriva Respimat vähendas oluliselt düspnoed (hindamisel kasutatud ülemineku/mööduva düspnoe indeksit) võrreldes platseeboga (keskmine paranemine 1,05 ühikut; 95% CI: 0,73…1,38 ühikut, p < 0,0001). Paremus püsis kogu raviperioodi vältel.

Tervisega seotud elukvaliteet Patsientide elukvaliteedi hinnangu (mõõtmiseks kasutatud St. George’i respiratoorsete haiguste küsimustikku) keskmise üldskoori paranemine kahe 1-aastase uuringu lõpuks oli 3,5 ühikut Spiriva Respimati kasuks, võrreldes platseeboga (95% CI: 2,1...4,9, p<0,0001). 4-ühikulist vähenemist peetakse kliiniliselt oluliseks.

KOK-i ägenemised Kolmes üheaastases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus tulenes ravist Spiriva Respimatiga KOK-i ägenemise tunduvalt vähenenud risk võrreldes platseeboga. KOK-i ägenemisi määratleti kui „vähemalt kahe respiratoorse juhtumi/sümptomi kompleksi kestusega vähemalt kolm päeva või rohkem, mis vajasid ravi muutmist (antibiootikumide ja/või süsteemsete kortikosteroidide ordineerimine ja/või ordineeritud respiratoorsete ravimite oluline muutmine)“. Spiriva Respimatiga ravimise tulemuseks oli hospitaliseerimisriski vähenemine KOK-i ägenemise tõttu (mis oli märkimisväärne asjakohase pädevusega suuremahulises ägenemise uuringus). Tabelis 1 on näidatud kahe III faasi uuringu kogutud analüüs ja täiendava ägenemisuuringu eraldi analüüs. Kaasuva ravina olid lubatud kõik respiratoorsed ravimid (nt kiire toimega beetaagonistid, inhaleeritavad kortikosteroidid ja ksantiinid) peale antikolinergikumide ja pikatoimeliste beetaagonistide. Pikatoimelised beetaagonistid olid lisana lubatud ägenemise uuringus.

Tabel 1. Keskmise kuni väga raske KOK-iga patsientide KOK-i ägenemiste ja hospitaliseeritud KOK-i ägenemiste statistiline analüüs Uuring Tulemusnäitaja Spiriva Platseebo Riski p-väärtus (N , N ) Respimat vähenemise % Spiriva platseebo Üheaastased III Päevad kuni esimese KOK-i 160a 86a 29 < 0,0001b faasi uuringud, ägenemiseni (16...40)b kogutud analüüsd Keskmine ägenemise 0,78c 1,00c 22 0,002c esinemissageduse määr (8...33)c (670, 653) patsiendiaasta kohta Aeg kuni esimese 25 0,20b hospitaliseerimiseni KOK-i tõttu (–16...51)b Keskmine hospitaliseeritud 0,09 c 0,11 c 20 0,096 c ägenemiste esinemissageduse (–4...38) c määr patsiendiaasta kohta Üheaastane IIIb Päevad kuni esimese KOK-i 169a 119a 31 < 0,0001b faasi ägenemiseni (23...37)b ägenemisuuring Keskmine ägenemise 0,69c 0,87c 21 < 0,0001c esinemissageduse määr (13...28)c (1939, 1953) patsiendiaasta kohta Aeg kuni esimese 27 0,003b hospitaliseerimiseni KOK-i (10...41)b ägenemise tõttu Keskmine hospitaliseeritud 0,12c 0,15c 19 0,004c ägenemiste esinemissageduse (7...30)c määr patsiendiaasta kohta a Aeg esimese juhtumini: ravipäevad selleni, kuni 25%-l patsientidest esines vähemalt üks KOK-i ägenemine/hospitaliseerimine KOK-i ägenemise tõttu. Uuringus A esines 25%-l platseebopatsientidest ägenemine 112. päevaks, samas kui Spiriva Respimati puhul esines 25%-l ägenemine 173. päevaks (p = 0,09). Uuringus B esines 25%-l platseebopatsientidest ägenemine 74. päevaks, samas kui Spiriva Respimati puhul esines 25%-l ägenemine 149. päevaks (p < 0,0001). b Riskisuhted arvestati Coxi proportsionaalse riski mudeli põhjal. Protsentuaalne riski vähenemine on 100 (1 – riskisuhe). c Poissoni regressioon. Riski vähenemine on 100 (1 – esinemissageduse suhe). d Andmete kogumine täpsustati uuringu kavandamisel. Ägenemise tulemusnäitajaid parandati oluliselt kahe üheaastase uuringu individuaalsetes analüüsides. Tiotroopiumi pikaajaline aktiivse kontrolliga uuring Spiriva Respimati ja Spiriva HandiHaleri efektiivsuse ja ohutuse võrdlemiseks on läbi viidud pikaajaline, laiaulatuslik randomiseeritud topeltpime aktiivse kontrolliga uuring, mille jälgimisperiood oli kuni 3 aastat (5711 patsienti said Spiriva Respimati; 5694 patsienti said Spiriva HandiHalerit). Esmasteks tulemusnäitajateks olid aeg KOK-i esimese ägenemiseni, aeg üldsuremuseni ning alamuuringus (906 patsienti) minimaalne FEV (enne manustamist). Aeg KOK-i esimese ägenemiseni oli Spiriva Respimati ja Spiriva HandiHaleri uuringu jooksul arvuliselt sarnane (riskisuhe (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) 0,98, 95% CI 0,93...1.03). Päevade arvu mediaan KOK-i esimese ägenemiseni oli Spiriva Respimati puhul 756 päeva ja Spiriva HandiHaleri puhul 719 päeva. Spiriva Respimati bronhodilatoorne toime püsis 120 nädalat, mis oli sarnane Spiriva HandiHaleri puhul täheldatule. Spiriva Respimat vs. Spiriva HandiHaler minimaalse FEV keskmine erinevus oli – 0,010 l (95% CI –0,038...0,018 l).

Turuletulekujärgses TIOSPIR-i uuringus, milles võrreldi Spiriva Respimati ja Spiriva HandiHalerit, oli üldsuremus (sh vitaalstaatus) sarnase riskisuhtega (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) = 0,96; 95% CI 0,84...1,09). Vastav ekspositsioon ravile oli 13 135 ja 13 050 patsiendiaastat. Platseebokontrollitud uuringus, millega kaasnes vitaalstaatuse jälgimine kuni kavatsusliku raviperioodi lõpuni, täheldati Spiriva Respimati puhul üldsuremuse arvulist suurenemist võrreldes platseeboga (esinemissageduse suhe (rate ratio) (95% usaldusvahemik) 1,33 (0,93; 1,92), ekspositsioon ravile Spiriva Respimatiga 2574 patsiendiaastat. Suremuse suurenemist täheldati teadaolevate rütmihäiretega patsientidel. Spiriva HandiHaleri puhul esines surma riski 13% vähenemine ((riskisuhe, sh vitaalstaatuse jälgimine (tiotroopium/platseebo) = 0,87; 95% CI, 0,76...0,99)). Ekspositsioon ravile Spiriva HandiHaleriga oli 10927 patsiendiaastat. Platseebokontrollitud Spiriva HandiHaleri uuringus nagu ka Spiriva Respimati ja HandiHalerit võrdlevas uuringus TIOSPIR ei täheldatud teadaolevate rütmihäiretega patsientide alarühmas liigset suremuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus astma puhul

Täiskasvanute püsiva astma kliiniline III faasi programm hõlmas kahte üheaastast randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrollitud uuringut, millesse oli kaasatud kokku 907 astmapatsienti (453 said Spiriva Respimati), kes said ICS-i (inhaleeritav kortikosteroid) (≥ 800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja LABA (pikatoimeline beetaagonist) kombinatsiooni. Uuringu esmasteks tulemusnäitajateks olid kopsufunktsiooni mõõtmised ja rasked ägenemised.

PrimoTinA astmauuringud Kahes üheaastase kestusega uuringus patsientidega, kelle sümptomid püsisid vähemalt ICS-i (≥ 800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) ja LABA säilitusraviga, esines Spiriva Respimati puhul kliiniliselt oluline kopsufunktsiooni paranemine võrreldes platseeboga, kui seda kasutati täiendavalt foonravile.

24. nädalal olid keskmised maksimaalsed ja minimaalsed FEV paranemised vastavalt 0,110 liitrit (95% CI: 0,063...0,158 liitrit, p < 0,0001) ja 0,093 liitrit (95% CI 0,050...0,137 liitrit, p < 0,0001). Kopsufunktsiooni paranemine võrreldes platseeboga püsis 24 tundi. PrimoTinA astma uuringutes vähendas sümptomaatilistel patsientidel (N = 453) ravi ICS-i, LABA ja tiotroopiumiga raskete astma ägenemiste riski 21% võrra võrreldes sümptomaatiliste patsientide (N = 454) raviga ICS-i, LABA ja platseeboga. Riski vähenemine raskete astma ägenemiste keskmise arvu osas patsiendiaasta kohta oli 20%. Seda toetas astma halvenemise riski vähenemine 31% võrra ja astma halvenemiste keskmine arv / patsiendiaasta riski vähenemine 24% võrra (vt tabel 2).

Tabel 2. Ägenemised patsientidel, kel püsisid sümptomid raviga ICS-i (≥ 800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) + LABA-ga (PrimoTinA astmauuringud)

Uuring Tulemusnäitaja Spiriva Respimat, Platseebo, % riski p-väärtus

Kaks üheaastast Päevi 1. raskekujulise 282c 226c 21b 0,0343 III faasi uuringut, astma ägenemiseni (0, 38) summeeritud Raskekujuliste astma 0,530 0,663 20d 0,0458 analüüs ägenemiste keskmine (0, 36) arv/patsiendiaasta Päevi astma 1. 315c 181c 31b < 0,0001 halvenemiseni (18, 42) Astma halvenemiste 2,145 2,835 24d 0,0031 keskmine arv/ (9, 37) patsiendiaasta a ≥ 800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent b Riskisuhe, usaldusintervall ja p-väärtus on saadud Coxi proportsionaalsete riskide mudelist ainsana efektiivse toimega ravi. Protsentuaalne riski vähenemine on 100 (1 – riskisuhe). c Aeg esimese juhtumini: ravipäevi selleks ajaks, kui 25%/50%-l patsientidest oli esinenud vähemalt üks raskekujuline astma ägenemine/astma halvenemine d Määra suhtarv saadi Poissoni regressioonimudelist log ekspositsiooniga (aastates) nihkena. Protsentuaalne riski vähenemine on 100 (1-järguline suhtarv). Lapsed KOK Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spiriva Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOK-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Astma Kõik laste (1…17-aastased) püsiva astma kliinilise III faasi programmi uuringud olid randomiseeritud, topeltpimedad ja platseebokontrollitud. Kõik patsiendid said ICS-i sisaldavat foonravi.

Raske astma Noorukid (12…17-aastased) 12-nädalasse PensieTinA astmauuringusse kaasati kokku 392 patsienti (130 said Spiriva Respimati), kelle sümptomid püsisid ICS-i suure annuse ja ühe astma säilitusravimi või ICS-i keskmise annuse ja kahe astma säilitusravimi puhul.

12…17-aastaste patsientide puhul määratleti ICS-i suure annusena > 800…1600 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent; ICS-i keskmise annusena määratleti 400…800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent. Lisaks võisid 12…14-aastased patsiendid saada ICS-i annust > 400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalenti ja vähemalt ühte astma säilitusravimit või ≥ 200 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalenti ja vähemalt kahte astma säilitusravimit. Selles uuringus täheldati Spiriva Respimatil kopsufunktsiooni osas paremust platseeboga võrreldes, kasutatuna foonravi lisana, kuid maksimaalse ja minimaalse FEV erinevused ei olnud statistiliselt märkimisväärsed.

• 12. nädalal olid maksimaalse ja minimaalse FEV keskmised paranemised vastavalt 0,090 liitrit [95% usaldusintervall (CI): –0,019…0,198 liitrit, p = 0,1039] ja 0,054 liitrit (95% CI: –0,061…0,168 liitrit, p = 0,3605).
• 12. nädalal oli Spiriva Respimat oluliselt parandanud hommikust ja õhtust PEF-i (hommikune 17,4 l/min; 95% CI: 5,1…29,6 l/min; õhtune 17,6 l/min; 95% CI: 5,9…29,6 l/min).

Lapsed (6…11-aastased) 12-nädalasse VivaTinA astmauuringusse kaasati kokku 400 patsienti (130 said Spiriva Respimati), kel püsisid sümptomid ICS-i suure annuse ja ühe astma säilitusravimi või ICS-i keskmise annuse ja kahe astma säilitusravimi puhul. ICS-i suure annusena määratleti > 400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalenti; ICS-i keskmise annusena määratleti 200…400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalenti. Selles uuringus täheldati Spiriva Respimatil kopsufunktsiooni osas olulist paremust platseeboga võrreldes, kasutatuna foonravi lisana.

• 12, nädalal olid maksimaalse ja minimaalse FEV keskmised paranemised vastavalt 0,139 liitrit (95% CI: 0,075…0,203 liitrit, p = 0,0001) ja 0,087 liitrit (95% CI: 0,019…0,154 liitrit, p = 0,0117).

Mõõdukas astma Noorukid (12…17-aastased) Üheaastasesse RubaTinA astmauuringusse kaasati kokku 397 patsienti (134 said Spiriva Respimati), kelle sümptomid püsisid ICS-i keskmise annuse (200…800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent 12…14-aastastele patsientidele või 400…800 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent 15…17-aastastele patsientidele) puhul. Spiriva Respimatiga täheldati olulisi kopsufunktsiooni paranemisi platseeboga võrreldes, kasutatuna lisaks foonravile.

Lapsed (6…11-aastased) Üheaastasesse CanoTinA astmauuringusse kaasati kokku 401 patsienti (135 said Spiriva Respimati), kelle sümptomid püsisid ICS-i keskmise annuse (200…400 mikrogrammi budesoniidi ööpäevas või selle ekvivalent) puhul. Spiriva Respimatiga täheldati olulisi kopsufunktsiooni paranemisi platseeboga võrreldes, kasutatuna lisaks foonravile.

Lapsed (1…5-aastased)

Kokku 101 astmahaige lapsega (31 said Spiriva Respimati), kes said ICS-i sisaldavat foonravi, viidi läbi üks 12-nädalane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud II/III faasi kliiniline uuring (NinoTinA- astmauuring). Uuringuravimi manustamiseks 98 patsiendile kasutati klapiga vahekambrit näomaskiga (Aerochamber Plus Flow-Vu®).

Uuringu esmane eesmärk oli ohutuse hindamine; efektiivsust hinnati uurimuslikult.

Tabelis 3 on näidatud patsientide arv ja protsent, kellel registreeriti kõrvaltoimeid (KT), hoolimata seosest. Spiriva Respimati puhul oli astma kõrvaltoimete arv väiksem kui platseebo puhul. Uurimuslikud efektiivsuse hindamised ei näidanud erinevusi Spiriva Respimati ja platseebo vahel.

Tabel 3. Kõrvaltoimetega patsientide esinemissagedus, mida registreeriti ≥ 5 patsiendil NinoTinA astmauuringus (1…5-aastased lapsed)

Patsientide arv 34 (100,0) 31 (100,0) Igasuguse KT-ga patsiendid 25 (73,5) 18 (58,1) Nasofarüngiit 5 (14,7) 2 (6,5) Ülemiste hingamisteede infektsioon 1 (2,9) 5 (16,1) Astma* 10 (29,4) 2 (6,5) Palavik 6 (17,6) 3 (9,7) *MedDRA eelistermini „Astma“ madalama taseme terminid olid kas „Astma halvenemine" või „Astma ägenemine“.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spiriva Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi alla 1- aastaste laste alamrühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus tsüstilise fibroosi (CF) puhul Kliiniline arendusprogramm CF-i puhul hõlmas 3 mitmekeskuselist uuringut, millesse oli kaasatud 959 patsienti vanuses 5 kuud ja vanemad. Alla 5-aastased patsiendid kasutasid vahekambrit (AeroChamber Plus®) koos näomaskiga ning olid kaasatud ainult ohutuse hindamisse. Kahes määrava tähtsusega uuringus (annuse leidmise II faasi uuring ja kinnitav III faasi uuring) võrreldi Spiriva Respimati (5 mikrogrammi tiotroopiumi: 469 patsienti) ja platseebo (315 patsienti) toimeid kopsufunktsioonile (ennustatav FEV AUC ja minimaalse FEV protsent) 12-nädalasel randomiseeritud topeltpimedal perioodil. III faasi uuring sisaldas ka pikaajalist, kuni 12-kuulist avatud jätku-uuringut. Neis uuringutes olid kaasuva ravina lubatud kõik hingamisteede ravimid, nagu pika toimega beetaagonistid, mukolüütikumid ja antibiootikumid, kuid mitte antikolinergilised ravimid. Tabelis 4 on esitatud toimed kopsufunktsioonile. Olulist paranemist sümptomite ja terviseseisundi osas (ägenemised respiratoorsete ja süsteemsete sümptomite küsimustiku järgi ja elukvaliteet tsüstilise fibroosi küsimustiku järgi) ei täheldatud.

Tabel 4. Korrigeeritud keskmine erinevus platseebost algnäitajate absoluutsete muutuste osas 12 nädalat hiljem FEV AUC 1 0-4h (ennustatav %)a 3,39 < 0,001 1,64 0,092 –0,63 2,58 absoluutsed (1,67; 5,12) (–0,27; 3,55) (–4,58; 3,32) (0,50; 4,65) muutused FEV AUC 1 0-4h (liitrid) absoluutsed 0,09 < 0,001 0,07 0,010 0,01 0,10 muutused (0,05; 0,14) (0,02; 0,12) (–0,07; 0,08) (0,03; 0,17) Minimaalne/ FEV minimaalse 2,22 0,018 1,40 0,150 –1,24 2,56 kontsentratsiooni (0,38; 4,06) –0,50; 3,30 (–5,20; -2,71) (0,49; 4,62) puhul (ennustatav %)a absoluutsed muutused Minimaalne/ FEV minimaalse 0,06 0,028 0,07 0,012 –0,01 0,10 kontsentratsiooni (0,01; 0,11) (0,02; 0,12) (–0,08; 0,06) (0,03; 0,17) puhul (liitrid) absoluutsed muutused a kaasuvad primaarsed tulemusnäitajad Kõik CF-i uuringutes täheldatud kõrvaltoimed (KT-d) on tiotroopiumi teadaolevad soovimatud toimed (vt lõik 4.8). Nendega seotud kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed 12-nädalase topeltpimeda perioodi jooksul olid köha (4,1%) ja suukuivus (2,8%). Tabelis 5 on esitatud nende patsientide arv ja protsent, kel täheldati kõrvaltoimeid (KT-d), mis pakuvad eri huvi tsüstilise fibroosi korral, sõltumata nende seotusest. Tiotroopiumiga suurenes arvuliselt, ehkki statistiliselt mitteoluliselt, selliste sümptomite esinemissagedus, mida peeti tsüstilise fibroosi ilminguteks, eriti ≤ 11-aastastel patsientidel. Tabel 5. Tsüstilise fibroosi puhul eri huvi pakkuvate KT-ga patsientide protsent vanuserühmade järgi 12-nädalase ravi jooksul, sõltumata nende seotusest (kogutud II ja III faas) Kõhuvalu 7,3 7,0 5,1 6,2 Kõhukinnisus 1,0 1,9 2,3 2,6 Distaalse soolestiku obstruktsiooni 0,0 0,0 1,4 1,3 sündroom Hingamisteede infektsioonid 34,4 36,7 28,4 28,3 Röga hulga suurenemine 1,0 5,1 5,6 6,2 Ägenemised 10,4 14,6 18,6 17,9 „Distaalse soolestiku obstruktsiooni sündroom“ ja „röga hulga suurenemine“ on MedDRA eelistatavad terminid. „Hingamisteede infektsioonid“ on MedDRA kõrgema taseme grupi termin. „Kõhuvalu“, „kõhukinnisus“ ja „ägenemised“ on kogumid MedDRA eelistatud terminitest.

Platseebot saanud randomiseeritud patsientidest kolmekümne neljal (10,9%) ja Spiriva Respimati saanud randomiseeritud patsientidest viiekümne kuuel (12,0%) esines tõsine kõrvaltoime.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spiriva Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi alla 1- aastaste laste alamrühmade kohta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

a) Üldtutvustus Tiotroopiumbromiid on mittekiraalne kvaternaarne ammooniumiühend, mis lahustub vees halvasti. Tiotroopiumbromiid on saadaval inhalatsioonilahusena, mida manustatakse Respimati inhalaatori abil. Ligikaudu 40% inhaleeritud annusest deponeeritakse sihtorganis kopsudes ning ülejäänud kogus deponeerub seedetraktis. Paljud allpool kirjeldatud farmakokineetilised andmed on saadud soovitatavast raviannusest suuremate annustega.

b) Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist Imendumine: pärast inhaleerimist noorte tervete vabatahtlike poolt on andmed uriiniga eritumise kohta näidanud, et ligikaudu 33% inhaleeritud annusest jõuab süsteemsesse ringesse. Tiotroopiumbromiidi suukaudsete lahuste absoluutne biosaadavus on 2…3%. Toit loodetavasti ei mõjuta selle kvaternaarse ammooniumiühendi imendumist. Maksimaalseid tiotroopiumi plasmakontsentratsioone täheldati 5...7 minutit pärast inhalatsiooni. Tasakaaluseisundis saavutati KOK-iga patsientide maksimaalne tiotroopiumi plasmatase 10,5 pg/ml, mis langes kiiresti mitmekambrilise jaotusmudeli järgi. Tasakaaluseisundi minimaalsed kontsentratsioonid olid 1,60 pg/ml. Tiotroopiumi maksimaalne plasmakontsentratsioon 5,15 pg/ml tasakaaluseisundis saabus 5 minutit pärast ühesuguse annuse manustamist astmapatsientidele. Süsteemselt tsirkuleeriva tiotroopiumi kogus pärast inhaleerimist Respimati inhalaatori abil sarnanes tiotroopiumi hulgale pärast inhaleerimist HandiHaleri seadme kaudu.

Jaotumine: ravim seondub 72% ulatuses plasmavalkudega ja tema jaotusruumala on 32 l/kg. Lokaalne kontsentratsioon kopsudes ei ole teada, kuid manustamisviis viitab oluliselt suuremale kontsentratsioonile kopsudes. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et tiotroopium ei läbi olulisel määral hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon: biotransformatsioon on väikese ulatusega. Seda kinnitab leid, et uriiniga eritub 74% ainest esialgsel kujul pärast veenisisest manustamist noortele tervetele vabatahtlikele. Ester tiotroopiumbromiid lõhustub mitteensümaatilisel teel alkoholiks (N-metüülskopiin) ja happeliseks ühendiks (ditienüülglükoolhape), mis ei ole muskariiniretseptorite suhtes aktiivsed. In vitro katsed inimese maksa mikrosoomide ja inimese hepatotsüütidega on näidanud, et mõningane kogus ravimist (< 20% annusest pärast veenisisest manustamist) metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP) sõltuva oksüdatsiooni ning järgneva glutatiooni konjugatsiooni teel erinevateks II faasi metaboliitideks. Maksa mikrosoomidega läbiviidud in vitro katsed näitavad, et CYP 2D6 (ja 3A4) inhibiitorid, kinidiin, ketokonasool ja gestodeen võivad inhibeerida seda ensümaatilist metabolismirada. Seega CYP 2D6 ja 3A4 osalevad metabolismitees, mis vastutab annuse väiksema osa elimineerimise eest. Tiotroopiumbromiid ei inhibeeri isegi supraterapeutilistes kontsentratsioonides CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ega 3A inimese maksa mikrosoomides. Eritumine: tiotroopiumi efektiivne poolväärtusaeg on inhalatsioonijärgselt tervetel vabatahtlikel ja KOK-iga patsientidel vahemikus 27…45 tundi. Astmapatsientidel oli efektiivne poolväärtusaeg 34 tundi. Pärast veenisisest manustamist oli noortel tervetel vabatahtlikel totaalne kliirens 880 ml/min. Veenisiseselt manustatud tiotroopium eritub peamiselt muutumatult uriiniga (74%).

Pärast lahuse inhaleerimist KOK-iga patsientide poolt kuni tasakaalukontsentratsioonini eritub uriiniga 18,6% (0,93 mikrogrammi) annusest, kusjuures ülejäänu on peamiselt imendumata kujul soolestikus, mis eritatakse väljaheitega. Pärast lahuse inhaleerimist tervetel vabatahtlikel eritub uriiniga 20,1...29,4% annusest, kusjuures ülejäänu on peamiselt imendumata kujul soolestikus, mis eritatakse väljaheitega. Astmapatsientidel eritub 11,9% annusest (0,595 mikrogrammi) esialgsel kujul uriiniga 24 tunni jooksul pärast annustamist tasakaalu seisundis. Tiotroopiumi renaalne kliirens ületab kreatiniini kliirensi, mis näitab eritumist uriini. Pärast kroonilist üks kord ööpäevas inhaleerimist KOK-iga patsientide poolt saabus tasakaalukontsentratsioon 7. päevaks, millele ei järgnenud edasist kumuleerumist.

Lineaarsus / mittelineaarsus: tiotroopiumil esineb terapeutilises annuses lineaarne farmakokineetika, olenemata ravimvormist.

c) Patsientide iseloomustus Eakad patsiendid: nagu on oodata kõigi peamiselt renaalselt erituvate ravimite puhul, kaasnes kõrge eaga patsientidel tiotroopiumi renaalse kliirensi vähenemine (347 ml/min alla 65-aastastel KOK-iga patsientidel kuni 275 ml/min ≥ 65-aastastel KOK-iga patsientidel). See ei põhjustanud vastavaid AUC ega C väärtuste suurenemist. Ringleva tiotroopiumi kogus astmapatsientidel ei olenenud 0-6,ss max,ss patsientide vanusest. Neerukahjustusega patsiendid: pärast tiotroopiumi üks kord ööpäevas inhaleerimisi KOK-iga patsientide poolt kuni tasakaalukontsentratsioonini esinesid kerge neerukahjustuse (CL 50...80 ml/min) korral veidi suuremad AUC (vahemikus 1,8...30% suurem) ja sarnased C väärtused nagu normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CL > 80 ml/min). Keskmise kuni raske neerukahjustusega (CL < 50 ml/min) KOK-iga patsientidel kaasnes tiotroopiumi ühekordse annuse veenisisese manustamisega plasmakontsentratsioonide kahekordistumine (82% suurem AUC ja 52% kõrgem C ) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga KOK-iga patsientidega, mida kinnitasid plasmakontsentratsioonid pärast kuivpulbri inhalatsiooni. Kerge neerukahjustusega (CLCR 50...80 ml/min) astmapatsientidel ei põhjustanud inhaleeritav tiotroopium märgatavat kontsentratsiooni suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Maksakahjustusega patsiendid: maksapuudulikkus ei avalda arvatavasti mingit olulist mõju tiotroopiumi farmakokineetikale. Tiotroopium puhastub organismist eeskätt renaalse eritumise teel (74% noortel tervetel vabatahtlikel) ja estri lihtsa mitteensümaatilise lõhustumise kaudu farmakoloogilise toimeta jääkideks. Jaapani päritoluga KOK-iga patsiendid: ristuva uuringu võrdluses olid tasakaaluseisundis, 10 minutit pärast tiotroopiumi manustamist inhalatsioonina keskmised maksimaalsed tiotroopiumi plasmakontsentratsioonid jaapanlastest KOK-iga patsientidel 20...70% kõrgemad võrreldes europiidsete patsientidega, kuid jaapani patsientidel ei esinenud suuremat suremust ega kardiaalset riski võrreldes europiidsetega. Seoses teiste etniliste gruppide või rassidega on farmakokineetilisi andmeid ebapiisavalt. Lapsed Astma Tiotroopiumi maksimaalne ja üldkontsentratsioon (AUC ja eritumine uriiniga) on 6…11-aastastel, 12…17-aastastel ja ≥ 18-aastastel astma patsientidel võrreldav. Uriiniga eritumise põhjal oli tiotroopiumi üldkontsentratsioon 1…5-aastastel patsientidel 52…60% madalam kui vanemates populatsioonides. Üldkontsentratsioon, korrigeerituna kehapindalaga, oli kõigis vanuserühmades

võrreldav. Spiriva Respimati manustati 1…5-aastastele patsientidele klapiga vahekambri ja näomaski abil.

KOK KOK-i programmis ei olnud pediaatrilisi patsiente (vt lõik 4.2).

Tsüstiline fibroos Pärast 5 mikrogrammi tiotroopiumi inhaleerimist oli tiotroopiumi kontsentratsioon plasmas ≥ 5- aastastel CF-iga patsientidel 10,1 pg/ml 5 minutit pärast annustamist püsiseisundis ning seejärel vähenes kiiresti. Alla 5-aastastel CF-iga patsientidel, kes kasutasid vahekambrit ja maski, oli kättesaadav osa annusest ligikaudu 3...4 korda väiksem kui vähemalt 5-aastastel CF-iga lastel. Tsirkuleeriva tiotroopiumi hulk oli alla 5-aastastel CF-iga patsientidel seotud kehakaaluga.

d) Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Farmakokineetika ja farmakodünaamika vahel puudub otsene seos.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paljusid toimeid, mida täheldati farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse traditsioonilistes uuringutes, võib seletada tiotroopiumbromiidi antikolinergiliste omadustega. Loomadel täheldati vähenenud söömist, kaaluiibe pärssimist, suu- ja ninakuivust, pisaravedeliku ja süljeerituse vähenemist, müdriaasi ja südame löögisageduse suurenemist. Muudeks olulisteks toimeteks, mida täheldati korduvannuse toksilisuse uuringutes, olid hingamisteede kerge ärritus rottidel ja hiirtel, millele osutasid nohu ja ninaõõne ning kõri epiteeli muutused, ja prostatiit koos valguliste ladestustega ning põiekivid rottidel.

Noortel rottidel, kes olid ainele eksponeeritud alates seitsmendast sünnijärgsest päevast kuni suguküpsuseni, täheldati samasuguseid otseseid ja kaudseid farmakoloogilisi muutusi nagu korduvannuse toksilisuse uuringutes, lisaks nohu. Mingit süsteemset toksilisust ei tuvastatud ning samuti ei täheldatud toksikoloogiliselt olulisi toimeid põhilistele arengulistele parameetritele, trahheaalsete ega põhiliste organite arengule.

Tiinuse, embrüofetaalse arengu, poegimise või postnataalse arenguga seonduvaid kahjulikke toimeid võis tõestada ainult emale toksiliste annuste juures. Rottidel ja küülikutel ei osutunud tiotroopiumbromiid teratogeenseks. Rottidega läbiviidud üldises reproduktiivsus- ja viljakusuuringus ei täheldatud katsealustel ega nende järglastel mingit mõju viljakusele ega paaritumisaktiivsusele ühegi annusega. Respiratoorseid ja urogenitaalseid muutusi (vastavalt ärritus ja prostatiit) ning reproduktiivtoksilisust täheldati lokaalsete ja süsteemsete ekspositsioonide korral, mis ületasid rohkem kui 5-kordselt terapeutilise annuse. Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei näidanud mingit spetsiifilist ohtu inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Dinaatriumedetaat Puhastatud vesi Vesinikkloriidhape 3,6% (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Kolbampulli kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 3 kuud

Inhalaatori kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 1 aasta

Soovitatav kasutamine: 6 kolbampulli ühe inhalaatori kohta

Märkus: korduskasutatava RESPIMAT inhalaatori funktsioneerimist on demonstreeritud 540 pihustusannusega (vastab 9 kolbampullile) testides.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi sisepakendi tüüp ja materjal: Lahus paikneb polüetüleenist/polüpropüleenist kolbampullis, millel on polüpropüleenkaas koos sellega ühendatud silikoonrõngaga. Kolbampull on suletud alumiiniumsilindriga. Üks kolbampull sisaldab 4 ml inhalatsioonilahust.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

Üksikpakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kolmene pakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Üksik täitepakend: 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kolmene täitepakend: 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

744811

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.06.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024