RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spiolto Respimat, 2,5 mikrogrammi / 2,5 mikrogrammi, inhalatsioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 2,5 mikrogrammi tiotroopiumi (bromiidmonohüdraadina) ja 2,5 mikrogrammi olodaterooli (vesinikkloriidina) ühes pihustuses.

Inhaleeritav annus on see annus, mille patsient saab pärast huuliku läbimist.

INN. Tiotropii bromidum, olodaterolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: see ravim sisaldab 0,0011 mg bensalkooniumkloriidi ühe pihustusannuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonilahus Selge, värvitu inhalatsioonilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bronhodilateeriv säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) täiskasvanutel sümptomite leevendamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravim on ette nähtud kasutamiseks ainult inhalatsiooniks. Kolbampulli võib sisestada ainult Respimat inhalaatorisse ja kasutada ainult sellega.

Üks raviannus koosneb Respimat inhalaatori kahest pihustusest.

Täiskasvanud Soovitatav annus on 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooli, manustades kaks pihustust Respimat inhalaatorist üks kord ööpäevas iga päev samal ajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Eakad Eakad patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatavas annuses.

Maksakahjustus ja neerukahjustus Spiolto Respimat sisaldab tiotroopiumi, mis on peamiselt neerude kaudu erituv ravim, ja olodaterooli, mis metaboliseerub peamiselt maksas.

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatavas annuses.

Puuduvad andmed olodaterooli kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada Spiolto Respimati soovitatavas annuses. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientide kohta vt lõigud 4.4 ja 5.2.

Spiolto Respimat sisaldab olodaterooli. Olodaterooli kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud.

Lapsed Spiolto Respimati kasutamine lastel ja noorukitel (vanuses alla 18 aasta) ei ole asjakohane.

Manustamisviis See ravimpreparaat on ette nähtud ainult inhaleerimiseks. Kolbampulli saab sisestada ja kasutada ainult korduskasutatavas Respimat inhalaatoris. Respimat on inhalatsiooniseade, mis väljutab pihustuse sissehingamiseks. See on mõeldud kasutamiseks ühele patsiendile ja ette nähtud mitmete annuste väljutamiseks ühest kolbampullist. Korduskasutatav Respimat inhalaator võimaldab kolbampulli vahetada ja seda saab kasutada kuni 6 kolbampulliga.

Patsiendid peavad enne Spiolto Respimati kasutamise alustamist lugema korduskasutatava Respimat inhalaatori kasutamise juhiseid. Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või meditsiinitöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit kasutada.

Korduskasutatava Respimat inhalaatori käsitsemise ja kasutamise juhend

Patsiendil on vaja seda inhalaatorit kasutada ainult ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS. Iga kord manustada KAKS PIHUSTUST.

• Kui Spiolto Respimati ei ole kasutatud üle 7 päeva, siis pihustage üks pihustus suunaga allapoole.

• Kui Spiolto Respimati ei ole kasutatud üle 21 päeva, siis korrake lõigus „Kasutamiseks ettevalmistamine“ kirjeldatud etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve. Seejärel korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Kuidas korduskasutatavat Respimat inhalaatorit hooldada Puhastage huulikut ja selles paiknevat metallosa niiske lapi või pabersalvrätiga vähemalt üks kord nädalas. Huuliku vähene värvuse muutus ei mõjuta korduskasutatava Respimat inhalaatori toimimist. Vajaduse korral puhastage korduskasutatava Respimat inhalaatori välispinda, pühkides seda niiske lapiga.

Millal inhalaator vahetada Kui patsient on kasutanud inhalaatorit 6 kolbampulliga, tuleb võtta uus Spiolto Respimati pakend, milles paikneb inhalaator. Mitte kasutada Respimat korduskasutatavat inhalaatorit üle ühe aasta pärast esimese kolbampulli sisestamist.

Kasutamiseks ettevalmistamine

1. Eemaldage läbipaistev kate

• Hoidke kaas suletuna.
• Vajutage kaitseriivile, samal ajal teise käega läbipaistvat katet ära tõmmates.

2. Sisestage kolbampull

• Sisestage kolbampull inhalaatorisse.
• Asetage inhalaator kindlale pinnale ja vajutage kindlalt alla, kuni kolbampull plõksatab kohale.

3. Jätke jälg inhalaatorile ja pange

läbipaistev kate tagasi

• Märgistage kontroll-lahter inhalaatori sildil, et jääks jälg, mitmendat kolbampulli inhalaatoris kasutate.
• Paigutage läbipaistev kate tagasi oma kohale, kuni see plõksatab.

4. Keerake

• Hoidke kaas suletuna.
• Keerake läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

5. Avage

• Avage kaas, nii et see plõksatab täiesti lahti.

6. Vajutage

• Suunake inhalaator otsaga allapoole.
• Vajutage annustamisnupule.
• Sulgege kaas.
• Korrake etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve.
• Pärast seda, kui näete ravimipilve, korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Inhalaator on nüüd kasutusvalmis ja väljutab 60 pihustust (30 raviannust).

Igapäevane kasutamine

KEERAKE

• Hoidke kaas suletuna.
• KEERAKE läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

AVAGE

• AVAGE kaas, kuni see plõksatab täiesti lahti.

VAJUTAGE

• Hingake aeglaselt ja täielikult välja.
• Sulgege huuled ümber huuliku otsa nii, et õhuavad oleksid vabad. Suunake inhalaator neelu tagaseinale.
• Hingates aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, VAJUTAGE annustamisnupule ning jätkake aeglast sissehingamist niikaua, kui see teile mugav tundub.
• Hoidke hinge kinni 10 sekundit või niikaua, kui see teile mugav tundub.
• Korrake KEERAMIST, AVAMIST ja VAJUTAMIST kokku 2 pihustuse puhul.
• Sulgege kaas kuni inhalaatori järgmise kasutamiseni.

Millal vahetada Spiolto Respimati kolbampull Annuseindikaator näitab, mitu pihustust on kolbampulli jäänud.

60 pihustust

Alla 10 pihustuse. Hankige uus kolbampull.

Kolbampull on tühjaks saanud. Keerake läbipaistev kate lahti. Inhalaator on nüüd lukustatud. Tõmmake kolbampull inhalaatorist välja. Sisestage uus kolbampull, kuni see paika plõksatab (vt 2. etapist). Uus kolbampull ulatub rohkem välja, kui kõige esimene kolbampull (jätkake 3. etapist). Pidage meeles, et inhalaatori avamiseks tuleb läbipaistev kate tagasi panna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus tiotroopiumi või olodaterooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus atropiini või selle derivaatide, nt ipratroopiumi või oksütroopiumi suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma Spiolto Respimati ei tohi astma korral kasutada. Spiolto Respimati efektiivsust ja ohutust ei ole astma puhul uuritud.

Mitte ägedate episoodide raviks Spiolto Respimat ei ole näidustatud bronhospasmi ägedate episoodide raviks, st erakorraliseks raviks.

Paradoksaalne bronhospasm Nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Spiolto Respimati puhul tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Spiolto Respimati kasutamine kohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga.

Tiotroopiumiga seotud antikolinergilised toimed

Suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon Seoses tiotroopiumi antikolinergilise aktiivsusega tuleb Spiolto Respimati kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb suletudnurga glaukoom, eesnäärme hüperplaasia või kusepõiekaela obstruktsioon.

Silma sümptomid Patsiente tuleb hoiatada inhalatsioonilahuse silma sattumise eest. Neile tuleb seletada, et selle tagajärjeks võib olla suletudnurga glaukoomi teke või ägenemine, valu või ebamugavustunne silmas, ajutine nägemise hägunemine, sähvatused või värvilised kujutised nägemisel koos sidekesta kongestioonist tingitud silmade punetusega ja sarvkesta turse. Kui peaks tekkima mingi kombinatsioon nendest silma sümptomitest, peab patsient lõpetama Spiolto Respimati kasutamise ja konsulteerima kohe spetsialistiga.

Hambakaaries Suukuivus, mida on täheldatud antikolinergilise ravi puhul, võib pikaajalisel kasutamisel põhjustada hambakaariest.

Neerukahjustusega patsiendid Kuna mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) patsientidel esinev neerufunktsiooni halvenemine suurendab tiotroopiumi kontsentratsiooni plasmas, tohib Spiolto Respimati kasutada ainult juhul, kui loodetav kasu on suurem kui võimalik risk. Raske neerukahjustusega patsientidega puudub pikaajaline kogemus (vt lõik 5.2).

Kardiovaskulaarsed toimed

Kuna kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli eelmisel aastal olnud müokardiinfarkt,

ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia, kes olid eelmisel aastal hospitaliseeritud südamepuudulikkuse tõttu või paroksüsmaalse tahhükardia (> 100 lööki/min) diagnoosiga, on andmed Spiolto Respimati kohta neil patsientidel piiratud. Neil patsientidel tuleb Spiolto Respimati kasutada ettevaatusega. Nagu teised beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka olodaterool mõnel patsiendil esile kutsuda kliiniliselt olulisi kardiovaskulaarseid toimeid, mida on näidanud pulsisageduse kiirenemine ja vererõhu tõus ja/või sümptomid. Selliste toimete avaldumisel võib vajalikuks osutuda ravi lõpetamine. Lisaks on teateid, et beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustavad muutusi elektrokardiogrammis (EKG), näiteks T-saki lamenemist ja ST-segmendi depressiooni, kuid nende tähelepanekute kliiniline tähtsus ei ole teada. Pikatoimelisi beeta -adrenergiliste retseptorite agoniste tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsed häired, eriti südame isheemiatõbi, südame raske dekompensatsioon, südamearütmiad, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, hüpertensioon ja aneurüsm, krambihäired või türeotoksikoos, teadaolev või võimalik QT intervalli pikenemine (nt QT > 0,44 s), ning sümpatomimeetiliste amiinide suhtes ebatavaliselt tundlikel patsientidel. Hüpokaleemia Mõnel patsiendil võivad beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustada märkimisväärset hüpokaleemiat, mis võib esile kutsuda kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Kaaliumisisalduse vähenemine seerumis on tavaliselt mööduv ega vaja lisakaaliumi manustamist. Raske KOK-iga patsientidel võivad hüpoksia ja kaasuv ravi (vt lõik 4.5) võimendada hüpokaleemiat, mis võib suurendada südamearütmiate teket. Hüperglükeemia Beeta -adrenergiliste retseptorite agonistide suurte annuste inhaleerimine võib põhjustada glükoosi taseme tõusu plasmas. Anesteesia Plaanilisel operatsioonil halogeenitud süsivesinikanesteetikumidega tuleb olla ettevaatlik, sest suureneb tundlikkus beeta-agonistidest bronhodilataatorite kardiaalsete kõrvaltoimete tekkeks.

Spiolto Respimati ei tohi kasutada koos ühegi teise pikatoimelisi beeta -adrenergiliste retseptorite agoniste sisaldava ravimiga. Patsiente, kes on regulaarselt (nt neli korda ööpäevas) kasutanud inhaleeritavaid lühitoimelisi beeta - adrenergiliste retseptorite agoniste, tuleb õpetada neid kasutama ainult ägedate respiratoorsete sümptomite leevendamiseks. Spiolto Respimati ei tohi kasutada sagedamini kui üks kord ööpäevas. Ülitundlikkus Nagu kõigi ravimite puhul, võib ka pärast Spiolto Respimati manustamist esineda kohene ülitundlikkusreaktsioon.

Abiained Bensalkooniumkloriid võib põhjustada vilistavat ja raskendatud hingamist. Astmaga patsiendid on neist kõrvaltoimetest enim ohustatud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ehkki Spiolto Respimati ja teiste ravimite kohta ei ole formaalseid in vivo ravimite koostoime uuringuid läbi viidud, on inhaleeritavat Spiolto Respimati kasutatud samal ajal teiste KOK-i ravimite, sh lühitoimeliste sümpatomimeetiliste bronhodilataatorite ja inhaleeritavate kortikosteroididega, ilma et oleks saadud kliinilisi tõendeid ravimkoostoimete kohta.

Antikolinergilised ained Spiolto Respimati ühe komponendi, tiotroopiumbromiidi koosmanustamist teiste antikolinergilisi aineid sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ning seetõttu ei soovitata.

Adrenergilised ained Samaaegne teiste adrenergiliste ravimite manustamine (üksikult või kombineeritud ravi osana) võib võimendada Spiolto Respimati kõrvaltoimeid.

Ksantiini derivaadid, steroidid või diureetikumid Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib võimendada adrenergiliste retseptorite agonistide igasuguseid hüpokaleemilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad nõrgendada olodaterooli toimet või olla selle antagonistiks. Tuleb kaalutleda kardioselektiivse toimega beetablokaatorite kasutamist, ehkki neid tuleb manustada ettevaatusega.

MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid, QTc intervalli pikendavad ravimid Monoaminooksüdaasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid ja teised teadaolevalt QTc intervalli pikendavad ravimid võivad tugevdada Spiolto Respimati toimet kardiovaskulaarsüsteemile.

Farmakokineetilised ravimite koostoimed Ravimite koostoime uuringutes, milles manustati samal ajal flukonasooli kui CYP2C9 inhibiitorit, ei tuvastatud märgatavat toimet olodaterooli plasmakontsentratsioonile.

Ketokonasooli kui tugeva P-gp ja CYP inhibiitori samaaegne manustamine suurendas olodaterooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 70% võrra. Spiolto Respimati annuse kohandamine ei ole vajalik.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool ei inhibeeri kliinilises praktikas saavutatavate plasmakontsentratsioonide korral CYP3A4 ensüüme ega transportvalke.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tiotroopium Tiotroopiumi kasutamise kohta rasedatel on andmed väga piiratud. Loomkatsed ei ole näidanud kliiniliselt oluliste annuste puhul otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Olodaterool Puuduvad kliinilised andmed olodaterooli toime kohta rasedusele. Olodaterooli mittekliinilised andmed näitasid mitmekordsete raviannuste puhul toimeid, mis on tüüpilised beeta-adrenergiliste retseptorite agonistidele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Spiolto Respimati kasutamist raseduse ajal.

Nagu teised beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka Spiolto Respimati komponent olodaterool inhibeerida sünnitustegevust, mis on tingitud lõõgastavast toimest emaka silelihasele. Imetamine Puuduvad kliinilised andmed tiotroopiumi ja/või olodaterooli kasutavate imetavate naiste kohta.

Nii tiotroopiumi kui ka olodaterooli loomuuringutes on imetavate rottide piimas avastatud neid aineid ja/või nende metaboliite, kuid ei ole teada, kas tiotroopium ja/või olodaterool eritub inimese rinnapiima.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Spiolto Respimatiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Tiotroopiumi ja olodaterooli või mõlema komponendi kombinatsiooni viljakust mõjutava toime kohta kliinilised andmed puuduvad. Eraldi komponentide tiotroopiumi ja olodaterooliga läbiviidud mittekliinilised uuringud ei näidanud mingeid kõrvaltoimeid viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsiente hoiatada, et Spiolto Respimati kasutamisel on täheldatud pearinglust ja nägemise hägustumist. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised sümptomid, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Paljud loetletud kõrvaltoimed võib omistada Spiolto Respimati komponentide tiotroopiumbromiidi antikolinergilistele omadustele või olodaterooli beeta -adrenergilistele omadustele. b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool loetletud kõrvaltoimetele omistatavad esinemissagedused põhinevad soovimatute ravimreaktsioonide (st Spiolto Respimatile omistatavate juhtumite) töötlemata esinemismääradel, mida täheldati 5 mikrogrammi tiotroopiumi / 5 mikrogrammi olodaterooli rühmas (5646 patsienti), mis olid kogutud KOK-iga patsientide kaheksast aktiivse või platseebokontrolliga paralleelrühmadega kliinilisest uuringust, kus raviperioodid jäid vahemikku 4...52 nädalat.

Kõigis Spiolto Respimatiga läbiviidud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed on esitatud allpool organsüsteemi klassi järgi. Need hõlmavad ka kõiki kõrvaltoimeid, mida on varem täheldatud kummagi komponendi puhul.

Esinemissagedus on defineeritud järgneva tava kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired Dehüdratsioon Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Silma kahjustused Hägune nägemine Harv Südame häired Kodade fibrillatsioon Harv Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Harv Respiratoorsed, rindkere ja Köha Aeg-ajalt mediastiinumi häired Düsfoonia Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Suukuivus Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused, Ülitundlikkus Harv immuunsüsteemi häired Angioödeem Harv Lihaste, luustiku ja sidekoe Liigesevalu Harv kahjustused Seljavalu1 Harv Neerude ja kuseteede häired Kusepeetus Harv 1 kõrvaltoimed, mida on täheldatud Spiolto Respimatiga, kuid mitte kummagi komponendiga eraldi

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Spiolto Respimatis on kombineeritud tema komponentide tiotroopiumi ja olodaterooli antikolinergilised ja beeta -adrenergilised omadused. Antikolinergiliste kõrvaltoimete profiil Spiolto Respimatiga läbiviidud pikaajalises 52-nädalases kliinilises uuringus oli kõige sagedamini täheldatud antikolinergiliseks kõrvaltoimeks suukuivus, mis esines ligikaudu 1,3%-l Spiolto Respimatiga ravitud patsientidest ning 1,7%-l 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 1%-l 5 mikrogrammi olodaterooli rühma patsientidest. Suukuivuse tõttu katkestas ravi 2 patsienti 4968-st (0,04%) Spiolto Respimatiga ravitust. Tõsised kõrvaltoimed, mis on kooskõlas antikolinergiliste toimetega, olid glaukoom, kõhukinnisus, sooleobstruktsioon, sh paralüütiline iileus ja kusepeetus.

Beeta-adrenergiliste kõrvaltoimete profiil Spiolto Respimati üks komponent olodaterool kuulub pikatoimeliste beeta -adrenomimeetikumide terapeutilisse klassi. Seetõttu tuleb arvesse võtta teiste, ülalpool mittenimetatud kõrvaltoimete esinemist, mis on seotud beeta-adrenomimeetikumide klassiga, nagu arütmia, müokardi isheemia, stenokardia, hüpotensioon, treemor, närvilisus, lihasspasmid, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos. d. Patsientide erirühmad Mida kõrgem vanus, seda enam võivad esineda antikolinergilised toimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teave Spiolto Respimati üleannustamise kohta on piiratud. Spiolto Respimati on uuritud annustes kuni 5 mikrogrammi / 10 mikrogrammi (tiotroopium/olodaterool) KOK-iga patsientidel ning kuni 10 mikrogrammi / 40 mikrogrammi (tiotroopium/olodaterool) tervetel inimestel. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud. Üleannus võib esile kutsuda tiotroopiumi liialdatud muskariiniretseptoreid blokeerivaid toimeid ja/või olodaterooli liialdatud beeta -agonistlikke toimeid. Sümptomid Antikolinergikumi tiotroopiumi üleannus Tiotroopiumi suured annused võivad põhjustada antikolinergilisi sümptomeid.

Siiski ei täheldatud tervetel vabatahtlikel pärast kuni 340 mikrogrammi tiotroopiumbromiidi üksikannuse inhaleerimist mingeid süsteemseid antikolinergilisi kõrvaltoimeid. Pealegi ei täheldatud tervetel vabatahtlikel pärast kuni 40 mikrogrammi tiotroopiumi inhalatsioonilahuse annustamist 14 päeva jooksul mingeid olulisi kõrvaltoimeid peale suu-/kurgukuivuse ja nina limaskesta kuivuse, välja arvatud selgelt väljendunud süljeerituse vähenemine alates 7. päevast.

Beeta -agonisti olodaterooli üleannus Olodaterooli üleannus põhjustab tõenäoliselt beeta -adrenergiliste retseptorite agonistidele tüüpilisi liialdatud toimeid, nagu müokardi isheemia, hüpertensioon või hüpotensioon, tahhükardia, arütmiad, südamepekslemine, pearinglus, närvilisus, unetus, ärevus, peavalu, treemor, suukuivus, lihasspasmid, iiveldus, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos. Üleannustamise ravi Ravi Spiolto Respimatiga tuleb lõpetada. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Tõsistel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Võib kaalutleda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult äärmise ettevaatusega, sest beeta-adrenergilisi retseptoreid blokeerivate ravimite kasutamine võib provotseerida bronhospasmi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenergilised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, ATC-kood: R03AL06

Toimemehhanism

Spiolto Respimat Spiolto Respimat on fikseeritud annuse kombinatsiooniga inhalatsioonilahus, mis sisaldab pikatoimelist muskariiniretseptorite antagonisti tiotroopiumi ja pikatoimelist beeta -adrenergiliste retseptorite agonisti olodaterooli (LAMA/LABA), mida väljastatakse Spiolto Respimati inhalaatorist (toimeaine väljub pehme ravimipilvena). Seoses oma erineva toimimisviisiga kutsuvad need kaks toimeainet esile summeerunud bronhodilatsiooni. Kuna muskariiniretseptorid näivad olevat ülekaalus tsentraalsetes hingamisteedes, samas kui beeta -adrenoretseptorid on enam väljendatud perifeersetes hingamisteedes, peaks tiotroopiumi ja olodaterooli kombinatsioon esile kutsuma optimaalse bronhodilatatsiooni kõigis kopsuregioonides.

Tiotroopium Tiotroopiumbromiid on pikatoimeline muskariiniretseptorite spetsiifiline antagonist. Sel on sarnane afiinsus alatüüpide M kuni M suhtes. Hingamisteedes seondub tiotroopiumbromiid konkureerivalt ja pöörduvalt bronhide silelihaste M retseptoritega, olles antagonistiks atsetüülkoliini kolinergilistele (bronhokonstriktiivsetele) toimetele, mille tulemuseks on bronhide silelihaste lõõgastumine. See toime sõltub annuse suurusest ja kestab kauem kui 24 tundi. N-kvaternaarse antikolinergilise ainena on tiotroopiumbromiid paikselt (bronho)selektiivne, manustatuna inhalatsiooni teel, ning näitab aktsepteeritavat terapeutilist laiust enne võimalike süsteemsete antikolinergiliste toimete teket. Olodaterool Olodateroolil on suur afiinsus ja selektiivsus inimese beeta -adrenoretseptorite suhtes. In vitro uuringud on näidanud, et olodateroolil on beeta -adrenoretseptoritel 241 korda suurem agonistlik aktiivsus kui beeta -adrenoretseptoritel ja 2299 korda suurem agonistlik aktiivsus kui beeta -adrenoretseptoritel. Farmakoloogiline toime avaldub beeta -adrenoretseptoritega seondumise ja nende aktiveerimisega pärast lokaalset manustamist inhalatsiooni teel. Nende retseptorite aktiveerumisega hingamisteedes kaasneb tsüklilise 3’,5’-adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sünteesi vahendava ensüümi intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioon. cAMP sisalduse suurenemine kutsub hingamisteede silelihasrakkude lõõgastumise kaudu esile bronhodilatsiooni. Olodateroolil on pikatoimelise selektiivse beeta -adrenoretseptorite agonisti (long-acting selective beta -adrenoceptor agonist, LABA) prekliiniline profiil, selle toime saabub kiiresti ja kestab vähemalt 24 tundi. Beeta-adrenoretseptorid jagunevad kolme alatüüpi: beeta -adrenoretseptorid avalduvad peamiselt südamelihasel, beeta -adrenoretseptorid peamiselt hingamisteede silelihasel ja beeta - 2 3 adrenoretseptorid peamiselt rasvkoel. Beeta -retseptorite agonistid põhjustavad bronhodilatsiooni. Ehkki beeta -adrenoretseptor on domineeriv adrenergiline retseptor hingamisteede silelihases, esineb seda ka mitmesuguste muude rakkude, sh kopsu epiteeli- ja endoteelirakkude pinnal ning südames. Beeta -retseptorite täpne funktsioon südames ei ole teada, kuid nende kohalolekust tuleneb võimalus, et isegi ülimalt selektiivsed beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid võivad avaldada kardiaalseid toimeid. Toimed südame elektrofüsioloogiale Tiotroopium Sihtotstarbelises QT uuringus, millesse oli kaasatud 53 tervet vabatahtlikku, manustati 12 päeva jooksul 18 mikrogrammi ja 54 mikrogrammi (st kolmekordne raviannus) tiotroopiumi inhalatsioonipulbrit, mis ei pikendanud oluliselt QT intervalli EKG-s. Olodaterool Topeltpimedas randomiseeritud platseebo- ja võrdlusravimi (moksifloksatsiin) kontrolliga uuringus 24-l mees- ja naissoost vabatahtlikul uuriti olodaterooli toimet QT/QTc intervallile EKGs. Olodaterooli ühekordsete 10-, 20-, 30- ja 50-mikrogrammiste annuste võrdlusest platseeboga nähtus, et keskmised muutused QT intervalli algväärtusest suurenesid annusest olenevalt 1,6-st (10 mikrogrammi olodaterooli) 6,5 ms-ni (50 mikrogrammi olodaterooli) 20 minutit kuni 2 tundi pärast manustamist, kusjuures kahepoolsete 90% usaldusintervallide ülemine piir individuaalselt korrigeeritud QT (QTcI) puhul kõigil annuse tasanditel oli alla 10 ms. 48-nädalase kestusega platseebokontrolliga 3. faasi uuringus hinnati 772 patsiendist koosneval alamrühmal pideva ööpäevaringse EKG registreerimise (Holteri monitooringu) abil olodaterooli 5- ja 10-mikrogrammiliste annuste toimet südame löögisagedusele ja -rütmile. Uuringus ei täheldatud annuse suuruse ega ajaga seotud tendentse või mustreid südame löögisageduse muutuse või vahelöökide keskmistes suurusjärkudes. Ravi algusest ravi lõpuni ei leitud vahelöökide osas tähendusrikkaid erinevusi olodaterooli 5 mikrogrammi, 10 mikrogrammi ja platseebo vahel.

Spiolto Respimat Kahte 52-nädalase kestusega randomiseeritud topeltpimedasse uuringusse, milles kasutati Spiolto Respimati, registreeriti 5162 KOK-iga patsienti. Kogutud analüüsis oli isikute arv, kellel esinesid algväärtusega korrigeeritud QTcF-i (Fridericia korrektsioon) intervalli muutused > 30 msek 40 minutit pärast annustamist 85., 169., ja 365. päeval Spiolto Respimati rühmas vastavalt 3,1%, 4,7% ja 3,6%-ni, 5 mikrogrammi olodaterooli rühmas 4,1%, 4,4% ja 3,6%-ni ja 5 mikrogrammi tiotroopiumi rühmas 3,4%, 2,3% ja 4,6%-ni. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Spiolto Respimati 3. faasi kliiniline arendusprogramm hõlmas kolme randomiseeritud topeltpimedat uuringut: (i) kaht 52-nädalast paralleelrühmadega korduvuuringut, milles võrreldi Spiolto Respimati 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (1029 patsienti said Spiolto Respimati) [uuringud 1 ja 2] (ii) üht 6-nädalast ristuvat uuringut, milles võrreldi Spiolto Respimati 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga (139 patsienti said Spiolto Respimati) [uuring 3].

Neis uuringutes manustati võrdluspreparaate 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseebot Respimat inhalaatori kaudu.

Patsientide üldiseloomustus Enamik 52-nädalastesse ülemaailmsetesse uuringutesse [uuringud 1 ja 2] värvatud 5162 patsiendist olid meessoost (73%), valgenahalised (71%) või aasialased (25%) ja keskmise vanusega 64,0 eluaastat. Keskmine bronhodilatsioonijärgne FEV oli 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Keskmine beeta -agonistliku vastuse määr oli 16,6% algväärtusest (0,171 l). Kaasuva ravina lubatud kopsuravimiteks olid inhaleeritavad steroidid [47%] ja ksantiinid [10%]. 6-nädalane uuring [uuring 3] viidi läbi Euroopas ja Põhja-Ameerikas. Enamik 219-st värvatud patsiendist olid meessoost (59%) ja valgenahalised (99%), keskmise vanusega 61,1 eluaastat. Keskmine bronhodilatsioonijärgne FEV oli 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Keskmine beeta -agonistliku vastuse määr oli 15,9% algväärtusest (0,193 l). Kaasuva ravina lubatud kopsuravimiteks olid inhaleeritavad steroidid [41%] ja ksantiinid [4%]. Toimed kopsufunktsioonile 52-nädalastes uuringutes kaasnes Spiolto Respimati manustamisega üks kord ööpäevas, hommikuti, 5 minuti jooksul pärast esimest annust märgatav kopsufunktsiooni paranemine võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumiga (keskmine FEV suurenemine Spiolto Respimati puhul 0,137 l vs 0,058 l 5 mikrogrammi tiotroopiumi [p < 0,0001] ja 0,125 l 5 mikrogrammi olodaterooli [p = 0,16] puhul). Mõlemas uuringus täheldati 24 nädala pärast olulisi paranemisi FEV AUC vastuses ja minimaalse FEV vastuses (kopsufunktsiooni esmased tulemusnäitajad) Spiolto Respimati puhul, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (tabel 1).

Tabel 1 Spiolto Respimati FEV AUC ja minimaalse FEV vastuse erinevused võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga 24 nädala pärast (uuringud 1 ja 2) Spiolto Respimat 522 -- 502 -- 521 -- 497 -- versus Tiotroopium 5 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l mikrogrammi Olodaterool 5 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l mikrogrammi Ravieelne FEV algväärtus: uuring 1 = 1,16 l; uuring 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 kõigi võrdluste puhul n = patsientide arv Patsientidel, kellel esines ravi alguses kõrgem reversiivsuse aste, täheldati Spiolto Respimatiga üldiselt tugevamat bronhodilateerivat vastust, kui ravi alguses madalama reversiivsuse astmega patsientidel.

Spiolto Respimati tugevamad bronhodilatoorsed toimed võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga püsisid kogu 52-nädalase raviperioodi jooksul. Spiolto Respimat parandas ka hommikust ja õhtust PEFR-i (peak expiratory flow rate, ekspiratoorse tippvoolu kiirus), võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga, mõõdetuna patsiendi igapäevaste üleskirjutuste järgi.

6-nädalases uuringus täheldati Spiolto Respimatil oluliselt suuremat FEV vastust võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga (p < 0,0001) kogu 24- tunnilise annustamisintervalli jooksul (tabel 2). Tabel 2 Keskmine FEV erinevus (l) 3, 12 ja 24 tunni jooksul ning minimaalse FEV erinevus (l) Spiolto Respimati puhul võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga 6 nädala pärast (uuring 3) Spiolto Respimat 138 138 versus Tiotroopium 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 5 mikrogrammi Olodaterool 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 5 mikrogrammi Platseebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 Ravieelne FEV algväärtus = 1,30 l 1 esmane tulemusnäitaja p < 0,0001 kõigi võrdluste puhul n = patsientide arv Düspnoe 24 nädala pärast (uuringud 1 ja 2) oli Spiolto Respimati keskmine TDI (ülemineku/mööduva düspnoe indeksi) keskne skoor 1,98 ühikut, mis oli oluline paranemine, võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi (keskmine erinevus 0,36, p = 0,008) ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (keskmine erinevus 0,42, p = 0,002).

TDI keskse skoori kliiniliselt tähendusrikas paranemine (MCID, defineeritud kui vähemalt 1-ühikuline väärtus) esines rohkem Spiolto Respimatiga ravitud kui 5 mikrogrammi tiotroopiumi (54,9% vs. 50,6%, p = 0,0546) ja 5 mikrogrammi olodaterooli (54,9% vs. 48,2%, p = 0,0026) saanud patsientidel.

Erakorraliste ravimite kasutamine Spiolto Respimatiga ravitud patsiendid kasutasid päevasel ja öisel ajal vähem erakorralist salbutamooli võrreldes patsientidega, keda raviti 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (keskmine erakorralise ravimi kasutamine päevasel ajal oli Spiolto Respimati puhul 0,76 juhtumit ööpäevas võrreldes 0,97 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul ja 0,87 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi olodaterooli puhul, p < 0,0001; keskmine erakorralise ravimi kasutamine öisel ajal oli Spiolto Respimati puhul 1,24 juhtumit ööpäevas võrreldes 1,69 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul ja 1,52 juhtumiga ööpäevas 5 mikrogrammi olodaterooli puhul, p < 0,0001, uuringud 1 ja 2).

Patsientide globaalne hinnang Spiolto Respimatiga ravitud patsiendid tajusid oma respiratoorse seisundi olulisemat paranemist võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooli saanud patsientidega, mida mõõdeti patsiendi globaalse hinnangu (PGR) skaala alusel (uuringud 1 ja 2).

Ägenemised 5 mikrogrammi tiotroopiumiga on eelnevalt tõestatud statistiliselt oluline KOK-i ägenemise riski vähenemine võrreldes platseeboga. KOK-i ägenemised olid täiendava tulemusnäitajana lülitatud 52- nädalastesse kesksetesse uuringutesse (uuringud 1 ja 2). Kombineeritud andmekogumik näitab, et Spiolto Respimati puhul on vähemalt üht KOK-i mõõdukat/rasket ägenemist kogenud patsientide proportsioon 27,7% ja 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul 28,8% (p = 0,39). Need uuringud ei olnud spetsiifiliselt kavandatud, et hinnata ravitoimeid KOK-i ägenemistele.

Üheaastases randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga paralleelrühmadega kliinilises uuringus (uuring 9) võrreldi Spiolto Respimati ja 5 mikrogrammi tiotroopiumi toimet KOK-i ägenemistele. Kaasuva ravina olid lubatud kõik hingemisteedesse toimivad ravimid peale antikolinergikumide, pikatoimeliste beeta-agonistide ja nende kombinatsioonide, st kiiretoimelised beeta-agonistid, inhaleeritavad kortikosteroidid ja ksantiinid. Esmaseks tulemusnäitajaks oli mõõdukate ja raskete KOK-i ägenemiste esinemissagedus aastas (3939 patsienti said Spiolto Respimati ja 3941 patsienti said 5 mikrogrammi tiotroopiumi).

Enamik patsiente olid mehed (71,4%) ja europiidse rassi esindajad (79,3%). Keskmine vanus oli 66,4 eluaastat; keskmine FEV pärast bronhodilatsiooni oli 1,87 l (SD 0,381) ja 29,4%-l patsientidest oli anamneesis kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus. Mõõdukate kuni raskete KOK-i ägenemistena defineeriti „alumiste hingamisteede haiguste/sümptomite kompleksi (süvenemist või teket), mis oli seotud olemasoleva KOK-iga ja kestsid vähemalt kolm päeva ning vajasid antibiootikumide ja/või süsteemsete steroidide ordineerimist ja/või hospitaliseerimist“. Ravi tulemuseks Spiolto Respimatiga oli mõõdukate kuni raskete KOK-i ägenemiste aastase määra 7%-line langus võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumiga (esinemissageduse suhe (RR) 0,93; 99% usaldusintervall (CI) 0,85…1,02, p = 0,0498). Uuring ei ulatunud p < 0,01 tasemeni, mis oli eelnevalt uuringu kavas määratud.

Tervisega seotud elukvaliteet Spiolto Respimati puhul ilmnes tervisega seotud elukvaliteedi paranemine, mida näitas St. George’i respiratoorsete haiguste küsimustiku (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ) üldskoori vähenemine. 24 nädala pärast (uuringud 1 ja 2) täheldati Spiolto Respimati puhul statistiliselt olulist keskmise SGRQ üldskoori paranemist võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi ja 5 mikrogrammi olodaterooliga (tabel 3), kusjuures paranemine esines kõigis SGRQ valdkondades. SGRQ üldskoori kliiniliselt tähendusrikas paranemine (MCID/minimaalne kliiniliselt oluline erinevus, defineeritud kui vähemalt 4-ühikuline vähenemine algväärtusest) esines rohkem Spiolto Respimatiga ravitud kui

5 mikrogrammi tiotroopiumi (57,5% vs. 48,7%, p = 0,0001) ja 5 mikrogrammi olodaterooli (57,5% vs. 44,8%, p < 0,0001) saanud patsientidel.

Tabel 3 SGRQ üldskoor pärast 24 ravinädalat (uuringud 1 ja 2) Üldskoor Algväärtus 43.5 Spiolto Respimat 979 36,7 (–6,8)

Tiotroopium 954 37,9 (–5,6) –1,23 (p = 0,025) 5 mikrogrammi Olodaterool 5 954 38,4 (–5,1) –1,69 (p = 0,002) mikrogrammi n = patsientide arv Kahes täiendavas 12-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus (uuringud 7 ja 8) vaadeldi ka SGRQ üldskoori 12 nädala pärast kui esmast tulemusnäitajat tervisega seotud elukvaliteedi mõõtmisel.

12-nädalases uuringus täheldati Spiolto Respimati puhul 12 nädala pärast keskmise SGRQ üldskoori (esmane tulemusnäitaja) paremust võrreldes platseeboga vastavalt –4,9 (95% CI: –6,9; –2,9; p < 0,0001) ja –4,6 (95% CI: –6,5; –2,6; p < 0,0001). 12-nädalase uuringu kogutud toetavas analüüsis oli SGRQ üldskoori kliiniliselt olulise vähenemisega patsientide proportsioon (määratletud kui vähenemine algväärtusest vähemalt 4 ühikut) 12 nädala pärast Spiolto Respimati puhul suurem (52% [206/393]) kui 5 mikrogrammi tiotroopiumi puhul (41% [159/384]; šansside suhe: 1,56 (95% CI: 1,17; 2,07), p = 0,0022) ja platseebo (32% [118/370]; šansside suhe: 2,35 (95% CI: 1,75; 3,16), p < 0,0001).

Sissehingamismaht, hingamisraskus ja koormustaluvus Spiolto Respimati toimet sissehingamismahule, hingamisraskusele ja sümptomite poolt limiteeritud koormustaluvusele uuriti KOK-iga patsientidel kolmes randomiseeritud topeltpimedas uuringus: (i) kahes 6-nädalases ristuvas replikatsiooniuuringus, milles võrreldi Spiolto Respimati 5 mikrogrammi tiotroopiumi, 5 mikrogrammi olodaterooli ja platseeboga püsiva koormusega veloergomeetrial (450 patsienti said Spiolto Respimati) [uuringud 4 ja 5]; (ii) ühes 12-nädalases paralleelrühmadega uuringus, milles võrreldi Spiolto Respimati platseeboga püsiva koormusega veloergomeetril (139 patsienti said Spiolto Respimati) ja püsiva koormusega kiirkõnnil (patsientide alamhulk) [uuring 6].

Spiolto Respimati puhul täheldati 6 nädala pärast oluliselt paremat rahuoleku sissehingamismahtu kaks tundi pärast annustamist võrreldes 5 mikrogrammi tiotroopiumi (0,114 l, p < 0,0001; uuring 4, 0,088 l, p = 0,0005; uuring 5), 5 mikrogrammi olodaterooli (0,119 l, p < 0,0001; uuring 4, 0,080, p = 0,0015; uuring 5) ja platseeboga (0,244 l, p < 0,0001; uuring 4, 0,265, p < 0,0001; uuring 5).

Uuringutes 4 ja 5 täheldati Spiolto Respimati puhul 6 nädala pärast oluliselt paremat koormustaluvuse aega püsiva koormusega veloergomeetrial kui platseebo puhul (uuring 4: koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 454 sekundit ja platseebo puhul 375 sekundit (20,9% paremus, p < 0,0001); uuring 5: koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 466 sekundit ja platseebo puhul 411 sekundit (13,4% paremus, p < 0,0001)). Uuringus 6 täheldati Spiolto Respimati puhul 12 nädala pärast oluliselt paremat koormustaluvuse aega püsiva koormusega veloergomeetrial kui platseebo puhul (koormustaluvuse aja geomeetriline keskmine Spiolto Respimati puhul 528 sekundit ja platseebo puhul 464 sekundit (13,8% paremus, p < 0,021).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spiolto Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

a. Üldtutvustus

Tiotroopiumi ja olodaterooli manustamisel kombinatsioonina inhalatsiooni teel olid mõlema komponendi farmakokineetilised parameetrid sarnased kummagi toimeaine eraldi manustamisel täheldatuga.

Tiotroopiumi ja olodaterooli farmakokineetika on terapeutilises vahemikus lineaarne. Korduval manustamisel inhalatsioonina üks kord ööpäevas saabub tiotroopiumi tasakaalukontsentratsioon 7. päevaks. Olodaterooli tasakaalukontsentratsioon saabub 8 päeva pärast inhalatsioone üks kord ööpäevas ning kumulatsioon on ühekordse annusega võrreldes 1,8-kordne.

b. Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist

Imendumine Tiotroopium: pärast lahuse inhaleerimist RESPIMAT inhalaatori kaudu noorte tervete vabatahtlike poolt on andmed uriiniga eritumise kohta näidanud, et ligikaudu 33% inhaleeritud annusest jõuab süsteemsesse ringesse. Suukaudsete lahuste absoluutne biosaadavus on 2…3%. Tiotroopiumi maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldatakse 5...7 minutit pärast RESPIMAT kaudu inhaleerimist.

Olodaterool: tervetel vabatahtlikel oli olodaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhalatsiooni hinnanguliselt ligikaudu 30%, kusjuures pärast suukaudse lahuse manustamist oli see alla 1%. Olodaterooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tavaliselt 10...20 minuti jooksul pärast ravimi inhaleerimist RESPIMAT kaudu.

Jaotumine Tiotroopium seondub 72% ulatuses plasmavalkudega ja tema jaotusruumala on 32 l/kg. Rottidega läbiviidud uuringud on näidanud, et tiotroopium ei läbi olulisel määral hematoentsefaalbarjääri.

Olodaterool seondub ligikaudu 60% ulatuses plasmavalkudega ning tema jaotusruumala on 1110 l. Olodaterool on P-gp, OAT1, OAT3 ja OCT1 transportvalkude substraat. Olodaterool ei ole transportvalkude BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ja OCT3 substraat.

Biotransformatsioon Tiotroopium: metabolism on väikese ulatusega. Seda kinnitab leid, et uriiniga eritub 74% ainest esialgsel kujul pärast veenisisest manustamist. Ester tiotroopium lõhustub mitteensümaatilisel teel alkoholiks ja happeliseks ühendiks (vastavalt N-metüülskopiiniks ja ditienüülglükoolhappeks), millest kumbki ei seondu muskariiniretseptoritega. In vitro katsed inimese maksa mikrosoomide ja inimese hepatotsüütidega on näidanud, et mõningane kogus ravimist (< 20% annusest pärast veenisisest manustamist) metaboliseeritakse tsütokroom P450 (CYP) 2D6 ja 3A4 sõltuva oksüdatsiooni ning järgneva glutatiooni konjugatsiooni teel erinevateks II faasi metaboliitideks. Olodaterool metaboliseerub olulisel määral otsese glükuroniseerumise ja metoksüülrühma O- demetüleerumise kaudu, millele järgneb konjugeerumine. Kuuest tuvastatud metaboliidist seondub beeta -retseptoritega ainult konjugeerumata demetülatsiooni produkt. Pärast soovitatavate raviannuste või 4 korda suuremate annuste pikaajalist inhaleerimist ei ole see metaboliit siiski plasmas tuvastatav. Olodaterooli O-demetüleerumisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C9 ja CYP2C8, millele aitab ebaoluliselt kaasa CYP3A4, samas kui ilmnes, et olodaterooli glükuroniidide moodustumisse olid kaasatud uridiindifosfaatglükosüültransferaasi isovormid UGT2B7, UGT1A1, 1A7 ja 1A9. Eritumine Tiotroopium: totaalne kliirens tervetel vabatahtlikel on 880 ml/min. Veenisiseselt manustatud tiotroopium eritub peamiselt muutumatult uriiniga (74%). Pärast inhaleerimist KOK-iga patsientide poolt kuni tasakaalukontsentratsioonini eritub uriiniga 18,6% annusest, kusjuures ülejäänu paikneb

peamiselt imendumata ravimina sooles ning eritub väljaheitega. Tiotroopiumi renaalne kliirens ületab glomerulaarfiltratsiooni kiiruse, mis näitab aktiivset eritumist uriini. Tiotroopiumi efektiivne poolväärtusaeg KOK-iga patsientidel pärast inhalatsiooni on vahemikus 27...45 tundi.

Olodaterool: tervetel vabatahtlikel on olodaterooli totaalne kliirens 872 ml/min ja renaalne kliirens 173 ml/min. Pärast [14C]-märgistusega olodaterooli veenisisest manustamist leiti 38% radioaktiivsest annusest uriinist ja 53% väljaheitest. Pärast veenisisest manustamist leiti uriinist 19% olodaterooli muutumatul kujul. Pärast suukaudset manustamist leiti uriinist ainult 9% radioaktiivsusest (0,7% olodaterooli muutumatul kujul), kusjuures suurem osa leiti väljaheitest (84%). Üle 90% annusest eritus 6 päeva jooksul pärast veenisisest manustamist ja 5 päeva jooksul pärast suukaudset manustamist. Pärast inhalatsiooni eritus tervetel vabatahtlikel olodaterool muutumatul kujul tasakaaluseisundis manustamisintervallide vahemikus annusest 5...7% ulatuses uriiniga. Pärast inhalatsiooni väheneb olodaterooli kontsentratsioon plasmas mitmefaasiliselt lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 45 tundi.

c. Patsientide iseloomustus

Tiotroopium: nagu on oodata kõigi peamiselt renaalselt erituvate ravimite puhul, kaasnes kõrge eaga tiotroopiumi renaalse kliirensi vähenemine KOK-iga patsientidel 346 ml/min (< 65 eluaasta) kuni 275 ml/min (≥ 65 eluaasta). See ei põhjustanud vastavaid AUC ega C väärtuste suurenemist. Olodaterool: farmakokineetiline metaanalüüs, milles kasutati andmeid kahest kontrollitud kliinilisest uuringust, millesse oli kaasatud 405 KOK-iga ja 296 astmaga patsienti, näitas, et vanuse, soo ja kehakaalu mõju süsteemselt ringleva olodaterooli kogusele ei nõua annuse kohandamist.

Rass Olodaterool: farmakokineetiliste andmete võrdlusuuringus ja uuringute lõikes näitas, et jaapanlastel ja teistel aasialastel oli olodaterooli plasmakontsentratsioon suurem kui europiidsel populatsioonil. Europiidse ja aasia populatsiooniga läbiviidud kuni üheaastase kestusega olodaterooli kliinilistes uuringutes, milles kasutati olodaterool Respimati kuni kahekordseid soovitatavaid raviannuseid, ei tuvastatud puudujääke ohutuses.

Neerupuudulikkus Tiotroopium: tiotroopiumi manustamisega kerge neerukahjustusega (CL 50...80 ml/min) KOK-iga patsientidele inhalatsiooni teel üks kord ööpäevas kuni tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseni kaasnes veidi suurem AUC (vahemikus 1,8...30% suurem) ja sarnane C , võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min) patsientidega. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (CL < 50 ml/min) patsientidel kaasnes tiotroopiumi veenisisese manustamisega CR plasmakontsentratsioonide kahekordistumine (AUC 82% suurenemine ja C 52% tõus) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega, mida kinnitasid pärast kuivpulbri inhalatsiooni tehtud vaatlused. Olodaterool: neerukahjustusega patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulist süsteemselt ringleva aine koguse suurenemist. Maksapuudulikkus Tiotroopium: maksapuudulikkus ei avalda arvatavasti mingit olulist mõju tiotroopiumi farmakokineetikale. Tiotroopium puhastub organismist eeskätt renaalse eritumise teel (74% noortel tervetel vabatahtlikel) ja estri lihtsa mitteensümaatilise lõhustumise kaudu farmakoloogilise toimeta jääkideks. Olodaterool: kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei esinenud erinevust olodaterooli eritumises ega valguseonduvuses. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tiotroopium + olodaterool Tiotroopiumi/olodaterooli kombinatsiooni mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatavatest kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis on kliinilises kasutuses väheoluline.

Tiotroopium Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Tiinuse, embrüofetaalse arengu, poegimise või postnataalse arenguga seonduvaid kahjulikke toimeid võis tõestada ainult emale toksiliste annuste tasemel. Rottidel ja küülikutel ei osutunud tiotroopiumbromiid teratogeenseks. Respiratoorseid ja urogenitaalseid muutusi (vastavalt ärritus ja prostatiit) ning reproduktiivtoksilisust täheldati lokaalsete ja süsteemsete ekspositsioonide korral, mis ületasid rohkem kui 5-kordselt terapeutilise annuse.

Olodaterool Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel täheldati mesovariumi leiomüoomi ja hiirtel emaka leiomüoomi ja leiomüosarkoomi esinemissageduse tõusu. Seda peetakse ravimiklassi toimeks, mida täheldatakse närilistel pärast beeta -agonistide suurte annuste pikaajalist manustamist. Seni ei ole inimestel beeta -agonistide 2 2 kasutamine vähktõbe põhjustanud. Rottidel ei esinenud pärast annuste 1054 mikrogrammi/kg ööpäevas inhaleerimist teratogeenseid toimeid (> 2600-kordne ekspositsioon inimesel (AUC ) 5-mikrogrammise annuse korral). Tiinetel Uus-Meremaa valgetel küülikutel osutas manustatud olodaterooli inhalatsiooniannus 2489 mikrogrammi/kg ööpäevas (ligikaudu 7130-kordne ekspositsioon inimesel 5 mikrogrammil põhineva AUC puhul) embrüotoksilisusele, mis on iseloomulik beeta-adrenoretseptorite (0-24h) stimulatsioonile ja mille ilminguteks olid ebaühtlased luustumised, lühikesed/paindunud luud, osaliselt avatud silmad, suulaelõhe ja kardiovaskulaarsed hälbed. Olulisi toimeid ei esinenud inhalatsiooniannuse 974 mikrogrammi/kg ööpäevas (ligikaudu 1 353-kordne AUC 5- mikrogrammise annuse põhjal) puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Dinaatriumedetaat Puhastatud vesi 1M vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Kolbampulli kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 3 kuud

Inhalaatori kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 1 aasta

Soovitatav kasutamine: 6 kolbampulli ühe inhalaatori kohta Märkus: korduskasutatava RESPIMAT inhalaatori funktsioneerimist on demonstreeritud 540 pihustusannusega (vastab 9 kolbampullile) testides.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi sisepakendi tüüp ja materjal: Lahus paikneb polüetüleenist/polüpropüleenist kolbampullis, millel on polüpropüleenkaas koos sellega ühendatud silikoonrõngaga. Kolbampull on suletud alumiiniumsilindriga. Üks kolbampull sisaldab 4 ml inhalatsioonilahust.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

Üksikpakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

Kolmene pakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 pihustust (30 raviannust).

Üksik täitepakend: 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kolmene täitepakend: 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

877615

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.04.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024