RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spinraza 12 mg süstelahus Spinraza 28 mg süstelahus Spinraza 50 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Spinraza 12 mg Üks 5 ml ühekordselt kasutatav viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 12 mg nusinerseenile (nusinersenum). Üks ml sisaldab 2,4 mg nusinerseeni.

Spinraza 28 mg Üks 5 ml ühekordselt kasutatav viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 28 mg nusinerseenile (nusinersenum). Üks ml sisaldab 5,6 mg nusinerseeni.

Spinraza 50 mg Üks 5 ml ühekordselt kasutatav viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 50 mg nusinerseenile (nusinersenum). Üks ml sisaldab 10 mg nusinerseeni.

Teadaolevat toimet omavad abiained Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge ja värvitu lahus, mille pH on ligikaudu 7,2.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Spinraza on näidustatud 5q spinaalse lihasatroofia raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Spinraza’ga võib alustada ainult spinaalse lihasatroofia (spinal muscular atrophy, SMA) ravis kogenud arst.

Otsus ravi alustamiseks peab põhinema individuaalsel eksperthinnangul, mis kaalub iga konkreetse patsiendi puhul eeldatavat ravist saadavat kasu ning Spinraza’ga ravi võimalikke riske. Kaasasündinud sügava hüpotoonia ja hingamispuudulikkusega patsiendid, kelle puhul ei ole Spinraza kasutamist uuritud, ei pruugi saada ravimist kliiniliselt olulist kasu „motoneuroni ellujäämise valgu“ ehk SMN-valgu raske vaeguse tõttu.

Annustamine

Olemas on kaks annustamisskeemi: väikese annusega raviskeem (12 mg) ja suure annusega raviskeem (50/28 mg). Ravi Spinraza’ga tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist.

Väikese annusega raviskeem Selle skeemi puhul manustatakse 12 mg küllastusannus 0-, 14., 28. ja 63. päeval ning edaspidi manustatakse iga 4 kuu järel üks 12 mg säilitusannus. Suure annusega raviskeem 0- ja 14. päeval tuleb manustada 50 mg küllastusannus. Edaspidi tuleb iga 4 kuu järel manustada üks 28 mg säilitusannus.

Üleminek väikese annusega raviskeemilt suure annusega raviskeemile Spinraza 12 mg annusega ravitava patsiendi võib üle viia 50/28 mg raviskeemile, manustades ühe 50 mg küllastusannuse vähemalt 4 kuud (+/− 14 päeva) pärast viimast 12 mg annust. Edaspidi tuleb iga 4 kuu järel manustada üks 28 mg säilitusannus.

Ravi kestus Vajadust ravi jätkamiseks tuleb regulaarselt uuesti hinnata ning otsus tuleb langetada individuaalselt sõltuvalt patsiendi kliinilistest vaevustest ja ravivastusest.

Annuste vahelejäämine või edasilükkamine Küllastus- või säilitusannuse edasilükkamisel või vahelejäämisel tuleb Spinraza’t manustada vastavalt tabelis 1 ja tabelis 2 esitatud 12 mg ja 50/28 mg annustamisskeemide graafikutele.

Tabel 1. Soovitused edasilükatud või vahelejäänud annuse korral 12 mg annustamisskeemi puhul

Edasilükatud või Annustamise aeg vahelejäänud annus Küllastusannus

• Manustage edasilükatud või vahelejäänud küllastusannus niipea kui võimalik, jättes annuste vahele vähemalt 14 päeva; jätkake edasiste annustega ettenähtud intervallidega viimasest annusest lugedes.

Näiteks kui kolmas küllastusannus manustatakse 30-päevase edasilükkamisega 58. päeval (mitte algse graafiku järgi 28. päeval), tuleb neljas küllastusannus manustada 35-päevase edasilükkamisega 93. päeval (mitte algse graafiku järgi 63. päeval) ning säilitusannus 4 kuu pärast. Säilitusannus Annustamise aeg > 4 kuni < 8 kuud alates • Manustage edasilükatud säilitusannus niipea kui võimalik, viimasest annusest seejärel ≥ 8 kuni < 16 kuud alates • manustage vahelejäänud annus niipea kui võimalik ning seejärel viimasest annusest järgmine annus 14 päeva hiljem*;

≥ 16 kuni < 40 kuud alates • manustage vahelejäänud annus niipea kui võimalik ning seejärel viimasest annusest järgmine annus 14 päeva hiljem, seejärel kolmas annus 14 päeva ≥ 40 kuud alates viimasest • manustage kogu küllastusravi skeem ettenähtud intervallidega annusest (päevad 0, 14, 28 ja 63)*.

* Pärast ülaltoodud soovituste järgimist tuleb 4 kuud pärast viimast annust manustada säilitusannus ja seda tuleb korrata iga 4 kuu järel.

Tabel 2. Soovitused edasilükatud või vahelejäänud annuse korral 50/28 mg annustamisskeemi puhul

Edasilükatud või Annustamise aeg vahelejäänud annus Teine küllastusannus

• Kui viimasest annusest on möödas vähem kui 4,5 kuud, manustage vahelejäänud 50 mg küllastusannus niipea kui võimalik; 28 mg säilitusannus manustage vastavalt algsele graafikule, jättes annuste vahele vähemalt 14 päeva; edaspidi manustage 28 mg iga 4 kuu järel. Kui viimasest annusest on möödas 4,5 kuud kuni vähem kui 8,5 kuud, manustage vahelejäänud 50 mg küllastusannus niipea kui võimalik; seejärel manustage 28 mg säilitusannus 14 päeva hiljem, seejärel manustage järgmine 28 mg säilitusannus 4 kuu pärast. Kui viimasest annusest on möödas rohkem kui 8,5 kuud, alustage skeemi uuesti.

Säilitusannus < 8 kuud alates viimasest • Manustage vahelejäänud annus niipea kui võimalik; seejärel annusest • manustage järgmine säilitusannus vastavalt algsele graafikule, 8 kuud kuni < 12 kuud alates • Manustage edasilükatud annus niipea kui võimalik; seejärel viimasest annusest • manustage veel üks säilitusannus 14 päeva hiljem; seejärel

≥ 12 kuud alates viimasest • Alustage skeemi uuesti. annusest

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Nusinerseeni kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Ohutus ja efektiivsus neerukahjustusega patsientidel ei ole tõestatud ja neid tuleb seetõttu hoolikalt jälgida.

Maksakahjustus Nusinerseeni kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Nusinerseen ei metaboliseeru maksas tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning seetõttu ei ole annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidel tõenäoliselt vajalik (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Manustamisviis

Spinraza on ette nähtud intratekaalseks kasutamiseks lumbaalpunktsiooni teel.

Ravi peavad manustama lumbaalpunktsiooni tegemises kogenud tervishoiutöötajad.

Spinraza’t manustatakse intratekaalse boolussüstena 1 kuni 3 minuti jooksul, kasutades spinaalanesteesia nõela. Süstet ei tohi manustada piirkonnas, kus nahal esineb infektsiooni- või põletikunähte. Enne Spinraza süstimist on soovitatav patsiendilt eemaldada süstitava Spinraza mahuga võrdne tserebrospinaalvedeliku kogus.

Spinraza manustamiseks võib osutuda vajalikuks sedatsioon olenevalt patsiendi kliinilisest seisundist. Eriti nooremate patsientide ning skolioosiga patsientide puhul võib kaaluda ultraheli (või muude piltuuringu meetodite) kasutamist Spinraza intratekaalse manustamise suunamiseks; kasutamisjuhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lumbaalpunktsiooni protseduur

Lumbaalpunktsiooni protseduuriga kaasneb risk kõrvaltoimete tekkeks (nt arahnoidiit, peavalu, seljavalu, oksendamine; vt lõik 4.8). Ravimi manustamine selle manustamistee kaudu võib olla raskendatud väga noorte patsientide ning skolioosiga patsientide puhul. Vastavalt arsti äranägemisele saab Spinraza intratekaalsel manustamisel kaaluda assisteeriva vahendina ultraheli või muude piltuuringutehnikate kasutamist. Arahnoidiidi kahtluse korral tuleb teha MRT-uuring arahnoidiidi ja põletiku ulatuse kinnitamiseks. Arahnoidiidi tuvastamisel ei tohi süstekohta kasutada kuni paikse põletiku välistamiseni.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Pärast teiste subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud trombotsütopeeniat ja hüübimishäireid, kaasa arvatud äge raske trombotsütopeenia. Enne Spinraza manustamist on soovitatav laboratoorselt kontrollida trombotsüüte ja hüübimisnäitajaid, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Neerutoksilisus

Pärast teiste subkutaanselt või intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud neerutoksilisust. Kui see on kliiniliselt näidustatud, on soovitatav kontrollida valgu esinemist uriinis (eelistatult esimeses hommikuses uriinis). Püsiva suurenenud valgusisalduse korral tuleb kaaluda täiendavat hindamist.

Hüdrotsefaalia

Turuletulekujärgselt on nusinerseeni 12 mg annusega ravitud patsientidel teatatud kommunitseeruva hüdrotsefaalia juhtudest, mis ei olnud seotud meningiidi ega veritsemisega. Mõnedele patsientidele paigaldati ventrikuloperitoneaalne šunt. Teadvuse hägustumisega patsientidel tuleb kaaluda hüdrotsefaalia esinemise võimalust. Nusinerseeniga ravi kasu-riski suhe ventrikuloperitoneaalse šundiga patsientidel ei ole hetkel teada ning ravi jätkamise vajalikkust tuleb hoolikalt kaaluda.

Abiained Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kaalium Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) 5 ml viaalis, st põhimõtteliselt kaaliumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro uuringute kohaselt nusinerseen ei indutseeri ega inhibeeri CYP450 poolt vahendatud metabolismi. In vitro uuringute kohaselt on transporterite inhibeerimise või nendega konkureerimise tõttu või konkureerimise tõttu plasmavalkudega seondumisel vähetõenäoline koostoimete tekkimine nusinerseeniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Nusinerseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida nusinerseeni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas nusinerseen/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine nusinerseeniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Toksilisuse uuringutes loomadega mõju isas- või emasloomade fertiilsusele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Andmed potentsiaalse mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nusinerseen ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mida seostati nusinerseeni manustamisega lumbaalpunktsiooni teel, olid peavalu, oksendamine ja seljavalu.

Kogemus 12 mg annustamisskeemiga

Spinraza 12 mg annuse ohutust hinnati SMA-ga imikutel (CS3B) ja lastel (CS4) läbiviidud kahe III faasi kliinilise uuringu, SMA-ga imikutel ja lastel (CS7) läbiviidud ühe II faasi kliinilise uuringu ning geneetiliselt diagnoositud SMA-ga presümptomaatilistel imikutel (CS5) ja SMA-ga imikutel ja lastel läbiviidud avatud kliiniliste uuringute põhjal. Uuringusse CS11 olid kaasatud imikud ja hilisema algusega patsiendid, sealhulgas need, kes olid läbinud uuringud CS3B, CS4 ja CS12. Spinraza 12 mg või väiksema annusega raviti kokku 385 SMA-ga patsienti, uuringus osalemise kogukestus oli vahemikus 1 kuni 3940 päeva (> 10 aastat) (mediaan 2388 päeva). Kogemus 50/28 mg annustamisskeemiga

Spinraza 50/28 mg ohutust SMA-ga imikutel, lastel ja täiskasvanutel hinnati uuringutes SM203 ja SM302 sümptomaatilise SMA-ga patsientidel, kes olid uuringus esimese annuse saamise ajal vanuses 14 päeva kuni 65 aastat. Spinraza 50 mg või 28 mg annusega raviti kokku 128 SMA-ga patsienti, uuringus osalemise kogukestus oli vahemikus 13 kuni 1521 päeva (> 4 aastat) (mediaan 740,5 päeva).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Nusinerseeni ohutushindamine põhineb andmetel, mis saadi kliinilistes uuringutes osalenud patsientidelt ja turuletulekujärgse järelevalve käigus. Nusinerseeni manustamisega seotud kõrvaltoimed on kokku võetud tabelis 3.

Kõrvaltoimete esinemissageduste hindamisel lähtutakse järgmistest andmetest:

Väga sage (≥ 1/10) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Spinraza manustamisega seotud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria klass Infektsioonid ja Meningiit Teadmata infestatsioonid Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus* Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu** Väga sage Seedetrakti häired Oksendamine** Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu** Väga sage kahjustused Üldised häired ja Püreksia Väga sage manustamiskoha reaktsioonid * Nt angioödeem, urtikaaria ja lööve. ** Kõrvaltoimed, mida peeti seotuks lumbaalpunktsiooni protseduuriga. Neid kõrvaltoimeid võib pidada lumbaalpunktsioonijärgse sündroomi tunnusteks. Neist kõrvaltoimetest teatati CS4-s (hilise avaldumisega SMA) esinemissagedusega, mis oli Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidel (n = 84) vähemalt 5% kõrgem kui imiteerimisega kontrollrühma patsientidel. Turuletulekujärgselt on täheldatud kommunikatiivse hüdrotsefaalia juhte (vt lõik 4.4).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Täheldatud on kõrvaltoimeid, mis olid seotud nusinerseeni manustamisega lumbaalpunktsiooni teel. Enamasti on neist teatatud esimese 72 protseduurile järgnenud tunni jooksul. Nende nähtude esinemissagedus ja raskusaste vastasid lumbaalpunktsiooni korral eeldatavatele nähtudele. Lumbaalpunktsiooni tõsiseid tüsistusi, näiteks tõsiseid infektsioone, nusinerseeni kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Mõningaid sageli lumbaalpunktsiooniga seostatavaid kõrvaltoimeid (nt peavalu ja seljavalu) ei olnud võimalik hinnata nusinerseeniga ravitud imikute populatsioonis tulenevalt eakohasest suhtlusvõime piiratusest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kõrvaltoimetega seotud üleannustamise juhtumeid ei esinenud.

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ravi, sealhulgas pidada nõu tervishoiutöötajaga ja jälgida hoolikalt patsiendi kliinilist seisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised skeleti-lihassüsteemi häirete korral kasutatavad ained, ATC-kood: M09AX07.

Toimemehhanism Nusinerseen on antisenss-oligonukleotiid (ASO), mis suurendab 7. eksoni osakaalu ellujäämise motoneuroni 2 (survival motor neuron 2, SMN2) informatsiooniribonukleiinhappe (mRNA) transkriptides, seondudes introni splaissi vaigistamissaidiga (intronic splice silencing site, ISS-N1), mis asub SMN2 eellas-informatsiooniribonukleiin-happe (pre-mRNA) 7. intronis. Seondumisega tõrjub ASO välja splaissimisfaktorid, mis tavaliselt splaissimist supresseerivad. Nende faktorite väljatõrjumine põhjustab 7. eksoni jäämist SMN2 mRNA-sse ja seega võib SMN2 mRNA tekkimisel see transleeruda funktsionaalseks täispikkuses SMN-valguks.

SMA on progresseeruv neuromuskulaarne haigus, mis tuleneb kromosoomi 5q mutatsioonidest SMN1 geenis. SMN1 geeni lähedal paiknev teine geen - SMN2 - on vastutav SMN-valgu vähenenud tootmise eest. SMA on haiguse kliiniline spekter ning haigus on seda raskem, mida väiksem on SMN2 geenikoopiate arv ja mida nooremas vanuses sümptomid tekivad.

Neurofilamentide kerged ahelad plasmas

Uuringus SM203, kus hinnati 50/28 mg annustamisskeemi imikueas alanud ja hilisema algusega SMA-ga patsientidel, mõõdeti ravieelselt ja mitmes ajapunktis vereanalüüsiga määratav aksonikahjustuste marker, neurofilamentide kergete ahelate (Nf-L) kontsentratsioon plasmas.

Nf-L-i plasmakontsentratsioon vähenes 50/28 mg rühmas kiiremini kui 12 mg rühmas: 50/28 mg rühmas oli vähenemine ravieelsest 64. päevaks 88% võrreldes 77%-lise vähenemisega 12 mg rühmas (geomeetriliste keskmiste suhte erinevus 50/28 mg rühm vs. 12 mg rühm: 49%; p = 0,0035) (joonis 1).

Nf-L-i plasmakontsentratsioon vähenes ka varem ravimata hilisema algusega SMA-ga patsientidel 50/28 mg rühmas ravieelsest 64. päevaks 62% võrreldes 34%-ga 12 mg rühmas (geomeetriliste keskmiste suhte erinevus 50/28 mg rühm vs. 12 mg rühm: 42%; p = 0,0047).

Joonis 1. Uuringu SM203 B-osa imikueas alanud SMA NfL-i plasmakontsentratsioonide vähimruutude keskmise suhe ravieelsetesse väärtustesse (95% usaldusvahemik) visiitide kaupa ANCOVA analüüsi järgi, kasutades mitmese imputeerimise meetodit: ravikavatsusanalüüs, sobitatud imitatsioonirühm

CS3B imitatsioonirühm = Nusinerseen 12 mg = Nusinerseen 50/28 mg =

64. päev on 12 mg ja 50/28 mg võrdluse teisene tulemusnäitaja

183. päev on sobitatud imitatsioonirühma ja 50/28 mg võrdluse teisene tulemusnäitaja

essesleeivar ehus esimksek esilirteemoeg edutuurmihäv i-L-FN )kimehavsudlasu %59( 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

Immunogeensus

Ravimivastased antikehad (ADA-d) paistsid Spinraza plasmakliirensit aeglustavat. Spinraza 12 mg ja 50/28 mg annustamisskeemi puhul ei ole täheldatud ADA-de märgatavat mõju Nf-L-i kontsentratsioonile plasmas ega kliinilise funktsiooni näitajatele. ADA-d ei avaldanud mõju ohutusele, mida hinnati kõrvaltoimete (sh ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem) järgi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sümptomaatilised patsiendid, keda raviti Spinraza 50/28 mg skeemiga

Uuringu SM203 B-osa oli randomiseeritud topeltpime uuring, kus hinnati nusinerseeni 50/28 mg annuse ohutust ja efektiivsust varem ravimata imikueas alanud haigusega ja haiguse hilisema algusega patsientidel. B-osas hinnati 50/28 mg efektiivsust imikueas alanud haigusega patsientide rühmal vs. eelmääratletud sobitatud imitatsioonirühmal uuringust CS3B. 12 mg annustamisskeem uuringu SM203 B-osas andis toetavat tõendusmaterjali, kuid uuringu võimsus ei olnud piisav tuvastamaks statistiliselt olulisi ravierinevusi nusinerseeni 50/28 mg ja 12 mg rühma randomiseeritute vahel. C-osa oli avatud raviga ohutuse ja efektiivsuse hindamine imikueas alanud või hilisema algusega SMA-ga lastel ja täiskasvanutel, kes olid 12 mg skeemilt üle viidud 50/28 mg skeemile.

Haiguse algus imikueas

Uuringu SM203 B-osas randomiseeriti patsiendid, kellel oli imikueas alanud SMA (2 SMN2 koopiat; sümptomite esmane avaldumine enne 6 kuu vanuseks saamist), suhtega 2 : 1 saama ravi 50/28 mg skeemi või 12 mg skeemi järgi. Eelmääratletud analüüsidega sobitati uuringus CS3B osalenud 37-st imitatsioonirühma patsiendist 20 patsienti ravieelse haiguse kestuse ja Philadelphia Lastehaigla imikute neuromuskulaarse haiguse testi (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) sarnasuste põhjal. Esmane tulemusnäitaja oli imikueas alanud haigusega patsientide 50/28 mg rühma CHOP INTENDi skoori muutus 183. päeval võrreldes uuringu CS3B sobitatud imitatsioonirühma omaga.

Uuringus SM203 stratifitseeriti imikueas alanud haigusega patsientide kohordi osalejad randomiseerimise ajal vanuse järgi, et moodustada tasakaalustatud 50/28 mg ja 12 mg rühmad. Ravieelsed peamised demograafilised näitajad (vanus esimese annuse saamise ajal, vanus sõelumise ajal, vanus sümptomite tekkimise ajal, SMN2 koopiate arv ja ravieelne motoorne funktsioon) olid 50/28 mg rühma, 12 mg rühma ja sobitatud imitatsioonirühma vahel tasakaalus. Uuringusse SM203 kaasatud patsientide haigus progresseerus kiiremini ja oli kaugemale arenenud kui uuringus CS3B imikueas alanud haigusega populatsioonil; neil patsientidel oli haiguse kestus lühem (aeg alates sümptomite tekkimisest kuni sõelumiseni) ja ravieelsed CHOP INTENDi skoorid väiksemad. Eelmääratletud sobitamine uuringu CS3B imiteeriva kontrollrühma alamrühmaga aitas seda tasakaalustamatust pisut vähendada; kuid 50/28 mg ja 12 mg rühmades oli ravieelne keskmine (standardhälve) haiguse kestus lühem ja ravieelne CHOP INTENDi skoor väiksem kui uuringu CS3B sobitatud imitatsioonirühmas (tabel 4). Teised ravieelsed peamised demograafilised näitajad (vanus esimese annuse saamise ajal, vanus sõelumise ajal, vanus sümptomite tekkimise ajal, SMN2 koopiate

arv ja ravieelne motoorne funktsioon) olid 50/28 mg rühma, 12 mg rühma ja sobitatud imitatsioonirühma vahel tasakaalus.

Tabel 4. Patsientide ravieelsed näitajad uuringu SM203 B-osas

Patsientide näitajad Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg CS3B sobitatud Ravieelne mediaanne 18,4 (2 kuni 33) 15,9 (3 kuni 31) 22,2 (4 kuni 34) (vahemik) vanus esimese annuse saamise ajal (nädalates) Ravieelne keskmine 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11) (standardhälve) vanus sümptomite tekkimise ajal (nädalates) Ravieelne keskmine 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92) (standardhälve) haiguse kestus (aeg sümptomite tekkimisest sõelumiseni) (nädalates) Ravieelne keskmine 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84) (standardhälve) CHOP INTEND (punktid)

Esmane tulemusnäitaja, CHOP INTENDi skoori keskmine muutus ravieelsest 183. päevaks oli 50/28 mg rühmas statistiliselt oluliselt suurem (15,1-punktiline paranemine) võrreldes sobitatud imitatsioonirühmaga (11,1-punktiline halvenemine) (vähimruutude keskmine erinevus: 26,19 punkti [95% usaldusvahemik: 20,7; 31,7] p < 0,0001).

Astakute erinevuse põhjal oli CHOP INTENDi skoori muutus ravieelsest 302. päevaks 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem kui 12 mg rühmas, aga ühendatud astaktesti põhjal ei olnud see erinevus statistiliselt oluline (vähimruutude keskmine astakute erinevus (1,00 [95% usaldusvahemik: −9,290; 11,299]; ühendatud astaktest p = 0,8484). Vähimruutude keskmine muutus ravieelsest 302. päevaks oli mitmese imputeerimisega ANCOVA järgi suurem 12 mg rühmas: 50/28 mg rühmas (19,6-punktiline paranemine), 12 mg rühmas (21,6-punktiline paranemine; [95% usaldusvahemik: 16,5; 22,8]) (vähimruutude keskmine erinevus −1,94 [7,77; 3,88]).

Uuringu CS3B esmase tulemusnäitajaga sarnases lisaanalüüsis vastas 302. päeval HINE 2. jaotise (HINE-2) ravivastuse definitsioonile 50/28 mg rühma patsientidest 60% ja 12 mg rühma patsientidest 44%. HINE-2 motoorse arengutähise muutus ravieelsest 302. päevaks oli 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem (5,9-punktiline paranemine) võrreldes 12 mg rühmaga (5,3-punktiline paranemine) (vähimruutude keskmine erinevus 0,58 (1,89; 3,04)), kuid need erinevused ei olnud statistiliselt olulised.

Võrreldes imitatsioonirühmaga vastas 183. päeval 50/28 mg rühmas statistiliselt oluliselt suurem osa patsiente HINE 2. jaotise (HINE-2) ravivastuse definitsioonile (58% vs. 0%; p < 0,0001) (tabel 5).

Tabel 5. Motoorsed tulemusnäitajad 50/28 mg rühm vs. 12 mg rühm ning 50/28 mg rühm vs. sobitatud imitatsioonirühm – uuringu SM203 B-osa: imikueas alanud haigus Efektiivsusnäitaja CHOP INTEND Muutuse astakskoori vähimruutude 42,9 (38,7; 47,2) 16,9 (10,1; 23,7) 26,06 (17,94; 34,17) keskmine (95% usaldusvahemik) p < 0,00013 ravieelsest 183. päevaks

Vähimruutude keskmine muutus (95% 15,1 (12,4; 17,8) −11,1 (−15,9; 26,1 (20,7; 31,7)2 usaldusvahemik) ravieelsest −6,2) 183. päevaks1,2 Ravivastusega HINE-2 järgi5 183. päevaks motoorse arengutähisena 58% (39,5; 71,8)4 määratletud ravivastuse saavutanute p < 0,0001 osakaal HINE-2 üldskoor Muutuse astak-skoori vähimruutude 43,1 (39,0; 47,2) 16,5 (9,9; 23,0) 26,67 (18,81; 35,53) keskmine (95% usaldusvahemik) p < 0,00013 ravieelsest 183. päevaks HINE-2 üldskoori vähimruutude 3,7 (3,0; 4,4) −0,2 (−1,5; 1,0) 3,94 (2,46; 5,42)2

keskmine muutus (95% usaldusvahemik) ravieelsest 183. päevaks1,2 1 ANCOVA ja mitmese imputeerimise abil 2 Vähimruutude keskmine erinevus 3 Ühendatud astaktest 4 Fisheri täpne test 5 Ravivastuse definitsioon: suurenemine ≥ 2 punkti võrra [või maksimaalne skoor] siputamisvõimes või suurenemine ≥ 1 punkti võrra peahoidmise, pööramise, istumise, roomamise, püstitõusmise või kõndimise motoorsetes arengutähistes ja paranenud motoorsete arengutähiste kategooriaid rohkem kui halvenenud kategooriaid; määratletud selles esmases analüüsis ravivastusena. 50/28 mg rühmas vähenes surma või püsiva ventilatsiooni risk võrreldes 12 mg rühmaga 29,9% (p = 0,2775) ja võrreldes sobitatud imitatsioonirühmaga nominaalselt statistiliselt oluliselt 68% (p = 0,0006). 50/28 mg rühmas mediaanse ajani surma või püsiva ventilatsioonini ei jõutud, 12 mg rühmas oli see 24,7 nädalat ja sobitatud imitatsioonirühmas 19,1 nädalat. Üldise elulemuse osas olid tähelepanekud sarnased (joonis 2).

Joonis 2. B-osa: imikueas alanud SMA. Kaplani-Meieri kõverad: aeg surmani või püsiva ventilatsioonini (EAC kinnitusega juhud) – ravikavatsusanalüüs, sobitatud imitatsioonirühm

Haiguse hilisem algus

Uuringu SM203 B-ossa kaasati 24 patsienti, kellel oli hilisema algusega SMA (enamikul oli 3 SMN2 koopiat; sümptomite esmane avaldumine pärast 6 kuu vanuseks saamist) ja kes randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama ravi 50/28 mg skeemi (n = 16) või 12 mg skeemi (n = 8) järgi. Analüüsid olid eelmääratletud, et võrrelda 50/28 mg skeemi sobitatud imitatsioonirühmaga uuringu CS4 rühmast. Analüüsid ei olnud sellise võimsusega, et olnuks võimalik tuvastada ravirühmade vahelisi olulisi erinevusi.

50/28 mg rühma, sobitatud ravirühma ja sobitatud imitatsioonirühma ravieelsed demograafilised näitajad olid üldiselt tasakaalus, välja arvatud vanus esimese annuse saamise ajal. Keskmine (standardhälve) vanus esimese annuse saamise ajal oli 50/28 mg rühmas 6,1 (3,0) aastat, 12 mg rühmas 5,7 (3,0) aastat ja sobitatud imitatsioonirühmas 5,13 (1,8) aastat.

Hammersmithi laiendatud funktsionaalse motoorse skaala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) skoori muutus ravieelsega võrreldes 302. päevaks (vähimruutude keskmine [95% usaldusvahemik]) oli 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem (3,3 [1,5; 5,0]) kui 12 mg rühmas (2,6 [0,2; 5,1]) (vähimruutude keskmine erinevus: 0,63 (−2,5; 3,8; p = 0,70). Ka HFMSE skoori muutus ravieelsega võrreldes 279. päevaks oli 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem kui uuringu CS4 sobitatud imitatsioonirühmas (vähimruutude keskmine erinevus: 3,2 (0,2; 6,2); p = 0,037). Korrigeeritud ülajäsemete mooduli (revised upper limb module, RULM) skoori muutus ravieelsega võrreldes 302. päevaks (vähimruutude keskmine [95% usaldusvahemik]) oli 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem (2,5 [0,7; 4,2]) kui 12 mg rühmas (1,8 [−0,8; 4,4]), kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (p = 0,66). Ka RULM-i skoori muutus ravieelsega võrreldes 279. päevaks oli 50/28 mg rühmas arvuliselt suurem kui uuringu CS4 sobitatud imitatsioonirühmas (vähimruutude keskmine erinevus: 1,7 (−0,2; 3,5; p = 0,076).

Uuringu SM203 C-osa oli avatud raviga kohort, kuhu kaasati 40 patsienti vanuses 4...65 aastat, SMN2 koopiate arvuga 1...4, kes olid 12 mg skeemilt viidud üle 50/28 mg skeemile. Patsiendid said ühe 50 mg annuse, millele järgnesid kaks 28 mg säilitusannust (4-kuulise vahega).

Kahel patsiendil (5%) oli haigus alanud imikueas ja 38 patsiendil (95%) hilisemas eas. 50 mg küllastusannuse saamise ajal olid 16 patsienti nooremad kui 18 aastat ja 24 patsienti vanemad kui 18 aastat. Mediaanne vanus (vahemik) SMA sümptomite tekkimise ajal oli 24 (4 kuni 192) kuud.

susoäneõt esumelule abavinooistalitneV 1,0 Nusinerseen 50/28 mg vs. CS3B imitatsioon, HR: 0,322 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 CS3B imitatsioonirühm Nusinerseen 12 mg Nusinerseen 50/28 mg

Mediaanne aeg (vahemik) Spinraza 12 mg raviskeemil oli 3,9 aastat (1, 5). Ravieelselt suutsid iseseisvalt 15 sammu kõndida 21 patsienti (53%). Osalejate HFMSE skoor paranes ravieelsega võrreldes 302. päevaks keskmiselt 1,8 punkti [standardhälve 3,99], täiskasvanute alarühmas (n = 24) oli keskmine paranemine 2,3 punkti [standardhälve 3,95]. Kokku suurenes HFMSE ravieelne skoor 302. päevaks 53%-l patsientidest (n = 38).

RULM-i järgi oli osalejate keskmine paranemine ravieelsega võrreldes 302. päevaks 1,2 punkti [standardhälve 2,14], täiskasvanute alarühmas oli paranemine 0,9 punkti [standardhälve 1,89]. RULM-i paranemise võimalusega (ravieelne skoor alla maksimaalse; n = 26) patsientidest 62%-l suurenes ravieelne skoor 302. päevaks.

Sümptomaatilised patsiendid, keda raviti Spinraza 12 mg skeemiga

Haiguse algus imikueas

Uuring CS3B (ENDEAR) oli III faasi randomiseeritud topeltpime imiteeriva protseduuriga kontrollrühmaga uuring, mis viidi läbi 121 sümptomaatilisel imikul vanuses ≤ 7 kuud, kellel oli diagnoositud SMA (sümptomid tekkisid enne 6-kuuseks saamist). CS3B eesmärk oli hinnata Spinraza toimet motoorsele funktsioonile ja elulemusele. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 kas Spinraza 12 mg rühma (kinnitatud annustamisskeemiga) või imiteerivasse kontrollrühma ja ravi kestus oli 6 kuni 442 päeva.

Mediaanne vanus SMA kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidel 6,5 nädalat ja imiteeriva kontrollrühma patsientidel 8 nädalat, kusjuures 99%-l patsientidest oli SMN2-geeni 2 koopiat ja seega oli neil I tüüpi SMA teke väga tõenäoline. Patsientide mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli ravitavatel patsientidel 164,5 päeva ja imiteeriva protseduuriga kontrollrühmas 205 päeva. Haiguse ravieelsed iseärasused olid Spinraza 12 mg annusega ravitavatel patsientidel ja imiteerivat protseduuri saavatel patsientidel suures osas sarnased, kuid Spinraza 12 mg annusega ravitavate patsientide seas oli võrreldes imiteeriva protseduuriga kontrollrühma patsientidega suurem osakaal neil, kellel esines paradoksaalset hingamist (89% vs. 66%), kopsupõletikku või respiratoorseid sümptomeid (35% vs. 22%), neelamis- või toitmisraskusi (51% vs. 29%) ja abistava hingamise vajadust (26% vs. 15%).

Lõppanalüüsis saavutas Spinraza 12 mg rühmas ravivastusena määratletud motoorse arengutähise statistiliselt oluliselt suurem protsent patsiente (51%) kui imiteerivas kontrollrühmas (0%) (p < 0,0001). Esmase tulemusnäitajana hinnati aega surmani või püsiva ventileerimise alustamiseni (≥ 16 tundi pidevat ventileerimist ööpäevas > 21 päeva ägeda pöörduva nähu või trahheostoomia puudumisel). Spinraza 12 mg rühma patsientidel täheldati võrreldes imiteeriva kontrollrühma patsientidega statistiliselt olulist mõju sündmusteta elulemusele, üldisele elulemusele, ravivastusena määratletud motoorse arengutähise saavutanud patsientide osakaalule ja Philadelphia Lastehaigla imikute neuromuskulaarse haiguse testiCHOP INTEND skoori paranemist vähemalt 4 punkti võrra ravieelsega võrreldes (tabel 6).

Efektiivsuse andmekogumis vajas püsivat ventileerimist Spinraza 12 mg rühmas 18 patsienti (25%) ja imiteerivas kontrollrühmas 12 patsienti (32%). Neist patsientidest 6 (33%) Spinraza 12 mg rühmas ja 0 (0%) imiteerivas kontrollrühmas saavutasid uuringuplaanis määratletud motoorse ravivastuse arengutähise kriteeriumid.

Tabel 6. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate lõppanalüüs – uuring CS3B

Efektiivsuse parameeter Spinraza 12 mg annusega Imiteeriva kontrollrühma

Elulemus Sündmusteta elulemus2 Surnud või püsivale ventileerimisele 31 (39%) 28 (68%) üleviidud patsientide arv Riskitiheduste suhe (95% 0,53 (0,32…0,89) usaldusvahemik) p-väärtus6 p = 0,0046 Üldine elulemus2 Surnud patsientide arv 13 (16%) 16 (39%) Riskitiheduste suhe (95% 0,37 (0,18…0,77) usaldusvahemik) p-väärtus6 p = 0,0041 Motoorne funktsioon Motoorsed arengutähised3 Eelnevalt ravivastusena määratletud 37 (51%)1 0 (0%) motoorse arengutähise kriteeriumid p < 0,0001 saavutanute osakaal (HINE 2. jaotis)4,5 Osakaal 183. päeval 41% 5% Osakaal 302. päeval 45% 0% Osakaal 394. päeval 54% 0% Motoorse arengutähise üldskoori 49 (67%) 5 (14%) paranemisega patsientide osakaal Motoorse arengutähise üldskoori 1 (1%) 8 (22%) halvenemisega patsientide osakaal CHOP INTEND3 4-punktilise paranemise saavutanute 52 (71%) 1 (3%) osakaal p < 0,0001 4-punktilise halvenemiseni jõudnute 2 (3%) 17 (46%) osakaal Mis tahes paranemise saavutanute 53 (73%) 1 (3%) osakaal Mis tahes halvenemiseni jõudnute 5 (7%) 18 (49%) osakaal 1CS3B lõpetati pärast vaheanalüüsis tehtud esmase tulemusnäitaja statistilise analüüsi positiivseid tulemusi (Spinraza 12 mg rühmas saavutas ravivastusena määratletud motoorse arengutähise statistiliselt oluliselt suurem protsent patsiente (41%) kui imiteerivas kontrollrühmas (0%), p < 0,0001). 2 Lõppanalüüsis hinnati sündmusteta elulemust ja üldist elulemust ravikavatsusliku populatsiooni alusel (ravikavatsuslikus populatsioonis Spinraza 12 mg n = 80; imiteeriv kontrollrühm n = 41). 3 Lõppanalüüsis tehti CHOP INTEND-i ja motoorse arengutähise analüüsid efektiivsuse andmekogumi põhjal (Spinraza 12 mg n = 73; imiteeriv kontrollrühm n = 37). 4 Hinnatud 183., 302. ja 394. päevale järgnenud uuringuvisiidil. 5 Hammersmithi imikute neuroloogilise läbivaatuse (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) 2. jaotise kohaselt: suurenemine ≥ 2 punkti võrra [või maksimaalne skoor] löömisvõimes VÕI suurenemine ≥ 1 punkti võrra pea liigutamise, keha pööramise, istumise, roomamise, seismise või kõndimise motoorsetes arengutähistes JA paranenud motoorsete arengutähiste kategooriaid rohkem kui halvenenud kategooriaid, mis olid määratletud selles esmases analüüsis ravivastusena. 6 Haiguse kestuse järgi stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal Paranemise ulatus CHOP INTEND-i järgi on näidatud joonisel 3 (muutus iga uuringus osaleja ravieelsest skoorist).

Joonis 3. CHOP INTEND-i muutus 183., 302. ja 394. päevale järgneval uuringuvisiidil võrreldes ravieelsega – uuring Endear /CS3B (efektiivsuse andmekogum)

sutuum i-DNETNI POHC sedlerrõv agesleeivar Märkus 1. Lühimad tulbad 0-joonel näitavad väärtust 0. Märkus 2. Efektiivsuse andmekogumi 110 patsiendist surid 29 (13 (18%) Spinraza rühmas ja 16 (43%) kontrollrühmas) ja 3 lõpetasid osalemise muul põhjusel kui surm (2 (3%) Spinraza rühmas ja 1 (3%) kontrollrühmas) ning ei sisaldunud seega selles efektiivsuse andmekogumi analüüsis. Et võimaldada nende patsientide pikaajalist jälgimist, kaasati uuringu CS3B lõpus uuringusse CS11 (SHINE) 89 patsienti (Spinraza: n = 65; platseebokontroll: n = 24). Uuring CS11 on avatud jätku- uuring SMA patsientidele, kes varem osalesid teistes Spinraza kliinilistes uuringutes. Uuringus CS3B Spinrazat saama randomiseeritud patsiendid, sealhulgas uuringus CS11 Spinrazaga jätkuravi saanud patsiendid, said ravimit 6 kuni 3043 päeva (mediaan 2443 päeva). Uuringus CS3B imiteerivasse kontrollrühma randomiseeritud patsiendid, kes hakkasid Spinrazat saama uuringus CS11, said ravimit 65 kuni 2520 päeva (mediaan 2090 päeva). Motoorse funktsiooni paranemist täheldati uuringu CS3B patsientidel, kes jätkasid Spinrazaga, samuti patsientide puhul, kes alustasid Spinrazaga uuringus CS11 (joonis 5), kusjuures suurimat kasu täheldati varem ravi alustanud patsientidel. Pärast Spinrazaga ravi alustamist kas uuringus CS3B või uuringus CS11 oli suurem osa patsientidest viimase visiidi ajal elus. Uuringus CS3B Spinrazaga ravi alustanud patsientide mediaanne vanus oli 5,5 kuud (vahemikus 1,7...14,9 kuud). Alates Spinrazaga ravi alustamisest, sealhulgas uuringu CS11 jätkuravi, oli mediaanne aeg surmani või püsiva ventilatsioonini 1,4 aastat. Uuringu CS11 lõpuks olid 81 patsiendist 60 (74%) elus ning 81 patsiendist 41 (51%) olid elus ega vastanud uuringu CS11 püsiva ventilatsiooni määratlusele. Alates Spinrazaga ravi alustamisest kuni järelkontrolli visiitideni 394. päeval ja 2198. päeval täheldati vastavalt keskmise üldmotoorsuse tähise (HINE-2. jagu) (5,3; SD 4,6; n = 52) ja CHOP INTENDi (18,4; SD 14,7, n = 38) näitajate paranemist. Uuringus CS3B imiteerivasse kontrollrühma randomiseeritud ja uuringus CS11 Spinrazaga ravi alustanud patsientide mediaanne vanus oli 17,8 kuud (vahemikus 10,1...23,0 kuud). Enne Spinrazaga ravi alustamist vastas uuringu CS11 püsiva ventilatsiooni kriteeriumile 12 patsienti 24-st (50%). Pärast Spinrazaga alustamist uuringus CS11 oli mediaanne aeg surmani või püsiva ventilatsioonini 2,76 aastat. Uuringu CS11 lõpuks olid 24 patsiendist 19 (79%) elus ning 12 patsiendist 6 (50%) olid elus ega vajanud püsivat ventilatsiooni. Paranemist keskmise üldise motoorsuse tähise (1,4; SD 1,8; n = 12) ja CHOP INTENDi (11,5; SD 12,2; n = 10) näitajates täheldati uuringu CS11 algusest kuni järelkontrolli visiidini vastavalt 394. või 2198. päeval. Neid tulemusi toetab II faasi avatud uuring sümptomaatilistel patsientidel, kellel oli diagnoositud SMA (CS3A). Mediaanne vanus kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli 56 päeva ja patsientidel oli kas kaks SMN2-geeni koopiat (n = 17) või kolm SMN2-geeni koopiat (n = 2) (ühe patsiendi SMN2-geeni koopiate arv ei olnud teada). Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt I tüüpi SMA. Mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli 162 päeva.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kelle motoorsed arengutähised ühes või mitmes kategoorias paranesid (HINE 2. jaotise kohaselt: löömise või tahtelise haaramise võime suurenemine ≥ 2 punkti võrra [või maksimaalne skoor] või motoorsete arengutähiste [nagu pea liigutamine, keha pööramine, istumine, roomamine, seismine või kõndimine] suurenemine ≥ 1 punkti võrra). 12 patsienti 20-st (60%) saavutas uuringus esmase tulemusnäitaja, kusjuures motoorse arengutähise saavutamine ajas paranes püsivalt. CHOP INTENDi keskmise näitaja paranemist täheldati aja jooksul algtasemest kuni päevani 1072 (keskmine muutus 21,30). Kokku 11 patsienti 20-st (55%) saavutas tulemusnäitaja, mis seisnes CHOP INTEND koguskoori suurenemises ≥ 4 punkti võrra nende viimasel uuringuvisiidil. 20-st uuringus osalejast oli 11 (55%) elus ja viimase visiidi ajal ilma püsiva ventilatsioonita. Neli patsienti vastasid püsiva ventilatsiooni kriteeriumidele ja viis patsienti suri uuringu ajal.

Haiguse hilisem algus Uuring CS4 (CHERISH) oli III faasi randomiseeritud topeltpime imiteeriva protseduuriga kontrollrühmaga uuring 126 sümptomaatilisel patsiendil, kellel tekkis SMA hiljem (sümptomid tekkisid pärast 6 kuu vanuseks saamist). Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 kas Spinraza 12 mg rühma (raviks 3 küllastusannust ja säilitusannused iga 6 kuu järel) või imiteerivasse kontrollrühma ja ravi kestus oli 324 kuni 482 päeva. Mediaanne vanus skriinimisel oli 3 aastat ja mediaanne vanus SMA kliiniliste tunnuste ja sümptomite tekkimisel oli 11 kuud. Enamikul patsientidest (88%) on kolm SMN2-geeni koopiat (8%-l on 2 koopiat, 2%-l 4 koopiat ja 2%-l ei ole koopiate arv teada). Patsientide keskmine ravieelne skoor Hammersmithi laiendatud funktsionaalse motoorse skaala (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) järgi oli 21,6, korrigeeritud ülajäsemete mooduli (revised upper limb module, RULM) test oli keskmiselt 19,1, kõik olid saavutanud iseseisvalt istumise võime ja ükski patsient ei olnud saavutanud iseseisva kõndimise võimet. Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt II või III tüüpi SMA. Haiguse ravieelsed iseärasused olid üldjuhul sarnased, välja arvatud ebavõrdsus nende patsientide osakaaludes, kes olid kunagi saavutanud võime toeta seista (13% patsientidest Spinraza 12 mg rühmas ja 29% imiteerivas kontrollrühmas) või toe abil kõndida (24% patsientidest Spinraza 12 mg rühmas ja 33% imiteerivas kontrollrühmas). Lõppanalüüsis täheldati Spinraza 12 mg rühmas ravieelse HFMSE skoori olulist paranemist 15. kuuks võrreldes imiteeriva kontrollrühmaga (tabel 7, joonis 4). Analüüs viidi läbi ravikavatsuslikus populatsioonis (Spinraza 12 mg: n = 84; imiteeriv kontrollrühm: n = 42) ning puuduvate 15. kuu visiidiandmetega patsientide ravi alustamise järgsed HFMSE andmed tuletati mitmese imputeerimise meetodil. Ravikavatsusliku populatsiooni patsientide alarühma, kellel olid fikseeritud 15. kuu väärtused, analüüsil saadi järjekindlad ja statistiliselt olulised tulemused. Neist uuritavatest, kellel olid fikseeritud 15. kuu väärtused, saavutati HFMSE üldskoori paranemine suuremal osakaalul Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidest (vastavalt 73% vs. 41%) ja skoor halvenes väiksemal osakaalul Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidest (vastavalt 23% vs. 44%) võrreldes imiteeriva kontrollrühmaga. Tabelis 7 on kirjeldatud formaalselt statistiliselt testitud teisesed tulemusnäitajad, sealhulgas funktsioonide mõõtmistulemused ja Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) motoorsete arengutähiste saavutamine.

Ravi varasem alustamine pärast sümptomite tekkimist parandas motoorset funktsiooni kiiremini ja ulatuslikumalt kui ravi hiljem alustanutel, kuid võrreldes imiteeriva kontrollrühmaga said ravist kasu mõlemad rühmad.

Tabel 7. Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate lõplik analüüs – uuring CS41

HFMSE skoor HFMSE üldskoori muutus ravieelsega 3,9 (95% usaldusvahemik: -1,0 (95% võrreldes 15. kuuks1,2,3 3,0; 4,9) usaldusvahemik: -2,5; 0,5) Ravieelsega võrreldes 15. kuuks 56,8% (95% usaldusvahemik: 26,3% (95% vähemalt 3-punktilise paranemise 45,6; 68,1) usaldusvahemik: 12,4; 40,2) saavutanud patsientide osakaal2 p = 0,00065 RULM RULM-i üldskoori keskmine muutus 4,2 (95% usaldusvahemik: 0,5 (95% ravieelsega võrreldes 15. kuuks2,3 3,4; 5,0) usaldusvahemik: -0,6; 1,6) WHO motoorsed arengutähised

15. kuuks uusi motoorseid 19,7% (95% usaldusvahemik: 5,9% (95% usaldusvahemik:

arengutähiseid saavutanud patsientide 10,9; 31,3) 0,7; 19,7) osakaal4 p = 0,0811 1 CS4 lõpetati pärast vaheanalüüsis esmase tulemusnäitaja statistilises analüüsis positiivsete tulemuste saavutamist (Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidel täheldati ravieelse HFMSE skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes imiteeriva kontrollrühma patsientidega (Spinraza 12 mg vs. imiteeriv kontrollrühm: 4,0 vs. -1,9; p = 0,0000002)) 2 Hinnati ravikavatsusliku populatsiooni (Spinraza 12 mg n = 84; imiteeriv kontrollrühm n = 42) põhjal; 15. kuu visiidi andmeteta patsientide andmed tuletati mitmese imputeerimise meetodil 3 Vähimruutude keskmine 4 Hinnati 15. kuu efektiivsuse andmekogumi põhjal (Spinraza 12 mg n = 66; imiteeriv kontrollrühm n = 34); andmelünkade korral kasutati analüüsides imputeeritud andmeid. 5 Logistilise regressiooni põhjal, lähtudes ravitulemusest ja korrigeerituna vastavalt iga uuritava vanusele skriinimise ajahetkel ja ravieelsele HFMSE skoorile 6 Nominaalne p-väärtus Joonis 4. Ravieelse HFMSE skoori keskmised muutused ajas lõppanalüüsi hetkeks (ravikavatsuslik populatsioon) – uuring CS4 1,2

enimksek edutuurmihäv etsutuum ESMFH esleeivaR 1 15. kuu visiidita patsientide andmed tuletati mitmese imputeerimise meetodil 2 Vearibad tähistavad +/- standardhälvet

Pärast uuringu CS4 (CHERISH) lõpetamist kaasati uuringusse CS11 (SHINE) 125 patsienti (83 Spinraza rühmast ja 42 imiteerivast kontrollrühmast), kes kõik said Spinraza 12 mg annust. Enamikul Spinraza 12 mg annusega ravitud patsientidest tekkis motoorse funktsiooni stabiliseerumine või paranemine, kusjuures suurimat paranemist täheldati varem ravi alustanud patsientidel. Uuringus CS4 Spinrazat saama hakanud patsientide mediaanne vanus oli 4,1 aastat (vahemikus 2,1…9,2 aastat). Alates Spinrazaga ravi alustamisest, sealhulgas uuringu CS11 jätkuravi, said patsiendid ravimit mediaanse kestusega 7,2 aastat (vahemikus 1,3…8,4 aastat). 2070. päeva järelkontrolli visiidiks suurenes HFMSE keskmine skoor 1,3 võrra (standardhälve 9,4; n = 54) ja RULM-i keskmine skoor 6,4 võrra (standardhälve 6,5; n = 54).

Uuringus CS4 imiteerivasse kontrollrühma randomiseeritud patsiendid alustasid ravi Spinrazaga uuringus CS11, mediaanne vanus oli 4,9 aastat (vahemikus 3,3…9,0 aastat). Alates Spinrazaga ravimise algusest uuringus CS11 said patsiendid ravimit mediaanse kestusega 5,8 aastat (vahemikus 2,7…6,7 aastat). 2070. päeva järelkontrolli visiidiks vähenes HFMSE keskmine skoor 1,3 võrra (standardhälve 9,3; n = 22) ja RULM-i skoor suurenes 4,2 võrra (standardhälve 4,4; n = 23).

Samas vanuses ja samasuguste kliiniliste näitajatega ravimata patsientide haiguse loomulik kulg seevastu näitab, et aja jooksul motoorse funktsiooni häired süvenevad ning hinnanguline HFMSE skoori keskmine vähenemine sellisel 5-aastasel perioodil on 6,6 punkti.

Neid tulemusi toetavad 2 avatud uuringut (uuring CS2 ja uuring CS12). Analüüs hõlmas 28 patsienti, kes said esimese annuse uuringus CS2 ja jätkasid siis jätkufaasis, uuringus CS12. Uuringutesse kaasati patsiente, kes olid esimese annuse saamise ajal 2 kuni 15 aasta vanused. 28 patsiendist 3 olid viimase uuringuvisiidi ajal vähemalt 18-aastased. 1 patsiendil 28-st oli kaks SMN2-geeni koopiat, 21-l oli 3 koopiat ja 6-l oli 4 koopiat.

Patsiente hinnati 3-aastase raviperioodi jooksul. II tüüpi SMA-ga patsientidel täheldati püsivat paranemist: nende ravieelse HFMSE-skoori keskmine paranemine oli 253. päeval 5,1 (standardhälve 4,05, n = 11) ja 1050. päeval 9,1 (standardhälve 6,61, n = 9). Keskmine üldskoor oli 253. päeval 26,4 (standardhälve 11,91) ja 1050. päeval 31,3 (standardhälve 13,02), platoo tekkimist ei täheldatud. III tüüpi SMA-ga patsientidel paranes ravieelne HFMSE skoor 253. päevaks 1,3 võrra (standardhälve 1,87, n = 16) ja 1050. päevaks 1,2 võrra (standardhälve 4,64, n = 11). Keskmine üldskoor oli 253. päevaks 49,8 (standardhälve 12,46) ja 1050. päevaks 52,6 (standardhälve 12,78).

II tüüpi SMA-ga patsientidel läbi viidud ülajäsemete mooduli testi kohaselt oli keskmine paranemine 253. päevaks 1,9 (standardhälve 2,68, n = 11) ja 1050. päevaks 3,5 (standardhälve 3,32, n = 9). Keskmine üldskoor oli 253. päeval 13,8 (standardhälve 3,09) ja 1050. päeval 15,7 (standardhälve 1,92).

6MWT (6 minuti käimistest, six-minute walk test) tehti ainult ambulatoorsetele patsientidele. Neil patsientidel oli keskmine paranemine 253. päevaks 28,6 meetrit (standardhälve 47,22, n = 12) ja 1050. päevaks 86,5 meetrit (standardhälve 40,58, n = 8). 6 minuti käimistesti keskmine kaugus oli 253. päeval 278,5 meetrit (standardhälve 206,46) ja 1050. päeval 333,6 meetrit (standardhälve 176,47). Kaks varasemalt iseseisva kõndimisvõimeta ambulatoorset patsienti (III tüüp) saavutasid iseseisva kõndimisvõime ja üks mitteambulatoorne patsient (II tüüp) saavutas iseseisva kõndimisvõime.

Täiendav kliiniline uuring CS7 (EMBRACE) avati patsientidele, kes ei saanud osaleda uuringus CS3B või uuringus CS4 oma ea või SMN2 koopia numbri tõttu. CS7 on 2. faasi randomiseeritud topeltpime platseebouuring sümptomaatilistel patsientidel, kellel on SMA diagnoositud imikueas (≤ 6 kuud) või SMA hilisema algusega (> 6 kuud) ja 2 või 3 SMN2 koopiaga (1. osa), millele järgnes pikaajaline avatud jätku-uuring (2. osa). Uuringu 1. osas oli patsientide jälgimisperioodi mediaanne aeg 302 päeva.

Kõik patsiendid, kes said Spinraza 12 mg annust, olid 1. osa ennetähtaegsel lõpetamisel elus, kuid üks kontrollrühma patsient suri 289. uuringupäeval. Lisaks ei vajanud ükski Spinraza 12 mg või

platseeborühma patsientidest püsiva ventilatsiooni kasutamist. Imikuea SMA algusega 13-st patsiendist, vastasid 7 patsienti 9-st (78%; 95% CI: 45, 94) Spinraza 12 mg rühmas ja 0 patsienti 4-st (0%; 95% CI: 0, 60) platseeborühmas motoorsustähise vastuskriteeriumidele (vastavalt HINEi 2. jaole: suurenemine ≥ 2 punkti [või maksimaalne näit] löömisvõime motoorikatähise korral VÕI suurenemine ≥ 1 punkti peahoiu, ümberpööramise, istumise, ronimise, seismise või kõndimise motoorikatähiste korral ja rohkem paranenud kui halvenenud motoorikakategooriaid). Hilisema SMA algusega 8-st patsiendist vastasid sellele vastusmääratlusele 4 patsienti 5-st (80%; 95% CI: 38, 96) Spinraza 12 mg rühmas ja 2 patsienti 3-st (67%; 95% CI: 21, 94) platseeborühmas.

Täiskasvanud

Kliinilised leiud praktilises ravis toetavad nusinerseeni efektiivsust, stabiliseerides ja parandades motoorset funktsiooni II ja III tüüpi mõningatel SMA-ga täiskasvanud patsientidel. Nusinerseeni 12 mg annusega ravimise 14. kuuks oli kliiniliselt olulise paranemisega patsientide arv algtasemest HFMSE korral (≥3 punkti) 53 patsiendil 129-st, kliiniliselt olulise paranemisega patsientide arv RULM korral (≥2 punkti) oli 28 patsienti 70-st ning ambulatoorsetest 25 patsienti 49-st 6MWT korral (≥30 meetrit). Uuringu SM203 C-osas hinnati efektiivsust ja ohutust patsientidel, kes olid üle viidud Spinraza 50/28 mg annustamisskeemile; kaasati 24 täiskasvanut (≥ 18 aasta vanused), keda oli 12 mg annusega

ravitud mediaanselt 3,9 aastat. Pärast üleviimist paranes osalejate täiskasvanute alarühmas (n = 24) HFMSE keskmiselt 2,3 punkti [standardhälve 3,95]. RULM-i järgi oli osalejate täiskasvanute alarühmas paranemine 0,9 punkti [standardhälve 1,89]. Lisaks paranes 23-st täiskasvanust 14-l (61%) HFMSE ravieelsest 302. päevaks ja 12-st täiskasvanul 8-l (67%), kes ei olnud ravieelselt saavutanud maksimaalset RULM-i skoori, paranes see 302. päevaks.

Täiskasvanute rühma ohutusandmed vastavad nusinerseeni teadaolevale ohutusprofiilile ning olemasoleva SMA-ga seostatavatele kaasuvatele haigustele.

Presümptomaatilised imikud

Uuring CS5 (NURTURE) on avatud uuring presümptomaatilistel imikutel, kellel on geneetiliselt diagnoositud SMA ja kes kaasati 6-kuusena või nooremas vanuses. Selles uuringus osalenud patsientidel tekkis kõige tõenäolisemalt I või II tüüpi SMA. Mediaanne vanus esimese annuse saamisel oli 22 päeva.

Vaheanalüüs viidi läbi, kui patsientide uuringuaja mediaan oli 48,3 kuud (36,6...57,1 kuud) ja patsientide mediaanvanus viimase visiidi ajal oli 46,0 kuud (34,0...57,1 kuud). Vaheanalüüsis olid kõik 25 patsienti (2 SMN2 geenikoopiat, n = 15; 3 SMN2 geenikoopiat, n = 10) elus ilma püsiva ventilatsioonita. Esmast tulemusnäitajat, aega surmani või respiratoorse sekkumiseni (defineeritud kui invasiivne või mitteinvasiivne ventilatsioon ≥ 6 tundi päevas pidevalt ≥ 7 järjestikusel päeval või trahheostoomia), ei saanud hinnata, sest sündmusi oli liiga vähe. Neli patsienti (2 SMN2 koopiat) vajasid respiratoorset sekkumist > 6 tunni päevas pidevalt ≥ 7 päeva jooksul, kellel kõigil alustati ägeda pöörduva haiguse ajal ventilatsioonitoetust.

Patsiendid saavutasid I või II tüüpi SMA puhul ootamatud ja pigem normaalsele arengule vastavad arengutähised. Vaheanalüüsil olid kõik 25 (100%) patsienti saavutanud WHO toetuseta istumise motoorsustähise, 23 (92%) patsienti olid võimelised abiga käima ja 22 patsienti (88%) kõndis iseseisvalt. Kakskümmend üks patsienti (84%) saavutas maksimaalse võimaliku CHOP INTENDi näitaja (64). Kõigil patsientidel oli viimasel visiidil (788. päev) võime imeda ja neelata, 22 (88%) imikul saavutati HINE-i 1. jao järgi maksimaalne näitaja. Patsiente, kellel tekkis kliiniliselt avaldunud SMA, hinnati 700. päeva visiidil. Uuringuplaanis määratletud SMA kliinilise avaldumise kriteeriumid olid vanusega kohandatud kehakaal alla WHO viiendat protsentiili, 2 või rohkema olulise kehakaalu kõvera protsentiili vähenemine, perkutaanse maosondi paigaldamine ja/või eeldatavate vanusele vastavate WHO arengutähiste (istumine ilma

toeta, seismine abiga, käputamine, abiga kõndimine, iseseisvalt seismine ja kõndimine) mittesaavutamine. Päeval 700 vastas 7 patsienti 15-st (47%), kellel oli 2 SMN2 geenikoopiat, ja 0 patsienti 5-st (0%), kellel oli 3 SMN2 koopiat, kliiniliselt avaldunud SMA protokollis määratletud kriteeriumidele, kuid nende patsientide kaal suurenes ja nad saavutasid WHO tähised, mis ei olnud kooskõlas I tüübi SMA-ga. Motoorsete arengutähiste saavutamise võrdlus sümptomaatilise imikueas tekkinud SMA-ga ja presümptomaatilise SMA-ga patsientidel on esitatud joonisel 5. Joonis 5. Muutus motoorsetes arengutähistes HINE järgi võrreldes uuringu päevadega uuringutes CS3B (ravitud ja imiteeriv kontrollrühm), CS3A, CS5 ja CS11

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lastel ja täiskasvanutel, kellel oli diagnoositud SMA, määrati kindlaks intratekaalse süstega manustatud nusinerseeni farmakokineetika ühe ja mitme annuse manustamisel.

Imendumine

Nusinerseeni intratekaalne süstimine tserebrospinaalvedelikku võimaldab nusinerseeni täielikku jaotumist tserebrospinaalvedelikust kesknärvisüsteemi sihtkudedesse. Pikaajalise kokkupuute uuringus CS11 12 mg annustamisskeemiga hinnatud tserebrospinaalvedeliku kumulatiivsed farmakokineetilised andmed viitasid, et imikueas ja hiljem alanud SMA-ga patsientidel jätkus tserebrospinaalvedelikus kontsentratsiooni kumuleerumine ligikaudu 9 aasta jooksul. Sarnast suundumust kontsentratsiooni kumuleerumisele tserebrospinaalvedelikus täheldati ka 50/28 mg annustamisskeemiga uuringutes SM203 ja SM302 kogutud tserebrospinaalvedeliku farmakokineetika andmete järgi kogu andmekogumisperioodil.

Pärast intratekaalset manustamist olid nusinerseeni minimaalsed plasmakontsentratsioonid suhteliselt madalad võrreldes minimaalse kontsentratsiooniga tserebrospinaalvedelikus. Mediaansed plasma T

väärtused olid 1,7 kuni 6,0 tundi. Keskmised plasma C ja AUC väärtused suurenesid hinnatud annusevahemikus ligikaudu annusega proportsionaalselt. Plasmakontsentratsiooni mõõdikute (C ja AUC) akumulatsiooni pärast mitmete annuste manustamist ei esinenud. Jaotumine Patsientide lahkamisandmed (n = 3) näitavad, et intratekaalselt manustatud nusinerseen jaotub laialdaselt kesknärvisüsteemis, saavutades terapeutilised tasemed seljaaju sihtkudedes. Tõestati ka nusinerseeni sisaldumist neuronites ning pea- ja seljaaju muud tüüpi rakkudes ning perifeersetes kudedes nagu skeletilihased, maks ja neerud. Biotransformatsioon

Nusinerseen metaboliseerub aeglaselt ja valdavalt (3’- ja 5’)-eksonukleaasi poolt vahendatud hüdrolüüsi kaudu ning ei ole CYP450 ensüümide substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eritumine

Keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tserebrospinaalvedelikus on hinnanguliselt ligikaudu 20 kuud. Esmane eritumistee on eeldatavalt nusinerseeni ja selle metaboliitide eritumine uriiniga.

Koostoimed

In vitro uuringud näitasid, et nusinerseen ei ole CYP450 poolt vahendatud oksüdatiivse metabolismi indutseerija ega inhibiitor ega tohiks seetõttu häirida teiste ravimpreparaatide toimet, mis kasutavad neid metabolismiteid. Nusinerseen ei ole inimese BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ega BSEP transporterite substraat ega inhibiitor.

Omadused patsientide erirühmades

Neeru- ja maksakahjustus Nusinerseeni farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Maksa- või neerupuudulikkuse kui ühismuutujate toimet ei olnud võimalik populatsiooni farmakokineetilises mudelis põhjalikult hinnata, arvestades kliiniliselt olulise maksa- või neerupuudulikkuse harva esinemist patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides ei esinenud ilmset korrelatsiooni maksa ja neerude kliinilise biokeemia markerite ning uuringus osalenute individuaalsete erinevuste vahel.

Rass Enamik uuritud patsientidest olid europiidsest rassist. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt rass tõenäoliselt nusinerseeni farmakokineetikat ei mõjuta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus/kartsinogeensus

Nusinerseen ei olnud genotoksiline.

Kartsinogeensuse uuringus manustati isas- ja emashiirtele 2 aasta vältel nusinerseeni subkutaansete süstidena annuses 0, 5, 15 või 50 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel. Annusega 50 mg/kg täheldati veresoonekasvajate (kombineeritud hemangioom ja hemangiosarkoom) tekkesageduse suurenemist. Nusinerseeni annustega kuni 15 mg/kg onkogeenset toimet ei täheldatud. Aastase annuse põhjal oli see annus seotud seerumi AUC väärtusega, mis on 30 korda suurem kui 28 mg säilitusannusega saavutatav kliiniline seerumikontsentratsioon.

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes manustati nusinerseeni subkutaanselt hiirtele ja küülikutele. Mõju isas- või emasloomade fertiilsusele või embrüo-loote arengule või pre-/postnataalsele arengule ei täheldatud. Toksikoloogia

Korduvtoksilisuse uuringutes (kombineeritud 6 nädalat ja 13 nädalat, 14 nädalat ja 53 nädalat) noorte Cynomolgus-makaakidega ei tekitanud intratekaalselt manustatud nusinerseen uuritud annustes kahjulikke toksilisi toimeid.

Mõnel üksikul makaagil tekkis äge mööduv alaselja reflekside puudumine, jäsemete kasutamise piiratus ja/või koordineerimatud liigutused. Neid toimeid täheldati mitme tunni jooksul pärast annuse manustamist ja need kadusid 48 tunni jooksul ning neid ei peetud kahjulikeks.

53-nädalases toksilisuse uuringus noormakaakidel katsetati nusinerseeni annuseastmetes kuni 4 mg annuse kohta, mis vastab patsientidel 40 mg-le intratekaalse annuse kohta, millega ühe aasta jooksul saadav kumulatiivne annus on 6,2 korda suurem kui nusinerseeni kliinilise säilitusannusega 28 mg (kolm säilitusannust aastas).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Dinaatriumvesinikfosfaat Naatriumkloriid Kaaliumkloriid Kaltsiumkloriiddihüdraat Magneesiumkloriidheksahüdraat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Külmkapi puudumisel võib Spinraza’t hoida kuni 14 päeva originaalpakendis, valguse eest kaitstult, temperatuuril kuni 30°C.

Enne manustamist võib Spinraza avamata viaalid külmkapist välja võtta ja vajadusel taas tagasi panna. Pärast originaalpakendist väljavõtmist ei tohi väljaspool külmkappi hoidmise summaarne aeg olla pikem kui 30 tundi temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Spinraza 12 mg Ühekordselt kasutatav I tüüpi klaasist viaal, millel on hall bromobutüülkummist punnkork, alumiiniumümbris ja plastkate ning mis sisaldab 12 mg nusinerseeni 5 ml tehisliikvoris. Igas karbis on üks viaal. Spinraza 28 mg Ühekordselt kasutatav I tüüpi klaasist viaal, millel on hall bromobutüülkummist punnkork, punane alumiiniumümbris ja plastkate ning mis sisaldab 28 mg nusinerseeni 5 ml tehisliikvoris. Igas karbis on üks viaal.

Spinraza 50 mg Ühekordselt kasutatav I tüüpi klaasist viaal, millel on hall bromobutüülkummist punnkork, sinine alumiiniumümbris ja plastkate ning mis sisaldab 50 mg nusinerseeni 5 ml tehisliikvoris. Igas karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks ühel patsiendil. Mitte lahjendada.

Juhised ravimpreparaadi ettevalmistamiseks enne manustamist

1. Spinraza viaalis tuleb enne manustamist kontrollida nähtavate osakeste puudumist. Kui lahuses leidub osakesi ja/või kui vedelik viaalis ei ole selge ja värvitu, ei tohi seda viaali kasutada. 2. Spinraza lahuse ettevalmistamisel intratekaalseks manustamiseks tuleb järgida aseptika reegleid. 3. Enne manustamist tuleb viaal külmkapist välja võtta ja lasta sellel soojeneda toatemperatuurini (25°C). Väliseid soojusallikaid ei tohi kasutada. 4. Kui viaal jääb avamata ja lahus kasutamata, tuleb see külmkappi tagasi panna (vt lõik 6.4). 5. Vahetult enne manustamist tuleb eemaldada plastkate ja sisestada süstlanõel läbi ümbrise keskosa viaali, et tõmmata välja sobiv kogus ravimit. Spinraza’t ei tohi lahjendada. Väliste filtrite kasutamine ei ole vajalik. 6. Kui süstlasse tõmmatud lahust ei kasutata 6 tunni jooksul, tuleb see ära visata. 7. Viaali jäänud kasutamata ravimpreparaat ja jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1188/001 EU/1/17/1188/002 EU/1/17/1188/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30. mai 2017

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31. jaanuar 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne ohutusuuring (PAES): nusinerseeni pikaajalise Uuringutulemused efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks spinaalse lihasatroofiaga esitatakse aprillis presümptomaatilistel patsientidel viib müügiloa hoidja läbi II faasi avatud 2026. uuringu (NURTURE (SM201)) ja esitab uuringutulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spinraza 12 mg süstelahus nusinersenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 ml viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 12 mg nusinerseenile (2,4 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, kaaliumkloriid, kaltsiumkloriiddihüdraat, magneesiumkloriidheksahüdraat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intratekaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1188/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Spinraza 12 mg süstelahus nusinersenum Intratekaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spinraza 28 mg süstelahus nusinersenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 ml viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 28 mg nusinerseenile (5,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, kaaliumkloriid, kaltsiumkloriiddihüdraat, magneesiumkloriidheksahüdraat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intratekaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1188/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Spinraza 28 mg süstelahus nusinersenum Intratekaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spinraza 50 mg süstelahus nusinersenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 5 ml viaal sisaldab naatriumnusinerseeni koguses, mis vastab 50 mg nusinerseenile (10 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat, dinaatriumvesinikfosfaat, naatriumkloriid, kaaliumkloriid, kaltsiumkloriiddihüdraat, magneesiumkloriidheksahüdraat, naatriumhüdroksiid, vesinikkloriidhape, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intratekaalne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1188/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Spinraza 50 mg süstelahus nusinersenum Intratekaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU