Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Skyclarys 50 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg omaveloksolooni (omaveloxolonum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel
Läbipaistmatu kõvakapsel, mille helerohelisele korpusele on trükitud valge tindiga „RTA 408“ ja sinisele kaanele valge tindiga „50“. Kapslite (suurus 0) pikkus on 21,7 ±0,3 mm ja kaane välisdiameeter on 7,64 ±0,06 mm.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Skyclarys on näidustatud Friedreichi ataksia raviks täiskasvanutel ja 16-aastastel ja vanematel noorukitel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Omaveloksolooni manustamist peavad alustama ja jälgima arstid, kellel on kogemusi Friedreichi ataksiaga patsientidega.
Annustamine
Soovitatav annus on 150 mg omaveloksolooni (3 kõvakapslit, igas 50 mg) üks kord ööpäevas.
Oksendamisega kaotatud ravimit ei tohi lisaannusega asendada.
Kui annus jääb vahele, tuleb järgmine annus võtta järgmisel päeval tavalisel ajal. Ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
Annuse muutmine samaaegse ravi korral Soovitatavad annused omaveloksolooni samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate tsütokroom P450 (CYP) 3A4 inhibiitorite või indutseerijatega on esitatud tabelis 1 (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
Tabel 1. Soovitused omaveloksolooni annuse muutmiseks CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel Samaaegselt kasutatava ravimi rühm Soovitatav annus Tugev CYP3A4 inhibiitor Samaaegset kasutamist on soovitatav vältida.
Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor Samaaegset kasutamist on soovitatav vältida.
Eakad Vanusest lähtuvalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel tuleb annus vähendada 100 mg-ni üks kord ööpäevas, jälgides patsienti hoolikalt kõrvaltoimete suhtes. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist 50 mg-ni üks kord ööpäevas.
Ravimi kasutamist raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel tuleb vältida (vt lõik 5.2).
Neerukahjustus Mõõduka ja raske neerukahjustuse mõju omaveloksolooni farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõik 5.2).
Lapsed Skyclaryse ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 16 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Ravim on suukaudseks kasutamiseks. Omaveloksolooni tuleb võtta tühja kõhuga vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki (vt lõigud 4.5 ja 5.2).
Skyclaryse kapslid tuleb tervelt alla neelata.
Patsientide puhul, kes ei saa kapsleid tervelt alla neelata, võib Skyclaryse kapslid avada ja valada kogu nende sisu 2 supilusikatäiele õunapüreele. Patsiendid peavad tarbima kogu ravimi ja toidu segu kohe
tühja kõhuga vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Seda ei tohi edasiseks kasutamiseks säilitada (vt lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine
Friedreichi ataksiaga patsientide kliinilistes uuringutes on ravi omaveloksolooniga seostatud alaniini aminotransferaasi (ALAT) ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisega (vt lõik 4.8). Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist ravi ajal ≥ 3 × üle normi ülempiiri esines 29,4%-l patsientidest, maksimaalsed väärtused tekkisid enamikul patsientidest esimese 12 ravinädala jooksul. Algse suurenemise järel tekkis suundumus normaliseerumise suunas.
ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust ja bilirubiinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist omaveloksolooniga, esimesel 3 ravikuul üks kord kuus ja seejärel kliinilise näidustuse kohaselt perioodiliselt. Kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb > 5 × üle normi ülempiiri, tuleb ravi omaveloksolooniga kohe lõpetada ning maksafunktsiooni analüüse niipea kui võimalik korrata. Pärast laboratoorsete analüüside kõrvalekallete stabiliseerumist või kadumist võib ravi omaveloksolooniga uuesti alustada. Kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb > 3 × üle normi ülempiiri ja bilirubiinisisaldus suureneb > 2 × üle normi ülempiiri, tuleb ravi omaveloksolooniga kohe lõpetada ning maksafunktsiooni analüüse korrata. Analüüside tegemist tuleb vajaduse korral jätkata. Pärast laboratoorsete analüüside kõrvalekallete stabiliseerumist või kadumist võib ravi Skyclarysega uuesti alustada koos maksafunktsiooni jälgimisega sobiva sagedusega.
Ravimite koostoimed
Omaveloksolooni metaboliseerib peamiselt CYP3A4 (vt lõik 5.2). Samaaegsel kasutamisel tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega võib omaveloksolooni süsteemne kontsentratsioon oluliselt suureneda (vt lõik 4.5). Kui samaaegset kasutamist tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda omaveloksolooni annuse vähendamist koos patsiendi jälgimisega (vt lõik 4.2).
Omaveloksolooni samaaegne kasutamine tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega võib omaveloksolooni kontsentratsiooni oluliselt vähendada (vt lõik 4.5), mis võib vähendada omaveloksolooni efektiivsust. Omaveloksolooniga ravitavaid patsiente tuleb hoiatada, et nad peavad vältima omaveloksolooni võtmise ajal CYP3A4 indutseerijate samaaegset kasutamist. Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Lipiidide kõrvalekalded
Ravi omaveloksolooniga on seostatud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kolesterooli sisalduse suurenemisega ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) kolesterooli sisalduse vähenemisega. Enne ravi alustamist omaveloksolooniga tuleb hinnata lipiidide parameetreid ja neid tuleb ravi ajal perioodiliselt jälgida. Lipiidide kõrvalekaldeid tuleb ravida standardsete kliiniliste ravijuhendite kohaselt.
B-tüüpi natriureetilise peptiidi (BNP) sisalduse suurenemine
Ravi omaveloksolooniga on seostatud BNP sisalduse suurenemistega, kuid ilma vererõhu samaaegse tõusuta või kaasnevate vedeliku ülekoormuse või südame paispuudulikkuse nähtudeta. 1. uuringus suurenes kokku 13,7%-l Skyclarysega ravitud patsientidest BNP sisaldus ravieelsega võrreldes ning suurenes BNP sisaldus üle normi ülempiiri (100 pg/ml) võrreldes 3,8%-ga platseebot saanud patsientidest. BNP sisalduse suurenemist üle 200 pg/ml esines 3,9%-l Skyclarysega ravitud
patsientidest. Ei ole selge, kas BNP sisalduse suurenemised 1. uuringus on seotud Skyclarysega või Friedreichi ataksiaga kaasneva südamehaigusega. Lähedase ühendi uuringus diabeedi ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel täheldati IV staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel vedeliku ülekoormusest tingitud ülemääraseid südamepuudulikkuse nähte. IV staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kuid mitte IIIb staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel, tuvastati südamepuudulikkuse riskifaktoritena ravieelne BNP sisaldus > 200 pg/ml ja varasem südame paispuudulikkuse haiglaravi.
Friedreichi ataksiaga patsientidel esineb sageli kardiomüopaatiat ja suhkurtõbe. BNP sisaldust tuleb kontrollida enne ravi ja perioodiliselt ravi ajal. Patsientidele tuleb selgitada vedeliku ülekoormusega seotud südame paispuudulikkuse nähte ja sümptomeid, nagu äkki tekkiv kaalutõus (≥ 1,4 kg 1 päevaga või ≥ 2,3 kg 1 nädalaga), perifeerne turse ja õhupuudus. Vedeliku ülekoormusega seotud nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb kontrollida BNP (või NT-proBNP) sisaldust ja seda standardsete kliiniliste ravijuhendite kohaselt ravida. Vedeliku ülekoormuse ravi ajaks tuleb ravi Skyclarysega katkestada. Kui vedeliku ülekoormust ei ole võimalik piisavalt ravida, tuleb ravi Skyclarysega lõpetada. Olenevalt kliinilisest otsusest on patsiente, kes on hiljuti saanud haiglaravi kardiomüopaatiast või diabeediga seotud IV staadiumi kroonilisest neeruhaigusest põhjustatud või muu etioloogiaga vedeliku ülekoormuse tõttu, kindlasti soovitatav sagedamini jälgida.
Kehakaalu langus
Ravi Skyclarysega on seostatud kerge kehakaalu langusega. Patsientidel tuleb soovitada oma kehakaalu regulaarselt jälgida. Seletamatu või kliiniliselt olulise kehakaalu languse korral tuleb patsienti täiendavalt hinnata.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Skyclarysega seostatakse ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas urtikaaria ja lööbe tekkimise riski (vt lõik 4.8). Randomeeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 51 patsiendil, keda raviti Skyclarysega annuses 150 mg ööpäevas 48 nädala jooksul, oli ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedus väga sage (≥ 1/10). Kõik juhud olid mittetõsised ja kõik omaveloksolooni kasutavatel osalejatel esinenud nähud olid kerge raskusastmega. Keskmine aeg nende tekkimiseni oli omaveloksolooni rühmas 135 päeva (minimaalselt: 3 päeva, maksimaalselt: 360 päeva, mediaan: 95 päeva). Ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas urtikaariast ja lööbest on teatatud ka turuletulekujärgsel kasutamisel ning teistes kliinilistes uuringutes. Turuletulekujärgse kasutamise käigus on teatatud ühest raskest ülitundlikkusreaktsioonist ravimile, kõik teistes kliinilistes uuringutes täheldatud juhud olid kerge kuni mõõduka raskusastmega. Ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb vajaduse korral alustada asjakohast ravi. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkuse nähtudest ja sümptomitest. Skyclarys sisaldab naatriumi
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Omaveloksoloon on tsütokroom CYP3A4 substraat. Manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega või CYP3A4 indutseerijatega mõjutab omaveloksolooni farmakokineetikat.
Teiste ravimite toime omaveloksolooni farmakokineetikale
Tugevad või mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid Kliinilises uuringus suurenesid Skyclarysi samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooliga kõveraalune pindala (AUC ) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) vastavalt ligikaudu 4-kordselt ja 3-kordselt. Kliinilises uuringus suurenesid tervetel uuringus osalejatel
verapamiili samaaegsel kasutamisel (120 mg üks kord ööpäevas) AUC ja C vastavalt 1,24-kordselt ja 1,28-kordselt. Verapamiil on teadaolevalt mõõdukas CYP3A4 inhibiitor ja P-gp transporteri inhibiitor. Kui samaaegset kasutamist tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega ei ole võimalik vältida, tuleb kaaluda Skyclaryse annuse vähendamist koos patsiendi jälgimisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid on näiteks klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, flukonasool ja fluvoksamiin. Kuna greip ja greibimahl on CYP3A4 inhibiitorid, tuleb patsiente hoiatada, et nad neid Skyclaryse võtmise ajal väldiksid (vt lõik 4.4). Tugevad või mõõdukad CYP3A4 indutseerijad Kliinilises uuringus vähenesid omaveloksolooni manustamisel koos efavirensiga, mis on mõõdukas CYP3A4 indutseerija, kõveraalune pindala (AUC ) ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) vastavalt ligikaudu 49% ja 38%. Efektiivsuse potentsiaalse vähenemise tõttu tuleb Skyclarysega ravitavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid Skyclaryse võtmise ajal tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, ning võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist. Tugevad või mõõdukad CYP3A4 indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin, naistepuna ja efavirens. Omaveloksolooni toime muudele ravimitele
150 mg omaveloksolooni kliinilistes uuringutes tervetel uuringus osalejatel hinnati järgmisi ravimeid:
CYP3A4 substraadid CYP3A4 substraadi midasolaami AUC vähenes samaaegsel manustamisel omaveloksolooniga ligikaudu 45%, mis näitas, et omaveloksoloon on nõrk CYP3A4 indutseerija ja võib vähendada CYP3A4 substraatide kontsentratsiooni. Samaaegne kasutamine Skyclarysega võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Patsientidel tuleb soovitada vältida ravimi samaaegset kasutamist hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (nt tabletid, plaastrid, rõngas), implantaatidega ja ainult progestiini sisaldavate tablettidega (vt lõik 4.6).
CYP2C8 substraadid CYP2C8 substraadi repagliniidi AUC vähenes samaaegsel manustamisel omaveloksolooniga ligikaudu 35%, mis näitab, et omaveloksoloon on CYP2C8 nõrk indutseerija ning võib vähendada CYP2C8 substraatide kontsentratsiooni.
CYP2C19 substraadid CYP2C19 substraadi omeprasooli AUC vähenes samaaegsel manustamisel omaveloksolooniga ligikaudu 34%, mis näitab, et omaveloksoloon on CYP2C19 nõrk indutseerija ning võib vähendada CYP2C19 substraatide kontsentratsiooni. BCRP substraadid BCRP ja OATP1B1 substraadi rosuvastatiini AUC vähenes samaaegsel manustamisel omaveloksolooniga ligikaudu 30%, mis näitab, et omaveloksoloon on BCRP nõrk indutseerija ning võib vähendada BCRP substraatide kontsentratsiooni.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Omaveloksolooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Skyclaryst ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist Skyclarysega, ravi ajal ja 28 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist peavad patsiendid kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Skyclarys võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.5). Patsientidel tuleb soovitada vältida ravimi samaaegset kasutamist kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega (nt tabletid, plaastrid, rõngad). Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatel naistel tuleb soovitada kasutada samaaegselt Skyclarysega ja 28 päeva jooksul pärast Skyclaryse kasutamise lõpetamist alternatiivset rasestumisvastast meetodit (nt mittehormonaalne emakasisene süsteem) või täiendavat, mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit (nt kondoomid). Imetamine
Imetamise kliinilises uuringus eritus omaveloksoloon rinnapiima ja pärast 150 mg omaveloksolooni ühekordse suukaudselt manustatud annust oli imiku minimaalne (< 2%) keskmine suhteline annus 0,37% (vt lõik 5.2). Omaveloksolooni plasmakontsentratsioon rinnaga toidetavatel imikutel ei ole teada.
Kliinilised kogemused rinnaga toidetavate imikute kohta puuduvad ja omaveloksolooni kasutamisega kaasnevat riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada.
Arvesse tuleb võtta imetamise kasulikkust imiku arengule ja tervisele koos omaveloksolooni kliinilise vajalikkusega emale ning omaveloksolooni võimalikke kõrvaltoimeid või ema haiguse mõjusid rinnaga toidetavale imikule.
Omaveloksoloon sisaldub lakteerivate rottide piimas ja tekitas järglastele raviga seotud toimeid (vt lõik 5.3).
Fertiilsus
Skyclaryse toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud emas- või isasloomade fertiilsuse vähenemist (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Omaveloksoloon võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast omaveloksolooni manustamist võib tekkida väsimus (vt lõik 4.8).
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamad Skyclaryse kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on ALAT-i aktiivsuse suurenemine ja peavalu (mõlemat 37,3%); kehakaalu langus (34,0%); iiveldus (33,3%); ASAT-i aktiivsuse suurenemine ja väsimus (mõlemat 21,6%); kõhulahtisus (19,6%); orofarüngeaalne valu (17,6%); oksendamine (15,7%), seljavalu, lihasspasmid ja gripp (igat 13,7%); ning vähenenud söögiisu (11,8%). Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus 51 patsiendil, keda raviti Skyclarysega annuses 150 mg ööpäevas 48 nädalat (mediaanne ekspositsioon 0,92 patsiendiaastat), täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 2 organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Valitud kõrvatoimeid on lähemalt kirjeldatud järgmises tabelis 2.
Tabel 2 Kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Eelistermin Esinemissageduse Infektsioonid ja infestatsioonid Gripp Väga sage
Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, sealhulgas Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Vähenenud söögiisu Väga sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage
Respiratoorsed, rindkere ja Orofarüngeaalne valu Väga sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Väga sage
Maksa ja sapiteede häired ALAT-i aktiivsuse Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Seljavalu Väga sage kahjustused Lihasspasmid Väga sage
Reproduktiivse süsteemi ja Düsmenorröa Sage rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus Väga sage reaktsioonid Uuringud BNP sisalduse Sage
a Pärast turuletulekut on juhtudest teatatud teadmata esinemissagedusega. b Laborianalüüside väärtuste > 200 pg/ml alusel. c Raviaegse kliinikus mõõdetud kehakaalu ≥ 5% languse põhjal. ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; BNP = B-tüüpi natriureetiline peptiid; GGT = gammaglutamüültransferaas. Avatud jätku-uuringus täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus täheldatud ohutusprofiiliga.
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Seedetrakti häired Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus Skyclarysega ravitud patsientide seas tekkis iiveldus 33,3%-l patsientidest, kõhulahtisus 19,6%-l patsientidest, oksendamine 15,7%-l patsientidest, ülakõhuvalu 9,8%-l patsientidest ja kõhuvalu 7,8%-l patsientidest. Kõik nähud hinnati olevat kerge või mõõduka raskusastmega ning 75,8% nähtudest tekkis esimese 12 ravinädala jooksul.
Aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus Skyclarysega ravitud patsientidel esines kõrvaltoimena aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisi järgmiselt: ALAT-i aktiivsuse suurenemist 37,3%-l patsientidest, ASAT-i aktiivsuse suurenemist 21,6%-l patsientidest ja gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist 5,9%-l patsientidest. Ravi katkestamist aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise tõttu esines 11,8%-l kõigist Skyclarysega ravitud patsientidest. Uuringuplaani kohaselt lõpetati ühel patsiendil (2%) ravi aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise tõttu. Skyclarysega ravitud patsientidel oli raviaegse ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemise ≥ 3 × normi ülempiirist esinemissagedus 29,4%, kusjuures 15,7%-l suurenes see ≥ 5 × normi ülempiirist. Suurenemised ≥ 3× normi ülempiirist olid üldjuhul mööduvad ja pöörduvad, 80%-l neist patsientidest tekkis maksimaalne aktiivsus esimese 12 ravinädala jooksul. Ravi katkestamise visiidil ei olnud ühelgi neist patsientidest ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse suurenemine ≥ 3 × normi ülempiirist. Ravi jätkamisel või pärast ravi katkestamist keskmised väärtused üldjuhul vähenesid ravieelse taseme suunas. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud samal ajal üldbilirubiini sisalduse suurenemist > 1,5 × normi ülempiirist.
BNP sisalduse suurenemine Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus täheldati Skyclarysega ravitud patsientidel BNP sisalduste suurenemist laborianalüüsides. Keskmised BNP väärtused suurenesid 4. nädalal ja püsisid kõrged 48. nädalani, maksimaalsed keskmised suurenemised esinesid 24. nädalal. Keskmised BNP väärtused jäid normi ülempiirist (< 100 pg/ml) madalamaks. Kokku 13,7%-l Skyclarysega ravitud patsientidest suurenesid BNP sisaldused ravieelsega võrreldes ja BNP sisaldused olid üle normi ülempiiri (100 pg/ml) võrreldes 3,8%-ga platseebot saanud patsientidest; 3,9%-l patsientidest olid BNP väärtused ravi ajal üle 200 pg/ml. BNP sisalduse suurenemise tõttu ravi ei lõpetatud.
Lipiidide kõrvalekalded Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus Skyclarysega ravitud patsientide seas tekkis hüpertriglütserideemia 3,9%-l patsientidest, väga madala tihedusega lipoproteiinide sisalduse suurenemist esines 3,9%-l patsientidest ja hüperkolesteroleemiat 2,0%-l patsientidest. 48. nädalal suurenes Skyclaryse ravirühmas keskmine LDL ligikaudu 25 mg/dl ja keskmine HDL vähenes ligikaudu 5 mg/dl. Pärast ravi katkestamist Skyclarysega taastusid LDL-i ja HDL-i ravieelsed sisaldused.
Kehakaalu langus Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus esines kehakaalu langust 2,0%-l Skyclarysega ravitud patsientidest ja 1,9%-l platseeboga ravitud patsientidest. Kummaski ravirühmas ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid ega ravi lõpetamist söögiisu vähenemise või kehakaalu languse tõttu. Kehakaalu langust täheldati pärast 24. nädalat. Pärast 48 nädalat kestnud ravi oli keskmine kehakaalu langus ravieelsega võrreldes Skyclaryse rühmas 1,35 kg (standardhälve 3,585 kg) ja keskmine kehakaalu tõus ravieelsega võrreldes oli platseeborühmas 1,17 kg (standardhälve 4,108 kg). Mõlema ravirühma (Skyclarys, n = 37; platseebo, n = 37) kõigist patsientidest, kellel oli ravieelne KMI < 25 kg/m2, täheldati vähemalt 5% kaalulangust ravieelsega võrreldes 32,4%-l Skyclarysega ravitud patsientidest võrreldes 2,7%-ga platseeboga ravitud patsientidest.
Lapsed
Skyclaryse hindamise põhjal randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringutes oli Skyclaryse ohutusprofiil 16-aastastel kuni alla 18 aasta vanustel lastel (n = 24) kooskõlas täiskasvanud patsientide ohutusprofiiliga.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Skyclarysel spetsiifiline antidoot puudub. Üleannuse saanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja anda neile toetavat ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX25
Toimemehhanism
Täpne mehhanism, mille abil omaveloksoloon avaldab ravitoimet Friedreichi ataksiaga patsientidele, ei ole teada. Omaveloksoloon aktiveeris inimestel ja loomadel tuumafaktori (erütroid 2-ga seotud faktor) 2 (Nrf2) rada in vitro ja in vivo. Nrf2 rada osaleb rakkude reaktsioonis oksüdatiivsele stressile. On olulisi tõendeid, et Friedreichi ataksiaga patsientide rakkudes on Nrf2 sisaldus ja aktiivsus supresseeritud.
Farmakodünaamilised toimed
Omaveloksoloon seondub Kelchi-sarnase ECH-ga seotud valguga 1 (Keap1), mis reguleerib Nrf2 aktiivsust. Keap1-ga seondumine võimaldab Nrf2 tuuma translokatsiooni ja selle sihtgeenide transkriptsiooni. Friedreichi ataksiaga patsientidelt isoleeritud fibroplastides taastas omaveloksoloon valgu Nrf2 sisaldused ja suurendas Nrf2 aktiivsust. Samuti tõestati, et omaveloksoloon kõrvaldas mitokondrite funktsioonihäire ja taastas neis rakkudes ja neuronites redoks-tasakaalu Friedreichi ataksiaga hiire mudelites. Farmakodünaamilise aktiivsuse tõendeid täheldati omaveloksolooniga ravitud patsientidel, kellel esines annusevahemikus 20 mg kuni 300 mg annusega seotud muutusi Nrf2 sihtgeenide produktides, seerumi ferritiinisisalduses ja GGT aktiivsuses. 160 mg omaveloksolooni saanud patsientidel suurenes üldjuhul nende seerumi markerite sisaldus ravieelselt tasemelt kõige rohkem. Omaveloksolooni toime QT-intervallile
Randomeeritud, topeltpimedas, platseebo ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga kolmepoolses põhjalikus QT/QTc ristuvuuringus tervetel uuringus osalejatel ei põhjustanud omaveloksoloon ja selle peamised metaboliidid (M17 ja M22) ainsa ravimina või kombinatsioonravis kasutamisel kliiniliselt olulist QTc pikenemist, sest hinnangulise kahepoolse 90% usaldusvahemiku ülempiir oli väiksem regulatiivselt määratud probleemse pikenemise läviväärtusest 10 msek. Omaveloksolooni keskmine C uuringus 319,4 ng/ml oli 4,5-kordne Friedreichi ataksiaga patsientide prognoositav keskmine max C (71,5 ng/ml) tasakaalukontsentratsioonil ja katab ka halvimal juhul tekkivat kliinilist max kontsentratsiooni, milleks on C -i 4,5-kordne suurenemine omaveloksolooni manustamisel koos toiduga. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Skyclaryse efektiivsust ja ohutust Friedreichi ataksia ravimina hinnati randomiseeritud, topeltpimeda, platseebokontrolliga uuringu (1. uuring [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) kahes osas ning 1. uuringu avatud jätku-uuringus.
1. uuringu 2. osa
1. uuringu 2. osa oli randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga mitmekeskuseline uuring Skyclaryse ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks Friedreichi ataksiaga patsientidel 48 ravinädala jooksul. Kokku 103 patsienti, sealhulgas 24 noorukit, randomiseeriti (1:1) kas 150 mg Skyclaryst ööpäevas saavasse rühma (N = 51) või platseeborühma (N = 52). 1. uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid enne uuringusse kaasamist BNP sisaldused > 200 pg/ml või oli esinenud kliiniliselt oluline südame vasaku poole haigus ja/või kliiniliselt oluline südamehaigus, välja arvatud Friedreichi ataksiaga seotud kerge kuni mõõdukas kardiomüopaatia. Peale selle jäeti 1. uuringust välja patsiendid, kellel oli olnud kliiniliselt oluline maksahaigus (nt fibroos, tsirroos, hepatiit) või olid skriinimisel laborianalüüsides kliiniliselt olulised kõrvalekalded, sealhulgas ALAT ja/või ASAT > 1,5 korda üle normi ülempiiri, bilirubiinisisaldus > 1,2 korda üle normi ülempiiri, aluseline fosfataas > 2 korda üle normi ülempiiri või albumiinisisaldus < normi alampiirist. Randomiseerimine stratifitseeriti kaarjala staatuse järgi. Kaarjalaga rühma liigitati isikud, kellel puudus külgmine tugi ning kui keharaskusele toetuva paljajalu patsiendi jalavõlvi alt oli taskulambi tuli nähtav. Esmane efektiivsusega seotud tulemusnäitaja oli Friedreichi ataksia muudetud hindamisskaala (modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) skoori muutus platseeboga võrreldes 48. nädalal kaarjalata patsientidel (s.t täielik analüüsikogum; n = 82). mFARS on kliiniline hindamisvahend patsiendi funktsiooni hindamiseks, mis koosneb 4 domeenist, millega hinnatakse bulbaarset funktsiooni, ülajäsemete koordinatsiooni, alajäsemete koordinatsiooni ja stabiilsust püstiseismisel. mFARS-i maksimaalne skoor on 99 ja mida väiksem on mFARS-i skoor, seda väiksem on füüsiline kahjustus. Täielikus analüüsikogumis olid 53,7% meessoost. Keskmine vanus uuringusse kaasamisel oli 23,9 aastat ja keskmine vanus Friedreichi ataksia tekkimisel oli 15,5 aastat. Ravieelsed mFARS-i ja Friedreichi ataksia igapäevategevuste (Friedreich’s ataxia-Activities of Daily Living, FA-ADL) skoorid olid vastavalt 39,83 ja 10,29 punkti. Keskmine GAA1 korduste pikkus oli 714,8. Uuringusse kaasamisel olid 92,7% patsientidest ambulatoorsed, 37,8%-l oli esinenud kardiomüopaatiat ja 2,4%-l oli diabeet. Ravi Skyclarysega parandas oluliselt mFARS-i skoore, vähimruutude keskmiste erinevus platseeboga võrreldes oli -2,41 (standardviga 0,955) (p = 0,0138) (tabel 3). Kõigi mFARS-i hindamise komponentide suhtes, sealhulgas neelamisvõime (bulbaarne), ülajäsemete koordinatsioon, alajäsemete koordinatsioon ja stabiilsus püstiseismisel, näidati Skyclaryse paremust platseeboga võrreldes.
Tabel 3 1. uuringu 2. osa: mFARS-i tulemused (täielik analüüsikogum) mFARS kokku Ravieelne n 40 42 Keskmine (standardhälve) 40,95 (10,394) 38,78 (11,025)
48. nädal
n 34 41 Keskmine (standardhälve) 39,17 (10,019) 39,54 (11,568) Muutus ravieelselt 48. nädalal Vähimruutude keskmine (standardviga) -1,56 (0,689) 0,85 (0,640) Vähimruutude keskmiste erinevus -2,41 (0,955) - (standardviga) p-väärtus platseeboga võrreldes 0,0138 Lühendid: mFARS = muudetud Friedreichi ataksia hindamisskaala. Märkus: mFARS-i skoorid võivad olla 0 kuni 99 punkti. mFARS-i iga jaotise minimaalne skoor on 0. Iga jaotise maksimaalne skoor on järgmine: bulbaarse funktsiooni puhul 11 punkti, ülajäsemete koordinatsiooni puhul 36 punkti, alajäsemete koordinatsiooni puhul 16 punkti ja püstiseismise stabiilsuse puhul 36 punkti. Kogu randomiseeritud populatsioonil (N = 103), kuhu kuulusid kõik patsiendid olenemata kaarjala staatusest, parandas Skyclarys mFARS-i skoore platseeboga võrreldes, vähimruutude keskmiste erinevus oli ‑1,94 (standardviga 0,894) (nominaalne p = 0,0331).
Uurimuslikes alarühmade analüüsides näitasid mFARS-i hinnatud muutused punktides järjekindlalt Skyclaryse paremust platseeboga võrreldes kõigis alarühmades – vanuse, ambulatoorse staatuse ja GAA1 korduste pikkuse järgi (tabel 4). Tabel 4 1. uuringu 2. osa: mFARS-i muutus alarühmades 48. nädalal (täielik analüüsikogum)
Alarühm Vähimruutude keskmiste erinevusa P-väärtus Vanus < 18 aastat (n = 20) -4,21 (-8,48; 0,06) 0,0532 ≥ 18 aastat (n = 62) -1,59 (-3,77; 0,58) 0,1486 GAA1 korduste pikkus ≥ 675 Jah (n = 39) -4,27 (-6,96; -1,58) 0,0024 Ei (n = 28) -1,95 (-5,20; 1,29) 0,2325 Ambulatoorne staatus Mitteambulatoorne (n = 6) -4,57 (-11,41; 2,27) 0,1864 Ambulatoorne (n = 76) -2,20 (-4,22; -0,18) 0,0336 Lühendid: GAA1 korduste pikkus = trinukleotiidsete korduste pikkus GAA1 alleelis, mis koosneb 1 guaniinist ja 2 adeniinist; mFARS = muudetud Friedreichi ataksia hindamisskaala. a Vähimruutude keskmiste erinevus Skyclarys – platseebo. Kuigi 1. uuringu eesmärk ei olnud leida peamiste teiseste tulemusnäitajate, patsiendi üldmulje muutusest (Patient Global Impression of Change, PGIC) ja kliiniline üldmulje muutusest (Clinical Global Impression of Change, CGIC), erinevusi, paranesid peamises analüüsipopulatsioonis 48. nädalal PGIC ja CGIC skoorid arvudes Skyclarysega ravitud patsientidel platseeboga võrreldes (PGIC vähimruutude keskmiste erinevus = -0,43, CGIC vähimruutude keskmiste erinevus = -0,13). Peale selle paranesid Skyclarysega ravitud patsientidel arvuliselt FA-ADL-i skoorid platseeboga võrreldes, vähimruutude keskmiste erinevus oli -1,30 punkti (standardviga = 0,629).
2. uuring
Omaveloksolooni pikaajalise ohutuse ja taluvuse hindamiseks viidi läbi avatud jätku-uuring. Sellesse kaasati sobivad Friedreichi ataksiaga patsiendid, kes olid läbinud 1. uuringu või randomiseeritud topeltpimeda, platseebokontrolliga annusevahemiku uuringu, sõltumata eelnevalt määratud ravist. Kokku kaasati uuringusse 149 patsienti, keda jälgiti kuni 360 nädalat (ligikaudu 6,9 aastat); enamik osalejaid oli uuringus vähemalt 240 nädalat (ligikaudu 4,6 aastat).
Skyclarysega saadud pikaajalise avatud ravi kalduvuse skoori sobitamisega järelanalüüsis olid Skyclarysega ravitud patsientidel kuni 4,6 aasta möödudes madalamad mFARS-i skoorid kui samade iseärasustega patsientidel haiguse loomuliku kuluga rühmas. Uurimusliku analüüsi tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik, arvestades väljaspool kontrolliga uuringut kogutud andmete piiratust ja võimalikke segavaid asjaolusid.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Skyclarysega läbi viidud uuringute tulemused lastel vanuses 2 aastast kuni alla 16 aasta Friedreichi ataksia ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Omaveloksolooni imendumisel pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga tervetele uuringus osalejatele täheldati maksimaalseid plasmakontsentratsioone tavaliselt 7 kuni 14 tundi pärast annust. Friedreichi ataksiaga patsientidel imendus omaveloksoloon 2,3 korda kiiremini kui tühja kõhuga tervetel uuringus osalejatel.
Manustamisel koos suure rasvasisaldusega söögikorraga suurenes veidi (1,15 korda) plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala ajast 0 ekstrapoleerituna lõpmatuseni (AUC ), kuid C suurenes 4,5 korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Skyclaryst on soovitatav võtta max ilma toiduta. Omaveloksolooni C ja AUC olid sarnased kapsli sisu puistamisel õunapüreele või tervete max 0-inf kapslite manustamisel. Mediaanaeg omaveloksolooni C -i (t ) saavutamiseni lühenes õunapüreele puistamisel ligikaudu 10 tunnilt 6 tunnini (vt lõik 4.2). Omaveloksalooni absoluutset ega suhtelist biosaadavust ei ole kindlaks määratud. Lineaarsus/mittelineaarsus Omaveloksolooni kogu plasmakontsentratsioon (AUC) suurenes annusest sõltuvalt ja annusega proportsionaalselt, kuid tühja kõhuga tervetel uuringus osalejatel suurenes C vähem kui annusega proportsionaalselt. Jaotumine Omaveloksoloon seondub 97% ulatuses inimese plasmavalkudega. Omaveloksolooni läbitungivus limaskestadest on väike kuni mõõdukas. Keskmine hinnanguline jaotusruumala on 7361 l (105 l/kg).
Jaotumine rinnapiima Omaveloksolooni jaotumist rinnapiima uuriti 12 tervest imetavast naisest koosneval rühmal pärast omaveloksolooni ühekordse 150 mg annuse suukaudset manustamist. Tulemused näitavad, et rinnapiimaga toidetavad imikud võivad saada väikese osa täiskasvanu annusest, imiku ööpäevase annuse geomeetriline keskmine on 0,0076 mg/kg ööpäevas, seega on imiku suhtelise annuse geomeetriline keskmine 0,37%.
Imetamine ei muutnud imetavatel naistel omaveloksolooni farmakokineetilist profiili. Omaveloksolooni seondumine plasmavalkudega selles populatsioonis oli 98,4%.
Biotransformatsioon
Pärast [14C]-omaveloksolooni ühekordse suukaudse annuse manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele elimineerus omaveloksoloon metabolismi teel CYP3A4 kaudu 30 metaboliidist koosnevaks seeriaks, millest 7 metaboliiti kvantifitseeriti ja tuvastati. Metaboliidid M22 ja M17 olid peamised plasmas sisalduvad metaboliidid, mis moodustasid vastavalt 18,6% ja 10,9% kogu plasmas sisalduvast radioaktiivsusest. Teised metaboliidid olid väheolulised, igaüks moodustas vähem kui 10% kogu plasmas sisalduvast radioaktiivsusest. Mitte ühelgi metaboliidil ei olnud olulist farmakoloogilist aktiivsust. Eritumine
Pärast radiomärgistusega omaveloksolooni ühekordse suukaudse annuse manustamist tervetele meessoost uuringus osalejatele eritus 528-tunnise kogumisperioodi jooksul ligikaudu 92,5% kogu annustatud radioaktiivsusest: 92,4% väljaheitega ja 0,1% uriiniga. Enamus (90,7%) manustatud annusest väljus 96 tunni jooksul pärast manustamist väljaheitega.
Omaveloksolooni keskmine hinnanguline plasmakliirens on 109 l/h ja hinnanguline lõplik poolväärtusaeg plasmas on 58 tundi (32...94 tundi).
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
Vanuse, soo ja kehakaalu mõju omaveloksolooni farmakokineetikale Populatsiooni farmakokineetika analüüside kohaselt vanus (16...71 aastat), sugu või kehakaal omaveloksolooni farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjuta ning nende tegurite põhjal ei ole annuse muutmine vajalik. Neerukahjustusega patsiendid
Populatsiooni farmakokineetika analüüs kinnitas, et hinnangulised glomerulaarfiltratsiooni kiiruse väärtused ≥ 63 ml/min/1,73 m2 omaveloksolooni farmakokineetikat oluliselt ei mõjutanud. Mõõduka või raske neerukahjustuse mõju omaveloksolooni farmakokineetikale ei ole teada.
Maksakahjustusega patsiendid
Mõõduka ja raske maksakahjustusega (Childi-Pugh´ klass B ja C) uuringus osalejatel omaveloksolooni kliirens vähenes, mille tulemusena omaveloksolooni plasmakontsentratsioon suurenes. Mõõduka maksakahjustusega uuringus osalejatel suurenesid AUC 65% ja C 83% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Raske maksakahjustusega uuringus osalejatel suurenes omaveloksolooni AUC 117% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuringus osalejatega. Kuid raske maksakahjustusega uuringus osalejate kohta on andmed piiratud. Kerge maksakahjustusega uuringus osalejatel (Childi-Pugh´ klass A) AUC ei muutunud ning C suurenes ainult 29%. Soovitatavat annust maksakahjustusega patsientidele on kirjeldatud lõigus 4.2.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Korduvannuste toksilisus
Rottidel seostus omaveloksolooni manustamine kliiniliselt olulistel annusetasemetel pärast igapäevaseid suukaudseid annuseid 28 päeva jooksul kuni 6 kuu möödumiseni pöördumatu neerukahjustusega (multifokaalne neerutuubulite degeneratsioon/regeneratsioon, millega kaasnes proteinuuria). Lisaks täheldati rottidel ja ahvidel juba pärast 28-päevast annustamist, rottidel ja ahvidel vastavalt kuni 6 või 9 kuu möödumiseni pöörduvat seedetrakti hüperplaasiat (eesmagu, söögitoru, kõri). Ühel isasrotil suure annuse rühmas täheldati 6 kuu möödumiseni annustamisest lameepiteeli hüperplaasiat, mida seostati ees- ja näärmemagu haaranud lamerakk-kartsinoomiga. Genotoksilisus
In vitro ja in vivo mutageensuse analüüside paneeli põhjal on omaveloksoloonil väike genotoksiline potentsiaal.
Kartsinogeensus
Kuuekuulises uuringus isaste ja emaste rasH2-transgeensete hiirtega, kes said omaveloksolooni annustes, mis AUC põhjal tekitasid 14,6 ja ja 54,5 korda suurema süsteemse ekspositsiooni kui inimesele soovitatav maksimaalne annus inimesel, omaveloksoloon kartsinogeenne ei olnud. Omaveloksolooni 85 ja 87 nädalat kestnud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus emas- ja isasrottidel ilmnesid annusetasemetel ≥ 1 mg/kg, mis vastavad vähem kui 1-kordsele inimesele soovitatava maksimaalse annusega saavutatavale kliinilisele plasmakontsentratsioonile, neoplastilised moodustised maksas (sapijuhad: kolangioom ja kolangiokartsinoom), piimanäärmetes (adenokartsinoom ja sarkoom), munandites (Leydigi-rakuline adenoom) ning pärasooles (lamerakk- papilloomid). Selle olulisus inimesele ei ole praegu teada.
Fertiilsus ja varane embrüonaalne areng
Omaveloksoloon, mida manustati suukaudsete annustena 1, 3 ja 10 mg/kg ööpäevas isastele rottidele 28 päeva jooksul enne paaritumist ja paaritumisperioodi jooksul ning emastele rottidele alates 14 päevast enne paaritumist, paaritumise ajal ja kuni tiinuse 7. päevani, isas- ja emasloomade fertiilsust ei mõjutanud. Kuid annuse korral, mis vastas ligikaudu 6-kordsele maksimaalsele soovitatavale annusele inimesel süsteemse kontsentratsiooni põhjal, esines implantatsioonieelseid ja - järgseid embrüote kadusid, resorptsioone ja elujõuliste embrüote arvu vähenemist. Ligikaudu 2-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral süsteemse kontsentratsiooni põhjal mõju implantatsioonieelsetele ja -järgsetele embrüote kadudele ei esinenud. Embrüo ja loote areng
Embrüo ja loote toksilisuse uuringus rottidel suukaudse annuse korral, mis vastas ligikaudu 6-kordsele maksimaalsele soovitatavale annusele inimesel süsteemse kontsentratsiooni põhjal, toksilisust emasloomale ega kõrvalekaldeid embrüotel ja loodetel ei leitud. Annustel, mis ulatusid 19-kordse maksimaalse soovitatava annuseni inimesel süsteemse kontsentratsiooni põhjal, esines rottidel siiski implantatsioonieelseid ja -järgseid embrüote kadusid, resorptsioone ning elujõuliste embrüote arvu, pesakonna suuruse ja loote kehakaalu vähenemist. Embrüote-loodete hindamine küülikutel näitas emasloomal esinevat toksilisust, millega kaasnes enneaegne poegimine ja tiinuse katkemine ning loote väike kehakaal, annusetasemel, mis vastas maksimaalsest soovitatavast annusest inimesel väiksemale (0,7-kordsele) annusele; kuid samas uuringus ei täheldatud loote väärarenguid 1,4-kordsele maksimaalsele soovitatavale annusele inimesel süsteemse kontsentratsiooni põhjal vastava annusega.
Sünnieelne ja -järgne areng
Rottide sünnieelse ja -järgse arengu hindamisel seostati omaveloksolooni manustamist organogeneesi perioodil kuni laktatsioonini annustel 1, 3 ja 10 mg/kg ööpäevas surnult sündinud järglastega pesakondade osakaalu suurenemist, esimese põlvkonna järglaste vähemat ellujäämist ja järglaste keskmise kehakaalu vähenemist. 6-kordsele maksimaalsele soovitatavale annusele inimesel süsteemse kontsentratsiooni põhjal vastaval annusetasemel täheldati F1 emasloomadel reproduktiivfunktsiooni vähenemist (kollaskehade ja implantatsioonikohtade keskmise arvu vähenemine) ja F1 isasloomadel suguküpsuse hilinemist. Ligikaudu 2-kordse maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral süsteemse kontsentratsiooni põhjal kõrvaltoimeid ei täheldatud. Järglastel täheldati omaveloksolooni plasmakontsentratsioonide annusest sõltuvaid suurenemisi omaveloksolooni eritumise tõttu piima. Toimed olid otseselt seotud omaveloksolooni kontsentratsiooniga.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
eelželatiniseeritud maisitärklis mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat kolloidne veevaba ränidioksiid
Kapsli kest
hüpromelloos titaandioksiid (E171) briljantsinine FCF (E133) kollane raudoksiid (E172)
Trükitint šellak (E904) titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suure tihedusega polüetüleenist pudelid suletud lastekindla, induktsioonfooliumiga polüpropüleenist sulguriga.
Pakendis on 90 kapslit. Pakendis on 270 (3 pakendit, igas 90) kapslit.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Madalmaad
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1786/001 EU/1/23/1786/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9. veebruar 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV (AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress
BIOGEN DISTRIBUTION SERVICES LIMITED United Drug House Magna Drive Magna Business Park Citywest Road Dublin 24 D24 XKE5 Iirimaa
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp, Madalmaad
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND ÜHELE PUDELILE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Skyclarys 50 mg kõvakapslid omaveloxolonum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 50 mg omaveloksolooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
90 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALIHÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Madalmaad
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1786/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS
Skyclarys 50 mg
17. AINULAADNE INDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND 3 PUDELIGA PAKENDILE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Skyclarys 50 mg kõvakapslid omaveloxolonum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 50 mg omaveloksolooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
270 (3 pakendit, igas 90) kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Madalmaad
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1786/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS
Skyclarys 50 mg
17. AINULAADNE INDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDEL KÕIGILE PAKENDITELE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Skyclarys 50 mg kõvakapslid omaveloxolonum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kapsel sisaldab 50 mg omaveloksolooni.
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
90 kõvakapslit.
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Madalmaad
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1786/001 EU/1/23/1786/002