ATC Kood: G04BE03

Toimeaine: sildenafiil

Tootja: Norameda UAB

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis. Lapsed 1 17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika parandamisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral.

õhukese polümeerikattega tablett (20mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Silungo ja milleks seda kasutatakse

Silungo sisaldab toimeainena sildenafiili, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoriteks. Silungo langetab vererõhku kopsudes, laiendades kopsuveresooni. Silungo’t kasutatakse kõrge vererõhu raviks kopsuveresoontes (kopsuarterite hüpertensioon) täiskasvanutel ning 1…17-aastastel lastel ja noorukitel.

2. Mida on vaja teada enne Silungo võtmist

Silungo’t ei tohi võtta,

kui olete sildenafiili või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui te võtate ravimeid, mis sisaldavad nitraate või lämmastikoksiidi allikaid, nt amüülnitritit („poppers“). Neid ravimeid antakse tihti leevendamaks valusid rinnus (ehk stenokardia). Silungo võib nende ravimite toimet tõsiselt võimendada. Öelge oma arstile, kui te võtate ükskõik millist nendest ravimitest. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga;
kui te võtate riotsiguaati. Seda ravimit kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (st kõrge vererõhk kopsus) ja kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni (st kõrge vererõhk kopsus trombijärgselt) ravimiseks. On täheldatud, et PDE5 inhibiitorid, nagu Silungo, tugevdavad selle ravimi vererõhku langetavat toimet. Kui te võtate riotsiguaati või te ei tea täpselt, rääkige sellest oma arstile;
kui teil on hiljuti olnud insult, südameinfarkt või kui teil on raske maksahaigus või väga madal vererõhk (<90/50 mmHg);
kui te võtate seennakkuste raviks kasutatavaid ravimeid, nagu ketokonasool või itrakonasool, või ritonaviiri sisaldavaid ravimeid (HIV raviks); kui teil on kunagi esinenud nägemise kaotus silmanärvi verevarustuse probleemi tõttu, mida nimetatakse mittearteriitiliseks eesmiseks isheemiliseks nägemisnärvi neuropaatiaks.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Silungo võtmist pidage nõu oma arstiga:

kui teie haigus on põhjustatud pigem sulgunud või kitsastest kopsuveenidest kui

sulgunud või kitsastest arteritest;

kui teil on raske südamehaigus;
kui teil on probleeme verd pumpavate südamevatsakestega;
kui teil on kõrge vererõhk kopsude veresoontes;
kui teil on madal vererõhk puhkeseisundis;
kui olete kaotanud suure koguse kehavedelikke (dehüdratsioon), mis võib tekkida siis, kui te higistate palju või ei joo piisavalt vedelikku. See võib juhtuda, kui olete haige ja teil esineb palavik, oksendamine või kõhulahtisus;
kui teil on teatud harvaesinev pärilik silmahaigus (pigmentoosne retiniit);
kui teil on vere punaliblede häire (sirprakuline aneemia), vererakkude vähk (leukeemia), luuüdivähk (hulgimüeloom) või ükskõik milline peenise deformatsioon või haigus;
kui teil on praegu maohaavand, veritsushaigus (nt hemofiilia) või probleeme ninaverejooksudega;
kui te võtate erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid.

Meeste erektsioonihäirete ravis kasutatavate PDE5 inhibiitorite, näiteks sildenafiili kasutamisel on esinenud järgnevad teadmata esinemissagedusega nägemisega seotud kõrvaltoimed: ühe või mõlema silma nägemise osaline, järsk, ajutine või püsiv halvenemine või nägemise kaotus.

Kui te kaotate äkki nägemise või see halveneb järsult, lõpetage Silungo võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Meestel on pärast sildenafiili võtmist teatatud pikaajalistest ja mõnikord valulikest erektsioonidest. Kui teie erektsioon kestab üle 4 tunni, lõpetage Silungo võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Erijuhised neeru- ja maksaprobleemidega patsientidele Kui teil esineb probleeme neerude või maksaga, peate sellest rääkima oma arstile, sest on võimalik, et teie ravimiannust tuleb kohandada.

Lapsed Silungo’t ei tohi anda alla 1-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Silungo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Ravimid, mis sisaldavad nitraate või lämmastikoksiidi allikaid, nt amüülnitritit („poppers“). Neid ravimeid kasutatakse sageli stenokardia või rinnavalu leevendamiseks (vt lõik 2 „Ärge võtke Silungo’t“). Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te juba võtate riotsiguaati. Kopsuhüpertensiooni ravimid (nt bosentaan, iloprost). Ravimid, mis sisaldavad liht-naistepuna ürti (taimne ravim), rifampitsiini (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks), karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaali (kasutatakse muuhulgas epilepsia raviks). Verd vedeldavad ravimid (nt varfariin), kuigi need ei ole põhjustanud mingeid kõrvaltoimeid. Ravimid, mis sisaldavad erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini (need on antibiootikumid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete nakkuste raviks), sakvinaviiri (HIV raviks) või nefasodooni (depressiooni raviks), sest teie annus võib vajada kohandamist. Kõrge vererõhu või eesnäärmeprobleemide raviks kasutatavad alfa-adrenoblokaatorid (nt doksasosiin), kuna nende kahe ravimi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu languse sümptomeid (nt pearinglus, uimasus).

Südamepuudulikkuse raviks kasutatavad sakubitriili/valsartaani sisaldavad ravimid.

Silungo koos toidu ja joogiga Silungo-ravi ajal ei tohi juua greibimahla.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Silungo’t tohib raseduse ajal kasutada üksnes äärmisel vajadusel. Silungo’t ei tohi anda viljakas eas naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid. Silungo eritub teie rinnapiima väga väikeses koguses, mis eeldatavalt ei ole teie lapsele kahjulik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Silungo võib põhjustada pearinglust ja nägemishäireid. Te peate olema teadlik, kuidas ravim teile mõjub, enne kui hakkate autot juhtima või masinatega töötama.

Silungo sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Silungo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Silungo’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanute tavaline annus on 20 mg kolm korda ööpäevas (manustatuna 6…8-tunniste intervallidega), mis võetakse koos toiduga või ilma.

Kasutamine lastel ja noorukitel

1…17-aastastel lastel ja noorukitel on soovitatav annus kas 10 mg kolm korda ööpäevas patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg või 20 mg kolm korda ööpäevas patsientidel kehakaaluga > 20 kg. Ravimit võetakse koos toiduga või ilma. Suuremaid annuseid ei tohi lastel kasutada. Seda ravimit tohib kasutada ainult juhul, kui patsient vajab ravimit annuses 20 mg kolm korda ööpäevas. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, võivad paremini sobida muud ravimvormid. Kui te võtate Silungo’t rohkem kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem ravimit, kui arst on teile määranud. Kui võtate rohkem ravimit, kui teile on määratud, võtke kohe ühendust oma arstiga. Ettenähtust suurema Silungo annuse võtmine võib suurendada teadaolevate kõrvaltoimete riski.

Kui te unustate Silungo’t võtta Kui te unustate Silungot’t võtta, võtke annus niipea kui see teile meenub, seejärel jätkake ravimi võtmist tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Silungo võtmise Silungo-ravi järsk lõpetamine võib põhjustada teie sümptomite halvenemist. Ärge lõpetage Silungo võtmist, kui arst ei ole teile seda öelnud. Teie arst võib paluda teil vähendada annust iga paari päeva järel, enne kui saate ravi täielikult lõpetada.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Silungo võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgnevatest kõrvaltoimetest (vt ka lõik 2):

kui teil tekib järsk nägemise halvenemine või nägemise kaotus (esinemissagedus teadmata); kui teil on erektsioon, mis kestab järjest üle 4 tunni. Sildenafiili võtmise järel on meestel täheldatud pikaajalist ja mõnikord valulikku erektsiooni (esinemissagedus teadmata).

Täiskasvanud Väga sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) olid peavalu, näoõhetus, seedehäired, kõhulahtisus ja valu kätes või jalgades.

Sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) olid nahaalune infektsioon, gripitaolised sümptomid, ninakõrvalkoobaste põletik, vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia), vedelikupeetus, unehäired, ärevus, migreen, värisemine, torkimis- ja pakitsustunne, põletustunne, puutetundlikkuse vähenemine, silmapõhja veritsus, nägemishäired, hägune nägemine ja valgustundlikkus, värvinägemise häired, silmaärritus, verd täis valgunud/punased silmad, peapööritus, bronhiit, ninaverejooks, tilkuv nina, köha, ninakinnisus, maopõletik, gastroenteriit, kõrvetised, päraku veenikomud, kõhupuhitus, suukuivus, juuste väljalangemine, nahapunetus, öine higistamine, lihasevalud, seljavalu ja kehatemperatuuri tõus.

Aeg-ajalt teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) olid nägemisteravuse langus, kahelinägemine, ebamugavustunne silmas, peenise veritsus, vere esinemine spermas ja/või uriinis ning rinnanäärmete suurenemine meestel.

Teadmata esinemissagedusega (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on teatatud ka nahalööbest, kuulmise järsust halvenemisest või kaotusest ja vererõhu langusest.

Lapsed ja noorukid Järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest on teatatud sageli (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): kopsupõletik, südamepuudulikkus, parema vatsakese kahjustus, südamega seotud šokk, kõrge vererõhk kopsudes, valu rinnus, minestus, hingamisteede infektsioon, bronhiit, mao ja soolte viirusinfektsioon, kuseteede infektsioonid ja hambaaugud.

Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks ja neist on teatatud aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): allergiline reaktsioon (nagu nahalööve, näo, huulte ja keele paistetus, vilisev hingamine, hingamis- või neelamisraskus), krambid, ebaregulaarne südamerütm, kuulmise halvenemine, hingeldus, seedetrakti põletik, hingeldus õhuvoolu takistuse tõttu.

Väga sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) olid peavalu, oksendamine, kurguinfektsioon, palavik, kõhulahtisus, gripp ja ninaverejooks. Sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) olid iiveldus, suurenenud erektsioonid, kopsupõletik ja nohu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Silungo’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Silungo sisaldab

Toimeaine on sildenafiil. Üks tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).
Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumvesinikfosfaat, naatriumkroskarmelloos, hüpromelloos 5cp (E464), magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos 5cp (E464), titaandioksiid (E171), laktoosmonohüdraat, triatsetiin.

Kuidas Silungo välja näeb ja pakendi sisu

Silungo õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni valkjad ümmargused kaksikkumerad tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „20“ ja teine külg on sile. Tabletid on saadaval blisterpakendites, mis sisaldavad 90 tabletti või 50 tabletti või 300 tabletti (kuus 50 tabletti sisaldavat üksikpakendit mitmikpakendis). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

UAB Norameda Meistrų 8a Vilnius, LT-02189 Leedu

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: UAB Norameda Eesti Akadeemia 21/3, 12618 Tallinn, Harjumaa tel +372 58 554 393

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Silungo, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).

INN. Sildenafilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 0,7 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni valkjad ümmargused ligikaudu 6,6 mm läbimõõduga kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „20“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed 1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika parandamisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja jälgida üksnes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui vaatamata ravile Silungo’ga esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arst peab soovitama patsientidele, kes on unustanud Silungo’t manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 eluaastat) Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus 10 mg kolm korda ööpäevas patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg ja 20 mg kolm korda ööpäevas patsientidel kehakaaluga > 20 kg. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi manustada soovitatavast suuremaid annuseid (vt ka lõigud

4.4 ja 5.1). Juhtudel, kus noorematele patsientidele on vaja manustada 10 mg annus kolm korda ööpäevas, ei tohi 20 mg tabletti kasutada. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, on saadaval teised ravimvormid.

Patsiendid, kes kasutavad teisi ravimeid Üldreeglina tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (nt erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20 mg-ni üks kord ööpäevas manustamisel koos CYP3A4 tugevamate inhibiitoritega, nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon. Sildenafiili kasutamine koos CYP3A4 väga tugevate inhibiitoritega, vt lõik 4.3. Manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annust kohandada (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna 6-minutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist.

Maksakahjustus Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist.

Silungo kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 1-aastased lapsed ja vastsündinud) Persisteeriva pulmonaalse hüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili kasutada väljaspool lubatud näidustusi, kuna riskid kaaluvad üles kasu (vt lõik 5.1). Silungo ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel teiste haigusseisundite puhul ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Ravi lõpetamine Piiratud andmed viitavad sellele, et Silungo kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse võimaliku ootamatu kliinilise halvenemise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida.

Manustamisviis Silungo on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega viimaste hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Kombineerimine CYP3A4 kõige tugevamate inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5). Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud ja selle kasutamine on seetõttu vastunäidustatud järgmistes patsientide alarühmades:

raske maksakahjustus,
anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt,
raske hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) ravi alustamise ajal.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Silungo efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kaaluda haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiiliga on uuringud läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide ning primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAH vormide puhul.

Lastega läbi viidud pikaajalises jätku-uuringus täheldati surmajuhtude arvu tõusu patsientidel, kes said soovitatavast suuremaid annuseid. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi seetõttu soovitatavast suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Pigmentoosne retiniit Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused, nt retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire), mistõttu selle ravimi kasutamine ei ole soovitatav.

Vasodilatoorne toime Sildenafiili ordineerimisel peab arst teatud haigusseisunditega patsientide puhul hoolikalt arvestama sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, vasaku vatsakese väljavoolutrakti raske obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4). Kardiovaskulaarsed riskitegurid Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskitegurid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda ja üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas need nähud on otseselt seotud nende teguritega või muude teguritega.

Priapism Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi) või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient otsekohe pöörduma arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8).

Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini sildenafiili saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Spontaanselt on teatatud sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seotud nägemishäirete juhtudest. Spontaanselt ja vaatlusuuringus on teatatud sildenafiili ning teiste PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seotud harva esineva seisundi – mittearteriitilise isheemilise nägemisnärvi neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Mis tahes äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb ravi otsekohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.3).

Alfablokaatorid Ettevaatusega on soovitatav sildenafiili manustada alfablokaatoreid võtvatele patsientidele, sest nende ravimite koosmanustamine võib eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust, peavad patsiendid enne ravi algust sildenafiiliga olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfablokaatorravil. Arstid peavad nõustama patsiente, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu tohib sildenafiili sellistele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

K-vitamiini antagonistid Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada verejooksu riski neil, kes juba kasutavad K-vitamiini antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Seetõttu, kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega. Teave abiaine kohta Tableti õhukese polümeerikate sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba saavad ravi bosentaaniga ei ole lõplikult tõendatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud kooskasutamisel teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud Viagra, mistõttu sellised kombinatsioonid ei ole soovitatavad (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vähendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovorm 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavad annused, vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud Uuritud on suukaudse sildenafiili manustamist koos intravenoosse epoprostenooliga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes uuritud. Seetõttu soovitatakse nende ravimite koosmanustamisel rakendada ettevaatust.

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beetablokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt olulisel määral mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili plasmakontsentratsioon patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate koos beetablokaatoritega, oli vastavalt 43% ja 66% suurem, võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili plasmakontsentratsioon oli 5 korda suurem annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kasutamisel, võrreldes kontsentratsiooniga, mis esines annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annusevahemik vastab sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud CYP3A4 kõige tugevamad inhibiitorid, nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring. Bosentaani (CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 mõõdukas indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Populatsiooni farmakokineetika analüüs täiskasvanud PAH patsientide kliinilistest uuringutest saadud andmete alusel, mis hõlmas ka 12-nädalast uuringut, milles hinnati efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), näitas, et sildenafiili manustamisel koos bosentaaniga väheneb sildenafiili plasmakontsentratsioon sarnaselt sellega, mida täheldati tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt CYP3A4 tugevaid indutseerijaid, nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (P450 väga tugev inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordne 100 mg annus) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja sildenafiili plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 nanogrammi/ml, võrreldes ligikaudu 5 nanogrammiga/ml, kui sildenafiili manustati

ainsa ravimina. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Nende farmakokineetiliste uuringute tulemuste alusel on sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordne 100 mg annus) põhjustas sildenafiili C i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri max- farmakokineetikat. Soovitatavad annused, vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (CYP3A4 mõõdukas inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavad annused, vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas 3 päeva vältel) sildenafiili või selle peamise veres ringleva metaboliidi AUC-d, C i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine ei ole vajalik. CYP3A4 kõige tugevamatel inhibiitoritel (nagu ketokonasool ja itrakonasool) arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eeldatavalt plasmakontsentratsiooni 7-kordne suurenemine. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et manustamine koos beetablokaatorite ja CYP3A4 substraatidega võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui manustamine ainult koos CYP3A4 substraatidega.

Greibimahl on CYP3A4 sooleseina metabolismi nõrga toimega inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat suurenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid sildenafiili manustamine koos greibimahlaga ei ole soovitatav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat. Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toimed teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 > 150 mikroM). Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin või dipüridamool) koostoimete kohta.

In vivo uuringud Sildenafiili (50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärseid koostoimeid.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordne 100 mg annus) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAH patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et bosentaani manustamisel koos püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati süstoolse vererõhu täiendavat langust lamavas asendis 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfablokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiini ravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiini ravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid pearinglust ja uimasust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfablokaatorravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordne 100 mg annus) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetikat.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Riotsiguaat: prekliinilised uuringud näitasid, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga täheldati süsteemse vererõhu täiendavat langust. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite (sh sildenafiil) ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei olnud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) plasmakontsentratsioonidele.

Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud hüpertensiooniga patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult.

Lapsed Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised ja kontratseptsioon meestel ning naistel Kuna puuduvad andmed sildenafiili mõju kohta rasedatele naistele, ei soovitata Silungo’t kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Puuduvad andmed sildenafiili kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Kuid loomkatsetes on täheldatud kahjulikke toimeid postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Silungo’t rasedatel kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Imetavate naistega ei ole läbi viidud piisavaid ja nõuetekohase kontrolliga uuringuid. Ühelt imetavalt naiselt kogutud andmed osutavad sellele, et rinnapiima erituva sildenafiili ja selle aktiivse metaboliidi N-desmetüülsildenafiili sisaldus on väga madal. Rinnaga toidetavatel imikutel avalduvaid kõrvalnähte puudutavad kliinilised andmed puuduvad, kuid eeldatavalt ei põhjusta rinnapiimast saadav kogus kõrvaltoimeid. Ravimi määrajad peavad hoolikalt hindama ema kliinilist vajadust sildenafiili järele ja mis tahes võimalikke kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale imikule.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Silungo mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad teadma, kuidas Silungo neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Olulises platseebokontrolliga kliinilises uuringus sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5%, võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda suurem soovitatavast annusest 20 mg kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas. Platseebokontrolliga uuringus sildenafiili kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti sildenafiili (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, hägune nägemine, ninakinnisus, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, õhetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes

platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu jätkas 242 patsienti osalemist pikaajalises jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Kahes platseebokontrolliga uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (suurem või võrdne 10%-ga) sildenafiili kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, õhetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Sildenafiili erinevate annuste toime hindamiseks tehtud uuringus olid ohutusandmed sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) puhul ja sildenafiili annuse 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem) puhul kooskõlas PAH-iga täiskasvanutel varem tehtud uuringutes täheldatud sildenafiili ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni olulises uuringus või platseebokontrolliga mõlema uuringu koondandmete põhjal täheldati > 1%-l sildenafiiliga ravitud patsientidest annuses 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ja mis esinesid sagedamini (> 1%-line erinevus) sildenafiili saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime (IVnf.e1k4t.0si)o onid ja infestatsioonid Sage tselluliit, gripp, bronhiit, sinusiit, riniit, gastroenteriit Vere ja lümfisüsteemi häired Sage aneemia Ainevahetus-ja toitumishäired Sage vedelikupeetus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, põletustunne, hüpoesteesia Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, hägune nägemine, Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, ebanormaalsed Teadmata mittearteriitiline eesmine isheemiline nägemisnärvi Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata järsk kuulmiskadu Vaskulaarsed häired Väga sage õhetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage ninaverejooks, köha, ninakinnisus Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne reflukshaigus, hemorroidid, Naha ja nahaaluskoe kahjustused dSiasgoer ders alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, günekomastia Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete raviks sildenafiili võtvatel patsientidel.

Lapsed Sildenafiili platseebokontrolliga uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti, kes said kolm korda ööpäevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga > 20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤ 20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) sildenafiili annuse, ning 60 patsienti said platseebot.

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt tabel eespool). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥ 1%) sildenafiiliga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja > 1% suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (kumbki 11,5%), oksendamine (10,9%), suurenenud erektsioon (kaasa arvatud spontaansed erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (kumbki 4,6%), farüngiit (4,0%), rinorröa (3,4%) ja pneumoonia, riniit (kumbki 2,9%). Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Aktiivset ravi sildenafiiliga saanud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel ravile sildenafiiliga.

Lühi-ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutega. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud isikust rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili saavast isikust. 94-st isikust, kes teatasid tõsisest kõrvaltoimest, kuulusid 14/55 (25,5%) isikut madala annusega rühma, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühma ja 45/100 (45%) suure annusega rühma. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis esinesid sagedusega ≥ 1% sildenafiiliga ravitud (kombineeritud annused) patsientidel, olid pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaalne hüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese kahjustus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

(igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%).

Järgmiseid tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, neurosensoorne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus ja nägemishäired) esinemissagedus. Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda eeldatavalt sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC kood: G04BE03

Toimemehhanism Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) (ensüüm, mis vastutab cGMP lõhustamise eest) tugev ja selektiivne inhibiitor. Lisaks sugutikorgaskehale esineb PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib see põhjustada kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes. Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime PDE5-le on tugevam kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja enam kui 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga, (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikul juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korduvat manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korduvat manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annuse 20 mg kolm korda ööpäevas juures ei täheldatud süstoolse ega diastoolse vererõhu langust. Tervetele vabatahtlikele manustatud sildenafiili ühekordsel suukaudsel 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korduvat manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (coronary artery disease, CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri > 70% stenoos) langesid keskmine süstoolne ja keskmine diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% võrreldes algtasemega. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnedel isikutel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kellel oli dokumenteeritud varases staadiumis ealine maakula degeneratsioon, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise kõndimistesti distants oli 100 kuni 450 meetrit (k.a, keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamik patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalses klassis (160/277, 58%), mis tähendab 6-minutilisi kõndimisdistantse pikkustega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; vähematel patsientidel algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli < 45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr < 0,2, ei uuritud.

Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Lisaravina ei lubatud kasutada prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliini retseptori antagoniste, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja. Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiili rühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 45 meetrit (p < 0,0001), 46 meetrit (p < 0,0001) ja 50 meetrit (p < 0,0001). Sildenafiili annuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli < 325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas). WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klasside II ja III puhul täheldati platseeboga korrigeeritud pikenemisi vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see toime püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP kui ka PVRI osas.

Sildenafiili kõigi annustega ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) ja -5,1 mmHg (p < 0,0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt -178 düüni.sek/cm5 (p = 0,0051), -195 düüni.sek/cm5 (p = 0,0017) ja - 320 düüni.sek/cm5 (p < 0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%; 12,9%; 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (systemic vascular resistance, SVR) vähenemine (7,2%; 5,9%; 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annustes 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra võrreldes platseebot saanud patsientidega (7%). Vastavad riskisuhted olid 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p < 0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1, 2 ja 3 aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 267 PAH patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiili rühmadesse (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele). Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. Sildenafiili rühmas täheldati 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeborühma tulemustega. Sildenafiili rühmas täheldati platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli < 325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseeritud alarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende valimi piiratud suurust.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühma tulemustega. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiili rühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenooli ravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH kliinilise halvenemiseni (p = 0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 isikul platseeborühmas (17,6%) võrreldes 8 isikuga sildenafiili rühmas (6,0%).

Pikaajalise elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus

Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 134 patsienti ja nende pikaajalist elulemust jälgiti minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles patsientide populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 kliiniliselt stabiilset PAH (WHO FC II ja III) patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud minimaalselt kolm kuud. PAH patsientide hulka kuulusid primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo või sildenafiili (20 mg kolm korda ööpäevas) rühma, kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseebo rühma vahel olulised: vastavalt 13,62 m (95% CI: -3,89 kuni 31,12) ja 14,08 m (95% CI: -1,78 kuni 29,95).

Primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH isikutel (67 isikut) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas 26,39 m (95% CI: 10,70 kuni 42,08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8,83 kuni 32,52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH isikutel (36 isikut) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas –18,32 m (95% CI: -65,66 kuni 29,02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9,41 kuni 44,41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus (vt lõik „Lapsed“ – „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“ – „Pikaajalise jätku-uuringu andmed“) täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega.

Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus osales 385 PAH-iga täiskasvanut. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest annuserühmast (5 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda väiksem), 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) ja 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem)). Üldiselt ei olnud enamik kõigist uuritavatest varem PAH-i ravi saanud (83,4%). Enamikul uuritavatest oli PAH-i etioloogia idiopaatiline (71,7%). Kõige sagedamini oli uuritavatel WHO III funktsionaalse klassi raskusastmega haigus (57,7%-l uuritavatest). Uuringu alguses olid kõigis kolmes ravirühmas järgmised demograafilised näitajad sarnased: PAH-i ravi varem kasutanute osakaal, PAH-i etioloogia ning ka WHO funktsionaalse klassi kategooriad. Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19).

Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kokku 234 isikut vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli ≥ 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH) [33%] või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%]. Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) alla 7 aasta vanused (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28;

platseebo = 16) ja 171 patsienti 234-st (73%) olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II funktsionaalsesse klassi (120/234, 51%), vähem patsiente kuulus III funktsionaalsesse klassi (35/234, 15%) või IV funktsionaalsesse klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliini, prostatsükliini analoogide ja endoteliini retseptori antagonistide kasutamine ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja CYP450 3A4 tugevad inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n = 115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi mõõdikud.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda ööpäevas manustatava väikese (10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) sildenafiili annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said uuringu alguses toetavat ravi (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseeborühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalse VO väärtuses uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses < 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapnikumahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseeborühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad vs platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p = 0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiili annuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% CI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2). Tabel 2. Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline erinevus 95% usaldusintervall Väike annus (n=24) 3,81 -6,11; 13,73 Keskmine annus (n=26) 11,33 1,72; 20,94 Suur annus (n=27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombineeritud 7,71 -0,19; 15,60 annuserühmad (n=77) (p = 0,056) n=29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l ja on kohandatud kaasmuutujatele (esialgne maksimaalne VO , etioloogia ja kehakaalu rühm) Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% CI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% CI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega, vastavalt –3,5 mmHg (95% CI: –8,9; 1,9) ja –7,3mm Hg (95% CI: – 12,4; –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiili rühmas: 10%, 4% ja 15%, vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas.

Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade riskisuhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) ja 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Pikaajalise jätku-uuringu andmed Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiili ravile; isikud, kes kaalusid ≤ 20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1:1) ning uuritavad, kes kaalusid > 20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annusega rühmadesse (1:1:1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiili ravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus).

Patsientidel kehakaaluga > 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85%, vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93%, vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42-st surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana. 37 surmajuhtu esines enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust tiitrida madalamaks sildenafiili annuseid, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) väikese, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAH-ga. PAH lastele ei tohi soovitatavast annusest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrolliga uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 isikul 114-st (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiili ravi algusega. Samamoodi olid 191 isikul 229-st (83%), kes said sildenafiili, 1 aasta pärast tehtud hindamisel WHO funktsionaalne klass säilinud või paranenud. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalne hüpertensioon Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalse hüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega. Esmaseks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast IV uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6 % ja 20,0 % iNO + IV sildenafiili rühmas ja iNO + platseeborühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast IV uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva.

Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9 %) ja 7 (24,1 %) patsiendil iNO + IV sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3 %) ja 2 (6,7 %) patsiendil iNO + platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 [27,6 % patsiendil), hüpokaleemia (7 [24,1 %] patsiendil), aneemia ja ravimite ärajätusündroom (4 [13,8 %] patsiendil) ja bradükardia (3 [10,3 %)] patsiendil iNO + IV sildenafiilravi rühmas ja pneumotooraks (4 [13,3 %] patsiendil), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 [10,0 %] patsiendil) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (mediaan 60 minutit). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemik 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja C annusega proportsionaalselt annusevahemikus 20…40 mg. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda ööpäevas manustamist täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% CI: 27%...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: T saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%). Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis ligikaudu 113 nanogrammi/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N- desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata.

Eritumine Sildenafiili kogu keha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendirühmades Eakad Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemine ligikaudu 40%. Neerupuudulikkus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja C keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88%, võrreldes sama vanade normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske

neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C väärtused vastavalt 200% ja 79%, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Maksapuudulikkus Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klassid A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja C (47%) võrreldes samas vanuses maksakahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C väärtused vastavalt 154% ja 87%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. max Sildenafiili farmakokineetikat maksafunktsiooni raske kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annusevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 20…50% suurem võrreldes tervete vabatahtlikega. C kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust, võrreldes tervete vabatahtlikega. Lapsed Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni poolväärtusaja väärtused olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 49 nanogrammi/ml, 104 nanogrammi/ml ja 165 nanogrammi/ml, vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 24 nanogrammi/ml, 53 nanogrammi/ml ja 85 nanogrammi/ml, vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli hinnanguliselt ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist ekspositsioonide juures, mis olid ligikaudu viiskümmend korda suuremad kui oletatav ekspositsioon inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise ekspositsiooni juures, mida loeti inimese maksimaalsest ekspositsioonist palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel. Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloos 5cp (E464) Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 5cp (E464)

Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused