RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sansik 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini.

INN: Linagliptinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ümmargune, kaksikkumer, roosa, õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 8,1 mm ± 0,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel glükeemilise kontrolli parandamine lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• monoteraapiana, kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu;
• kombineeritult teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui nendega ei ole saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli (olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1).

Kehtivate õiguslike piirangute tõttu ei ole Sansik näidustatud patsientidele, kellel ainult sulfonüüluurea raviga ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samasuguseks ning linagliptiini manustama samaaegselt. Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea või insuliiniga, võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja muuta.

Maksakahjustus Farmakokineetika uuringud on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine

vajalik, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad Vanusel põhinevalt ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Kliinilises uuringus 10...17-aastastel lastel efektiivsust ei tõestatud (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Seetõttu ei ole linagliptiini kasutamine lastel ja noorukitel soovitatav. Alla 10-aastastel lastel ei ole linagliptiini kasutamist uuritud.

Manustamisviis Tablette võib võtta ööpäeva jooksul mis tahes ajal, kas koos söögiga või ilma. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub. Ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseeboga. Kliinilises uuringus, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus kõrgem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. Võib kaaluda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 2,2 aastat, teatati kinnitatud ägeda pankreatiidi juhtudest 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Sansiku kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos kinnitub, ei tohi Sansikuga ravi uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Bulloosne pemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud bulloosset pemfigoidi. Uuringus CARMELINA teatati bulloosse pemfigoidi juhtudest 0,2% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsiendil. Bulloosse pemfigoidi kahtlusel tuleb Sansiku kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro

Linagliptiin on CYP isoensüümi CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk kuni mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. Ta ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega.

Koostoimete hinnang in vivo

Teiste ravimite toimed linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt manustatud ravimitega on madal.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini mitmekordsel koosmanustamisel rifampitsiiniga, P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva indutseerijaga, vähenes tasakaalukontsentratsioonil linagliptiini AUC 39,6% ja C 43,8% ning DPP-4 inhibeerimine vähenes ligikaudu 30% minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega ei pruugi linagliptiin saavutada täielikku efektiivsust kombinatsioonis P-gp tugevate indutseerijatega, eriti kui neid manustatakse pikaajaliselt. Manustamist koos teiste P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega, nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin, ei ole uuritud. Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja ritonaviiri, tugeva P-glükoproteiini ja CYP3A4 inhibiitori, korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis on linagliptiini terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1%, suurenesid pärast ritonaviiriga koosmanustamist 4...5-korda. Linagliptiini plasma tasakaalukontsentratsiooni modelleerimised koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et tsirkuleeriva ravimihulga suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Metformiin: 850 mg metformiini kolm korda ööpäevas ja 10 mg linagliptiini üks kord ööpäevas mitmekordne koosmanustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluuread: samaaegne 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordne manustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Linagliptiini toimed teistele ravimitele Allpool kirjeldatud kliinilistes uuringutes ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale, millel on in vivo tõestatud vähest kalduvust ravimkoostoimetele CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaanilise katioontransportija (organic cationic transporte, OCT) substraatidega. Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevaste annuste korduv manustamine koos 850 mg metformiiniga, mis on OCT substraat, ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega linagliptiin ei ole OCT-vahendatud transpordi inhibiitor.

Sulfonüüluuread: linagliptiini 5 mg ööpäevaste suukaudsete annuste korduval manustamisel koos 1,75 mg glibenklamiidi (gliburiid) ühekordse suukaudse annusega kaasnes nii glibenklamiidi AUC kui C 14% kliiniliselt mitteoluline vähenemine. Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt CYP2C9 abil, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis – samuti nagu glibenklamiid – elimineeritakse eeskätt CYP2C9 abil. Digoksiin: korduv 5 mg linagliptiini manustamine koos korduvate igapäevaste digoksiini 0,25 mg

annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin P-glükoproteiini poolt vahendatud transpordi inhibiitor in vivo.

Varfariin: linagliptiini korduvad 5 mg ööpäevased annused ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini, tundliku CYP3A4 substraadi, tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samaaegselt 40 mg simvastatiiniga ööpäevas 6 päeva vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34% võrra ja plasma C 10% võrra. Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etünüülöstradiooli tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Linagliptiini kasutamist rasedatel ei ole uuritud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida linagliptiini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliidid erituvad piima. Riski rinnapiimatoidul imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine linagliptiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Linagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid, mis kajastaksid selle toimet inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Linagliptiin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4% versus 59,1%). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3% versus 3,4%).

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeks oli hüpoglükeemia, mida täheldati kolmekordse kombinatsiooni, linagliptiin + metformiin + sulfonüüluurea, korral 14,8% patsientidest, võrreldes 7,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseebokontrolliga uuringutes esines 4,9%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0% olid kerged ja 0,9% mõõdukad ning 0,1% loeti tõsisteks. Pankreatiiti tuvastati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (linagliptiidi rühmas 7 juhtumit 6580 patsiendi kohta versus 2 juhtumit 4383 patsiendilt kohta platseebo rühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti kõrvaltoimeid vastavalt raviskeemile (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile ning lisaks insuliinile).

Platseebokontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

• lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat,
• monoteraapiana kestusega ≥ 12 nädalat,
• lisaks metformiinile,
• lisaks metformiin + sulfonüüluureale,
• lisaks metformiinile ja empagliflosiinile,
• lisaks insuliinile koos metformiiniga või ilma.

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelisterminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapiana või lisaravina, on esitatud allpool toodud tabelis (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said linagliptiini 5 mg ööpäevas kas monoteraapiana või täiendava ravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse käigus

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt (nt bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia1 Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Aeg-ajalt Seedetrakti häired Pankreatiit Harv# Kõhukinnisus2 Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* Harv Urtikaaria* Harv Lööve* Aeg-ajalt Bulloosne pemfigoid Harv# Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Lipaasi aktiivsuse suurenemine** Sage * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal. ** Kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemise (> 3 x ULN) põhjal. # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool. 1 Metformiini pluss sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime. 2 Insuliiniga kombineerimisel täheldatud kõrvaltoime.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud kardiovaskulaarse (KV) riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarne või renaalne haigus anamneesis) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseeboga ravitud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA ja KV riskiteguritele suunatud piirkondlikule standardravile. Linagliptiiniga ravitud patsientidel ja 1c platseeboga ravitud patsientidel olid kõrvaltoimete ja tõsiste kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini eelneva teadaoleva ohutusprofiiliga. Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mis vajasid abi) 3,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1% platseeboga ravitud patsientidest. Ravieelselt sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7% platseeboga ravitud patsientidest. Ravieelselt insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9% platseeboga ravitud patsientidest.

Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidest.

Uuringus CARMELINA teatati bulloossest pemfigoidist 0,2% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsiendil.

Lapsed Üldiselt oli 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel tehtud kliinilistes uuringutes linagliptiini ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tervete inimestega läbiviidud kontrolliga kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovituslikule annusele) üldiselt hästi. Inimestel kogemus üle 600 mg annustega puudub. Ravi Üleannustamise korral on õigustatud tavaliste toetusmeetmete rakendamine, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamine, kliiniline monitooring ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05

Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüümi DPP-4 (dipeptüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid 1, glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis

osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinide eritumine baastasemel on madal kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui kõrgenenud vere glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiini taseme püsivat suurenemist ja toime kestuse pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on üldine glükoosi homeostaasi paranemine. In vitro seondub linagliptiin valikuliselt DPP-4-ga ja näitab > 10 000-kordset selektiivsust võrreldes DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrolliga uuringut, millesse oli kaasatud 5239 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, kellest 3319 raviti linagliptiiniga. Nendesse uuringutesse oli lülitatud 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka 1238 kerge neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega patsienti. Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalu muutuseta. Glükosüleeritud hemoglobiini A (HbA ) taseme langused olid erinevates alarühmades, sealhulgas soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassi indeksi (KMI) järgi jagatud gruppides, sarnased. Algtaseme suurema HbA väärtusega kaasnes suurem HbA langus. Koonduuringutes täheldati olulist HbA languse erinevust aasia pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidsete patsientide (0,5%) vahel. 1c Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellel metformiini ei saa kasutada Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Patsientidel, kelle HbA väärtus algtasemel oli ligikaudu 8%, paranes HbA oluliselt (–0,69% muutus võrreldes platseeboga) linagliptiini annusega 5 mg üks kord ööpäevas. 1c Linagliptiini puhul esines ka oluline tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (fasting plasma glucose, FPG) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduse (post-prandial glucose, PPG) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust ka patsientidel, kellele ravi metformiiniga ei sobi kas talumatuse tõttu või oli vastunäidustatud neerukahjustuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA väärtuse paranemine (–0,57% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algtasemelt 8,09%. Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) paranemine platseeboga võrreldes. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiinile 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati linagliptiini efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiiniga. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (–0,64% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algtasemelt 8%. Linagliptiini puhul esines ka oluline tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduse (PPG) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrolliga uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes patsientidel, kellel ei saavutatud küllaldast ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiini puhul esines oluline HbA näitaja paranemine (-0,62% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA algtasemelt 8,14%. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes oluliselt patsientide tühja kõhu plasma glükoosisisaldust (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisaldust (PPG).

Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja empagliflosiini kombinatsioonile Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini ja empagliflosiiniga [10 mg (n = 247) või 25 mg (n = 217)], tagas 24-nädalane täiendav ravi 5 mg linagliptiiniga korrigeeritud keskmise HbA vähenemise algnäitajast vastavalt -0,53% (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega -0,32% (95% CI -0,52; -0,13)) ja -0,58% (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega - 0,47% (95% CI -0,66; -0,28)). Platseeboga võrreldes saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa patsientidest, kelle ravieelne HbA oli ≥ 7,0% ja keda raviti 5 mg linagliptiiniga, HbA sihtväärtuse < 7,0%. 1c 1c Linagliptiin täiendava ravimina lisaks insuliinile Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Linagliptiiniga saadi HbA oluline paranemine (–0,65% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA keskmise algtasemega 8,3%. Linagliptiiniga saadi platseeboga võrreldes ka oluline paranemine tühja kõhu plasma glükoosisisalduses (FPG) ning suurem osa patsientidest saavutas HbA sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliini annusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Toimed plasmalipiididele olid tühised. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2% linagliptiin; 21,2% platseebo). 24 kuu andmed metformiinile lisatud linagliptiini kohta, võrrelduna glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi 5 mg linagliptiini või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidele, kellel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, täheldati keskmisi HbA taseme vähenemisi linagliptiini korral –0,16% (keskmine HbA algtase 7,69%) ja glimepiriidi korral –0,36% (keskmine HbA algtase 7,69%), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt madalam (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus algtasemega võrreldes, kusjuures glimepiriidi saanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (- 1,39 vs + 1,29 kg). Linagliptiin täiendava ravimina raske neerukahjustusega patsientidel, 12-nädalased platseebokontrolliga andmed (stabiilne foon) ja 40-nädalane platseebokontrolliga jätku-uuring (kohandatav foon) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raske neerukahjustusega patsientidel platseeboga võrreldes 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille kestel hoiti glükeemilised foonravid stabiilsetena. Enamus patsiente (80,5%) said foonravina insuliini, kas ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste suukaudsete suhkurtõvevastaste ravimitega, nagu sulfonüüluurea, gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud suhkurtõvevastaste foonravimite annuste kohandamised. Linagliptiiniga kaasnesid olulised HbA taseme paranemised (–0,59% muutus 12 nädala pärast, võrreldes platseeboga) keskmise HbA algtaseme 8,2% suhtes. HbA tasemes täheldati 52 nädala pärast –0,72%- list erinevust platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebo puhul, kuna asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arv sagenes. Raskete hüpoglükeemia juhtude osas rühmade vahel erinevused puudusid. Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus ≥ 70 aastat) hinnati 24-nädalases topeltpimedas uuringus. Foonravina said patsiendid metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Diabeedi foonravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid korrigeerida. Linagliptiiniga saavutati HbA oluline paranemine (–0,64% muutus, võrreldes platseeboga 24 nädala pärast) võrreldes keskmise HbA algtasemega 7,8% . Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosisisalduse (FPG) paranemine platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei

esinenud olulisi kehakaalu erinevusi.

Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud KV risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarne- või neeruhaigus anamneesis, ning keda raviti 5 mg linagliptiiniga (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA , KV riskitegurite ja neeruhaigusele suunatud piirkondlikule sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%) patsienti vanuses ≥ 75 aastat ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19% populatsioonist oli eGFR ≥ 45…< 60 ml/min/1,73 m2, 28% populatsioonist oli eGFR ≥ 30…< 45 ml/min/1,73 m2 ja 15%-l oli eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Ravieelne keskmine HbA oli 8,0%. Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis oli koondnäitaja kardiovaskulaarse surma või mitteletaalse müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse insuldi esmakordsest esinemisest. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud kui renaalne surm või püsiv lõppstaadiumis neeruhaigus või eGFR-i püsiv vähenemine 40% või rohkem. Pärast 2,2-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ega neerukahjustuste riski. Ilma linagliptiinita ei täheldatud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise, riski suurenemist võrreldes tavaraviga (vt tabel 2).

Tabel 2. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA

Patsientide arv 3494 3485 Esmane KV 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;1,17)** koondtulemusnäitaja (KV surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Teisene renaalne 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89, 1,22) koondtulemusnäitaja (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, eGFR-i püsiv 40% vähenemine) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;1,13) KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;1,14) Hospitaliseerimine 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;1,08) südamepuudu likkuse tõttu * PA = patsiendiaasta. ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3. Albuminuuria progresseerumise analüüsides (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Uuring CAROLINA oli randomiseeritud uuring 6033 varajase 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riski või teadaolevate tüsistustega patsientidel, keda raviti kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1…4 mg

glimepiriidiga (3010), mis lisati HbA ja KV riskiteguritele suunatud piirkondlikule sihtväärtuste kohasele standardravile (sh foonravi metformiiniga 83% patsientidest). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja see hõlmas 2030 (34%) patsienti vanuses ≥ 70 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 2089 (35%) kardiovaskulaarse haigusega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kellel oli uuringu alguses eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Keskmine HbA oli uuringu alguses 7,15%. Uuringu eesmärk oli näidata mittehalvemust esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja osas, mis oli koondnäitaja KV surma või mitteletaalse müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse insuldi esmakordsest esinemisest. Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (vt tabel 3) võrreldes glimepiriidiga. Tulemused olid nii metformiini foonravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased.

Tabel 3. Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused ja suremus ravirühmade kaupa uuringus CAROLINA

Patsientide arv 3023 3010 Esmane KV 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)** koondtulemusnäitaja (KV surm, mitteletaalne MI, mitteletaalne insult) Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06) KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitaliseerimine 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) südamepuudu likkuse tõttu * PA = patsiendiaasta. ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3. Kogu raviperioodi ajal (ravi mediaankestus 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5% versus 30,9% glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2% glimepiriidiga ravitud patsientidest.

Lapsed Empagliflosiini 10 mg annuse (annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) või linagliptiini 5 mg annuse üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust uuriti 26 nädala jooksul 2. tüüpi suhkurtõvega 10...17-aastastel lastel ja noorukitel topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (DINAMO); topeltpime aktiivse ravi ohutuse jätkuperiood kestis kuni 52 nädalat. Enne ravi alustamist oli keskmine HbA 8,03%. Ravi linagliptiini 5 mg annusega ei toonud kaasa HbA olulist paranemist. HbA kohandatud keskmise muutuse hindamisel pärast 26 nädalat oli ravierinevus linagliptiini ja platseebo võrdluses –0,34% (95% CI –0,99; 0,30; p = 0,2935). HbA kohandatud keskmine muutus võrreldes ravi algusega oli linagliptiiniga ravitud patsientidel 0,33% ja platseebot saanud patsientidel 0,68% (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui 2. tüüpi

suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon (keskmine T ) saabus 1,5 tundi peale annustamist. Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas langevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumise efektiivne poolväärtusaeg pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist on ligikaudu 12 tundi. Pärast 5 mg linagliptiini manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Tasakaaluseisundis suurenes linagliptiini plasma AUC ligikaudu 33% pärast 5 mg annuse manustamist, võrreldes esimese annusega. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Kuna linagliptiini seondumine DPP-4-ga on kontsentratsioonist sõltuv, on linagliptiini koguekspositsioonil põhinev farmakokineetika mittelineaarne. Küll aga suurenes linagliptiini plasma kogu-AUC vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata AUC suureneb ligikaudu annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel inimestel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane.

Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C vähenes 15% võrra, kuid mingit mõju max max AUC0-72h-le ei täheldatud. Seoses C ja T muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist mõju, mistõttu linagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Kudedega seondumise tulemusena on pärast 5 mg linagliptiini veenisisest ühekordset annust tervetel inimestel tasakaaluseisundis keskmine näiline jaotusruumala ligikaudu 1110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral ligikaudu 99%-lt kuni 75…89%-ni ≥ 30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide tõustes. Kõrgete kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80% linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga, järelikult 20…30% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast 14C-märgistusega linagliptiini suukaudset 10 mg annust eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eliminatsioonis teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon tasakaalukontsentratsioonil on 13,3% linagliptiini kontsentratsioonist, mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas. Eritumine Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele inimestele eritus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens tasakaaluseisundis oli ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Linagliptiini (5 mg annus) farmakokineetika hindamiseks erinevate astmetega kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel viidi läbi korduvannuste avatud uuring. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergeks (50…< 80 ml/min), mõõdukaks (30…< 50 ml/min) ja raskeks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad neeruhaiguse lõppstaadiumis (end stage renal

disease, ESRD) patsiendid. Lisaks võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve (T2DM) ja raske neerukahjustusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti 24-tunnise uriini kreatiniini kliirensi mõõtmiste teel või kalkuleeriti seerumi kreatiniini põhjal kasutades Cockroft-Gaulti valemit: CrCl = (140 – vanus) x kehakaal/72 x seerumi kreatiniin [x 0,85 naistel], kus vanus on aastates, kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniin mg/dl. Tasakaalukontsentratsiooni juures oli kerge neerukahjustusega patsientidel linagliptiini kontsentratsioon võrreldav tervetel inimestel täheldatuga. Mõõduka neerukahjustuse korral täheldati kontsentratsiooni mõõdukat, ligikaudu 1,7-kordset tõusu võrreldes kontrollrühmaga. Raske neerukahjustusega T2DM patsientidel oli kontsentratsioon suurenenud ligikaudu 1,4 korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga T2DM patsientidega. Linagliptiini AUC prognoosid tasakaalukontsentratsiooni korral ESRD patsientidel näitasid mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidega võrreldavat kontsentratsiooni. Lisaks ei ole linagliptiin arvatavasti elimineeritav terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi raskusastmega patsientidel.

Maksakahjustus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (vastavalt Child-Pugh’ klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel olid linagliptiini keskmine AUC ja C pärast 5 mg linagliptiini korduvate annuste manustamist sarnased tervetel sobitatud kontrollisikutel täheldatuga. Suhkurtõvega patsientidel, kellel on kerge, mõõdukas või raske maksakahjustus, ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik. Kehamassi indeks (KMI) KMI põhiselt ei ole vaja annust kohandada. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on tehtud kehamassi indeksitega ≤ 40 kg/m2.

Sugu Annust ei ole vaja soopõhiselt kohandada. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet.

Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel (65...80, vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate inimestega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas. Lapsed Laste 2. faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga ≥ 10- kuni < 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud isikutel. DPP-4 madalaima kontsentratsiooni inhibeerimisel toimis linagliptiini 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA arvuliselt suurema vähenemise võrreldes ravieelsete näitajatega (-0,63% vs. -0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Laste 3. faasi uuringus uuriti 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA muutus võrreldes ravi algusega) 2. tüüpi diabeediga 10...17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni ja ravivastuse suhe oli lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt võrreldav, kuid lastel oli ravimi toime siiski hinnanguliselt väiksem. Linagliptiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi täiskasvanutel täheldatud vahemikku. Poolteist tundi pärast manustamist täheldatud minimaalsete kontsentratsioonide geomeetriline keskmine ja kontsentratsioonide geomeetriline keskmine (kontsentratsioon ligikaudu t -i ajal) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes olid vastavalt 4,30 nmol/l ja

12,6 nmol/l. Täiskasvanud patsientidel olid vastavad kontsentratsioonid plasmas 6,04 nmol/l ja 15,1 nmol/l.

Rass Annust ei ole vaja rassipõhiselt kohandada. Europiidse, hispaania, aafrika ja aasia päritoluga patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei omanud rass selget toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetilised tunnused jaapani ja hiina päritolu ning europiidsete tervete vabatahtlikega läbiviidud selleks ette nähtud I faasi uuringutes sarnasteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste korral, mis ületasid rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud kontsentratsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele kontsentratsioonidel, mis ületasid rohkem kui 1500-kordselt terapeutilise kontsentratsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Rohkem kui 450-kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul olid Cynomolgus ahvidel toksilisuse sihtmärkideks maks, neerud, magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Rohkem kui 100-kordse terapeutilise annuse puhul oli neil ahvidel peamiseks leiuks mao ärritus.

Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensusuuring rottidel ja hiirtel ei andnud kartsinogeensuse tõendeid rottidel ega isastel hiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt kõrgemat esinemissagedust ainult emastel hiirtel kõige suuremate annuste korral (> 200-kordne terapeutiline kontsentratsioon) ei peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust taustafaktorite esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse mittesedastatava kahjuliku efekti (NOAEL) tasemeks rottidel tuvastati > 900-kordne terapeutiline annus. Rottidel tuvastati emaslooma, embrüo-loote ja järglase toksilisuse NOAEL tasemeks 49-kordne terapeutiline kontsentratsioon. Küülikutel ei täheldatud > 1000- kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul mingeid teratogeenseid toimeid. Küülikutel tuvastati embrüo- loote toksilisuse NOAEL tasemeks 78-kordne terapeutiline kontsentratsioon ning emaslooma toksilisuse NOAEL oli 2,1-kordne terapeutiline annus. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiin võiks terapeutiliste annuste puhul inimestel reproduktsiooni kahjustada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Kopovidoon K25-31 Krospovidoon tüüp A Magneesiumstearaat

Tableti kate (Sheffcoat Pink 30644369) Hüpromelloos 6 mpa*s (E464) Titaandioksiid (E171) Talk Makrogool 6000

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendatud OPA/Alu/PVC//ALU blistritesse.

Pakendi suurused 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti blistrites. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 100 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolni Mecholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1062422

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026