Runaplax – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus >= 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta). Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ning alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

Runaplax sisaldab toimeainena rivaroksabaani ja seda kasutatakse täiskasvanutel:

verehüüvete (trombide) ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha teistes veresoontes, kui teil on ebakorrapärane südamerütm, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Runaplaxi kasutatakse lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel kehakaaluga 30 kg või rohkem:

verehüüvete raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast esialgset ravi süstitavate antitrombootiliste ainetega.

Runaplax kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

Runaplaxi ei tohi võtta

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise verejooksu tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist;
kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht;
kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Runaplaxi ja pöörduge oma arsti

poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Runaplaxi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Runaplax

kui teil on suurenenud veritsusoht, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, nt: raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ning noorukitel, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist (vt lõik „Muud ravimid ja Runaplax“); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mida ei ole ravitud; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, nt mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt ösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kui teil on maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes kasvajad; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
kui teil on südameklapi protees;
kui te teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Runaplaxi võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile:

on väga oluline võtta Runaplaxi enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
kui teie lõikusel kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesia või valu vähendamine): on väga oluline võtta Runaplaxi enne ja pärast süsti või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Runaplaxi ei soovitata kasutada alla 30 kg kaaluvatel lastel. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel kasutamise kohta täiskasvanute näidustuste puhul.

Muud ravimid ja Runaplax Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

kortisooli); − teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); − teatavaid viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); − muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool); − põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); − dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); − teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Runaplaxi võtmist, sest Runaplaxi toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

Kui te võtate:

teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal);
ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum) depressiooni raviks;
antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Runaplaxi võtmist, sest Runaplaxi toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleks Runaplaxiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Runaplaxi, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Runaplaxi võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, informeerige sellest viivitamatult oma arsti, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Runaplax võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda mis tahes tööriistu või masinaid.

Runaplax sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Runaplax sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Runaplax sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110) See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Runaplaxi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Te peate võtma Runaplaxi koos toiduga. Neelake tablett/tabletid alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Runaplaxi teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast sel viisil ravimi manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Runaplaxi tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju võtta

Täiskasvanud Trombide ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha teistes veresoontes Soovitatav annus on üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid, võidakse annust vähendada ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

Kui te vajate protseduuri, millega ravitakse südame ummistunud veresooni (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarseks interventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on vähesel hulgal kogemusi, kus annust vähendatakse ühe 15 mg Runaplaxi tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg Runaplaxi tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult), lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile, nt klopidogreel.

Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks Soovitatav annus on üks 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal. Pärast kolme nädala möödumist on soovitatav annus üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt kuuekuulist trombi ravi võib teie arst otsustada jätkata ravi kas ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid ja te võtate ühe 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib arst otsustada vähendada annust esimese kolme nädala möödumisel ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas, juhul kui veritsusoht on suurem kui uue trombi tekkimise oht.

Lapsed ja noorukid Runaplaxi annus sõltub kehakaalust ja selle arvutab arst. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on üks 15 mg tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või rohkem on üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Võtke iga Runaplaxi annus koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev enam-vähem samal ajal. Kaaluge alarmi seadistamist meeldetuletuseks. Vanematele või hooldajatele: palun jälgige last, et ta võtaks terve annuse.

Kuna Runaplaxi annus sõltub kehakaalust, on tähtis käia regulaarselt arsti juures, sest kehakaalu muutumisel võib olla vajalik annuse kohandamine. Ärge kunagi muutke Runaplaxi annust ise. Arst kohandab annust vajaduse järgi.

Ärge poolitage tabletti, et manustada ainult osa annusest. Väiksema annuse vajaduse korral kasutage Runaplaxi suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui lapsed või noorukid ei suuda tabletti tervelt alla neelata, kasutage Runaplaxi suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui suukaudne suspensioon ei ole kättesaadav, võite Runaplaxi tableti purustada ja segada selle vee või õunapüreega vahetult enne võtmist. Pärast selle segu võtmist sööge midagi. Vajaduse korral võib arst Runaplaxi purustatud tableti manustada ka maosondi kaudu.

Kui te sülitate annuse välja või oksendate

vähem kui 30 minutit pärast Runaplaxi võtmist, võtke uus annus;
rohkem kui 30 minutit pärast Runaplaxi võtmist, ärge võtke uut annust. Sellisel juhul võtke uus

Runaplaxi annus ettenähtud ajal.

Kui te sülitate annuse korduvalt välja või oksendate pärast Runaplaxi võtmist, võtke ühendust oma arstiga.

Millal Runaplaxi võtta Võtke tablett/tablette iga päev, kuni arst soovitab teil lõpetada. Püüdke tablett/tabletid võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua te peate ravi jätkama.

Takistamaks verehüüvete teket ajus (insult) ja keha teistes veresoontes: Kui teie normaalse südamerütmi taastamiseks on vajalik teostada kardioversioon, siis võtke Runaplaxi arsti poolt määratud aegadel.

Kui te unustate Runaplaxi võtta

Täiskasvanud, lapsed ja noorukid Kui te võtate ühe 20 mg tableti või ühe 15 mg tableti üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval rohkem kui üks tablett, kui annus jäi võtmata. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake võtmist üks tablett üks kord päevas nagu tavaliselt.

Täiskasvanud Kui te võtate ühe 15 mg tableti kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval rohkem kui kaks 15 mg tabletti. Kui te unustate annuse võtta, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et saada ühe päeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui võtate Runaplaxi rohkem, kui ette nähtud Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui võtsite Runaplaxi tablette liiga palju. Liigne Runaplaxi võtmine suurendab verejooksu riski.

Kui te lõpetate Runaplaxi võtmise Ärge lõpetage Runaplaxi võtmist enne oma arstiga konsulteerimata, sest Runaplax ravib ja hoiab ära tõsiseid seisundeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Runaplax põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete teket vähendavad ravimid, võib Runaplax põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Ulatuslik verejooks võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnel juhul ei pruugi verejooks olla nähtav.

Öelge kohe oma arstile, kui teil või lapsel tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest.

Verejooksu nähud verejooks ajus või koljusisene verejooks (sümptomiteks võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse vähenemine ja kaela kangus. See on raske meditsiiniline seisund. Pöörduge kohe arsti poole!);

pikaajaline või ülemäärane veritsemine; ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raske nahareaktsiooni nähud laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raske allergilise reaktsiooni nähud näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Selliste raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg- ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu täiskasvanutel, lastel ja noorukitel.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib muuta naha kahvatuks ja põhjustada nõrkust või hingeldust;
verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
veritsus silmas (sh veritsus silmavalgetest);
verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
veriköha;
verejooks nahast või naha all;
operatsioonijärgne verejooks;
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
jäsemete turse;
valu jäsemetes;
neerufunktsiooni halvenemine (võib näha olla teie arsti tehtud analüüsidest);
palavik;
kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
lööve, sügelev nahk;
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt ülal verejooksu nähud);
verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;
minestamine;
halb enesetunne;
südame löögisageduse kiirenemine;

suukuivus;
nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

verejooks lihasesse;
kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
paikne turse;
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

teatud tüüpi granulotsüütsete vererakkude (eosinofiilid) kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku

(eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
verejooks neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada

(antikoagulandiga seotud nefropaatia);

pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt olid Runaplaxiga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed sarnased täiskasvanute omadega ja raskuselt peamiselt kerged kuni mõõdukad.

Kõrvaltoimed, mida täheldati lastel ja noorukitel rohkem.

Väga sage (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

peavalu,
palavik,
ninaverejooks,
oksendamine.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

kiirenenud südamerütm,
vereanalüüsides bilirubiinisisalduse (sapi pigment) suurenemine,
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus),
tugev menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

vereanalüüsides bilirubiini alamkategooria (otsene bilirubiin, sapi pigment) sisalduse suurenemine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Runaplax sisaldab Runaplax 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, veevaba kolloidne ränidioksiid. Tableti polümeerikate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool, päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110), punane raudoksiid (E172).

Runaplax 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, veevaba kolloidne ränidioksiid. Tableti polümeerikate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool, päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172).

Kuidas Runaplax välja näeb ja pakendi sisu Runaplax 15 mg õhukese polümeerikattega tablett on heleoranž ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "15". Runaplax 20 mg õhukese polümeerikattega tablett on oranž ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "20".

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfooliumblisterpakend Pakendites on 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/PVC/ alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blisterpakend Pakendites on 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfooliumblisterpakend Pakendites on 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blisterpakend Pakendites on 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Tabletid on saadaval lastekindla keeratava korgiga tabletipurgis (HDPE), mis sisaldab desikanti. Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke Allee 1 D-39179 Barleben Saksamaa Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57

1526 Ljubljana Sloveenia

Delorbis Pharmaceuticals Limited 17 Athinon Str Ergates Industrial Area Ergates, Lefkosia 2643 Küpros Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

Runaplax sisaldab toimeainena rivaroksabaani ja seda kasutatakse:

verehüüvete (trombide) ennetamiseks jalaveenides pärast puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni. Teie arst on teile selle ravimi määranud, sest pärast operatsiooni on teil suurenenud risk trombide tekkeks.
trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsuveresoontes.

Runaplax kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

Runaplaxi ei tohi võtta

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil esineb ülemäärane veritsemine;

kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise verejooksu tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin) välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist;
kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht;
kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Runaplaxi ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Runaplaxi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Runaplax

kui teil on suurenenud veritsusoht, mis võib esineda järgmiste seisundite korral nt: mõõdukas või raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist (vt lõik „Muud ravimid ja Runaplax “); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mida ei ole ravitud; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, nt mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt ösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kui teil on maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes kasvajad; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
kui te teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
kui teil on südameklapi protees;
kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teile on vaja teha operatsioon

on väga oluline võtta Runaplaxi enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud.
Kui teie lõikusel kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesia või valu vähendamine): on väga oluline võtta Runaplaxi täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Runaplaxi ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel kasutamise kohta.

Muud ravimid ja Runaplax Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud, või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui te võtate: − teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; − ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli); − teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); − teatavaid viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); − muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool); − põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); − dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); − teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või

serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te võtate:

− teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); − ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum) depressiooni raviks; − antibiootikumi rifampitsiin.

Runaplax sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Runaplax sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Runaplax sisaldab asovärvainet päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110) See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Runaplaxi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta

Verehüüvete ennetamine pärast puusa- või põlveliigese proteesimise operatsiooni Soovitatav annus on üks tablett (10 mg) üks kord ööpäevas.

Verehüüvete ravi jalaveenides ning kopsuveresoontes ja nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt kuuekuulist trombi ravi on soovitatav annus kas üks 10 mg tablett üks kord ööpäevas või üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Teie arst on teile määranud Runaplaxi 10 mg üks kord ööpäevas.

Neelake tablett alla soovitatavalt koos veega. Runaplaxi võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Runaplaxi teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Vajadusel võib arst purustatud Runaplaxi tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Millal Runaplaxi võtta Võtke iga päev üks tablett, kuni arst käsib teil lõpetada. Püüdke tablett võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua teie ravi kestab.

Et ennetada trombide teket veenides pärast puusa- või põlveliigese proteesimise operatsiooni Võtke esimene tablett 6…10 tundi pärast oma operatsiooni. Kui teil on olnud suur puusalõikus, võtate te tablette tavaliselt 5 nädala vältel. Kui teil on olnud suur põlvelõikus, võtate te tablette tavaliselt 2 nädala vältel.

Kui te võtate Runaplaxi rohkem, kui ette nähtud Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui olete võtnud liiga palju Runaplaxi tablette. Runaplaxi võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te unustate Runaplaxi võtta Kui teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Runaplaxi võtmise Ärge lõpetage Runaplaxi võtmist enne oma arstiga konsulteerimata, sest Runaplax hoiab ära tõsise seisundi tekkimise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Runaplax põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Öelge kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest.

Verejooksu nähud verejooks ajus või koljusisene verejooks (sümptomiteks võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse vähenemine ja kaela kangus. See on raske meditsiiniline seisund. Pöörduge kohe arsti poole!); pikaajaline või ülemäärane veritsemine; ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia.

Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raske nahareaktsiooni nähud laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom).

Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raske allergilise reaktsiooni nähud näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg- ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib muuta naha kahvatuks ja põhjustada nõrkust või hingeldust;
verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
veritsus silmas (sh veritsus silmavalgetest);
verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
veriköha;
verejooks nahast või naha all;
operatsioonijärgne verejooks;
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
jäsemete turse;
valu jäsemetes;
neerufunktsiooni halvenemine (võib näha olla teie arsti tehtud analüüsidest);
palavik;
kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
lööve, sügelev nahk;
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt ülal verejooksu nähud);
verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;
minestamine;
halb enesetunne;
suukuivus;
nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

verejooks lihasesse;
kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
paikne turse;
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

teatud tüüpi granulotsüütsete vererakkude (eosinofiilid) kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku

(eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
verejooks neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada

(antikoagulandiga seotud nefropaatia);

pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Runaplax sisaldab

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat, mikrokristalliline tselluloos, veevaba kolloidne ränidioksiid. Tableti polümeerikate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool, talk, päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E 110), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Runaplax välja näeb ja pakendi sisu Runaplax 10 mg õhukese polümeerikattega tablett on virsikuvärvi ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "10".

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfoolium blister. Pakendis on 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium blister. Pakendis on 5, 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blisterpakend. Pakendis on 5 x 1, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline

blisterpakend. Pakendis on 5 x 1, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval lastekindla keeratava korgiga (HDPE) tabletipurgis, mis sisaldab desikanti. Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke Allee 1 D-39179 Barleben Saksamaa Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana

Sloveenia

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

Teile antakse Runaplaxi, sest

teil on diagnoositud äge koronaarsündroom (seisundite rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja ebastabiilne stenokardia – tugev valu rindkeres) ning teie vereanalüüsis on südame seisundi teatud näitajate tasemed tõusnud. Runaplax vähendab täiskasvanutel järgmise südameinfarkti tekkeriski või südame- või veresoonkonnahaigusest tingitud surmariski. Runaplaxi ei anta ainukese ravimina. Teie arst palub teil võtta ka: atsetüülsalitsüülhapet või atsetüülsalitsüülhapet koos klopidogreeli või tiklopidiiniga.

teil on diagnoositud suur verehüübe (trombi) tekkerisk koronaararterite haiguse või perifeersete arterite haiguse tõttu, mis põhjustab sümptomeid. Runaplax vähendab täiskasvanutel trombide (aterotrombootilised sündmused) tekkeriski. Runaplaxi ei anta teile ainukese ravimina, arst palub teil võtta ka atsetüülsalitsüülhapet.

Mõnel juhul, kui te saate Runaplaxi pärast verevoolu taastamiseks tehtud jalaarterite laiendamise protseduuri, võib teie arst teile välja kirjutada ka klopidogreeli, mida võtate lühikest aega lisaks atsetüülsalitsüülhappele.

Runaplax sisaldab toimeainet rivaroksabaan, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

Runaplaxi ei tohi võtta

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise verejooksu tekkeriski (nt

maohaavand, ajuvigastus või –verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);

kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist;
kui teil on äge koronaarsündroom ja teil oli eelnevalt ajus verejooks või tromb (insult);
kui teil on koronaararterite haigus või perifeersete arterite haigus ja teil on varem esinenud verejooks ajus (insult) või kui teil tekkis ummistus aju süvakudesid verega varustavates väikestes arterites (lakunaarne ajuinfarkt) või kui teil tekkis eelneva kuu jooksul ajus tromb (isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt);
kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht;
kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Runaplaxi ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Runaplaxi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Runaplaxi ei tohi võtta koos teatud teiste vere hüübimist vähendavate ravimitega, nt prasugreel või tikagreloor, v.a atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Runaplax

kui teil on suurenenud veritsusoht, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, nt: raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist (vt lõik „Muud ravimid ja Runaplax “); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mida ei ole ravitud; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, nt mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kui teil on maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes kasvajaid; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või eelnevalt esinenud kopsuverejooks; te olete vanem kui 75 aastat; te kaalute alla 60 kg; koronaararterite haigus raske sümptomaatilise südamepuudulikkusega;
kui teil on südameklapi protees;
kui te teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi haigus, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta.

Kui teile on vaja teha operatsioon

On väga oluline võtta Runaplaxi enne ja pärast operatsiooni täpselt sel ajal, nagu arst on teile öelnud.
Kui teie lõikusel kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesia või valu vähendamine): on väga oluline võtta Runaplaxi enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Runaplaxi ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel kasutamise kohta.

Muud ravimid ja Runaplax Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui te võtate

teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasoool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale;
ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli);
teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin);
teatavaid viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir);
muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool, prasugreel ja tikagreloor (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“));
põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape);
dronedarooni (südame rütmihäirete ravim);
teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te võtate teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum) depressiooni raviks; antibiootikumi rifampitsiin.

Runaplax sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Runaplax sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki ja tartrasiini alumiiniumlakki. Need abiained võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Runaplaxi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju võtta Soovitatav annus on üks 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas. Võtke Runaplaxi iga päev enam-vähem samal kellaajal (nt üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul). Seda ravimit võib võtta koos toiduga või eraldi.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Runaplaxi teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Vajadusel võib arst purustatud Runaplaxi tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Runaplaxi ei anta teile ainukese ravimina. Teie arst palub teil võtta ka atsetüülsalitsüülhapet. Kui teile määratakse Runaplax pärast ägedat koronaarsündroomi, võib arst teil paluda võtta ka klopidogreeli või tiklopidiini. Kui teile määratakse Runaplax pärast verevoolu taastamiseks tehtud jalaarterite laiendamise protseduuri, võib teie arst teile välja kirjutada ka klopidogreeli, mida võtate lühikest aega lisaks atsetüülsalitsüülhappele.

Teie arst ütleb, kui suures annuses neid võtta (tavaliselt 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet lisaks kas 75 mg klopidogreelile või standardsele tiklopidiini ööpäevasele annusele).

Millal alustada Runaplaxi võtmist Ravi Runaplaxiga pärast ägedat koronaarsündroomi tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast ägeda koronaarsündroomi stabiliseerumist ajal, mil parenteraalne (süstitav) koagulatsioonivastane ravi tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist. Kui teil on diagnoositud koronaararterite haigus või perifeersete arterite haigus, ütleb arst teile, millal peate alustama ravi Runaplaxiga. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Kui te võtate Runaplaxi rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Runaplaxi tablette, pöörduge viivitamatult oma arsti poole. Runaplaxi võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te unustate Runaplaxi võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil ununes annus võtta, võtke järgmine annus tavalisel ajal

Kui te lõpetate Runaplaxi võtmise Võtke Runaplaxi korrapäraselt ja nii kaua, kui arst teile seda määrab.

Ärge lõpetage Runaplaxi võtmist enne oma arstiga konsulteerimata. Kui te lõpetate selle ravimi võtmise, võib teil suureneda järgmise südameinfarkti või insuldi tekkerisk või südame- või veresoontehaigusest tingitud surma tõenäosus.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Runaplax põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete tekkimist vähendavad ravimid, võib Runaplax põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Ulatuslik verejooks võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnel juhul ei pruugi verejooks olla nähtav.

Öelge kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest.

Verejooksu nähud verejooks ajus või koljusisene verejooks (sümptomiteks võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse vähenemine ja kaela kangus. See on raske meditsiiniline seisund. Pöörduge kohe arsti poole!); pikaajaline või ülemäärane veritsemine; ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.
Rasked nahareaktsioonid laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raske allergilise reaktsiooni nähud näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk; võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse; võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada naha kahvatust ja nõrkust või hingeldust;
verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
veritsus silmas (sh veritsus silmavalgetest);
verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
veriköha;
verejooks nahast või naha all;

operatsioonijärgne verejooks;
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
jäsemete turse;
valu jäsemetes;
neerufunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
palavik;
kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
nahalööve, sügelev nahk;
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt ülal verejooksu nähud);
verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;
minestamine;
halb enesetunne;
kiire südamerütm;

suukuivus;
nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

verejooks lihasesse;
kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
paikne turse;
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

teatud tüüpi granulotsüütsete vererakkude (eosinofiilid) kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku

(eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
verejooks neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada

(antikoagulandiga seotud nefropaatia);

pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Runaplax sisaldab

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on

Tableti sisu: laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat (E 487), hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464), naatriumkroskarmelloos (E 468), magneesiumstearaat (E 470b), mikrokristalliline tselluloos (E 460), veevaba kolloidne ränidioksiid (E 551). Tableti kate: hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464), makrogool 3350 (E 1521), titaandioksiid (E 171), tartrasiini alumiiniumlakk (E 102), indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132), päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E 110). Kuidas Runaplax välja näeb ja pakendi sisu

Kollane ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "2,5", läbimõõduga 6 mm.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC-alumiiniumfooliumblister Pakendis on 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 98, 100, 168 ja 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC-alumiiniumfooliumiga perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused: 5x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 42x1, 56x1, 98x1, 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti. HDPE tabletipurk lastekindla PP-keeratava korgiga, mis sisaldab kuivatusainet (ränigeel) Pakendis 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootjad Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia Tootjad Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke Allee 1 DE-39179 Barleben Saksamaa

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Delorbis Pharmaceuticals Limited 17 Athinon Str Ergates Industrial Area Ergates, Lefkosia 2643 Küpros

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Runaplax 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 42,749 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,114 mg päikeseloojangu kollast FCF alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Heleoranž ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "15", läbimõõduga 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ning alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30…50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi rivaroksabaaniga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel SVT või KATE on tekkinud oluliste mööduvate riskifaktorite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) toimel, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikaajalisemat ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel SVT või KATE teke ei ole seotud olulise mööduva riskifaktoriga, on tekkinud kindlaks tegemata põhjusel või esineb korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud pikemaajaline SVT ja KATE taastekke ennetamine (pärast vähemalt kuuekuulist SVT või KATE ravi), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel korduva SVT või KATE risk on suur, nagu tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid, või kellel on tekkinud korduv SVT või KATE pikaajalise ennetamise ravi ajal rivaroksabaani annusega 10 mg ööpäevas, tuleb kaaluda rivaroksabaani annust 20 mg ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb individualiseerida pärast hoolikat ravi kasulikkuse hindamist võrreldes veritsuse riskiga (vt lõik 4.4).

Et toetada annuse muutmist 15 mg-lt 20 mg-le pärast 21. päeva, on saadaval rivaroksabaani esimese 4- nädalase ravi alustamise pakett SVT/KATE raviks.

Kui annuse võtmine jääb vahele 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma rivaroksabaani kohe, et tagada rivaroksabaani ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annuse võtmine jääb vahele üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb ravi rivaroksabaaniga alustada pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset antikoagulantravi (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu põhjal.

Kehakaal 30…50 kg: soovitatav on 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav on 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
Alla 30 kg kaaluvate patsientide kohta vaadake rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapse kehakaalu tuleb jälgida ja annus regulaarselt üle vaadata. Selle eesmärk on tagada terapeutilise annuse säilimine. Annust tuleb kohandada ainult kehakaalu muutuste põhjal.

Lastel ja noorukitel tuleb ravi jätkata vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Lastel puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist pärast 6-kuulist ravi. 3- kuulise ravi jätkamise kasu-riski suhet tuleb hinnata individuaalselt, võttes arvesse korduva tromboosi riski võrreldes võimaliku verejooksu riskiga.

Kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik pärast selle märkamist, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, peab patsient annuse vahele jätma ja jätkama järgmise annusega, nagu on ette nähtud. Patsient ei tohi vahelejäänud annuse korvamiseks võtta kahte annust.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: K-vitamiini antagonistide (vitamin K antagonists, VKA) ravi tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
SVT, KATE ravi ja taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle rivaroksabaanile, suurenevad INR väärtused ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le võib esineda ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Tuleb märkida, et rivaroksabaan võib soodustada INR väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad üle rivaroksabaanilt VKA-le, peavad jätkama rivaroksabaani kasutamist 48 tundi pärast VKA esimest annust. Pärast 2-päevast samaaegset kasutamist tuleb mõõta INR enne järgmise plaanilise rivaroksabaani annuse võtmist. Rivaroksabaani ja VKA samaaegset kasutamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INR-i analüüsi teha usaldusväärselt 24 tundi pärast viimast annust (vt ülal ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Täiskasvanud patsiendid ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Lõpetada rivaroksabaani kasutamine ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega täiskasvanud Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused:

insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).
SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas.
Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, sellise kliinilise seisundi korral ei ole seda uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatud annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Kerge neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr 50…80 ml/min/1,73 m2) ei ole täiskasvanute andmete ja laste piiratud andmete põhjal annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) ei ole rivaroksabaan soovitatav, sest puuduvad kliinilised andmed (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu järgi.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Rivaroksabaani tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi rivaroksabaaniga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud rivaroksabaani vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate juhenditega. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega Kogemusi, kus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega, saavad lisaks P2Y12 inhibiitorile vähendatud annuses 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas [või mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas] maksimaalselt 12 kuu jooksul, on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Andmed ei ole kättesaadavad. Seetõttu ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel lastel muude näidustuste korral kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Täiskasvanud Suukaudne. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30…50 kg Suukaudne.

Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga. Seda tuleb võtta ka koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Kui patsient sülitab annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab aga rohkem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada ja järgmine annus tuleb võtta ettenähtud ajal.

Tabletti ei tohi poolitada, et saada tabletiannusest ainult osa.

Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei suuda terveid tablette alla neelata, tuleb kasutada rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui suukaudne suspensioon ei ole kohe kättesaadav ja patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada see vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks.

Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed väärarengud; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalse või intratserebraalse veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Veritsemisoht Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka rivaroksabaani võtvaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude esinemise suhtes. Suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede verejooks, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või tugevam menstruaalverejooks) ja aneemiat võrrelduna VKA raviga. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse kindlakstegemisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmasisaldust, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmasisalduse väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed Andmed ajuveenide ja siinuse tromboosiga laste kohta, kellel on kesknärvisüsteemi infektsioon, on piiratud (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata verejooksu riski. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rivaroksabaani tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Rivaroksabaani ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel, sest kliinilised andmed puuduvad.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi nii CYP 3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ning serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

vaskulaarne retinopaatia;
bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kateetrikaudne aordiklapi asendamine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega. Mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendid, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega On olemas interventsioonilise uuringu kliinilised andmed, mille esmane eesmärk oli hinnata ohutust mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidele, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega. Andmed efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Puuduvad andmed nende patsientide kohta, kellel on anamneesis insult/transitoorne isheemiline atakk (transient ischaemic attack, TIA).

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, kuna rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Vähendamaks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku veritsusriski, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk. Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime ja tuleb hinnata diagnostilise protseduuri vajalikkust.

Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanud patsientidel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi.

Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Puuduvad andmed neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise aja kohta lastele, kes saavad rivaroksabaani. Sellistel juhtudel katkestada rivaroksabaani manustamine ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 15 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist/toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Runaplax sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Runaplax sisaldab päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki (E110). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool nimetatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutel ja laste puhul tuleb arvesse võtta lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4- kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt.

Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu ka teiste antikoagulantidega, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsuse risk, sest neil on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Samaaegsel kasutamisel täheldati rivaroksabaani kliinilise programmi kõikides ravirühmades rohkem suuri ja väiksemaid kliiniliselt olulisi verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega nt (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna ([Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsemisoht ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on rivaroksabaani kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad rivaroksabaaniga ravimise ajal rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan eritub piima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes III faasi olulises uuringus (vt tabel 1). Kokku osales üheksateistkümnes III faasi uuringus 69 608 täiskasvanud patsienti ning kahes II faasi uuringus ja kahes III faasi uuringus 488 last, kes said rivaroksabaani.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine mittekirurgilistel 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) 22. päev ja edaspidi: 20 mg ravi ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: 10 VTE ravi ja taastekke ennetamine 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla 18- annus, et saavutada sarnane aastastel lastel pärast standardse ekspositsioon nagu SVT antikoagulantravi alustamist raviga täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi (ÄKS) järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg

isheemiatõve/perifeersete arterite 3256** 5 mg koos ASA-ga 42 kuud ateroskleroosiga patsientidel * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Kõige sagedamini teatati rivaroksabaani saavatel patsientidel kõrvaltoimena veritsemisest (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

VTE ennetamine mittekirurgilistel patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest

VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel pärast ÄKS-i patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # Uuringust VOYAGER PAD.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel täiskasvanud patsientidel ning lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suu kuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, konjugeeritud aktiivsuse tõus bilirubiinisisalduse bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati kõrvaltoimete kogumisel eelnevalt kindlaksmääratud selektiivset lähenemisviisi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja pärast nende uuringute analüüsi ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede verejooks, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat sagedamini pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel või ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4, „Veritsemisoht“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel

juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Laste ja noorukite ohutushinnang põhineb kahe II faasi ja ühe III faasi avatud aktiivse kontrolliga uuringu ohutusandmetel lastel vanuses sünnist kuni 18. eluaastani. Ohutustulemused olid üldiselt sarnased rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul erinevates laste vanuserühmades. Üldiselt oli 412 rivaroksabaaniga ravitud lapse ja nooruki ohutusprofiil sarnane täiskasvanud populatsioonis täheldatuga ning ühtlane kõigis vanuserühmades, kuigi hinnangut piirab patsientide väike arv. Lastel teatati täiskasvanutest sagedamini peavalu (väga sage, 16,7%), palavikku (väga sage, 11,7%), ninaverejooksu (väga sage, 11,2%), oksendamist (väga sage, 10,7%), tahhükardiat (sage, 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemist (sage, 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemist (aeg- ajalt, 0,7%). Kooskõlas täiskasvanud elanikkonnaga täheldati menorraagiat 6,6% (sage) neidudel pärast menarhet. Turuletulekujärgselt täiskasvanutel täheldatud trombotsütopeenia oli laste kliinilistes uuringutes sage (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Laste kohta on saada piiratud andmed. Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta täiskasvanutel, kuid andmed supraterapeutiliste annuste kasutamise kohta lastel puuduvad.

Rivaroksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne antidoot (alfaandeksaneet) on saadaval täiskasvanutele, kuid ei ole kindlaks määratud lastel (vt alfaandeksaneet ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib verejooksu tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Lastel on poolväärtusaeg, mis on hinnatud populatsiooni farmakokineetilise (popPK) modelleerimise meetodil, lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende toodete kasutamise kliiniline kogemus

rivaroksabaani saavatel täiskasvanud ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta täiskasvanutel. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooniga plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9).

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja Heptest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-Xa analüüs (kalibreeritud kvantitatiivse testiga) näitavad tihedat korrelatsiooni laste plasmakontsentratsioonidega. Anti-Xa ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarne, kaldega 1 lähedal. Võib esineda individuaalseid lahknevusi kõrgemate või madalamate anti-Xa väärtustega võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga kliinilise ravi ajal ei ole vaja rutiinset hüübimisparameetrite jälgimist. Siiski, kui see on kliiniliselt näidustatud, saab rivaroksabaani kontsentratsioone mõõta kalibreeritud kvantitatiivsete antifaktor Xa testidega (mcg/l) (vt lõigus 5.2 tabelis 13 täheldatud rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikke lastel). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks lastel kasutatakse anti-Xa testi, tuleb arvestada kvantifitseerimise alumise piiriga. Efektiivsus- või ohutusnäitajate künnist ei ole kehtestatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini, tiitritud INR-i väärtuseni 2,5 (ravivahemik 2,0…3,0). Ravi mediaanne kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Rrivaroksabaan insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liit-tulemusnäitaja oli samaväärne varfariiniga. Uuringu protokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus P < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus P < 0,001; paremus P = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariiniga ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3, (P = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja väiksemad kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Ravi annus patsientidel) p-väärtus, Insult ja mitte-KNS 269 306 süsteemne emboolia (2,12%) (2,42%) Insult, mitte-KNS 0,94 süsteemne emboolia ja (0,84…1,05) vaskulaarne surm 0,265 Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia, 659 709 vaskulaarne surm ja (5,24%) (5,65%) müokardiinfarkt Insult (0,76…1,07) Mitte-KNS süsteemne 20 27 emboolia (0,16%) (0,21%) Müokardiinfarkt (0,72…1,16) Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida) Ravi annus patsientidel) Suured ja väiksemad 1,03 kliiniliselt olulised (0,96...1,11) verejooksud 0,442 Suured verejooksud (0,90...1,20) Verejooksust 27 55 põhjustatud surm* (0,24) (0,48) Kriitilise elundi 91 133 verejooks* (0,82) (1,18)

Intrakraniaalne 55 84 hemorraagia* (0,49) (0,74) Hemoglobiini- 305 254 sisalduse langus* (2,77) (2,26) Kahe või enama ühiku erütrotsüütide 183 149 preparaadi või (1,65) (1,32) täisvere ülekanne* Väiksem kliiniliselt 1185 1151 oluline verejooks (11,80) (11,37) Suremus kõigil 208 250 põhjustel (1,87) (2,21) a) Ohutuspopulatsioon, ravil. * Nominaalselt oluline. Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS skoor) ja 2,8 ( HAS-BLED skoor). Suure verejooksu esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53) ja teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65). Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, eksploratiivne, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2 : 1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud mitte-valvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante saanud ja mittesaanud). Kardioversioonile suunatud patsientidel rakendati kas transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (kõik insuldid, transitoorsed isheemilised atakid, mitte-KNS süsteemsed embooliad, müokadiinfarktid (MI) ja kardiovaskulaarsed surmad) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma patsiendil (n = 978) ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutusalast tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast. Mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendid, kellele tehakse PCI stendi paigaldamisega

Randomiseeritud avatud mitmekeskuseline uuring (PIONEER AF-PCI) viidi läbi 2124-l mittevalvulaarse kodade virvendusega patsiendil, kellele tehti PCI stendi paigaldusega esmase aterosklerootilise haiguse tõttu, et võrrelda kahte rivaroksabaani raviskeemi ja ühte VKA raviskeemi. Patsiendid määrati juhuslikult 1 : 1 : 1 vahekorras saama 12-kuulist ravi. Uuringust arvati välja insuldi või TIA anamneesiga patsiendid. 1. rühm sai rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas (10 mg üks kord ööpäevas patsiendid, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) pluss P2Y12 inhibiitorit. 2. rühm sai rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas pluss DAPT-i (antitrombotsütaarne kaksikravi, st klopidogreeli 75 mg [või muu P2Y12 inhibiitor] pluss väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet [ASA]) 1, 6 või 12 kuud, millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg osalejatele kreatiini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas pluss väikeses annuses ASA-d. 3. rühm sai annuse suhtes kohandatud VKA-d pluss DAPT-i 1, 6 või 12 kuud, millele järgnes annuse suhtes kohandatud VKA pluss väikeses annuses ASA. Esmane ohutuse tulemusnäitaja, kliiniliselt oluline verejooksusündmus, esines 109 (15,7%), 117 (16,6%) ja 167 (24,0%) osalejal vastavalt 1. rühmas, 2. rühmas ja 3. rühmas (vastavalt HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste, KV surma, MI või insuldi juhtude kombinatsioon) esines 41 (5,9%), 36 (5,1%) ja 36 (5,2%) osalejal vastavalt 1. rühmas, 2. rühmas ja 3. rühmas. Mõlemad rivaroksabaani raviskeemid näitasid kliiniliselt oluliste verejooksusündmuste märkimisväärset vähenemist võrreldes VKA raviskeemiga mittevalvulaarse kodade virvendusega patsientidel, kellele tehti PCI stendi paigaldamisega. Uuringu PIONEER AF-PCI esmane eesmärk oli hinnata ohutust. Andmed efektiivsuse (sealhulgas trombembooliliste sündmuste) kohta selles populatsioonis on piiratud.

SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Einstein DVT uuringus uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT raviks esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas. Einstein PE uuringus uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlusravi skeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

komposiidina. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli SVT taastekke, surmaga mittelõppeva KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiit.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396 kinnitatud sümptomaatilise SVT ja/või KATE-ga patsienti, kes olid läbinud 6...12-kuulise antikoagulantravi, surmaga lõppenud KATE või surmaga mittelõppenud sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamise suhtes. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas ja 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võrreldi 100 mg atsetüülsalitsüülhappega üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti SVT taastekke või surmaga lõppenud või surmaga mittelõppenud KATE komposiidina.

Einstein DVT uuringus (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 [samaväärsuse test]; HR: 0,680 [0,443…1,042], p = 0,076 [paremuse test]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskimäär võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus). Einstein PE uuringus (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 [samaväärsuse test]; HR: 1,123 [0,749...1,684]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,849 ([95% CI: 0,633…1,139], nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR

väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12- kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ja 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484).

Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi väiksemad (10,3% [249/2412]) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% [247/2405]). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas väiksem (1,1% [26/2412]) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% [52/2405]), HR 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 sümptomaatilise ägeda KATE-ga patsienti Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Einstein DVT ja PE uuringute tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8). Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke * Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 388 412

Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli HR väärtusega 0,771 ([95% CI: 0,614…0,967], nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke * Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline väiksem verejooks a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393). Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) olid nii rivaroksabaan 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas paremad kui 100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASA). Peamises ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) osas olid 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientide näitajad sarnased võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega ravitutega. Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendi jätkuv venoosse trombemboolia taastekke Ravi annus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan 10 mg ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 (189...362) päeva 353 (190...362) päeva 350 (186...362) päeva (kvartiilide vahemik) Sümptomaatilise VTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) taasteke Sümptomaatilise KATE 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) taasteke

Sümptomaatilise SVT 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) taasteke Fataalne KATE/surm, 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) mille puhul KATE-t ei saa välistada Sümptomaatilise VTE 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) taasteke, MI, insult või mitte-KNS süsteemne embolism Suured verejooksud 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) Kliiniliselt olulised 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) väiksemad verejooksud Sümptomaatilise VTE 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) taasteke või suur verejooks (kogu kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,34 (0,20...0,59). ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,26 (0,14...0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,44 (0,27...0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,32 (0,18...0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN viidi läbi prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA) koos peamiste tulemusnäitajate hindamisega, sh VTE taasteke, suured verejooksud ja surm. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani ohutust pikaajalisel kasutamisel võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, VTE taastekke ja mis tahes põhjusel suremuse esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud HR-id rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), VTE taasteke 0,91 (95% CI 0,54…1,54), mis tahes põhjusel suremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74) ja teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises laste uuringus uuriti kokku 727 last, kellel oli kinnitatud äge VTE ja kellest 528 said rivaroksabaani. III faasi uuringus kinnitati, et kehakaalule kohandatud annus sünnist kuni 18. eluaastani andis sarnase rivaroksabaani ekspositsiooni kui SVT täiskasvanud patsientidel, kes said 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

III faasi uuring EINSTEIN Junior oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring 500 lapsel (vanuses sünnist kuni < 18 aasta), kellel oli kinnitatud VTE.

276 last olid vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks VTE klassifitseeriti, kas tsentraalse venoosse kateetriga seotud VTE (central venous catheter- related VTE, CVC-VTE; 90/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 37/165 patsienti võrdlusrühmas), ajuveenide ja siinuse tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 43/165 patsienti võrdlusrühmas) ja kõik teised, sealhulgas SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE; 171/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 85/165 patsienti võrdlusrühmas). Kõige sagedasem indekstromboos lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat oli mitte-CVC-VTE 211-l juhul (76,4%); lastel vanuses 6 kuni < 12 aastat ja vanuses 2 kuni < 6 aastat oli CVST vastavalt 48 (47,5%) ja 35 (50,7%) juhul; ja alla 2-aastastel lastel oli CVC-VTE 37 juhul (68,5%). Rivaroksabaani rühmas ei olnud CVST-ga alla 6 kuu vanuseid lapsi. 22 CVST-ga patsiendil oli kesknärvisüsteemi infektsioon (13 patsienti rivaroksabaani rühmas ja 9 patsienti võrdlusrühmas).

VTE kutsusid esile püsivad, mööduvad või nii püsivad kui ka mööduvad riskitegurid 438 (87,6%) lapsel.

Patsiendid said algset ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondaparinuksi terapeutiliste annustega vähemalt 5 päeva ja randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama kas kehakaalu järgi kohandatud rivaroksabaani annuseid või võrdlusrühma (hepariinid, VKA) põhiuuringu raviperioodi 3 kuu jooksul (1 kuu alla 2-aastastel lastel, kellel on CVC-VTE). Põhiuuringu raviperioodi lõpus korrati algtasemel saadud diagnostilist kuvamistesti, kui see oli kliiniliselt teostatav. Uuringuravi võis sellel hetkel katkestada või jätkata uurija äranägemisel kokku kuni 12 kuud (alla 2- aastastel lastel, kellel on CVC-VTE, kuni 3 kuud).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE taasteke. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suure verejooksu ja kliiniliselt olulise väiksema verejooksu (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) kombinatsioon. Kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusi otsustas tsentraalselt sõltumatu komitee, kes oli ravi määramise suhtes pimendatud. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on näidatud allolevates tabelites 11 ja 12.

VTE taasteket esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 5 patsiendil 165-st. Suure verejooksu ja CRNMB kombinatsiooni teatati 10-l 329-st rivaroksabaaniga ravitud patsiendist (3%) ja 3-l 162-st võrdlusravimiga ravitud patsiendist (1,9%). Puhast kliinilist kasu (sümptomaatilise VTE taasteke pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 7 patsiendil 165-st. Trombi koormuse normaliseerumine korduskuvamisel ilmnes 128-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 43-l patsiendil 165-st. Need leiud olid vanuserühmades üldiselt sarnased. Rivaroksabaani rühmas oli 119 (36,2%) last, kellel oli ravist tingitud verejooks, ja võrdlusrühmas 45 (27,8%) last. Tabel 11. Efektiivsuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim

VTE taasteke (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval kuvamisel (1,5%, 95% CI (3,6%, 95% CI Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + ei ole muutusi (6,3%, 95% CI (11,5%, 95% CI korduval kuvamisel 4,0…9,2%) 7,3…17,4%) Normaliseerumine korduval kuvamisel 128 43

Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + suur 4 7 verejooks (puhas kliiniline kasu) (1,2%, 95% CI (4,2%, 95% CI Surmav või mittesurmav kopsuembol 1 1 * FAS (full analysis set) = täielik analüüs, kõik randomiseeritud lapsed.

Tabel 12. Ohutuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Komposiit: suur verejooks + CRNMB (esmane ohutuse 10 3 tulemusnäitaja) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI Suur verejooks 0 2 Igasugune ravist tingitud verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF (safety analysis set) = ohutusanalüüsi komplekt, kõik lapsed, kes randomiseeriti ja said vähemalt 1 annuse uuritavat ravimit.

Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiil oli suures osas sarnane laste VTE populatsioonis ja täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis, kuid mis tahes verejooksuga isikute osakaal oli laste VTE populatsioonis suurem kui täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis.

Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kelle kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel diagnoositi antifosfolipiidsündroom ning kellel oli suur trombembooliliste tüsistuste risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi analüüsi positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad). Uuring lõpetati enneaegselt, kui uuringusse oli kaasatud 120 patsienti, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti rivaroksabaani 20 mg rühma (15 mg patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani rühmas esines trombemboolilisi tüsistusi 12%-l patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma randomiseeritud patsientidel tüsistusi ei olnud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Runaplax läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgnev teave on saadud täiskasvanute tulemustest. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on tablettide 2,5 mg ja 10 mg korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja

suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaan 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral enam-vähem lineaarne kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Süsteemne saadavus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Lapsed said rivaroksabaani tabletti või suukaudset suspensiooni toitmise või toidutarbimise ajal või vahetult pärast seda ning koos tüüpilise vedelikuga, et tagada lastele usaldusväärne annustamine. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan pärast suukaudset manustamist lastele kergesti tablettide või graanulitena suukaudse suspensiooni valmistamiseks. Tableti ja suukaudse suspensiooni valmistamiseks mõeldud graanulite vahel ei täheldatud erinevust imendumiskiiruses ega imendumise ulatuses. Puuduvad farmakokineetilised andmed pärast intravenoosset manustamist lastele, mistõttu rivaroksabaani absoluutne biosaadavus lastel ei ole teada. Leiti suhtelise biosaadavuse vähenemine suurenevate annuste korral (mg/kg kehamassi kohta), mis viitab imendumispiirangutele suuremate annuste korral, isegi koos toiduga võtmisel. Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb võtta koos toitmisega või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur, ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed Puuduvad spetsiifilised andmed rivaroksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. V , mis on hinnatud populatsiooni PK modelleerimise teel lastel (vanusevahemik 0 kuni < 18 aastat) pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, mille keskmine on 113 l kehakaalu 82,8 kg korral. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning seejärel eritub pool sellest neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni

poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Lapsed Laste kohta spetsiifilised biotransformatsiooni andmed puuduvad. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. Populatsiooni PK modelleerimisega hinnatud CL lastel (vanusevahemik 0 kuni < 18 aastat) pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, mille keskmine on 8 l/h kehakaalu 82,8 kg korral. Dispositsiooni poolväärtusaegade (t ) geomeetrilised keskmised väärtused, mis on hinnatud populatsiooni PK modelleerimisega, vähenevad vanuse vähenemisega ja kõikusid 4,2 tunnist noorukitel kuni ligikaudu 3 tunnini lastel vanuses 2 kuni 12 aastat kuni 1,9 ja 1,6 tunnini lastel vanuses vastavalt 0,5 kuni < 2 aastat ja alla 0,5 aasta. Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis poistel ja tüdrukutel.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel sõltub rivaroksabaani annus kehakaalust. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulist alakaalu või rasvumise mõju rivaroksabaani ekspositsioonile lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel.

Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi rahvustevahelisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis Jaapani, Hiina või Aasia laste seas väljaspool Jaapanit ja Hiinat, võrreldes vastava üldise lastepopulatsiooniga. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Puuduvad andmed maksakahjustusega laste kohta.

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist täiskasvanutel, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed 1-aastaste või vanemate keskmise või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 215 μg/l (22…535 μg/l) ja 32 μg/l (6…239 μg/l).

Ägeda VTE-ga lastel, kes saavad kehakaalule kohandatud rivaroksabaani, mis põhjustab sarnase ekspositsiooni, kui 20 mg üks kord ööpäevas annust saavatel täiskasvanud SVT-ga patsientidel, esindavad proovivõtuaja intervallide geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid (90% intervall) ligikaudu maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni. Need on kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13. Rivaroksabaani püsiseisundi plasmakontsentratsioonide (μg/l) kokkuvõtlik statistika (geomeetriline keskmine (90% intervall)) annustamisrežiimi ja vanuse järgi Ajavahemikud

Üks kord N 12…< 18 N 6…< 12 ööpäevas aastat aastat 2,5…4 tunni 171 241,5 24 229,7 pärast (105…484) (91,5…777) 20…24 tunni 151 20,6 24 15,9 pärast (5,69…66,5) (3,42…45,5) Kaks korda N 6…< 12 N 2…< 6 N 0,5…< 2 ööpäevas aastat aastat aastat 2,5…4 tunni 36 145,4 38 171,8 2 n.c. pärast (46,0…343) (70,7…438) 10…16 tunni 33 26,0 37 22,2 3 10,7 pärast (7,99…94,9) (0,25…127) (n.c.…n.c.) Kolm korda N 2…< 6 aastat N sünd … N 0,5…< 2 N Sünd … ööpäevas < 2 aastat aastat < 0,5 aastat 0,5…3 tunni 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 pärast (108…283) (22,9…320) (22,9…346) (19,2…320) 7…8 tunni 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 pärast (18,7…99,7) (10,1…36,5) (10,5…65,6) (1,03…33,6) n.c. (not calculated) = ei ole arvutatud. Kvantifitseerimispiirist allapoole jäävad väärtused (lower limit of quantification, LLOQ) asendati statistika arvutamisel 1/2 LLOQ-ga (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Rivaroksabaani testiti juveniilsetel rottidel kuni 3-kuulise ravi kestuse jooksul alates 4. postnataalsest päevast, näidates annusest sõltumatut periinsulaarse hemorraagia suurenemist. Sihtorganispetsiifilise toksilisuse kohta tõendeid ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat hüpromelloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid

Polümeerikate hüpromelloos titaandioksiid (E171) makrogool päikeseloojangu kollane FCF alumiiniumlakk (E110) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla PP keeratava korgiga, mis sisaldab desikanti (silikageeli). Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tableti purustamine Rivaroksabaani tableti võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemiskohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka toimeaine ekspositsiooni. Pärast rivaroksabaani 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

952617

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Runaplax 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 56,999 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,720 mg päikeseloojangu kollast FCF alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Oranž ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "20", läbimõõduga 7 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga üle 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi rivaroksabaaniga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Ravi kestus ja annus tuleb individualiseerida pärast hoolikat ravi kasulikkuse hindamist võrreldes veritsuse riskiga (vt lõik 4.4).

Et toetada annuse muutmist 15 mg-lt 20 mg-le pärast 21. päeva, on saadaval rivaroksabaani esimese 4- nädalase ravi alustamise pakett SVT/KATE raviks.

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu põhjal.

Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav on 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
Kehakaal 30…50 kg: soovitatav on 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on ka maksimaalne ööpäevane annus.
Alla 30 kg kaaluvate patsientide kohta vaadake rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapse kehakaalu tuleb jälgida ja annus regulaarselt üle vaadata. Selle eesmärk on tagada terapeutilise annuse säilimine. Annust tuleb kohandada ainult kehakaalu muutuste põhjal.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: K-vitamiini antagonistide (vitamin K antagonists, VKA) ravi tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
SVT, KATE ravi ja taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused:

insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).
SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas.
Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, sellise kliinilise seisundi korral ei ole seda uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatud annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Kerge neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr 50…80 ml/min/1,73 m2) ei ole täiskasvanute andmete ja laste piiratud andmete põhjal annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega lastel ja noorukitel (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) ei ole rivaroksabaan soovitatav, sest puuduvad kliinilised andmed (vt lõik 4.4).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu järgi.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Manustamisviis Täiskasvanud Suukaudne. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga üle 50 kg Suukaudne.

Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga. Seda tuleb võtta ka koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Tabletti ei tohi poolitada, et saada tabletiannusest ainult osa.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks.

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

vaskulaarne retinopaatia;
bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 20 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Runaplax sisaldab päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki (E110). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool nimetatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutel ja laste puhul tuleb arvesse võtta lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

VTE ennetamine mittekirurgilistel patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest

VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel pärast ÄKS-i patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # Uuringust VOYAGER PAD. Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel täiskasvanud patsientidel ning lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Ravi annus patsientidel) p-väärtus, Insult ja mitte-KNS 269 306 süsteemne emboolia (2,12%) (2,42%) Insult, mitte-KNS 0,94 süsteemne emboolia ja (0,84…1,05) vaskulaarne surm 0,265 Insult, mitte-KNS süsteemne emboolia, 659 709 vaskulaarne surm ja (5,24%) (5,65%) müokardiinfarkt Insult (0,76…1,07) Mitte-KNS süsteemne 20 27 emboolia (0,16%) (0,21%) Müokardiinfarkt (0,72…1,16) Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus patsientidel) Suured ja väiksemad 1,03 kliiniliselt olulised (0,96...1,11) verejooksud 0,442 Suured verejooksud (0,90...1,20) Verejooksust 27 55 põhjustatud surm* (0,24) (0,48) Kriitilise elundi 91 133 verejooks* (0,82) (1,18)

komposiidina. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli SVT taastekke, surmaga mittelõppeva KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiit.

Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 sümptomaatilise ägeda KATE-ga patsienti Raviannus ja ravi kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Einstein DVT ja PE uuringute tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8). Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 388 412

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke * Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud Kliiniliselt oluline väiksem verejooks a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393). Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) olid nii rivaroksabaan 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas paremad kui 100 mg atsetüülsalitsüülhapet (ASA). Peamises ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) osas olid 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientide näitajad sarnased võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega ravitutega. Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendi jätkuv venoosse trombemboolia taastekke Ravi annus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan 10 mg ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 (189...362) päeva 353 (190...362) päeva 350 (186...362) päeva (kvartiilide vahemik) Sümptomaatilise VTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) taasteke Sümptomaatilise KATE 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) taasteke

III faasi uuring EINSTEIN Junior oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring 500 lapsel (vanuses sünnist kuni < 18 aasta), kellel oli kinnitatud VTE.

276 last olid vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

VTE kutsusid esile püsivad, mööduvad või nii püsivad kui ka mööduvad riskitegurid 438 (87,6%) lapsel.

Tabel 12. Ohutuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Komposiit: suur verejooks + CRNMB (esmane ohutuse 10 3 tulemusnäitaja) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI Suur verejooks 0 2 Igasugune ravist tingitud verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF(safety analysis set) = ohutusanalüüsi komplekt, kõik lapsed, kes randomiseeriti ja said vähemalt 1 annuse uuritavat ravimit.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tabel 13. Rivaroksabaani püsiseisundi plasmakontsentratsioonide (μg/l) kokkuvõtlik statistika (geomeetriline keskmine (90% intervall)) annustamisrežiimi ja vanuse järgi Ajavahemikud

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat hüpromelloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid

Polümeerikate hüpromelloos titaandioksiid (E171) makrogool päikeseloojangu kollane FCF alumiiniumlakk (E110) punane raudoksiid (E 172) kollane raudoksiid (E 172) must raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla PP keeratava korgiga, mis sisaldab desikanti (silikageeli). Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

952717

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Runaplax 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 46,050 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,081 mg päikeseloojangu kollast FCF alumiiniumlakki (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Virsikuvärvi ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus "10", läbimõõduga 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta 6 kuni 10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et on saavutatud hemostaas.

Ravi kestus sõltub patsiendi individuaalsest venoosse trombemboolia tekkeriskist ja see määratakse kindlaks ortopeedilise lõikuse tüübi järgi.

Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5 nädalat kestvat ravi.
Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2 nädalat kestvat ravi.

Kui annus jääb võtmata, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine

Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal ning seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Ravi kestus ja annus tuleb individualiseerida pärast hoolikat ravi kasulikkuse hindamist võrreldes veritsuse riskiga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1...21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ning ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või ennetamine kuuekuulist SVT või 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg Annuse muutmise toetamiseks 15 mg-lt 20 mg-le pärast 21. päeva on saadaval rivaroksabaani esimese 4-nädalase ravi alustamise pakett SVT/KATE raviks.

Kui annus jääb 15 mg kaks korda ööpäevas ravifaasis (1...21. päev) võtmata, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe, et tagada 30 mg rivaroksabaani ööpäevane annus. Sel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab jätkama tavalist 15 mg kaks korda ööpäevas võtmist järgmisel päeval.

Kui annus jääb võtmata üks kord ööpäevas manustamisskeemi korral, peab patsient võtma rivaroksabaani kohe ja jätkama järgmisel päeval soovitatud üks kord ööpäevas annustamisega. Annust ei tohi kahekordistada samal päeval vahele jäänud annuse võtmiseks.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile SVT, KATE ja nende taastekke ennetamise raviks saavatel patsientidel tuleb K-vitamiini antagonistide (vitamin K antagonists, VKA) ravi lõpetada ja rivaroksabaani ravi alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle rivaroksabaanile, suurenevad INR väärtused ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani hüübimisvastase toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui

rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Plaanilise puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel ennetatakse VTE-d, ei ole kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) või mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) korral annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

SVT, KATE ravi ja SVT ja KATE taastekke ennetamise korral ei ole kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) soovitatava annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõdukas (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15...29 ml/min) neerukahjustus: esimesel kolmel nädalal tuleb patsiente ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas ja kui patsiendi veritsuse risk on suurem kui SVT ja KATE taastekke risk, tuleb kaaluda soovitatava 20 mg ööpäevase annuse vähendamist annuseni 15 mg ööpäevas. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel mudelil, sellise kliinilise seisundi puhul ei ole seda uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatud annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata rivaroksabaani alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Suukaudne. Rivaroksabaani võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud rivaroksabaani tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks.

Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed väärarengud; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalse või intratserebraalse veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Veritsemisoht Nagu ka teiste antikoagulantidega tuleb rivaroksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsuse nähtude suhtes. Seda soovitatakse kasutada ettevaatusega suure verejooksu riskiga seisundite puhul. Rivaroksabaani manustamine tuleb lõpetada, kui tekib tugev veritsus (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalise rivaroksabaani ravi korral sagedamini limaskesta verejookse (nt verejooks ninast, igemetest, seedetraktis, sugu-kuseteedes, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või tugevam menstruaalverejooks) ja aneemiat võrreldes VKA raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu hemoglobiini/hematokriti sisalduse määramisest varjatud verejooksu tuvastamiseks ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes saavad rivaroksabaani VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni, võib regulaarselt teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta regulaarselt hemoglobiini taset. Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmataset, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmataseme väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad plasma rivaroksabaani sisaldust, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

vaskulaarne retinopaatia;
bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samal ajal olla suurem risk verejooksude ja tromboosi tekkeks. Aktiivse vähiga patsientidel tuleb antitrombootilise ravi kasu igal üksikul juhul kaaluda verejooksu riski suhtes, sõltuvalt kasvaja asukohast, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetraktis või sugu-kuseteedes paiknevaid kasvajaid on ravi ajal rivaroksabaaniga seostatud suurema veritsusriskiga. Suure verejooksu riskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kateetrikaudne aordiklapi asendamine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab sellistel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Reieluukaelamurru operatsioon Rivaroksabaani kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse reieluukaelamurdu, ei ole sekkuvates kliinilistes uuringutes uuritud.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroksabaani ei soovitata kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariini asemel hemodünaamiliselt ebastabiilse kopsuembooliaga patsientidel või kes võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite puhul tõestatud.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline puusa- või põlveliigese asendamine Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 10 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Teave abiainete kohta

Runaplax sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Runaplax sisaldab päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki (E110). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4- kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud.

Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega.

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu ka teiste antikoagulantidega, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsuse risk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Samaaegsel kasutamisel täheldati rivaroksabaani kliinilise programmi kõikides ravirühmades rohkem suuri ja väiksemaid kliiniliselt olulisi verejookse.

Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet.

Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised peavad rivaroksabaaniga ravimise ajal rasestumisest hoiduma.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Kõige sagedamini teatati rivaroksabaani saavatel patsientidel kõrvaltoimena veritsemisest (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antitrombootilise ravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta

Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # Uuringust VOYAGER PAD. Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel täiskasvanud patsientidel ning lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati III faasi kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja kahes II faasi ning kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia I mmuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) S üdame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindk ere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suu kuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse tõus bilirubiinisisalduse konjugeeritud

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati kõrvaltoimete kogumisel eelnevalt kindlaksmääratud selektiivset lähenemisviisi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja pärast nende uuringute analüüsi ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat sagedamini pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral võrrelduna VKA-raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates

patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Veritsemisoht“,). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat.

Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib verejooksu tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende toodete kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC-kood: B01AF01.

Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9).

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja Heptest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kaliibritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani tõhususe demonstreerimiseks VTE juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline lõikus. RECORD- programmis uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusa täieliku asendamise lõikusega ja 2531 patsienti põlve täieliku asendamise lõikusega) kontrollrühmaga randomiseeritud topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus.

Mitte varem kui kuus tundi pärast operatsiooni alustatud rivaroksabaani 10 mg manustamist üks kord ööpäevas võrreldi enoksapariini 40 mg manustamisega üks kord ööpäevas, alustades 12 tundi enne operatsiooni. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kogu VTE määra (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE ja surm) ja suurt VTE-d (proksimaalne SVT, mittefataalne KATE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt määratletud primaarseid ja peamiseid sekundaarseid tõhususe tulemusnäitajaid. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE, VTE-ga seotud surm) esinemissagedus madalam võrreldes enoksapariiniga ravitavate patsientidega.

Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase määraga nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saavatel patsientidel.

Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute tulemused efektiivsuse ja ohutuse kohta RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Uuringu 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti populatsioon puusa täieliku asendamise puusa täieliku asendamise põlve täieliku asendamise operatsioon operatsioon operatsioon Raviannus ja Rivaroksa- Enoksa- p väärtus Rivaroksa-Enoksa- p Rivaroksa- Enoksa- p väärtus ravi kestus baan pariin baan pariin väärtus baan pariin pärast lõikust 10 mg üks 40 mg üks 10 mg üks 40 mg 10 mg üks 40 mg üks kord kord kord üks kord kord kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 35 ± 4 35 ± 4 35 ± 4 12 ± 2 12 ± 2 12 ± 2 päeva päeva päeva päeva Kogu VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) < 0,001 Suur VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 Sümptomaa- 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) tiline VTE Suured 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) verejooksud III faasi uuringute analüüsi kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas saavatel patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord ööpäevas saavate patsientidega.

Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku puusa või põlve ortopeedilise lõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mitte-sekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus tegeliku elu tingimustes võrreldi rivaroksabaani teiste tromboosi profülaktiliste farmakoloogiliste ravidega (standardravi). Sümptomaatilist VTE-d esines 57 (0,6%) rivaroksabaani rühma (n = 8778) patsiendil ja 88 (1,0%) standardravi rühma (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91; ohutusrühm) patsiendil. Suuri verejookse esines 35 (0,4%) rivaroksabaani rühma patsiendil ja 29 (0,3%) standardravi patsiendil (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega tulemused ei erinenud kesksete randomiseeritud uuringute tulemustest. SVT, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm töötati välja, et näidata rivaroksabaani efektiivsust ägeda SVT ja KATE algses ja jätkuravis ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti enam kui 12 800 patsienti ja lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus kõigis uuringutes kombineeritult oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti 3449 ägeda SVT-ga patsienti SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamise suhtes (sümptomaatilise KATE-ga patsiente ei kaasatud). Ravi kestus oli sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust 3, 6 või 12 kuud.

Ägeda SVT raviks manustati esimesel kolmel nädalal 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti 4832 ägeda KATE-ga patsienti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamise suhtes. Ravi kestus oli sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE raviks manustati esimesel kolmel nädalal 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlusravi enoksapariinist, mida manustati vähemalt viis päeva koos K-vitamiini antagonistiga, kuni PT/INR oli terapeutilises vahemikus (≥ 2,0).

Ravi jätkati K-vitamiini antagonisti kohandatud annusega, et PT/INR väärtused oleksid terapeutilises vahemikus 2,0...3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti 1197 SVT või KATE-ga patsienti SVT ja KATE taastekke ennetamise suhtes. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, PE ja Extension kasutati samu eelnevalt määratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti SVT taastekke või surmaga lõppenud või surmaga mittelõppenud KATE komposiidina. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli SVT taastekke, surmaga mittelõppeva KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiit.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) ei olnud rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest halvem kui enoksapariin/VKA (p < 0,0001 [samaväärsuse test]; riskitiheduste suhe [Hazard Ratio, HR]: 0,680 [0,443...1,042], p = 0,076 [paremuse test]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,67 ([95% CI 0,47...0,95], nominaalne p-väärtus p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189 päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ja 62,8% ajast. Enoksapariin/VKA rühmas ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikuks 2,0...3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtude esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI 0,35...1,35).

Esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3449 sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana Enoksapariin/VKAb Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 (0,1%) 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suur verejooks a Rivaroksabaan 15 mg kaks korda ööpäevas kolme nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b Enoksapariin vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le.

* p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 puhul); HR 0,680 (0,443...1,042), p = 0,076 (paremus).

Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) ei olnud rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest halvem kui enoksapariin/VKA (p = 0,0026 [samaväärsuse test]; HR 1,123 [0,749...1,684]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli väärtustega HR 0,849 ([95% CI 0,633...1,139], nominaalne p väärtus p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215 päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ja 65% ajast. Enoksapariin/VKA rühmas ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikuks 2,0...3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtude esinemist (p= 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI 0,277...1,484).

Esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused olid mõnevõrra väiksemad rivaroksabaani rühmas (10,3% [249/2412]) kui enoksapariin/VKA ravirühmas (11,4% [274/2405]). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemine oli väiksem rivaroksabaani rühmas (1,1% [26/2412]) kui enoksapariin/VKA rühmas (2,2% [52/2405]), HR väärtusega 0,493 (95% CI 0,308...0,789).

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana Enoksapariin/VKAb Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral KATE-t ei saa välistada Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a Rivaroksabaan 15 mg kaks korda ööpäevas kolme nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b Enoksapariin vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 puhul); HR 1,123 (0,749...1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 7). Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 8281 ägeda sümptomaatilise SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana Enoksapariin/VKAb Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral KATE-t ei saa välistada

Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a Rivaroksabaan 15 mg kaks korda ööpäevas kolme nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b Enoksapariin vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 juures); HR 0,886 (0,661...1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli HR väärtusega 0,771 ([95% CI 0,614...0,967], nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan parem platseebost esmase ja teisese efektiivsuse tulemusnäitaja osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus ei olnud võrreldes platseeboga arvuliselt oluliselt suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedus oli võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas.

Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana Platseebo Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Fataalne KATE/surm, mille korral KATE-t ei saa välistada Suured verejooksud Kliiniliselt oluline väiksem verejooks a Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus); HR 0,185 (0,087...0,393). Uuringus Einstein Choice (tabel 9) olid nii rivaroksabaan 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas paremad kui 100 mg atsetüülsalitsüülhape (ASA). Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) osas olid 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientide näitajad sarnased võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega ravitutega.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendi jätkuv venoosse trombemboolia taastekke ennetamine

Ravi annus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan 10 mg ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 (189...362) päeva 353 (190...362) päeva 350 (186...362) päeva (kvartiilide vahemik) Sümptomaatilise VTE 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 40 (4,4%) taasteke Sümptomaatilise KATE 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) taasteke Sümptomaatilise SVT 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) taasteke

Fataalne KATE/surm, mille 2 (0,2%) 0 2 (0,2%) puhul KATE-t ei saa välistada Sümptomaatilise VTE 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) taasteke, MI, insult või mitte-KNS süsteemne embolism Suured verejooksud 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) Kliiniliselt oluline väiksem 30 (2,7%) 22 (2,0%) 20 (1,8%) verejooks Sümptomaatilise VTE 23 (2,1%)+ 17 (1,5%)++ 53 (4,7%) taasteke või suur verejooks (kogu kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,34 (0,20...0,59). ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,26 (0,14...0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,44 (0,27...0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR 0,32 (0,18...0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA) koos peamiste tulemusnäitajate esinemisega, sh VTE taasteke, suured verejooksud ja surm. Uuringusse kaasati 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, VTE taastekke ja mis tahes põhjusel suremuse esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Uuringueelselt esinesid patsientidel ravirühmadevahelised erinevused vanuse, vähi esinemise ja neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud HR- id rivaroksabaanile ja standardravile olid suurte verejooksude, VTE taastekke ning mis tahes põhjusel suremuse osas vastavalt 0,77 (95% CI 0,40...1,50), 0,91 (95% CI 0,54...1,54) ja 0,51 (95% CI 0,24...1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised:

intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74) ja teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Runaplax läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teavet lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on tablettide 2,5 mg ja 10 mg korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on enam- vähem lineaarne kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega vahemikus 30…40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%). Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Süsteemne saadavus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur, ligikaudu 92...95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning seejärel elimineeritakse pool sellest neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud

annusest eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad.

Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas VTE ennetamiseks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 101 μg/l (7…273 μg/l) ja 14 μg/l (4…51 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Patsientide ravi alguse Xa faktori ja PT tasemeid mõjutas operatsioon, kuna operatsioonijärgsel päeval ja püsikontsentratsiooni korral oli kontsentratsiooni ja PT kalle erinev. Lapsed Ohutus ja efektiivsus esmase VTE ennetamise näidustuse osas lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat hüpromelloos naatriumkroskarmelloos magneesiumstearaat mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid

Polümeerikate hüpromelloos

titaandioksiid (E171) makrogool talk päikeseloojangu kollane FCF alumiiniumlakk (E110) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/alumiinium/PVC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfooliumblister Pakendi suurused 5, 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC/alumiiniumfoolium perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused 5 x 1, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla PP keeratava korgiga, mis sisaldab desikanti (silikageel). Pakendis on 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tableti purustamine Rivaroksabaani tableti võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalse sondi või maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemiskohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka toimeaine ekspositsiooni. Enteraalne toitmine ei ole vajalik kohe pärast 10 mg tablettide manustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

952517

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.10.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Runaplax 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 34,46 mg laktoosi (monohüdraadina), 0,0006 mg päikeseloojangu kollast FCF alumiiniumlakki (E110) ja 0,057 tartrasiini alumiiniumlakki (E102).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „2,5”, läbimõõduga 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

Äge koronaarsündroom

Patsiendid, kes võtavad Runaplaxi annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma ööpäevas kas 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet koos kas klopidogreeliga 75 mg ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses.

Iga patsiendi ravi peab regulaarselt hindama, arvestades võimalikku isheemia ja veritsuse tekkeriski. Otsus ravi pikendamise kohta pikemaks perioodiks kui 12 kuud tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt, kuna kuni 24-kuulise ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1).

Ravi rivaroksabaaniga tuleb pärast ägeda koronaarsündroomi stabiliseerimist (sh revaskularisatsiooni protseduurid) alustada niipea kui võimalik. Ravi tuleb alustada ajal, kui ravi parenteraalse antikoagulandiga tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos

Patsiendid, kes võtavad rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas.

Pärast sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosi korral teostatud alumiste jäsemete edukat revaskularisatsiooni (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduur) ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata igal patsiendil individuaalselt regulaarsete hindamiste põhjal, arvestades nii tromboosijuhtude tekkeriski kui ka veritsemisohtu.

Äge koronaarsündroom, südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos

Samaaegne manustamine antitrombootiliste ainetega Ägeda tromboosijuhuga patsientidel või patsientidel, kellele tehakse vaskulaarseid protseduure ja kes vajavad kaksikravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, tuleb kaaluda ravi jätkamist rivaroksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas, olenevalt haigusjuhu või protseduuri tüübist ja tromboosivastasest raviskeemist. 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis kahe erineva antitrombootilise ainega on uuritud

hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsientidel kombinatsioonis atsetüülsalitsüühappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1) ja
pärast hiljutist sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosi korral teostatud alumiste jäsemete revaskularisatsiooni kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega, ning vajadusel lühiajalise klopidogreeli kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, peab patsient võtma tavalise annuse järgmisel ettenähtud ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt (vitamin K antagonists, VKA) üle rivaroksabaanile, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani hüübimisvastase toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le võib esineda ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Rivaroksabaan võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni, seetõttu tuleb nendel patsientidel rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vanuse suurenedes veritsemisoht tõuseb (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata rivaroksabaani alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud rivaroksabaani tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Kliiniliselt oluline äge verejooks.
Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed väärarengud; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalse või intratserebraalse veresoonkonna häired.
Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui

fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Samaaegne ägeda koronaarsündroomi antitrombootiline ravi eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosi ravi atsetüülsalitsüülhappega patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või mis tahes insult viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4).
Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel on uuritud 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: ainult atsetüülsalitsüülhape või atsetüülsalitsüülhape kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. Suure isheemilise tüsistuste riskiga südame isheemiatõve/perifeersete arterite arteroskleroosiga patsientidel on rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega. Perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel on pärast alumiste jäsemete hiljutist revaskularisatsiooni rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe pluss lühiajalise klopidogreeliga. Vajadusel peab kahekordne antitrombootiline ravi klopidogreeliga olema lühiajaline, pikaajalist kahekordset antitrombootilist ravi tuleb vältida (vt lõik 5.1).

Ravi kombinatsioonis teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt prasugreeli või tikagrelooriga ei ole uuritud ja see on mittesoovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksuoht Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb rivaroksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsuse nähtude suhtes. Seda soovitatakse kasutada ettevaatusega suure verejooksu riskiga seisundite puhul. Rivaroksabaani manustamine tuleb lõpetada, kui tekib tugev verejooks (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes pikaajalise rivaroksabaaniga ravi kombineerimisel ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga esines sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsus, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu hemoglobiini/hematokriti sisalduse määramisest varjatud verejooksu tuvastamiseks ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Seetõttu peab suurema veritsemisohuga patsientidel aterotrombootiliste sündmuste ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsemisohuga, kui rivaroksabaani kasutatakse kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad plasma rivaroksabaani sisaldust, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

vaskulaarne retinopaatia;
bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Ettevaatusega tuleb kasutada ägeda koronaarsündroomiga ja südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel:

vanuses ≥ 75 aastat, koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos

klopidogreeli või tiklopidiiniga. Ravi kasu ja riski suhet tuleb igal patsiendil regulaarselt hinnata;

väiksema kehakaaluga (< 60 kg), koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos

klopidogreeli või tiklopidiiniga;

südame isheemiatõvega patsientidel, kellel on raske sümptomaatiline südamepuudulikkus.

Uuringute andmetel võivad sellised patsiendid ravist rivaroksabaaniga vähem kasu saada (vt lõik 5.1). Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samal ajal olla suurem risk verejooksude ja tromboosi tekkeks. Aktiivse vähiga patsientidel tuleb antitrombootilise ravi kasu igal üksikul juhul kaaluda verejooksu riski suhtes, sõltuvalt kasvaja asukohast, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetraktis või sugu-kuseteedes paiknevaid kasvajaid on ravi ajal rivaroksabaaniga seostatud suurema veritsusriskiga. Suure verejooksu riskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on hiljuti tehtud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu

puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab sellistel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Eelneva insuldi ja/või TIA patsiendid Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid Rivaroksabaan annuses 2,5 mg on vastunäidustatud ägeda koronaarsündroomi raviks eelneva insuldi või TIA-ga patsientidel (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid eelneva insuldi või TIA-ga ägeda koronaarsündroomiga patsiente, kuid olemasolevad piiratud andmed efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu.

Südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiendid Südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiente, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt, ei uuritud (vt lõik 4.3). Sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiente, kellel on varem olnud insult või TIA ja kellel on teostatud alumiste jäsemete hiljutine revaskularisatsioon, ei uuritud. Nendel kahekordset antitrombootilist ravi saavatel patsientidel tuleb ravi 2,5 mg rivaroksabaaniga vältida.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 2,5 mg rivaroksabaani ja antitrombootiliste ainete kasutamise kohta nendes olukordades. Ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovituste alusel tuleb katkestada trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite kasutamine. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 2,5 mg annuse võtmine võimalusel peatada vähemalt 12 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui patsienti ootab ees plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni takistavat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine katkestada vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Teave abiainete kohta

Runaplax sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Runaplax sisaldab päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki (E110). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab tartrasiini alumiiniumlakki (E102). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida.

Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu ka teiste antikoagulantidega, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsuse risk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegsel kasutamisel kõikides ravirühmades rohkem suuri ja väiksemaid kliiniliselt olulisi verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes III faasi olulises uuringus (vt tabel 1).

Kokku osales üheksateistkümnes III faasi uuringus 69 608 täiskasvanud patsienti ning kahes II faasi uuringus ja kahes III faasi uuringus 488 last, kes said rivaroksabaani.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine mittekirurgilistel 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) 22. päev ja edaspidi: 20 mg ravi ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: 10 VTE ravi ja taastekke ennetamine 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla 18- annus, et saavutada sarnane aastastel lastel pärast standardse ekspositsioon kui SVT antikoagulantravi alustamist raviga täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud ateroskleroosiga patsientidel ASA-ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD.

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli veritsemine kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud täiskasvanud patsientidel ja lastel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanutel, kellele tehakse 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimine VTE ennetamine mittekirurgilise haigusega 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel

Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # VOYAGER PAD uuringust.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati III faasi uuringutes täiskasvanutel või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja kahes II ning kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suu kuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, konjugeeritud aktiivsuse tõus bilirubiinisisalduse bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia),

kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati kõrvaltoimete kogumisel eelnevalt kindlaksmääratud selektiivset lähenemisviisi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud pärast nende uuringute analüüsi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat sagedamini pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral võrrelduna VKA-raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4, „Veritsemisoht“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib verejooksu tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende toodete kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC-kood: B01AF01.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR (rahvusvaheline standardsuhe) on kaliibritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja Heptest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravimise ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kaliibritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus Äge koronaarsündroom (ÄKS) Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks kardiovaskulaarse (KV) surma, müokardiinfarkti (MI) või insuldi ennetamisel hiljutise ÄKS-iga (ST- segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], ST-segmendi

elevatsioonita müokardiinfarkt [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15 526 patsienti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest ravirühmast: 2,5 mg rivaroksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või koos ASA ja tienopüridiini derivaadiga (klopidogreel või tiklopidiin). ÄKS- iga alla 55-aastastel patsientidel pidi olema kas suhkurtõbi või eelnev MI. Ravi kestuse mediaan oli 13 kuud ja ravi üldine kestus oli peaaegu 3 aastat. 93,2% patsientidest said samaaegselt ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga; 6,8% ainult ASA-ga. Kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga ravitavate patsientide hulgast said 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast hospitaliseerimist (keskmiselt 4,7 päeval), kuid niipea kui võimalik pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega tavaliselt katkestatakse. Nii 2,5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas kui ka 5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas trombotsüütide agregatsiooni pärssiva standardravi taustal olid efektiivsed kardiovaskulaarsete haigusjuhtude esinemissageduse edasises vähendamises. Annustades 2,5 mg kaks korda ööpäevas vähenes suremus ja on tõendatud, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsemisoht. Seetõttu soovitatakse manustada 2,5 mg rivaroksabaani kombinatsioonis kas ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) või kombinatsioonis ASA ja klopidogreeli või tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite kõrgenemisega kulgenud ÄKS-i järgselt. Platseeboga võrrelduna vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt KV surma, MI või insuldi esmast liittulemusnäitajat. Kasu ilmnes varakult ning oli tingitud KV surma ja MI vähenemisest; ravitoime oli püsiv ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimene sekundaarne tulemusnäitaja (üldsuremus, MI või insult). Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedus (muu kui koronaararteri šuntsiirikuga mitte seotud suured verejooksud TIMI (trombolüüs müokardiinfarkti korral) kriteeriumide alusel) oli rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt tabel 6). Siiski olid esinemissagedused rivaroksabaani ja platseebo vahel võrdelised surmaga lõppevate veritsuste, intravenoossete inotroopsete ravimitega ravi nõudva hüpotensiooni ja verejooksuga seotud kirurgiliste sekkumiste osas. Tabelis 5 on esitatud efektiivsusalased tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI). Ohutusalased tulemusnäitajad selles patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutusalaste tulemusnäitajatega. 80% uuringu populatsioonist moodustasid kõrgenenud biomarkeritega (troponiin või CK-MB) ja ilma eelneva insuldi/TIA-ta patsiendid. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti samaväärsed üldiste efektiivsuse- ja ohutusalaste tulemusnäitajatega. Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 313 (6,1%) 376 (7,4%) Üldsuremus, MI või insult 320 (6,3%) 386 (7,5%) KV surm 94 (1,8%) 143 (2,8%)

Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%) MI 205 (4,0%) 229 (4,5%)

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Insult 46 (0,9%) 41 (0,8%) Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%) a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt parem. ** Nominaalselt oluline.

Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti PCI Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, kellele Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 153 (4,9%) 165 (5,3%) KV surm 24 (0,8%) 45 (1,5%)

Üldsuremus 31 (1,0%) 49 (1,6%) MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) Insult 27 (0,9%) 21 (0,7%) Stendi tromboos 47 (1,5%) 71 2,3 a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. ** Nominaalselt oluline.

Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida)

Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Muu kui koronaararteri 65 (1,3%) 19 (0,4%) šuntsiirikuga seotud suur 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* verejooks TIMI alusel Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline 14 (0,3%) 5 (0,1%) intrakraniaalne hemorraagia 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Intravenoossete inotroopsete 3 (0,1%) 3 (0,1%) ainetega ravi nõudev hüpotensioon Verejooksuga seotud 7 (0,1%) 9 (0,2%) kirurgiline sekkumine

4 või enama ühiku vere 19 (0,4%) 6 (0,1%) ülekanne 48 tunni vältel a) Ravi saav ohutusrühm. b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline. Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) esmase ilmnemiseni

)% Platseebo ( su d e g a ssim e n ise e n v iita lu m u K Riskirühma kuuluvate patsientide arv Vastavad päevad randomiseerimisest vRaivravr oksabaan Platseebo Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi ennetamisel (liittulemusnäitaja) südame isheemiatõvega (coronary artery disease, CAD) patsientidel või sümptomaatilise perifeersete arterite arteroskleroosiga (peripheral artery disease, PAD) patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste sündmuste tekkerisk. Patsientide jälgimise mediaanaeg oli 23 kuud ja maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat. Ilma pideva prootonpumba inhibiitori ravi vajaduseta patsiendid randomiseeriti pantoprasooli- või platseeborühma. Seejärel randomiseeriti kõik patsiendid suhtes 1 : 1 : 1 saama kas rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas, rivaroksabaani 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas ja vastavaid platseebosid. CAD-iga patsientidel oli CAD mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem müokardiinfarkt. Alla 65-aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteeriumina nõutav ateroskleroos, mis hõlmas

vähemalt kahte veresoonkonna osa, või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu.

PAD-iga patsientide anamneesis oli eelnev sekkumine, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite vaskulaarse haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%.

Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt eelnenud 1 kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt.

2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas andis parema liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) kui ainult ASA 100 mg manustamine (vt tabel 7 ja joonis 2).

Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas oli esmase ohutusalase tulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said vaid 100 mg ASA-t (vt tabel 8).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati 2,5 mg rivaroksabaani kaks kord ööpäevas pluss ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs 7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs 5,0%). ISTH modifitseeritud kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs 2,5%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs 1,7%).

Patsientidel, kellel puudus kliiniline vajadus prootonpumba inhibiitori kasutamiseks, kuid kes said koos tromboosivastase uuringuravimiga 40 mg pantoprasooli üks kord ööpäevas, ei ilmnenud kasulikku toimet seedetrakti ülemise osa juhtude ennetamisel (st seedetrakti ülemise osa verejooksu, haavandi või obstruktsiooni või seedetrakti ülemise osa perforatsiooni liittulemusnäitaja). Seedetrakti ülemise osa juhtude esinemissagedus oli 40 mg ööpäevas pantoprasooli saanud patsientide rühmas 0,39/100 patsiendiaasta kohta ja üks kord ööpäevas platseebot saanud patsientide rühmas 0,44/100 patsiendiaasta kohta.

Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu CAD-iga/PAD-iga patsiendida) populatsioon Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord kaks korda ööpäevas ööpäevas kombinatsioonis ASA-ga 100 mg üks kord ööpäevas N = 9126 N = 9152 Sündmustega KM % Sündmustega KM % HR p-väärtusb) patsientide arv patsientide (95% CI) Insult, MI või 0,76 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% p = 0,00004* KV surm (0,66;0,86)

Insult 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% p = 0,00006
MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% p = 0,14458
KV surm 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% p = 0,02053

Üldsuremus 0,82 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% Äge jäsemete 0,55 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% isheemia (0,32;0,92) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Paremus esmase efektiivsusalase tulemusnäitaja osas statistiliselt oluline. CI: usaldusvahemik; KM %: kumulatiivne tekkerisk Kaplan-Meieri järgi, arvutatud 900. päeval; KV: kardiovaskulaarne; MI: müokardiinfarkt. Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon CAD-iga/PAD-iga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg Riskitiheduste Suur verejooks ISTH-i 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) modifitseeritud kriteeriumite p < 0,00001 kohaselt

surmaga lõppenud verejooks 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
sümptomaatiline verejooks 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)

kriitilises elundis (mitteletaalne) p = 0,19679

verejooks operatsioonikohta, 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)

mis vajab uut operatsiooni p = 0,65119 (mitteletaalne, mittekriitilises elundis)

verejooks, mille puhul on 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)

vajalik haiglaravi (mitteletaalne, p < 0,00001 mittekriitilises elundis, ei vaja uut operatsiooni)

haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)

Suur seedetrakti verejooks 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) Suur intrakraniaalne verejooks 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. CI: usaldusvahemik; Cum. Risk: kumulatiivne tekkerisk (Kaplani-Meieri järgi) 30. kuul; ISTH: Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (insult, MI, KV surm) uuringus COMPASS

)% ( s u s o ä n e õ t e n v iita lu m u K Rivaroksabaan 2,5 mg bid 0 + ASA 100 mg od Sümptomaatilise perifeersete arterite arteroskleroosiga patsiendid pärast alumiste jäsemete hiljutist revaskularisatsiooni Olulises III faasi topeltpimedas uuringus VOYAGER PAD randomiseeriti sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosiga 6564 patsienti pärast alumiste jäsemete hiljutist edukat revaskularisatsiooni (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduur) suhtega 1 : 1 ühte kahest antitrombootilise ravi rühmast: 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas või 100 mg ASA-t üks kord ööpäevas. Patsiendid võisid saada standardannuses klopidogreeli üks kord ööpäevas kuni 6 kuud. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani pluss ASA efektiivsust ja ohutust müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, kardiovaskulaarse surma, ägeda jäsemete isheemia või vaskulaarse etioloogiaga ulatusliku amputatsiooni ennetamisel pärast sümptomaatilisest PAD-ist tingitud alumiste jäsemete hiljutist edukat revaskularisatsiooni protseduuri. Uuringusse kaasati ≥ 50-aastased patsiendid, kellel on dokumenteeritud mõõdukas kuni raske sümptomaatiline alajäsemete aterosklerootiline PAD, mida on tõendatud kliiniliselt (st funktsionaalne piiratus), anatoomiliselt (st kuvatõendid PAD-ist distaalselt välise niudearteri suhtes) ja hemodünaamiliselt (pahkluu-õlavarre indeks [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre indeks [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 patsientidel, kellel ei ole varem tehtud jäsemete revaskularisatsiooni või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 eelneva revaskularisatsiooni protseduuriga patsientidel). Uuringust jäeti välja patsiendid, kes vajasid kahekordset antitrombootilist ravi üle 6 kuu või mis tahes muud antitrombootilist ravi kui ASA ning klopidogreel või suukaudset

antikoagulantravi, samuti need patsiendid, kellel oli anamneesis intrakraniaalne verejooks, insult, mööduv isheemiline atakk või kelle eGFR oli < 15 ml/min. Keskmine jälgimisperiood oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood 4,1 aastat. Kaasatud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientidest olid > 75-aastased. Üldises populatsioonis oli mediaanaja indeks revaskularisatsioonist uuringuravi alguseni 5 päeva (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskularisatsiooni, sh hübriidprotseduurid). Üldiselt sai 53,0% patsientidest lühiajaliselt taustravi klopidogreeliga, mille mediaankestus oli 31 päeva. Uuringuprotokolli kohaselt võis uuringuravi alustada võimalikult kiiresti, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast edukaks kvalifitseeritud revaskularisatsiooni ja kui hemostaas on saavutatud. Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA-ga annuses 100 mg üks kord ööpäevas oli müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, KV surma, ägeda jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogia ulatusliku amputatsiooni esmase liittulemuse vähendamisel parem kui ainult ASA (vt tabel 9). Rivaroksabaani ja ASA-ga ravitud patsientidel suurenes TIMI suurte verejooksude esmane ohutustulemus, kuid surmaga lõppenud või koljusisene verejooks ei suurenenud (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusi testiti eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilises järjekorras (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Sümptomaatilise PAD-iga patsiendid pärast hiljutist alumiste Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste Esmane efektiivsuse 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96) tulemusnäitajab) p = 0,0043e)*

MI 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70; 1,12)

isheemiline insult 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)
äge jäsemete isheemiaf) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)
vaskulaarse etioloogiaga 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

suur amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja

Planeerimata indeksjäseme 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) revaskularisatsioon korduva p = 0,0140e)* jäsemete isheemia korral Haiglaravi trombootilise 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) iseloomuga koronaar- või p < 0,0001e)* perifeerse põhjuse (ka alajäseme) tõttu Kõikidel põhjustel suremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27) VTE juhud 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00)

a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs, ICAC lahendatud. b) Ühendatud MI, isheemiline insult, KV surm (KV surm ja teadmata põhjustel surm), ALI ja vaskulaarse etioloogiaga suur amputatsioon. c) Arvesse võetakse ainult analüüsitava tulemusnäitaja esmakordne esinemine subjekti andmemahus. d) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel ohumudelil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise järgi, kus ravi on ainus ühismuutuja. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel järjestustestil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise ning ravi kui faktori järgi.

f) Äge jäsemete isheemia on defineeritud kui jäseme perfusiooni äkiline märkimisväärne halvenemine, kas uue pulsipuudulikkusega või mis vajab terapeutilist sekkumist (st trombolüüsi või trombektoomiat või kiireloomulist revaskularisatsiooni) ja mis vajab haiglaravi. * Efektiivsuse vähenemine oli statistiliselt parem. ALI: äge jäsemete isheemia; CI: usaldusvahemik; MI: müokardiinfarkt; KV: kardiovaskulaarne; ICAC: sõltumatu kliinilise otsuse komitee (Independent Clinical Adjudication Committee).

Tabel 10. Ohutuse tulemused III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Sümptomaatilise PAD-iga patsiendid pärast hiljutist alumiste Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste TIMI suur verejooks 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) (CABG/mitte-CABG) p = 0,0695

surmav verejooks 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)
intrakraniaalne verejooks 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)

avalik verejooks, mis on 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

seotud Hb langusega ≥ 5 g/dl/Hct ≥ 15% ISTH suur verejooks 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84)

surmav verejooks 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)
mittesurmav kriitiliste 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

organite verejooks ISTH kliiniliselt oluline 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) väike verejooks

a) Ohutusanalüüsi komplekt (kõik randomiseeritud isikud, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit), ICAC: sõltumatu kliinilise otsuse komitee. b) n = tüsistustega isikute arv, N = riskirühma kuuluvate isikute arv, % = 100 * n/N, n/100p-a = vahejuhtumitega isikute arv/kumulatiivne riskiaeg. c) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel ohumudelil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise järgi, kus ravi on ainus ühismuutuja. d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel järjestustestil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise ning ravi kui teguri järgi. CAD südamepuudulikkusega COMMANDER HF uuring hõlmas 5022 südamepuudulikkuse ja olulise südame isheemiatõvega (CAD) patsienti, kes hospitaliseeriti dekompenseeritud südamepuudulikkuse (heart failure, HF) tõttu. Patsiendid jagati juhuslikkuse alusel ühte kahest ravigrupist, saamaks vastavalt kas 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas (N = 2507) või samamoodi platseebot (N = 2515). Üldine uuringuravi mediaankestus oli 504 päeva. Patsientidel pidi olema sümptomaatiline HF vähemalt 3 kuud ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% ühe aasta jooksul uuringusse kaasamisest. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (IQR: 28%...38%) ja 53% uuritavatest olid NYHA klassis III või IV. Esmane efektiivsusanalüüs (st üldsuremuse, MI või insuldi liittulemusnäitaja) näitas statistiliselt mitteolulist erinevust 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saanud ja platseebogrupi vahel, HR 0,94 (95% CI 0,84…1,05), p = 0,270. Üldsuremuse juhtude osas ei olnud rivaroksabaani ja platseebot saanute vahel erinevust (juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta 11,41 vs 11,63; HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). MI juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta (rivaroksabaan vs platseebo) oli 2,08

vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja insultide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutusalane tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilises ulatuses verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 (0,7%) patsiendil 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saavas grupis ja 23 (0,9%) patsiendil platseebogrupis (HR 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484). ISTH-i kriteeriumite kohaselt suurt verejooksu esines statistiliselt oluliselt rohkem rivaroksabaani grupis võrreldes platseeboga (esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta 2,04 vs 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003).

COMPASS uuringus oli kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alamgrupis raviefekt sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik CAD/PAD).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel diagnoositi antifosfolipiidsündroom ning kellel oli suur trombembooliliste tüsistuste risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi analüüsi positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad). Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0…3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombemboolilisi sündmusi 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombemboolilistest sündmustest ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suu kaudu manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on tablettide 2,5 mg ja 10 mg korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on enam-vähem lineaarne kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega vahemikus 30…40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Süsteemne saadavus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine

Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur, ligikaudu 92...95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning seejärel elimineeritakse pool sellest neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Erinevused etniliste gruppide vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (europiidid, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child Pugh B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks ÄKS-i olemasolul, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 12 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 47 μg/l (13…123 μg/l) ja 9,2 μg/l (4,4…18 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole ägeda koronaarsündroomi ja südame isheemiatõve/perifeersete arterite arteroskleroosi korral tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat (E 487) hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464) naatriumkroskarmelloos (E 468)

magneesiumstearaat (E 470b) mikrokristalliline tselluloos (E 460) kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

Polümeerikate hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464) makrogool 3350 (E 1521) titaandioksiid (E 171) tartrasiini alumiiniumlakk (E 102) indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132) päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E 110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC-alumiiniumfooliumblister Pakendis on 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 98, 100, 168 ja 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla PP-keeratava korgiga, mis sisaldab desikanti (ränigeel) Pakendis 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1017820

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024

Runaplax – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

3. Kuidas Runaplaxi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

3. Kuidas Runaplaxi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

Pakendi infoleht: teave patsiendile

1. Mis ravim on Runaplax ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Runaplaxi võtmist

3. Kuidas Runaplaxi võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Runaplaxi säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER