Rivastigmine Sandoz – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kõvakapslid Rivastigmine Sandoz 3 mg kõvakapslid Rivastigmine Sandoz 4,5 mg kõvakapslid Rivastigmine Sandoz 6 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5 mg rivastigmiinile. Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6 mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Beež kuni helekollane pulber kollase kaanekese ning kollase põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 1,5 mg“.

Beež kuni helekollane pulber oranži kaanekese ning oranži põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 3 mg“.

Beež kuni helekollane pulber punase kaanekese ning punase põhiosaga kapslis, mille põhiosale on valgega trükitud „RIV 4,5 mg“.

Beež kuni helekollane pulber punase kaanekese ning oranži põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud „RIV 6 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on Alzheimeri tõve ning Parkinsoni tõvega seotud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemus. Haigus tuleb diagnoosida vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Ravi rivastigmiiniga tuleks alustada vaid juhul, kui on olemas hooldaja, kes hakkab regulaarselt jälgima patsiendi ravimi võtmist.

Annustamine Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas – hommiku- ja õhtusöögi ajal. Kapslid tuleb tervetena alla neelata.

Algannus 1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine Algannus on 1,5 mg kaks korda päevas. Kui vähemalt kahenädalase ravi puhul on see annus olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas. Ka edasine annuse suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg-ni kaks korda päevas peab põhinema eelnenud annuse heal taluvusel ning seda tuleks kaaluda siis, kui eelmist annust on võetud vähemalt kaks nädalat.

Kui Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsiendil tekivad kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isukadu), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude (nt treemori) süvenemine, võivad need leevenduda, kui üks või enam annust vahele jätta. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleb päevaannust ajutiselt vähendada kuni eelmise hästitalutud annuseni või tuleb ravi katkestada.

Säilitusannus Efektiivne annus on 3 kuni 6 mg kaks korda päevas. Saavutamaks parimat ravitulemust, peaksid patsiendid manustama suurimat hästi talutud annust. Soovituslik maksimaalne päevaannus on 6 mg kaks korda päevas. Säilitusravi võib jätkata senikaua, kui püsib ravi mõju. Seetõttu tuleks rivastigmiini kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata, seda eelkõige väiksemate annuste kui 3 mg kaks korda päevas puhul. Kui kolmekuulise säilitusravi puhul ei ole dementsuse nähud vähenenud, tuleks ravi lõpetada. Ravi tuleks katkestada ka juhul, kui pikema ajal vältel ei ole ravi mõju täheldada.

Rivastigmiini individuaalne mõju ei ole ette arvatav. Siiski on suuremat mõju täheldatud mõõduka dementsusega Parkinsoni haigetel. Samuti on suuremat mõju täheldatud nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseebokontrollitud uuringutes on ravi mõju uuritud kuni 6 kuud.

Ravi uuesti alustamine Kui ravi on katkestatud enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas. Annust tuleks seejärel tiitrida nagu eespool kirjeldatud.

Erirühmad

Neeru-ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, kuid rivastigmiini kapsleid võib sellel patsientide rühmal kasutada eeldusel, et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub rivastigmiini asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldjuhul annuste tõustes kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi katkestatakse enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) võimalust.

Rivastigmiiniplaastrit kasutades võivad tekkida nahale manustamiskoha reaktsioonid, mis on tavaliselt kergekujulised või keskmise tugevusega. Need reaktsioonid ei ole iseenesest ülitundlikkuse märgid. Siiski võib rivastigmiiniplaastri kasutamine põhjustada kontaktdermatiiti.

Allergilist kontaktdermatiiti võib kahtlustada siis, kui manustamiskoha reaktsioonid on suuremad kui plaaster, kui on tõendeid intensiivsema lokaalse reaktsiooni (nt erüteemi, ödeemi, paapulite, vesivillide suurenemine) kohta ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul peale plaastri eemaldamist. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekivad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile, ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiiniplaastri kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergilist dermatiiti (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Annuse tiitrimine: Vahetult pärast annuse suurendamist on ilmnenud kõrvaltoimeid (Alzheimeri tõvega haigetel näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid ning Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel ekstrapüramidaalnähtude, eelkõige treemori süvenemine). Need võivad leevenduda, kui annust vähendada. Teistel juhtudel võib rivastigmiini ära jätta (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal langeda. Koliinesteraasi inhibiitoreid (sh rivastigmiini) on neil patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.

Kui rivastigmiiniga seoses tekib tugev oksendamine, on soovitatav annuseid kohandada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele. Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend (vt lõik 4.8). Sellised kõrvalnähud tekkisid eelkõige annuse suurendamisel või suurte rivastigmiini annuste kasutamisel. Ettevaatus on vajalik, kui rivastigmiini kasutatakse haige siinuse sündroomi või südame juhtehäirete korral (sinoatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8).

Teatud koliinesteraasi inhibiitoriga, sh rivastigmiiniga, ravi saavatel patsientidel võib esineda elektrokardiogrammil QT-intevalli pikenemine. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on torsaadi tekke riskifaktor, eeskätt muude riskifaktoritega patsientidel. Soovitatav on olla ettevaatlik varasema teadaoleva või perekondliku QTc-intervalli pikenemise või suurenenud torsaadi tekkeriskiga patsientidel, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkuse, hiljutise müokardi infarkti, bradüarütmiate, hüpokaleemia või hüpomagneseemia eelsoodumuse või teadaolevalt QT-intervalli pikenemist ja/või torsaadi tekitavate ravimite samaaegsel manustamisel. Kliiniline jälgimine (EKG) võib olla samuti vajalik (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandiga või eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Astma või obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega.

Kolinomimeetikumid võivad vallandada või suurendada kusemistakistuse või krambihoogude teket. Selliste haiguste eelsoodumuse korral tuleb patsienti ravida ettevaatusega. Rivastigmiini ei ole uuritud Alzheimeri või Parkinsoni tõve raske dementsuse ning teiste dementsuse või mäluhäire tüüpide (nt vanusega seotud kognitiivsed häired) korral, mistõttu ei soovitata ravimit nendes patsientide rühmades kasutada.

Nii nagu teised kolinomimeetikumid võib ka rivastigmiin ekstrapüramidaalnähte vallandada või süvendada. Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel on täheldatud raske treemori sagenemist ja süvenemist (sh bradükineesia, düskineesia, tasakaaluhäired) (vt lõik 4.8). Osadel juhtudel tingis see rivastigmiinravi katkestamise (nt treemori tõttu katkestati ravi 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo rühmas). Nende kõrvaltoimete puhul on soovitatav kliiniline jälgimine.

Patsientide erirühmad Kliiniliselt olulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel võib esineda enam kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Hoolikalt tuleb järgida annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta. Tõsise maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib sellel patsientide rühmal rivastigmiini kasutada, kusjuures vajalik on patsientide põhjalik jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaslõõgastite toimet anesteesia ajal. Anesteetikumi tuleb valida ettevaatusega. Vajadusel võib kaaluda annuse muutmist või ravi ajutist peatamist.

Farmakodünaamilisi toimeid ja võimalikke koondtoimeid arvestades ei tohiks rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetikumidega. Rivastigmiin võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite (nt oksübutüniin, tolterodiin) toimet.

Mitmete beetablokaatorite (sh atenolool) ja rivastigmiini kooskasutamisel on teatatud koondtoimetest, mis põhjustavad bradükardiat (mis võib tekitada sünkoopi). Kardiovaskulaarsed beetablokaatorid seonduvad eeldatavalt suurima riskiga, kuid teateid on olnud ka teisi beetablokaatoreid kasutavate patsientide puhul. Seetõttu tuleb rivastigmiini võtmisel koos beetablokaatorite ning teiste bradükardiaravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali antagonistid, digitaalisgklükosiid, pilokarpiin) olla ettevaatlik. Kuna bradükardia on ventrikulaarse tahhükardia (torsaadi) riskifaktor, tuleks rivastigmiini kombinatsiooni QT-intervalli pikenemist või torsaadi esilekutsuvate ravimite, nt antipsühhootikumide, nt teatud fenotiasiinide (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidide (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiidi, haloperidooli, droperidooli, tsisapriidi, tsitalopraami, difemaniili, erütromütsiin IV, halofantriini, misolastiini, metadooni, pentamidiini ja moksiflokatsiiniga hoolikalt jälgida ning vajalik võib olla ka kliiniline monitooring (EKG).

Rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ning fluoksetiini vahel ei ole tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Varfariiniga seotud protrombiini aja pikenemist rivastigmiin ei mõjutanud. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud mõju südame juhtesüsteemile.

Arvestades ainevahetust, ei ole metaboolsed koostoimed teiste ravimitega tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ainete butürüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tiinetel loomadel läbisid rivastigmiin ja/või selle metaboliidid platsentabarjääri. Ei ole teada, kas see esineb ka inimestel. Puuduvad raseduseaegse kasutuse kliinilised andmed. Rottidel tehtud peri-/postnataalsetes uuringutes täheldati gestatsiooniaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Loomadel eritub rivastigmiin rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiinravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Toimeid rottide ja küülikute viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib järk-järgult vähendada autojuhtimise võimet ning halvendada võimet masinatega töötada. Peale selle võib rivastigmiin tekitada pearinglust ja unisust, seda peamiselt ravi alguses ning annuse suurendamisel. Selle tagajärjel mõjutab rivastigmiin kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peab raviarst rivastigmiinravil oleva dementsusega patsiendi võimet juhtida autot ning töötada keerukate masinatega regulaarselt uuesti hindama.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini ning eelkõige annuse suurendamisel on teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest, nagu iiveldus (38%) ja oksendamine (23%). Kliinilistes uuringutes leiti, et naispatsiendid on tundlikumad kui mehed nii seedetrakti mõjutuste kui ka kehakaalu languse osas.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina Tabelis 1 ja tabelis 2 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Isutus Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Sage Õudusunenäod Aeg-ajalt Unetus Aeg-ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus

Närvisüsteemihäired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg-ajalt Sünkoop Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südamehäired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (nt bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetraktihäired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks Väga harv Pankreatiit Teadmata Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes Maksa- ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha- ja nahaaluskoe häired Sage Hüperhüdroos Harv Lööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Haiglane olek Aeg-ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, söögiisu vähenemine, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, urtikaaria, vesivillid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiini kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Ärevus Sage Rahutus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemihäired Väga sage Treemor Sage Pearinglus Sage Somnolentsus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (süvenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südamehäired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetraktihäired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Sage Sülje hüpersekretsioon Maksa- ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha- ja nahaaluskoe häired Sage Hüperhüdroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Kõnnakuhäired Sage Parkinsoni kõnnak

Järgmist täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti transdermaalsete rivastigmiiniplaastritega: ärrituvus (sage). Tabelis 3 on loetletud nende patsientide arv ja osakaal, kes osalesid spetsiifilises 24-nädalases kliinilises rivastigmiini uuringus ja kellel oli Parkinsoni tõvega seostatud dementsus koos eelmääratletud kõrvaltoimetega, mis võivad peegeldada parkinsonismi sümptomite süvenemist.

Tabel 3

Eelmääratletud kõrvaltoimed, mis võivad Rivastigmiin Platseebo Parkinsoni tõvega seotud dementsusega n (%) n (%) patsientidel viidata parkinsonismi sümptomite süvenemisele Uuritud patsientide koguarv 362 (100) 179 (100) Eelmääratletud kõrvaltoime(te)ga patsientide 99 (27,3) 28 (15,6) üldarv Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (halvenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Sülje hüpersekretsioon 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Liigutuste häired 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõnnakuhäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäired 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeletisüsteemi jäikus 3 (0,8) 0 Värinad 1 (0,3) 0 Motoorse funktsiooni häired 1 (0,3) 0

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptome ning peaaegu enamus neist patsientidest jätkas rivastigmiinravi 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sh kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega. Samuti on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Ravi Rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ning atsetüülkoliinesteraasi inhibitsiooni kestus ligikaudu 9 tundi, mistõttu on soovitatav asümptomaatilise üleannustamise korral rivastigmiini järgneval 24 tunnil mitte manustada. Raske iivelduse ja oksendamisega kaasneva üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide manustamist. Vajadusel tuleks teisi kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt.

Suure üleannustamise korral võib kasutada atropiini. Algannusena on soovitatav 0,03 mg/kg atropiinsulfaati intravenoosselt ning sellele järgnevaid annuseid vastavalt kliinilisele vastusreaktsioonile. Antidoodina ei ole soovitatav kasutada skopolamiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja buturüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis arvatavalt lihtsustab koliinergilist närviülekannet, aeglustades funktsionaalselt intaktsete koliinergiliste neuronite vabastatava atsetüülkoliini degradatsiooni. Seega võib rivastigmiinil olla Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõvega seotud dementsusega kaasnevat koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid vähendav toime.

Rivastigmiini ja sihtensüümide koosmõjul tekib kovalentselt seotud kompleks, mis ajutiselt ensüümid inaktiveerib. Noortel tervetel meestel vähenes esimese 1,5 tunni jooksul pärast suukaudse 3 mg annuse manustamist atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus liikvoris ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajatele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibitsiooni saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli rivastigmiini vahendatud atsetüülkoliinesteraasi inhibitsioon liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg kaks korda päevas (suurim uuritud annus). Buturüülkoliinesteraasi toime pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiini saanud Alzheimeri haigel sarnane atsetüülkoliinesteraasile.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini tõhusus on kindlaks tehtud kolme sõltumatu, domäänispetsiifilise hindajaga, mida analüüsiti 6-kuulise raviperioodi vältel regulaarsete ajavahemike järel. Siia alla kuulusid ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivsete näitajate hindaja), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, arsti põhjalik üldhinnang patsiendile, sh hooldajalt saadud andmed) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldaja hinnang patsiendi igapäevatoimingutele, sh isiklik hügieen, söömine, riietumine, majapidamine [nagu poes käimine], orienteerumine ümbritseva suhtes ning samuti toimetulek rahaliste toimingutega jne).

Uuritud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli vahemikus 10-24.

Tabelis 4 on toodud kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvega haigete andmed, mis on kogutud kahes muudetava annusega uuringus kliiniliselt sobivate ravile reageerinute kohta (kokku tehti kolm pöördelist 26-nädalast mitmekeskuselist uuringut). Nendes uuringutes peeti kliiniliselt oluliseks paranemiseks a priori vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cogi skoori osas, CIBIC-Plusi paranemist ning vähemalt 10% paranemist PDS-i osas. Peale selle on samas tabelis toodud ad hoc ravile reageerimise definitsioon. Vastusreaktsiooni sekundaarseks defineerimiseks oli vajalik 4-punktiline või suurem paranemine ADAS-Cogi skoori osas ning CIBIC-Plus ja PDS ei tohtinud halveneda. Vastavalt definitsioonile oli keskmine tegelik päevaannus annuserühmas 6-12 mg osalenud ravile reageerinute seas 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ning otsene tulemuste võrdlus erinevate ravimitega ei kehti.

Tabel 4

Vastusreaktsiooni näitaja Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo ADAS-Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC-Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19 PDS: paranemine vähemalt 26*** 17 30*** 18 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS-Cogi osas ja CIBIC-Plusi ning PDS-i mittehalvenemine *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kliinilised uuringud Parkinsoni tõvega seotud dementsuse puhul kasutatud rivastigmiini tõhusus on tõestatud 24-nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrollitud põhiuuringus ning selle 24-nädalases avatud meetodil tehtud jätkufaasis. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli 10-24. Tõhusus kinnitati kahe sõltumatu skaalaga, mida hinnati regulaarsete ajavahemike järel 6 kuulises raviperioodis, nagu toodud tabelis 5: kognitiivseid näitajaid hindav ADAS-Cog ning üldnäitajaid hindav ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC seotud dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Keskmine algnäitaja ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 mitte rakendatav mitte Keskmine muutus rakendatav

24. nädalal ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi erinevus 2,881 mitte rakendatav p-väärtus vs. platseebo <0,0011 0,0072 ITT - LOCF-i populatsioon (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Keskmine algnäitaja ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 mitte rakendatav mitte Keskmine muutus rakendatav

24. nädalal ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi erinevus 3,541 mitte rakendatav p-väärtus vs. platseebo <0,0011 <0,0012 1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist. 2 Mugavuse pärast on esitatud keskmised andmed, kategoriaalne analüüs tehti Eltereni testiga ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad; LOCF: Viimane jälgimine

Kuigi üldises uuringuvalimis oli ravi tõhusus tõestatud, viitasid andmed, et Parkinsoni tõvega seotud keskmise dementsusega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes suuremat ravi mõju. Suuremat ravi mõju täheldati ka nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog seotud dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Keskmine algnäitaja ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus

24. nädalal ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

Kohandatud ravi erinevus 4,271 2,091 p-väärtus vs. platseebo 0,0021 0,0151 ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Keskmine algnäitaja ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus

24. nädalal ± SD 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

Kohandatud ravi erinevus 4,731 2,141 p-väärtus vs. platseebo 0,0021 0,0101 1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist. ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmasisaldus saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Rivastigmiini ja selle sihtensüümi koosmõjul on biosaadavus ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisest oodata. Pärast 3 mg annuse manustamist on absoluutne biosaadavus 36%±13%. Rivastigmiini manustamisel koos toiduga imendumine viivitub (t ) 90 min ning Cmax väheneb ja AUC suureneb ligikaudu 30%. Jaotumine Valkudega seondub ligikaudu 40% rivastigmiinist. See läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri ning keskmine jaotusruumala on vahemikus 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformatsioon Rivastigmiin metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund), seda peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro tingimustes inhibeeritakse atsetüülkoliinesteraasi vähesel määral (<10%).

In vitro uuringute alusel ei ole oodata farmakokineetilist koostoimet järgmiste tsütokroomide isoensüümide teel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ning CYP2B6. Tuginedes loomkatsetele, osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis vähesel määral. Pärast 0,2 mg intravenoosset annust oli üldine rivastigmiini plasmakliirens ligikaudu 130 l/h ning vähenes 2,7 mg intravenoosse annuse manustamisel 70 l/h-ni.

Eritumine Rivastigmiini uriinis muutumatul kujul ei leidu. Peamine eritumine toimub metaboliitide renaalse ekskretsiooni teel. Pärast 14C-rivastigmiini manustamist eritus ravim neerude kaudu kiiresti ning praktiliselt täielikult (>90%) 24 tunni jooksul. Alla 1% imendunud ainest eritatakse väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiin ega selle dekarbamüülitud metaboliit ei kuhju. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini tarbimine suurendab Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini suukaudset kliirensit 23% võrra (n = 75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat) pärast rivastigmiini suukaudsete kapslite annuseid kuni 12 mg ööpäevas.

Erirühmad

Eakad Rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Alzheimeri tõvega patsientidel vanuses 50 kuni 92 eluaastat ei olnud eaga seotud muutusi biosaadavuse osas.

Maksapuudulikkus Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientidel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ning rivastigmiini AUC enam kui kaks korda suurem kui tervetel. Neerupuudulikkus Rivastigmiini C ja AUC olid keskmise neerupuudulikkusega patsientidel rohkem kui kaks korda max suuremad kui tervetel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel aga ei ilmnenud muutusi C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud rottidel, hiirtel ja koertel näitasid vaid tugevama farmakoloogilise toimega seotud mõju. Sihtorgani toksilisust ei täheldatud. Kasutatud loommudelite tundlikkuse tõttu ei saavutatud loomkatsetes inimestel kasutatud ravimikontsentratsiooni ohutuse piire.

Rivastigmiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides mutageenne, va inimese perifeersete lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testis annustes 104 suuremad kui maksimaalne kliiniline kontsentratsioon. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NPA226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirtel ja rottidel ei leitud maksimaalse talutava annuse juures viiteid kartsinogeensusele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon olid inimesele mõeldud näitajatest madalamad. Inimese kehapindalale normaliseerimisel olid rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid ligikaudu samaväärsed inimesele soovitatud maksimaalse annusega 12 mg päevas, kuid võrreldes inimese maksimaalse annusega saavutati loomadel 6-kordne ekspositsioon. Loomadel läbib rivastigmiin platsenta ja eritub rinnapiima. Tiinetel rottidel ja küülikutel suukaudsete ravimivormidega tehtud uuringud ei viidanud rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudsete ravimvormidega tehtud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkondades rivastigmiini mõju viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskestade ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kõvakapslid:

Kapsli kest:

• želatiin

• titaandioksiid (E171)
• kollane raudoksiid (E172)

Kapsli sisu:

• mikrokristalne tselluloos
• magneesiumstearaat
• hüpromelloos
• kolloidne veevaba ränidioksiid

Trükivärv:

• šellak
• punane raudoksiid (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg ja 6 mg kõvakapslid:

Kapsli kest:

• želatiin
• titaandioksiid (E171)
• kollane raudoksiid (E172)
• punane raudoksiid (E172)

Kapsli sisu:

• mikrokristalne tselluloos
• magneesiumstearaat
• hüpromelloos
• kolloidne veevaba ränidioksiid

Trükivärv:

• šellak
• punane raudoksiid (E172)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg kõvakapslid:

Kapsli kest:

• želatiin
• titaandioksiid (E171)
• kollane raudoksiid (E172)
• punane raudoksiid (E172)

Kapsli sisu:

• mikrokristalne tselluloos
• magneesiumstearaat
• hüpromelloos
• kolloidne veevaba ränidioksiid

Trükivärv:

• šellak
• titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• Läbipaistvast PVC-foolimist aluse ja sinise kattefooliumiga blister sisaldab 14 kapslit. Iga karp sisaldab 2, 4 või 8 blisterpakendit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kõvakapslid: EU/1/09/599/001 EU/1/09/599/002 EU/1/09/599/003

Rivastigmine Sandoz 3 mg kõvakapslid: EU/1/09/599/005 EU/1/09/599/006 EU/1/09/599/007

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg kõvakapslid: EU/1/09/599/009 EU/1/09/599/010 EU/1/09/599/011 Rivastigmine Sandoz 6 mg kõvakapslid: EU/1/09/599/013 EU/1/09/599/014 EU/1/09/599/015

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.12.2009 Müügiloa esmase uuendamise kuupäev: 11.07.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 2 mg rivastigmiinile.

Teadaolvat toimet omav abiaine Iga ml sisaldab 1 mg naatriumbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Läbipaistev, kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on Alzheimeri tõve ning Parkinsoni tõvega seotud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemus. Haigus tuleb diagnoosida vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Ravi rivastigmiiniga tuleks alustada vaid juhul, kui on olemas hooldaja, kes hakkab regulaarselt jälgima patsiendi ravimi võtmist. Annustamine Rivastigmiini suukaudset lahust manustatakse kaks korda päevas – hommiku- ja õhtusöögi ajal. Vajalik kogus lahust võetakse konteinerist kaasasoleva annustamissüstlaga. Rivastigmiini suukaudne lahus tuleb otse süstlast alla neelata. Rivastigmiini suukaudne lahus ja kapsel on omavahel võrdsetes annustes vahetatavad.

Algannus 1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine Algannus on 1,5 mg kaks korda päevas. Kui vähemalt kahenädalase ravi puhul on see annus olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas. Ka edasine annuse suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg-ni kaks korda päevas peab põhinema eelnenud annuse heal taluvusel ning seda tuleks kaaluda siis, kui eelmist annust on võetud vähemalt kaks nädalat.

Kui Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsiendil tekivad kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isukadu), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude (nt treemori) süvenemine, võivad need leevenduda, kui üks või enam annust vahele jätta. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleb päevaannust ajutiselt vähendada kuni eelmise hästitalutud annuseni või tuleb ravi katkestada.

Säilitusannus Efektiivne annus on 3 kuni 6 mg kaks korda päevas. Saavutamaks parimat ravitulemust, peaksid patsiendid manustama suurimat hästi talutud annust. Soovituslik maksimaalne päevaannus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusravi võib jätkata senikaua, kui püsib ravi mõju. Seetõttu tuleks rivastigmiini kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata, seda eelkõige väiksemate annuste kui 3 mg kaks korda päevas puhul. Kui kolmekuulise säilitusravi puhul ei ole dementsuse nähud vähenenud, tuleks ravi lõpetada. Ravi tuleks katkestada ka juhul, kui pikema ajal vältel ei ole ravi mõju täheldada.

Rivastigmiini individuaalne mõju ei ole ette arvatav. Siiski on suuremat mõju täheldatud mõõduka dementsusega Parkinsoni haigetel. Samuti on suuremat mõju täheldatud nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseebokontrollitud uuringutes on ravi mõju uuritud kuni 6 kuud.

Ravi uuesti alustamine Kui ravi on katkestatud enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas. Annust tuleks seejärel tiitrida nagu eespool kirjeldatud.

Erirühmad

Neeru-ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid

Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, kuid rivastigmiini suukaudset lahust võib sellel patsientide rühmal kasutada eeldusel, et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Puudub rivastigmiini asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldjuhul annuste tõustes kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi katkestatakse enam kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) võimalust.

Rivastigmiiniplaastrit kasutades võivad tekkida nahale manustamiskoha reaktsioonid, mis on tavaliselt kergekujulised või keskmise tugevusega. Need reaktsioonid ei ole iseenesest ülitundlikkuse märgid. Siiski võib rivastigmiiniplaastri kasutamine põhjustada kontaktdermatiiti.

Allergilist kontaktdermatiiti võib kahtlustada siis, kui manustamiskoha reaktsioonid on suuremad kui plaaster, kui on tõendeid intensiivsema lokaalse reaktsiooni (nt erüteemi, ödeemi, paapulite, vesivillide suurenemine) kohta ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul peale plaastri eemaldamist. Sellisel juhul tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekivad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiiniplaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile, ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiiniplaastri kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergilist dermatiiti (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Annuse tiitrimine: Vahetult pärast annuse suurendamist on ilmnenud kõrvaltoimeid (Alzheimeri tõvega haigetel näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid ning Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel ekstrapüramidaalnähtude, eelkõige treemori süvenemine). Need võivad leevenduda, kui annust vähendada. Teistel juhtudel võib rivastigmiini ära jätta (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on seotud annusega ning võivad eelkõige tekkida ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Need kõrvaltoimeid esinevad naistel sagedamini. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal langeda. Koliinesteraasi inhibiitoreid (sh rivastigmiini) on neil patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.

Kui rivastigmiiniga seoses tekib tugev oksendamine, on soovitatav annuseid kohandada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele. Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend (vt lõik 4.8). Sellised kõrvalnähud tekkisid eelkõige annuse suurendamisel või suurte rivastigmiini annuste kasutamisel.

Ettevaatus on vajalik, kui rivastigmiini kasutatakse haige siinuse sündroomi või südame juhtehäirete korral (sinoatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8).

Teatud koliinesteraasi inhibiitoriga, sh rivastigmiiniga, ravi saavatel patsientidel võib esineda elektrokardiogrammil QT-intevalli pikenemine. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis on torsaadi tekke riskifaktor, eeskätt muude riskifaktoritega patsientidel. Soovitatav on olla ettevaatlik varasema teadaoleva või perekondliku QTc-intervalli pikenemise või suurenenud torsaadi tekkeriskiga patsientidel, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkuse, hiljutise müokardi infarkti, bradüarütmiate, hüpokaleemia või hüpomagneseemia eelsoodumuse või teadaolevalt QT-intervalli pikenemist ja/või torsaadi tekitavate ravimite samaaegsel manustamisel. Kliiniline jälgimine (EKG) võib olla samuti vajalik (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandiga või eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Astma või obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega.

Kolinomimeetikumid võivad vallandada või suurendada kusemistakistuse või krambihoogude teket. Selliste haiguste eelsoodumuse korral tuleb patsienti ravida ettevaatusega.

Üks Rivastigmine Sandoz suukaudse lahuse mitteaktiivsetest abiainetest on naatriumbensoaat. Bensoehappel on kergelt ärritav toime nahale, silmadele ja limaskestadele.

Rivastigmiini ei ole uuritud Alzheimeri või Parkinsoni tõve raske dementsuse ning teiste dementsuse või mäluhäire tüüpide (nt vanusega seotud kognitiivsed häired) korral, mistõttu ei soovitata ravimit nendes patsientide rühmades kasutada.

Nii nagu teised kolinomimeetikumid võib ka rivastigmiin ekstrapüramidaalnähte vallandada või süvendada. Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel on täheldatud raske treemori sagenemist ja süvenemist (sh bradükineesia, düskineesia, tasakaaluhäired) (vt lõik 4.8). Osadel juhtudel tingis see rivastigmiinravi katkestamise (nt treemori tõttu katkestati ravi 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo rühmas). Nende kõrvaltoimete puhul on soovitatav kliiniline jälgimine.

Patsientide erirühmad Kliiniliselt olulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel võib esineda enam kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Hoolikalt tuleb järgida annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta. Tõsise maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib sellel patsientide rühmal rivastigmiini kasutada, kusjuures vajalik on patsientide põhjalik jälgimine.

Rivastigmine Sandoz sisaldab bensoaati ja naatriumi Ravim sisaldab 1 mg bensoehapet ühes suukaudse lahuse milliliitris. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes suukaudse lahuse milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaslõõgastite toimet anesteesia ajal. Anesteetikumi tuleb valida ettevaatusega. Vajadusel võib kaaluda annuse muutmist või ravi ajutist peatamist.

Farmakodünaamilisi toimeid ja võimalikke koondtoimeid arvestades ei tohiks rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetikumidega. Rivastigmiin võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite (nt oksübutüniin, tolterodiin) toimet.

Mitmete beetablokaatorite (sh atenolool) ja rivastigmiini kooskasutamisel on teatatud koondtoimetest, mis põhjustavad bradükardiat (mis võib tekitada sünkoopi). Kardiovaskulaarsed beetablokaatorid seonduvad eeldatavalt suurima riskiga, kuid teateid on olnud ka teisi beetablokaatoreid kasutavate patsientide puhul. Seetõttu tuleb rivastigmiini võtmisel koos beetablokaatorite ning teiste bradükardiaravimitega (nt III klassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali antagonistid, digitaalisgklükosiid, pilokarpiin) olla ettevaatlik. Kuna bradükardia on ventrikulaarse tahhükardia (torsaadi) riskifaktor, tuleks rivastigmiini kombinatsiooni QT-intervalli pikenemist või torsaadi esilekutsuvate ravimite, nt antipsühhootikumide, nt teatud fenotiasiinide (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidide (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiidi, haloperidooli, droperidooli, tsisapriidi, tsitalopraami, difemaniili, erütromütsiin IV, halofantriini, misolastiini, metadooni, pentamidiini ja moksiflokatsiiniga hoolikalt jälgida ning vajalik võib olla ka kliiniline monitooring (EKG).

Rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ning fluoksetiini vahel ei ole tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Varfariiniga seotud protrombiini aja pikenemist rivastigmiin ei mõjutanud. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud mõju südame juhtesüsteemile.

Arvestades ainevahetust, ei ole metaboolsed koostoimed teiste ravimitega tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ainete buturüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Tiinetel loomadel läbisid rivastigmiin ja/või selle metaboliidid platsentabarjääri. Ei ole teada, kas see esineb ka inimestel. Puuduvad raseduseaegse kasutuse kliinilised andmed. Rottidel tehtud peri-/postnataalsetes uuringutes täheldati gestatsiooniaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Loomadel eritub rivastigmiin rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiinravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus Toimeid rottide ja küülikute viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik 5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib järk-järgult vähendada autojuhtimise võimet ning halvendada võimet masinatega töötada. Peale selle võib rivastigmiin tekitada pearinglust ja unisust, seda peamiselt ravi alguses ning annuse suurendamisel. Selle tagajärjel mõjutab rivastigmiin kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu peab raviarst rivastigmiinravil oleva dementsusega patsiendi võimet juhtida autot ning töötada keerukate masinatega regulaarselt uuesti hindama.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini ning eelkõige annuse suurendamisel on teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest, nagu iiveldus (38%) ja oksendamine (23%). Kliinilistes uuringutes leiti, et naispatsiendid on tundlikumad kui mehed nii seedetrakti mõjutuste kui ka kehakaalu languse osas.

Kõrvaltoimete nimekiri tabelina Tabelis 1 ja tabelis 2 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Isutus Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Sage Õudusunenäod Aeg-ajalt Unetus Aeg-ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus

Närvisüsteemihäired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg-ajalt Sünkoop Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südamehäired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (nt bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetraktihäired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks. Väga harv Pankreatiit Teadmata Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes Maksa- ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha- ja nahaaluskoe häired Sage Hüperhüdroos Harv Lööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Haiglane olek Aeg-ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik, söögiisu vähenemine, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aeg-ajalt), erüteem, urtikaaria, vesivillid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiini kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Ärevus Sage Rahutus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemihäired Väga sage Treemor Sage Pearinglus Sage Somnolentsus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (süvenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südamehäired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetraktihäired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Sage Sülje hüpersekretsioon Maksa- ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha- ja nahaaluskoe häired Sage Hüperhüdroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Kõnnakuhäired Sage Parkinsoni kõnnak

Järgmist täiendavat kõrvaltoimet on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda raviti transdermaalsete rivastigmiiniplaastritega: ärrituvus (sage). Tabelis 3 on loetletud nende patsientide arv ja osakaal, kes osalesid spetsiifilises 24-nädalases kliinilises rivastigmiini uuringus ja kellel oli Parkinsoni tõvega seostatud dementsus koos eelmääratletud kõrvaltoimetega, mis võivad peegeldada parkinsonismi sümptomite süvenemist.

Tabel 3

Eelmääratletud kõrvaltoimed, mis võivad Rivastigmiin Platseebo Parkinsoni tõvega seotud dementsusega n (%) n (%) patsientidel viidata parkinsonismi sümptomite süvenemisele Uuritud patsientide koguarv 362 (100) 179 (100) Eelmääratletud kõrvaltoime(te)ga patsientide üldarv 99 (27,3) 28 (15,6) Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (halvenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Sülje hüpersekretsioon 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Liigutuste häired 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõnnakuhäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäired 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeletisüsteemi jäikus 3 (0,8) 0 Värinad 1 (0,3) 0 Motoorse funktsiooni häired 1 (0,3) 0

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptome ning peaaegu enamus neist patsientidest jätkas rivastigmiinravi 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sh kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega. Samuti on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Ravi Rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ning atsetüülkoliinesteraasi inhibitsiooni kestus ligikaudu 9 tundi, mistõttu on soovitatav asümptomaatilise üleannustamise korral rivastigmiini järgneval 24 tunnil mitte manustada. Raske iivelduse ja oksendamisega kaasneva üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide manustamist. Vajadusel tuleks teisi kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt.

Suure üleannustamise korral võib kasutada atropiini. Algannusena on soovitatav 0,03 mg/kg atropiinsulfaati intravenoosselt ning sellele järgnevaid annuseid vastavalt kliinilisele vastusreaktsioonile. Antidoodina ei ole soovitatav kasutada skopolamiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja buturüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis arvatavalt lihtsustab koliinergilist närviülekannet, aeglustades funktsionaalselt intaktsete koliinergiliste neuronite vabastatava atsetüülkoliini degradatsiooni. Seega võib rivastigmiinil olla Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõvega seotud dementsusega kaasnevat koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid vähendav toime.

Rivastigmiini ja sihtensüümide koosmõjul tekib kovalentselt seotud kompleks, mis ajutiselt ensüümid inaktiveerib. Noortel tervetel meestel vähenes esimese 1,5 tunni jooksul pärast suukaudse 3 mg annuse manustamist atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus liikvoris ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajatele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibitsiooni saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli rivastigmiini vahendatud atsetüülkoliinesteraasi inhibitsioon liikvoris annusest sõltuv annuseni kuni 6 mg kaks korda päevas (suurim uuritud annus). Buturüülkoliinesteraasi toime pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiini saanud Alzheimeri haigel sarnane atsetüülkoliinesteraasile.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini tõhusus on kindlaks tehtud kolme sõltumatu, domäänispetsiifilise hindajaga, mida analüüsiti 6-kuulise raviperioodi vältel regulaarsete ajavahemike järel. Siia alla kuulusid ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivsete näitajate hindaja), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, arsti põhjalik üldhinnang patsiendile, sh hooldajalt saadud andmed) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldaja hinnang patsiendi igapäevatoimingutele, sh isiklik hügieen, söömine, riietumine, majapidamine [nagu poes käimine], orienteerumine ümbritseva suhtes ning samuti toimetulek rahaliste toimingutega jne).

Uuritud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli vahemikus 10-24.

Tabelis 4 on toodud kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvega haigete andmed, mis on kogutud kahes muudetava annusega uuringus kliiniliselt sobivate ravile reageerinute kohta (kokku tehti kolm pöördelist 26-nädalast mitmekeskuselist uuringut). Nendes uuringutes peeti kliiniliselt oluliseks paranemiseks a priori vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cogi skoori osas, CIBIC-Plusi paranemist ning vähemalt 10% paranemist PDS-i osas. Peale selle on samas tabelis toodud ad hoc ravile reageerimise definitsioon. Vastusreaktsiooni sekundaarseks defineerimiseks oli vajalik 4-punktiline või suurem paranemine ADAS-Cogi skoori osas ning CIBIC-Plus ja PDS ei tohtinud halveneda. Vastavalt definitsioonile oli keskmine tegelik päevaannus annuserühmas 6-12 mg osalenud ravile reageerinute seas 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ning otsene tulemuste võrdlus erinevate ravimitega ei kehti.

Tabel 4

Vastusreaktsiooni näitaja Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo ADAS-Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC-Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19 PDS: paranemine vähemalt 26*** 17 30*** 18 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS-Cogi osas ja CIBIC-Plusi ning PDS-i mittehalvenemine *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kliinilised uuringud Parkinsoni tõvega seotud dementsuse puhul kasutatud rivastigmiini tõhusus on tõestatud 24-nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrollitud põhiuuringus ning selle 24-nädalases avatud meetodil tehtud jätkufaasis. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli 10-24. Tõhusus kinnitati kahe sõltumatu skaalaga, mida hinnati regulaarsete ajavahemike järel 6-kuulises raviperioodis, nagu toodud tabelis 5: kognitiivseid näitajaid hindav ADAS-Cog ning üldnäitajaid hindav ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC seotud dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Keskmine algnäitaja ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 mitte rakendatav mitte Keskmine muutus rakendatav

24. nädalal ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi erinevus 2,881 mitte rakendatav p-väärtus vs. platseebo <0,0011 0,0072 ITT - LOCF populatsioon (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Keskmine algnäitaja ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 mitte rakendatav mitte Keskmine muutus rakendatav

24. nädalal ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravi erinevus 3,541 mitte rakendatav p-väärtus vs. platseebo <0,0011 <0,0012 1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist. 2 Mugavuse pärast on esitatud keskmised andmed, kategoriaalne analüüs tehti Eltereni testiga ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad; LOCF: Viimane jälgimine

Kuigi üldises uuringuvalimis oli ravi tõhusus tõestatud, viitasid andmed, et Parkinsoni tõvega seotud keskmise dementsusega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes suuremat ravi mõju. Suuremat ravi mõju täheldati ka nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog seotud dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Keskmine algnäitaja ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus

24. nädalal ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

Kohandatud ravi erinevus 4,271 2,091 p-väärtus vs. platseebo 0,0021 0,0151 ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Keskmine algnäitaja ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus

24. nädalal ± SD 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

Kohandatud ravi erinevus 4,731 2,141 p-väärtus vs. platseebo 0,0021 0,0101 1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist. ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmasisaldus saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Rivastigmiini ja selle sihtensüümi koosmõjul on biosaadavus ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisest oodata. Pärast 3 mg annuse manustamist on absoluutne biosaadavus 36%±13%. Rivastigmiini suukaudse lahuse manustamisel koos toiduga imendumine viivitub (t ) 74 min ning C väheneb 43% ja AUC suureneb ligikaudu 9%. max Jaotumine Valkudega seondub ligikaudu 40% rivastigmiinist. See läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri ning keskmine jaotusruumala on vahemikus 1,8-2,7 l/kg. Biotransformatsioon Rivastigmiin metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund), seda peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro tingimustes inhibeeritakse atsetüülkoliinesteraasi vähesel määral (<10%). In vitro uuringute alusel ei ole oodata farmakokineetilist koostoimet järgmiste tsütokroomide isoensüümide teel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ning CYP2B6. Tuginedes loomkatsetele osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis vähesel määral. Pärast 0,2 mg intravenoosset annust oli üldine rivastigmiini plasmakliirens ligikaudu 130 l/h ning vähenes 2,7 mg intravenoosse annuse manustamisel 70 l/h-ni.

Eritumine Rivastigmiini uriinis muutumatul kujul ei leidu. Peamine eritumine toimub metaboliitide renaalse ekskretsiooni teel. Pärast 14C-rivastigmiini manustamist eritus ravim neerude kaudu kiiresti ning praktiliselt täielikult (>90%) 24 tunni jooksul. Alla 1% imendunud ainest eritatakse väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiin ega selle dekarbamüülitud metaboliit ei kuhju.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et nikotiini tarbimine suurendab Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini suukaudset kliirensit 23% võrra (n = 75 suitsetajat ja 549 mittesuitsetajat) pärast rivastigmiini suukaudsete kapslite annuseid kuni 12 mg/päevas.

Erirühmad

Eakad Rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Alzheimeri tõvega patsientidel vanuses 50 kuni 92 eluaastat ei olnud eaga seotud muutusi biosaadavuse osas.

Maksapuudulikkus Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientidel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ning rivastigmiini AUC enam kui kaks korda suurem kui tervetel. Neerupuudulikkus Rivastigmiini C ja AUC olid keskmise neerupuudulikkusega patsientidel rohkem kui kaks korda max suuremad kui tervetel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel aga ei ilmnenud muutusi C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud rottidel, hiirtel ja koertel näitasid vaid tugevama farmakoloogilise toimega seotud mõju. Sihtorgani toksilisust ei täheldatud. Kasutatud loommudelite tundlikkuse tõttu ei saavutatud loomkatsetes inimestel kasutatud ravimikontsentratsiooni ohutuse piire. Rivastigmiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides mutageenne, va inimese perifeersete lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testis annustes 104 suuremad kui maksimaalne kliiniline kontsentratsioon. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet.

Hiirtel ja rottidel ei leitud maksimaalse talutava annuse juures viiteid kartsinogeensusele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon olid inimesele mõeldud näitajatest madalamad. Inimese kehapindalale normaliseerimisel olid rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid ligikaudu samaväärsed inimesele soovitatud maksimaalse annusega 12 mg päevas, kuid võrreldes inimese maksimaalse annusega saavutati loomadel 6-kordne ekspositsioon. Loomadel läbib rivastigmiin platsenta ja eritub rinnapiima. Tiinetel rottidel ja küülikutel suukaudsete ravimivormidega tehtud uuringud ei viidanud rivastigmiini teratogeensusele. Isastel ja emastel rottidel suukaudsete ravimvormidega tehtud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkondades rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskestade ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

• Naatriumbensoaat
• Sidrunhape
• Naatriumtsitraat
• Kinoliinkollane (E104)

• Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kasutage Rivastigmine Sandoz suukaudne lahus ära 1 kuu jooksul pärast pudeli avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda.

Hoida püstiasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

III tüüpi merevaikkollasest klaasist pudel, millel on lastekindel kork, vedelikuni ulatuv toru ning aluskork. 50 ml või 120 ml pudel. Suukaudse lahuse pakendis on kaasas plastümbrises annustamissüstal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadihävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajalik kogus lahust võetakse pudelist kaasasoleva annustamissüstlaga.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/017 EU/1/09/599/018

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.12.2009 Müügiloa esmase uuendamise kuupäev: 11.07.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimed ja aadressid

Kõvad želatiinikapslid Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Hispaania

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Saksamaa

Salutas Pharma Gmbh Otto-Von-Guericke-Allee 1, Barleben, Saxony-Anhalt, 39179, Saksamaa

Suukaudne lahus Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nuremberg Saksamaa

Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona Hispaania

Salutas Pharma Gmbh Otto-Von-Guericke-Allee 1, Barleben, Saxony-Anhalt, 39179, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim, mis on mõeldud kasutamiseks kindlas erivaldkonnas (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Ei kohaldata.

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ALU/PVC BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 1,5 mg rivastigmiini (vesiniktartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kapsel neelatakse purustamata ja avamata kujul tervena alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Peroraalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/001 EU/1/09/599/002 EU/1/09/599/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALU/PVC BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 1,5 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ALU/PVC BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 3 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 3 mg rivastigmiini (vesiniktartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Kapsel neelatakse purustamata ja avamata kujul tervena alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Peroraalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/005 EU/1/09/599/006 EU/1/09/599/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rivastigmine Sandoz 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALU/PVC BLISTERPAKENDID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 3 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ALU/PVC BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 4,5 mg rivastigmiini (vesiniktartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Kapsel neelatakse purustamata ja avamata kujul tervena alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Peroraalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/009 EU/1/09/599/010 EU/1/09/599/011

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALU/PVC BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 4,5 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ALU/PVC BLISTERPAKENDI KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 6 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 6 mg rivastigmiini (vesiniktartraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit 56 kõvakapslit 112 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Kapsel neelatakse purustamata ja avamata kujul tervena alla. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Peroraalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/013 EU/1/09/599/014 EU/1/09/599/015

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rivastigmine Sandoz 6 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ALU/PVC BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 6 mg kõvakapslid

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Sandoz GmbH

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KLAASPUDELI KARP KLAASPUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml suukaudne lahus

rivastigmiin (vesiniktartraadina)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 2 mg rivastigmiini (vesiniktartraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumbensoaati (E 211). Täiendavat teavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

50 ml suukaudne lahus 120 ml suukaudne lahus

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Peroraalne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast avamist: 1 kuu

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte hoida külmkapis ega lasta külmuda. Hoida püstiasendis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI SELLEST TEKKINUD

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Austria

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/599/017 EU/1/09/599/018

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ainult karbil: Rivastigmine Sandoz 2 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ainult karbil:

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ainult karbil: PC SN NN