Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Riluzole Teva, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg rilusooli.
INN. Riluzolum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged kuni valkjad, 5,2 x 10 mm, ovaalsed kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on markeering RL 50.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Eluea pikendamine või mehhaanilise ventilatsiooni vajaduse edasilükkamine amüotroofilise lateraalskleroosiga (ALS) patsientidel.
Kliinilised uuringud on näidanud, et rilusool pikendab ALS patsientide elulemust (vt lõik 5.1). Elulemus on defineeritud: patsiendid, kes olid elus ja ei vajanud hingamisaparaati ega trahheotoomiat.
Puuduvad tõendid, et rilusool omaks ravitoimet motoneuroni funktsioonile, kopsufunktsioonile, fastsikulatsioonidele, lihasjõudlusele ja motoorsetele sümptomitele. Rilusool ei ole efektiivne ALS hilisstaadiumis. Rilusooli ohutust ja efektiivsust on uuritud ainult ALS-i puhul, seetõttu ei tohiks rilusooli teiste motoneuroni haiguste korral kasutada.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Riluzole Teva’ga võib alustada ainult motoorse neuroni haiguste ravis kogenud eriarst.
Annustamine
Soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutel või eakatel on 100 mg (50 mg iga 12 tunni järel). Suuremate ööpäevaste annuste puhul ei ole tugevamat toimet oodata.
Eripopulatsioonid
Neerufunktsiooni kahjustus Rilusooli ei ole soovitatav kasutada neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna selle patsientide grupiga ei ole korduvannustega uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.4).
Eakad Farmakokineetiliste andmete alusel ei ole mingeid spetsiifilisi juhiseid rilusooli kasutamiseks selles patsiendirühmas.
Maksafunktsiooni kahjustus Vt lõigud 4.3, 4.4. ja 5.2.
Lapsed Rilusooli ei ole soovitatav kasutada lastel, kuna puuduvad andmed rilusooli ohutuse ja efektiivsuse kohta neurodegeneratiivsete protsesside korral lastel või noorukitel.
Manustamisviis Suukaudne.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Maksahaigus või transaminaaside aktiivsus üle 3 korra kõrgem normväärtuse ülemisest piirist.
Rasedad või imetavad patsiendid.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus Patsientidele, kellel on anamneesis maksafunktsiooni kõrvalekalded, kergelt suurenenud seerumi transaminaaside (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT kuni 3 korda üle ülemise normväärtuse (ÜNV)), bilirubiini ja/või gammaglutamüültransferaasi (GGT) tase, tuleb rilusooli määrata ettevaatusega. Kui ravi algul on mitmete maksafunktsiooni näitajate aktiivsus suurenenud (eriti bilirubiin), ei tohi rilusooli kasutada (vt lõik 4.8).
Hepatiidi riski tõttu tuleb enne ravi ja rilusoolravi ajal määrata seerumi transaminaasid, sh ALAT. ALAT tuleks esimesel 3 ravikuul määrata iga kuu, ülejäänud esimese aasta jooksul iga 3 kuu järel ja edaspidi regulaarselt. Patsiendil, kellel on suurenenud ALAT aktiivsus, tuleb ALAT taset määrata sagedamini.
Rilusoolravi tuleb katkestada, kui ALAT aktiivsus tõuseb 5 korda üle ÜNV. Puudub kogemus annuse vähendamisega või uuesti proovimisega patsientidel, kellel on ALAT aktiivsus suurenenud 5 korda üle ÜNV. Sellises situatsioonis patsientidele rilusooli uuesti manustamine ei ole soovitatav. Neutropeenia Patsientidele tuleb selgitada, et nad teataksid oma raviarstile igast palavikuga kulgevast haigusest. Palavikulise haiguse korral peab arst kohe kontrollima leukotsüütide arvu ja neutropeenia korral katkestama ravi (vt lõik 4.8).
Interstitsiaalne kopsuhaigus Rilusooliga ravitud patsientidel on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, millest mõned olid rasked (vt lõik 4.8). Respiratoorsete sümptomite, nt kuiva köha ja/või hingelduse ilmnedes peab tegema kopsude röntgenülesvõtte ning kui selles on interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitav leid (nt kopsude bilateraalne difuusne varjustus), peab rilusooli manustamise otsekohe katkestama. Enamikul teatatud juhtudest taandusid sümptomid pärast ravi katkestamist ja sümptomaatilist ravi.
Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole korduvate annustega uuringuid läbi viidud (vt lõik 4.2).
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Kliinilisi uuringuid rilusooli koostoimete hindamiseks teiste ravimitega ei ole läbi viidud.
In vitro uuringud, kus on kasutatud inimese maksa mikrosomaalseid preparaate, viitavad sellele, et CYP 1A2 on põhiline isoensüüm, mis on kaasatud rilusooli esmasesse oksüdatiivsesse metabolismi. CYP 1A2 inhibeerivad ained (nt kofeiin, diklofenak, diasepaam, nitsergoliin, klomipramiin, imipramiin, fluvoksamiin, fenatsetiin, teofülliin, amitriptülliin ja kinoloonid) võivad vähendada rilusooli eliminatsioonikiirust, samas kui CYP 1A2 stimuleerijad (nt suitsetamine, sütel küpsetatud toit, rifampitsiin, omeprasool) võivad rilusooli eliminatsiooni kiirendada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Riluzole Teva on vastunäidustatud raseduse korral (vt lõigud 4.3 ja 5.3) Kliinilised kogemused rilusooli manustamisega rasedatele naistele puuduvad.
Imetamine Riluzole Teva on vastunäidustatud imetavatele naistele (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Ei ole teada, kas rilusool eritub inimese rinnapiima.
Fertiilsus Rottidel tehtud viljakusuuringutes annustes 15 mg/kg ööpäevas (suurem kui terapeutiline annus) avaldus kerge reproduktsioonisüsteemi kahjustus ning viljakuse langus, võimalik et sedatsiooni ja letargia tõttu.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsiente tuleks hoiatada võimalikust pearinglusest või peapööritusest ja soovitada selliste sümptomite ilmnemisel vältida autojuhtimist ning masinatega töötamist.
Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte III faasi kliinilistes uuringutes, kus ALS patsiente raviti rilusooliga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks asteenia, iiveldus ja kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüside tulemustes.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on toodud kõrvaltoimed, mis on esinemissageduse järgi jagatud lõikudesse järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Vere ja lümfisüsteemi Aneemia Raske häired neutropeenia Immuunsüsteemi Anafülaktoidne häired reaktsioon, Närvisüsteemi häired Peavalu, Südame häired Tahhükardia Respiratoorsed, Interstitsiaalne rindkere ja kopsuhaigus (vt mediastiinumi häired lõik 4.4) Seedetrakti häired Iiveldus Kõhulahtisus, Pankreatiit Maksa ja sapiteede Kõrvalekalded Hepatiit häired maksafunktsiooni Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Üldised häired ja Asteenia Valu manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine ilmnes tavaliselt 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist rilusooliga; see oli tavaliselt mööduv ja ravi jätkudes taastus tase 2…6 kuu pärast alla 2 kordse ÜNV. Selle suurenemisega võis kaasneda ikterus. Kliinilises uuringus osalenud patsientidel (n=20), kelle ALAT väärtus oli tõusnud enam kui 5 korda üle ÜNV, ravi katkestati ning väärtused langesid 2…4 kuu jooksul enamikel juhtudel alla 2 kordse ÜNV (vt lõik 4.4). Uuringu andmed näitavad, et asiaatidest patsientidel võib olla rohkem maksafunktsiooni analüüsitulemuste kõrvalekaldeid normist – aasia rassi patsientidest 3,2%-l (194/5995) ja europiidse rassi patsientidest 1,8%-l (100/5641).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üksikjuhtudel on täheldatud neuroloogilisi ja psühhiaatrilisi sümptomeid, ägedat toksilist entsefalopaatiat koos stuuporiga, koomat ja methemoglobineemiat.
Üleannustamise korral on ravi sümptomaatiline ja toetav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC kood: N07XX02.
Toimemehhanism Kuigi ALS patogenees ei ole täielikult selge, arvatakse, et glutamaat (kesknärvisüsteemis primaarne eksitatoorne neurotransmitter) omab haiguse puhul raku surmas peamist rolli.
Rilusooli arvatav toimemehhanism on glutamaadi vabanemise inhibeerimine. Toimemehhanism on ebaselge.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus Ühes uuringus said 155 patsienti juhusliku valiku alusel rilusooli 100 mg ööpäevas (50 mg kaks korda ööpäevas) või platseebot ning neid jälgiti 12...21 kuud. Elulemus, nagu defineeritud punktis 4.1 teises lõigus, oli rilusooli saanud patsientidel oluliselt pikenenud, võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Elulemuse mediaan rilusooli grupis oli 17,7 kuud võrreldes 14,9 kuuga platseebogrupis.
Erinevate annustega uuringus randomiseeriti 959 ALS-ga patsiendid ühte neljast ravigrupist: 50, 100, 200 mg rilusooli ööpäevas või platseebo; jälgimisperiood kestis 18 kuud. Patsientidel, keda oli ravitud rilusooli annusega 100 mg ööpäevas, oli elulemus oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said platseebot. Rilusooli toime 50 mg ööpäevase annuse puhul ei olnud statistiliselt erinev platseebost ja 200 mg ööpäevase annuse toime oli peaaegu võrdne rilusooli toimega annuses 100 mg ööpäevas. Keskmine üldine elulemus rilusooli grupis (100 mg ööpäevas) oli 16,5 kuud võrreldes 13,5 kuuga platseebogrupis.
Paralleelse grupiga uuringus, kus hinnati rilusooli ohutust ja efektiivsust haiguse hilisstaadiumis patsientidel, ei olnud rilusooli grupi patsientide elulemus ega motoorne funktsioon oluliselt erinev võrreldes platseebogrupiga. Selles uuringus oli enamikul patsientidel vitaalkapatsiteet säilinud alla 60%.
Jaapani patsientidel viidi läbi topeltpime platseebokontrolliga uuring eesmärgiga selgitada rilusooli efektiivsust ja ohutust. Uuringusse randomiseeriti 204 patsienti, kes said juhuvaliku alusel kas 100 mg rilusooli ööpäevas (50 mg kaks korda ööpäevas) või platseebot, jälgimisperiood kestis 18 kuud. Selles uuringus olid efektiivsuse hindamise kriteeriumiteks võimetus iseseisvalt käia, kätefunktsiooni kadu, trahheostoomia, kunstliku ventilatsiooni vajadus, maosond toitmiseks või surm. Trahheostoomivaba elulemus rilusooliga ravitud patsientidel ei erinenud oluliselt platseebogrupist. Ravigruppide vaheliste erinevuste hindamiseks oli uuringugrupp siiski liiga väike. Nimetatud uuringu ja ülalpool toodud uuringute metaanalüüs näitas rilusooli vähem rabavat efekti elulemusele võrreldes platseeboga, kuigi erinevused olid statistiliselt olulised.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Rilusooli farmakokineetikat on hinnatud tervetel meessoost vabatahtlikel pärast ühekordse suukaudse 25...300 mg annuse manustamist ja pärast mitmekordset 25...100 mg annuse manustamist kaks korda ööpäevas. Rilusooli tase plasmas tõuseb lineaarselt vastavalt annusele ja farmakokineetiline profiil on annusest sõltumatu. Korduvate annuste manustamisel (10-päevane ravi 50 mg rilusooliga 2 korda ööpäevas) kumuleerub muutumatu rilusool plasmas kahekordselt ja tasakaaluseisund saabub vähem kui 5 päevaga.
Imendumine Rilusool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ning maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 60...90 minutiga (Cmax = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Ligikaudu 90% annusest imendub ja absoluutne biosaadavus on 60 ± 18%. Imendumise kiirus ja ulatus väheneb, kui rilusooli manustatakse koos väga rasvase toiduga (Cmax väheneb 44%, AUC väheneb 17%).
Jaotumine
Rilusool jaotub ulatuslikult kogu kehas ja läbib ka hematoentsefaalbarjääri. Rilusooli jaotusruumala on ligikaudu 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Ligikaudu 97% rilusoolist seondub valkudega, peamiselt seerumi albumiini ja lipoproteiinidega.
Biotransformatsioon Muutumatul kujul rilusool on peamine komponent plasmas, mis metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 poolt ja glükuronidatsiooni abil. In vitro uuringutes inimese maksapreparaatidel on näidatud, et tsütokroom P450 1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rilusooli metabolismis. Metaboliitidena on uriinis identifitseeritud kolm fenooli derivaati, üks ureidoderivaat ja muutumatu rilusool.
Rilusooli primaarseks metaboliseerimisteeks on selle esialgne oksüdatsioon tsütokroom P450 1A2 poolt N-hüdroksürilusooliks (RPR 112512), mis on rilusooli peamine aktiivne metaboliit. See metaboliit glükurokonjugeeritakse kiiresti O- ja N-glükuroniidideks.
Eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 9...15 tundi. Rilusool eritub peamiselt uriiniga. Uriiniga eritub ligikaudu 90% annusest. Üle 85% metaboliitidest uriinis on glükuroniidid. Ainult 2% rilusoolist eritus uriiniga muutumatul kujul.
Erirühmad
Neerufunktsiooni kahjustus Pärast rilusooli ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamist puudub oluline farmakokineetiliste omaduste erinevus mõõduka või raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientide (kreatiniini kliirens 10...50 ml/min) ja tervete vabatahtlike grupi vahel.
Eakad Rilusooli farmakokineetilised omadused eakatel (>70-aastased) ei erine pärast korduvat rilusooli manustamist (4,5 päeva 50 mg rilusooli 2 korda ööpäevas) tavapärasest.
Maksafunktsiooni kahjustus Rilusooli AUC tõuseb pärast ühekordset suukaudset 50 mg annust kerge kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel ligikaudu 1,7 korda ja mõõduka kroonilise maksapuudulikkusega patsientidel ligikaudu 3 korda.
Rass 16 tervel Jaapani ja 16 europiidsel täiskasvanud mehel läbi viidud kliiniline uuring rilusooli ja selle metaboliidi N-hüdroksürilusooli farmakokineetika hindamiseks korduval suukaudsel manustamisel kaks korda ööpäevas 8 päeva jooksul näitas, et Jaapani grupi ekspositsioon rilusoolile oli madalam (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] ja AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13] ja ekspositsioon metaboliitidele oli sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rilusoolil ei leitud mingit kartsinogeenset toimet ei rottidel ega ka hiirtel.
Genotoksilisuse standarduuringud rilusooliga olid negatiivsed. Testid rilusooli peamise aktiivse metaboliidiga andsid kahes in vitro uuringus positiivse tulemuse. Intensiivne uurimine seitsme teise in vitro ja in vivo standardtestiga ei näidanud metaboliidi genotoksilist toimet. Nimetatud andmete põhjal, samuti arvestades negatiivseid rilusooli kartsinogeneesi uuringuid rottidel ja hiirtel, ei peeta selle metaboliidi genotoksilist toimet inimeste puhul oluliseks.
Rottidel ja ahvidel tehtud alaägeda ja kroonilise toksilisuse uuringutes leiti vastuolulisust erütrotsüütide parameetrite vähenemises ja/või maksafunktsiooni analüüsitulemuste muutustes. Koertel esines hemolüütiline aneemia.
Ühes toksilisuse uuringus esines emastel rottidel ravigrupis enam kollaskeha puudumist munasarjades võrrelduna kontrollgrupiga. Sellist isoleeritud leidu ei märgatud üheski teises uuringus või teisel liigil.
Kõik antud leiud esinesid 2…10 korda suuremate annuste kasutamisel kui inimeste annus 100 mg ööpäevas.
Tiinetel rottidel on leitud 14C-rilusooli tungimist läbi platsenta lootesse. Rottidel vähendas rilusool tiinuste ja implantatsioonide arvu, kui annus oli vähemalt 2 korda suurem inimestele soovitatava raviannuse süsteemsest ekspositsioonist. Reproduktiivsuse loomkatsetes ei esinenud väärarenguid.
Imetavatel rottidel leiti 14C-rilusooli piimast.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu: Kaltsiumvesinikfosfaat Eelželatiniseeritud maisitärklis Kroskarmelloosnaatrium Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat
Tableti kate OPADRY AMB valge 03F28689, mis sisaldab: Hüpromelloos Makrogool 6000 Titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Blistrid (alumiinium/alumiinium): See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Blistrid (alumiinium/PVC): Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blistrid (alumiinium/alumiinium) või blistrid (alumiinium/PVC), pakendi suurused 56, 50x1, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER
726110
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.12.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.09.2015
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Jaanuar 2023