REYATAZ – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 200 mg kõvakapslid REYATAZ 300 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 109,57 mg laktoosi kapsli kohta.

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Iga kapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 164,36 mg laktoosi kapsli kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud sinised. Valge toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 200 mg" ja teisele poole "3631".

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Kapslid on läbipaistmatud punased ja sinised. Valge toiduvärviga on ühele poole trükitud "BMS 300 mg" ja teisele poole "3622".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REYATAZ'i kapslid manustatuna koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1-nakkuse raviks täiskasvanutele ja lastele alates 6 aasta vanusest (vt lõik 4.2).

Otsus REYATAZ'i valikuks peab põhinema eelnevalt retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramisel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud REYATAZ'i kapslite soovitatav annus on 300 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ning koos söögiga. Ritonaviiri kasutatakse atasanaviiri farmakokineetika mõjutamiseks (vt lõigud 4.5 ja 5.1). (Vt ka lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“) Lapsed (vanuses 6 aastat kuni 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg) Atasanaviiri kapslite annus lastele sõltub kehakaalust nagu toodud Tabelis 1 ja ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatud annust. REYATAZ'i kapsleid peab võtma koos ritonaviiriga ning neid tuleb manustada koos toiduga.

Tabel 1: REYATAZ'i kapslite ja ritonaviiri annused lastele (vanuses 6 aastat kuni 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15 kg)

Kehakaal (kg) ritonaviiri ööpäevane annusa 15...35 200 mg 100 mg rohkem kui 35 300 mg 100 mg a Ritonaviiri kapslid, tabletid või suukaudne lahus. Lapsed (vähemalt 3 kuu vanused ja kehakaaluga vähemalt 5 kg): vähemalt 3 kuu vanuste ja vähemalt 5 kg kaaluvate laste jaoks on saadaval REYATAZ’i suukaudne pulber (vt REYATAZ’i suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõte). REYATAZ’i suukaudselt pulbrilt on soovitatav REYATAZ’i kapslitele üle minna niipea, kui patsiendid on võimelised järjepidevalt kapsleid neelama.

Ravimvormide vahetamisel võib olla vaja muuta annust. Tutvuge vastava ravimvormi annustamistabeliga (vt REYATAZ’i suukaudse pulbri ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Annus ei vaja kohandamist. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus REYATAZ'i kasutamist koos ritonaviiriga maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. REYATAZ'i koos ritonaviiriga kasutamine kerge maksakahjustusega patsientidel nõuab ettevaatust. REYATAZ'i koos ritonaviiriga ei tohi kasutada keskmise ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Kui ritonaviir jäetakse ära esialgsest soovitatud ritonaviiriga võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4), võib võimendamata REYATAZ’i kerge maksakahjustuse korral kasutada annuses 400 mg, ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vähendatud annuses 300 mg üks kord ööpäevas koos toiduga (vt lõik 5.2). Võimendamata REYATAZ’i ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Rasedus ja sünnitusjärgne periood Raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal: REYATAZ 300 mg koos ritonaviiriga 100 mg ei pruugi tagada atasanaviiri piisavat ekspositsiooni, eriti kui atasanaviiri või kogu raviskeemi efektiivsus on vähenenud resistentsuse tõttu. Piiratud hulga andmete ning patsientidevaheliste erinevuste tõttu raseduse ajal tuleb adekvaatse ekspositsiooni tagamiseks rakendada terapeutilist ravimimonitooringut (Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise risk võib esineda siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt võivad vähendada ekspositsiooni (nt tenofoviirdisoproksiil või H -retseptorite antagonist).  Kui tenofoviirdisoproksiili või H -retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda REYATAZ 400 mg ja ritonaviir 100 mg annuse suurendamist koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).  REYATAZ'i ritonaviiriga kasutamine ei ole soovitatav rasedatel patsientidel, kes saavad nii tenofoviirdisoproksiili kui ka H -retseptorite antagonisti. (Vt lõik 4.4 „Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel“) Sünnitusjärgne periood: Raseduse teise ja kolmanda trimestri aegse atasanaviiri ekspositsiooni võimaliku vähenemise järgselt võib see pärast sünnitust suureneda kahe kuu jooksul (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes.  Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5). Lapsed (alla 3 kuu vanused) Ohutusega seotud põhjustel ei tohi REYATAZ’i kasutada lastel vanuses alla 3 kuud, võttes arvesse võimalikku kernikteruse riski. Manustamisviis

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

REYATAZ on vastunäidustatud raske maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). REYATAZ koos ritonaviiriga on vastunäidustatud mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2).

Samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos PDE5 inhibiitori sildenafiiliga, kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (vt lõik 4.5). Manustamine koos sildenafiiliga kasutamisel erektsioonihäirete raviks vt lõigud 4.4 ja 4.5. Kasutamine koos ravimitega, mis on kitsa terapeutilise ulatusega ning tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid (nt kvetiapiin, lurasidoon, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (hoiatust parenteraalselt manustatava midasolaami osas vt lõik 4.5), lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 indutseerijad, kuna võib kaduda ravitoime ja tekkida võimalik resistentsus (nt rifampitsiin, naistepuna, apalutamiid, enkorafeniib, ivosideniib, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

REYATAZ'i koosmanustamist ritonaviiriga annustes üle 100 mg üks kord ööpäevas ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiri annuste kasutamine võib mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvalnähud, hüperbilirubineemia) ega ole soovitatav. Ainult siis, kui atasanaviiri koos ritonaviiriga manustatakse samaaegselt koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse suurendamist kuni annuseni 200 mg üks kord ööpäevas. Sel juhul peab olema tagatud põhjalik kliiniline jälgimine (vt allpool Koostoimed teiste ravimitega). Kaasnevad haigused

Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). REYATAZ'i efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud iretroviirusvastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusvastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda nende omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Maksatalitluse häirete võimalus on suurem olemasoleva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi ning neid tuleb jälgida vastavalt ravistandarditele. Kui ilmnevad maksahaiguse süvenemise tundemärgid, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neerukahjustus: neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

QT-intervalli pikenemine: kliinilistes uuringutes REYATAZ'iga on täheldatud asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. PR intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel nõuab REYATAZ'i kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Ettevaatus on vajalik, kui REYATAZ’i manustatakse koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või manustatakse patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiilia patsiendid: proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiilia patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati see pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud verejooksu võimalusest. Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Kliinilistes uuringutes on näidatud, et REYATAZ koos ritonaviiriga põhjustab vähem düslipideemiat kui lopinaviir koos ritonaviiriga nii varem ravi mittesaanud patsientidel (uuring 138) kui ka varem ravi saanud patsientidel (uuring 045) (vt lõik 5.1).

Hüperbilirubineemia

REYATAZ'i saanud patsientidel on esinenud UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) bilirubiini sisalduse pöörduv suurenemine (vt lõik 4.8). REYATAZ'i saavatel patsientidel peab kaaluma bilirubiinisisalduse suurenemisega koos ilmneva maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu korral nende alternatiivseid etioloogiaid. Kui ikterus või skleerade kollasus on patsiendile vastuvõetamatu, võib REYATAZ'i asemel kaaluda alternatiivset retroviirusvastast ravi. Atasanaviiri annuse vähendamine ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada ravitoime vähenemist ning resistentsuse tekkimist. Ka indinaviir on seotud UGT inhibeerimisest tingitud kaudse (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiaga. REYATAZ'i ja indinaviiri kombineerimist ei ole uuritud ja nende samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri ärajätmine ainult piiravatel tingimustel

Soovitatav standardravi on ritonaviiriga võimendatud REYATAZ, mis tagab optimaalsed farmakokineetilised näitajad ja viroloogilise supressiooni taseme.

Ritonaviiri ärajätmine REYATAZ’i võimendatud raviskeemist ei ole soovitatav, kuid seda võib kaaluda täiskasvanud patsientidel, kes kasutavad REYATAZ’i annuses 400 mg üks kord ööpäevas koos toiduga, järgmistel kombineeritud piiravatel tingimustel:  eelneva viroloogilise ebaõnnestumise puudumine;  mittemääratav viiruse hulk viimase 6 kuu jooksul praeguse raviskeemi kasutamisel;  viiruse tüved ei sisalda HIV resistentsusega seotud mutatsioone praeguse raviskeemi suhtes.

REYATAZ’i manustamist ilma ritonaviirita ei tohi kaaluda patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili sisaldavat foonravi ja teisi samaaegselt kasutatavaid ravimeid, mis vähendavad atasanaviiri biosaadavust (vt lõik 4.5 „Ritonaviiri ärajätmine soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist“), või kui esineb probleeme ravijärgimusega.

REYATAZ’i ilma ritonaviirita ei tohi kasutada rasedatel patsientidel, sest selle tagajärjel ei pruugi ravimi ekspositsioon olla optimaalne, tuues kaasa ema infektsiooni ebapiisava ravi ja vertikaalse ülekande.

Kolelitiaas

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud kolelitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Kolelitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist. Krooniline neeruhaigus

Turuletulekujärgselt on HIV infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest. Suures prospektiivses jälgimisuuringus leiti seos kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse suurenemise ja atasanaviir/ritonaviiri sisaldava raviskeemi kumulatiivse kasutamise vahel esialgselt normaalse neerufunktsiooniga HIV-infektsiooniga patsientidel. Seda seost täheldati sõltumatult tenofoviirdisoproksiili manustamisest. Kogu ravi vältel tuleb patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.8).

Nefrolitiaas

neerupuudulikkusega. Nefrolitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Lööve ja sellega seotud sündroomid

Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'iga ravi esimese kolme nädala jooksul.

Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) sündroomi tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel. Patsientidele tuleb selgitada, et nad jälgiksid hoolikalt nahareaktsioonide tunnuste ja sümptomite teket. Raske lööbe korral tuleb REYATAZ'i kasutamine lõpetada.

Parimaid tulemusi nende juhtude käsitlemisel on andnud varane diagnoosimine ja kahtlusaluse ravimi kasutamise kiire lõpetamine. Kui patsiendil on REYATAZ'i kasutamisel välja kujunenud SJS või DRESS, ei tohi REYATAZ'i kasutamist uuesti alustada.

Koostoimed teiste ravimitega REYATAZ'i ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

REYATAZ'i kasutamine koos nevirapiini ja efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui REYATAZ'i kasutamine koos NNRTI-ga osutub vajalikuks, tuleks REYATAZ'i ja ritonaviiri annust suurendada vastavalt annuseni 400 mg ja 200 mg kombinatsioonis koos efavirensiga ning vajalik on hoolikas kliiniline monitooring.

Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. REYATAZ'i manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad REYATAZ'i. REYATAZ'i manustamisel koos nende ravimitega võib nende kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-ga seotud kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos REYATAZ'i ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekaks. Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel, ilma funktsionaalse CYP2C19 alleelita, patsientidel võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

REYATAZ’i/ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushing'i sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja REYATAZ'i samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos REYATAZ'iga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri imendumine võib väheneda juhul, kui mao pH on tõusnud, põhjusest olenemata.

REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui REYATAZ'i manustamine koos prootonpumba inhibiitoriga osutub vältimatuks, tuleb lisaks soovitatavale kliinilisele jälgimisele suurendada REYATAZ'i annust kuni 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; samuti ei tohi ületada omeprasooli 20 mg annusele vastavat prootonpumba inhibiitori annust.

REYATAZ'i kombinatsiooni samaaegset kasutamist koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi või noretindrooni asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5).

Lapsed

Ohutus Lastel on võrrelduna täiskasvanutega täheldatud sagedasemat asümptomaatilist PR intervalli pikenemist. Lastel on teatatud asümptomaatilisest esimese ja teise astme AV-blokaadist (vt lõik 4.8). PR intervalli pikenemist indutseerida võivate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus. Varasemalt olemasolevate juhtehäirete (teise või kõrgema astme atrioventikulaarne või Hisi kimbu blokaad) korral võib REYATAZ'i kasutada ettevaatusega vaid siis, kui eeldatav kasu on suurem riskist. Kliiniliste leidude (nt bradükardia) korral on soovitatav kardiaalne monitooring.

Efektiivsus Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne mitmete resistentsust põhjustavate mutatsioonidega viirustüvede suhtes. Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor kui atasanaviir, domineerib ravimite metaboolsetes koostoimetes ritonaviiri profiil, kui seda manustatakse koos REYATAZ'iga. Enne ravi alustamist REYATAZ'i ja ritonaviiriga tuleb tutvuda ritonaviiri omaduste kokkuvõttega.

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Ta on CYP3A4 inhibiitor. Seega on REYATAZ vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ning kitsa terapeutilise indeksiga nagu kvetiapiin, lurasidoon, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin,

bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam, lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3). REYATAZ’i manustamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna grasopreviiri ja elbasviiri plasmakontsentratsioonid suurenevad ning grasopreviiri kontsentratsiooni suurenemise tõttu võib suureneda ALAT-i tõusu risk (vt lõik 4.3). REYATAZ’i manustamine koos glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna võib suureneda ALAT-i tõusu risk glekapreviiri ja pibrentasviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse suurenemise tõttu (vt lõik 4.3). Muud koostoimed Koostoimed atasanaviiri ja teiste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel katsealustel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole soovitatav atasanaviiri raviskeem (vt lõik 4.4).

Kui ritonaviiri ärajätmine on piiratud juhtudel meditsiiniliselt näidustatud (vt lõik 4.4), tuleb erilist tähelepanu pöörata atasanaviiri koostoimetele, mis võivad ritonaviiri puudumisel olla erinevad (vt pärast tabelit 2 toodud teavet).

Atasanaviiri ja teiste ravimite koostoimed, sealhulgas need, mille puhul kooskasutamine on vastunäidustatud, on loetletud alljärgnevas tabelis.

Tabel 2: REYATAZ'i ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega HCV-VIIRUSE VASTASED RAVIMID Grasopreviir 200 mg üks Atasanaviir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) REYATAZ’i manustamine koos kord ööpäevas Atasanaviir C : ↑12% (↑1% ↑24%) elbasviir/grasopreviiriga on (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Atasanaviir C : ↑23% (↑13% ↑134%) vastunäidustatud, kuna on oodata 100 mg üks kord ööpäevas) grasopreviiri Elbasviir 50 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) ööpäevas Atasanaviir C : ↑2% (↓4% ↑8%) (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Atasanaviir C : ↑15% (↑2% ↑29%) 100 mg üks kord ööpäevas)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Sofosbuviir 400 mg/ Sofosbuviir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) REYATAZ'i manustamisel koos velpatasviir 100 mg Sofosbuviir C : ↑29% (↑9% ↑52%) voksilapreviiri sisaldavate /voksilapreviir 100 mg ravimitega on oodata ühekordne annus* Velpatasviir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) voksilapreviiri kontsentratsiooni (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Velpatasviir C : ↑29% (↑7% ↑56%) suurenemist. REYATAZ'i 100 mg üks kord ööpäevas) manustamine koos voksilapreviiri Glekapreviir 300 mg/ Glekapreviir AUC: ↑553% (↑424% REYATAZ’i manustamine koos pibrentasviir 120 mg üks ↑714%) glekapreviir/pibrentasviiriga on kord ööpäevas Glekapreviir C : ↑306% (↑215% ↑423%) vastunäidustatud, kuna võib (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Glekapreviir C : ↑1330% (↑885% suureneda ALAT tõusu risk 100 mg üks kord ööpäevas*) ↑1970%) glekapreviiri ja pibrentasviiri ANTIAGREGANDID Tikagreloor Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 REYATAZ’i manustamine koos Klopidogreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Manustamine koos klopidogreeliga Prasugreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Prasugreeli manustamisel koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid: REYATAZ'i/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole nende samaaegne manustamine soovitatav. Ritonaviir 100 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑250% (↑144% Ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ↑403%)* ööpäevas on atasanaviiri (atasanaviir 300 mg üks kord Atasanaviir C : ↑120% (↑56% ↑211%)* farmakokineetika ööpäevas) Atasanaviir C : ↑713% (↑359% võimendamiseks. Uuringud HIV-infektsiooniga patsientidel. *Atasanaviiri 300 mg ja ritonaviiri 100 mg Indinaviir Indinaviir on seotud UGT inhibeerimisest REYATAZ'i samaaegne Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId) Lamivudiin 150 mg kaks Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini ja Arvestades neid andmeid ning korda ööpäevas + zidovudiin zidovudiini kontsentratsioonile. kuna ritonaviir ei mõjuta 300 mg kaks korda ööpäevas arvatavasti oluliselt NRTI'de (atasanaviir 400 mg üks kord farmakokineetikat, ei tohiks ööpäevas) nimetatud ravimite ja REYATAZ'i Abakaviir Abakaviiri ja REYATAZ'i Didanosiin (puhverdatud Atasanaviir, manustatud samaaegselt koos Didanosiini tuleb võtta tühja tabletid) 200 mg/stavudiin ddI + d4T (tühja kõhuga) kõhuga 2 tundi pärast koos toiduga 40 mg, mõlemad Atasanaviir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) võetud REYATAZ'i. Stavudiini ja üksikannusena Atasanaviir C : ↓89% (↓94% ↓82%) REYATAZ'i kooskasutamine ei (atasanaviir 400 mg ühekordne Atasanaviir C : ↓84% (↓90% ↓73%) muuda arvatavalt oluliselt annus) stavudiini ekspositsiooni.

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Didanosiin (gastroresistentne Didanosiin (koos toiduga) kapsel) 400 mg ühekordne Didanosiin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) annus Didanosiin C : ↓38% (↓48% ↓26%) (atasanaviir 300 mg üks kord Didanosiin C : ↑25% (↓8% ↑69%) ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Manustamisel koos didanosiini Tenofoviir- Atasanaviir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga disoproksiilfumaraat 300 mg Atasanaviir C : ↓16% (↓30% ↔0%)* koosmanustamisel on soovitatav üks kord ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓43% ↑2%)* manustada 300 mg REYATAZ’i (atasanaviir 300 mg üks kord koos 100 mg ritonaviiri ja 300 mg ööpäevas ja ritonaviir 100 mg * Atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas) manustatuna koos (kõik ühekordse annusena koos 300 mg (n = 39) võrreldi erinevate kliiniliste tenofoviirdisoproksiilfumaraati uuringute kombineeritud analüüsil vastab 245 mg atasanaviiri/ritonaviiriga 300/100 mg tenofoviirdisoproksiilile. (n = 33). Uuringud HIV-infektsiooniga REYATAZ'i/ritonaviiri efektiivsus patsientidel. kombinatsioonis koos Tenofoviir- Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida disoproksiilfumaraat 300 mg ↑37% (↑30% ↑45%) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas Tenofoviir disoproksiilfumaraat C : seotud kõrvaltoimete suhtes, (atasanaviir 300 mg üks kord ↑34% (↑20% ↑51%) sealhulgas neerukahjustuse suhtes. ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Tenofoviir disoproksiilfumaraat C : üks kord ööpäevas) ↑29% (↑21% ↑36%) 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile. Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId) Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos Efavirensi manustamine koos ööpäevas toiduga REYATAZ'iga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* (vt lõik 4.4). ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↑17% (↑8% ↑27%)* üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓42% (↓51% ↓31%)*

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos ööpäevas toiduga (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔6% (↓10% ööpäevas ja ritonaviir 200 mg ↑26%)*/** üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↔9% (↓5% ↑26%)*/** Nevirapiin 200 mg kaks Nevirapiin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapiini manustamine koos korda ööpäevas Nevirapiin C : ↑21% (↑11% ↑32%) REYATAZ'iga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Nevirapiin C : ↑35% (↑25% ↑47%) (vt lõik 4.4). ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Uuring HIV-infektsiooniga Atasanaviir C : ↓59% (↓73% ↓40%)* patsientidel. Integraasi inhibiitorid Raltegraviir 400 mg kaks Raltegraviir AUC: ↑41% Raltegraviiri annust ei ole vaja korda ööpäevas Raltegraviir C :↑24% muuta. (atasanaviir/ritonaviir) Raltegraviir C :↑77%

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Vorikonasool 200 mg kaks Vorikonasool AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonasooli ja REYATAZ'i korda ööpäevas (atasanaviir Vorikonasool C : ↓10% (↓22% ↓4%) koos ritonaviiriga samaaegne 300 mg/ritonaviir 100 mg üks Vorikonasool C : ↓39% (↓49% ↓28%) kasutamine ei ole soovitatav, kui kord ööpäevas) kasu/riski suhte põhjal ei ole Vähemalt ühe funktsionaalse Atasanaviir C : ↓13% (↓20% ↓4%) (vt lõik 4.4). CYP2C19 alleeliga isikud. Atasanaviir C : ↓20% (↓28% ↓10%) Vorikonasool 50 mg kaks Vorikonasool AUC: ↑561% (↑451% korda ööpäevas (atasanaviir ↑699%) 300 mg/ritonaviir 100 mg üks Vorikonasool C : ↑438% (↑355% kord ööpäevas) ↑539%) Funktsionaalse CYP2C19 ↑1020%) alleelita isikud. Flukonasool 200 mg üks kord REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegne Flukonasooli ja REYATAZ’i ööpäevas manustamine koos flukonasooliga ei annuseid ei ole vaja kohandada. (atasanaviir 300 mg ja mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja ritonaviir 100 mg üks kord flukonasooli kontsentratsioone. ööpäevas)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID Rifabutiin 150 mg kaks Rifabutiin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Kasutamisel koos REYATAZ'iga korda nädalas Rifabutiin C : ↑149% (↑103% ↑206%)** on rifabutiini soovitatavaks (atasanaviir 300 mg ja Rifabutiin C : ↑40% (↑5% ↑87%)** annuseks 150 mg 3 korda nädalas ritonaviir 100 mg üks kord kindlatel nädalapäevadel (näiteks ööpäevas) 25-O-desatsetüül-rifabutiin AUC: ↑990% esmaspäeval, kolmapäeval, Rifampitsiin Rifampitsiin on tugev CYP3A4 Rifampitsiini ja REYATAZ'i ANTIPSÜHHOOTILISED AINED Kvetiapiin Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb Kvetiapiini manustamine koos Lurasidoon REYATAZ tõstab eeldatavasti lurasidooni Lurasidooni manustamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega MAO HAPPESEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID H -retseptori antagonistid Ilma tenofoviirita Atasanaviiri/ritonaviiri soovitatav annus 300/100 mg üks kord ööpäevas Patsientidel, kes ei kasuta HIV-infektsiooniga patsientidel tenofoviiri, tuleb REYATAZ'i Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) ööpäevas Atasanaviir C : ↓20% (↓32% ↓7%) Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓33% ↓12%) Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud annus 400/100 mg üks kord ööpäevas annuse (nt famotidiini 40 mg kaks tervetel vabatahtlikel korda ööpäevas või sellega Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) ekvivalentne annus) kasutamine on ööpäevas Atasanaviir C : ↔2% (↓13% ↑8%) vajalik, tuleb kaaluda 300/100 mg Koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg üks kord ööpäevas (mis vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile) HIV-infektsiooniga patsientidel soovitatavas annuses 300/100 mg Patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri/ritonaviiri ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS tenofoviirdisoproksiilfumaraati Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↓21% (↓36% ↓4%)* Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓36% ↓8%)* HIV-infektsiooniga patsientidel suurendatud annuses 400/100 mg 400/100 mg. Famotidiini annusele atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* ekvivalentset annust ei tohi ööpäevas Atasanaviir C : ↑18% (↑6,7% ↑31%)* ületada. Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool 40 mg üks kord Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast REYATAZ'i manustamine koos ööpäevas omeprasooli ritonaviiri ja prootonpumba (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) inhibiitoritega ei ole soovitatav. ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↓66% (↓62% ↓49%) Kui see on vältimatu, on üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓65% (↓71% ↓59%) soovitatav hoolikas kliiniline Omeprasool 20 mg üks kord Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast ööpäevas omeprasooli (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↓31% (↓42% ↓17%)* üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓31% (↓46% ↓12%)* Antatsiidid Antatsiidid ja puhvreid Atasanaviiri vähenenud REYATAZ'i tuleb manustada sisaldavad ravimid plasmakontsentratsioon võib olla tingitud 2 tundi enne või 1 tund pärast ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID Alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik Alfusosiini kasutamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega ANTIKOAGULANDID Otsese toimega antikoagulandid (DOAC) Apiksabaan Apiksabaani ja rivaroksabaani Apiksabaani või rivaroksabaani ja Rivaroksabaan kontsentratsiooni võimalik suurenemine, REYATAZ’i koos ritonaviiriga

Dabigatraan Dabigatraani kontsentratsiooni võimalik Dabigatraani ja REYATAZ’i koos

Edoksabaan Edoksabaani kontsentratsiooni võimalik Edoksabaani kasutamisel koos K-vitamiini antagonistid Varfariin REYATAZ'i samaaegsel kasutamisel võib REYATAZ-ravi ajal on soovitatav EPILEPSIAVASTASED AINED Karbamasepiin REYATAZ võib karbamasepiini Karbamasepiini kasutamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Fenütoiin, fenobarbitaal CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerimise tõttu Fenobarbitaali ja fenütoiini Lamotrigiin UGT1A4 induktsiooni tõttu võib Ettevaatus on vajalik lamotrigiini KASVAJATEVASTASED RAVIMID JA IMMUNOSUPRESSANDID Kasvajatevastased ravimid Apalutamiid Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Manustamine koos REYATAZ'iga Enkorafeniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Enkorafeniibi manustamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Ivosideniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Ivosideniibi manustamine koos Irinotekaan Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib REYATAZ'i kasutamisel koos Immunosuppressandid Tsüklosporiin Nende immunosuppressantide Soovitatav on nende ravimite Takroliimus kontsentratsioonid võivad suureneda terapeutilise kontsentratsiooni Siroliimus manustamisel koos REYATAZ'iga sagedasem jälgimine kuni nende KARDIOVASKULAARSED RAVIMID Antiarütmikumid Amiodaroon, Antiarütmikumide kontsentratsioon võib Ettevaatus on vajalik ning süsteemselt manustatud suureneda, kui neid manustatakse koos võimaluse korral on soovitatav lidokaiin, REYATAZ'iga. Amiodarooni või terapeutilise kontsentratsiooni kinidiin süsteemselt manustatud jälgimine. Kinidiini samaaegne Kaltsiumikanali blokaatorid Bepridiil REYATAZ'i ei tohi kasutada koos Kasutamine koos bepridiiliga on Diltiaseem 180 mg üks kord Diltiaseem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Soovitatav on diltiaseemi ööpäevas Diltiaseem C : ↑98% (↑78% ↑119%) algannuse vähendamine 50% koos (atasanaviir 400 mg üks kord Diltiaseem C : ↑142% (↑114% ↑173%) hilisema tiitrimisega vastavalt ööpäevas) EKG monitooringule.

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Verapamiil Verapamiili kontsentratsioon seerumis Ettevaatus on vajalik verapamiili KORTIKOSTEROIDID Deksametasoon ja teised Manustamine koos deksametasooni või Manustamine koos kortikosteroidid (kõik teiste kortikosteroididega, mis kortikosteroididega (kõik manustamisteed) indutseerivad CYP3A-d, võib põhjustada manustamisteed), mida Flutikasoonpropionaat Flutikasoonpropionaadi tase plasmas REYATAZ'i/ritonaviiri ning nende intranasaalselt 50 μg 4 korda suureneb oluliselt, kusjuures endogeense CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ööpäevas 7 päeva jooksul kortisooli tase väheneb ligikaudu 86% glükokortikoidide samaaegne (ritonaviir 100 mg kapslid kaks (90% usaldusvahemik 82...89%). kasutamine ei ole soovitatav, kui korda ööpäevas) Flutikasoonpropionaadi inhaleerimisel eeldatav kasu ravist ei ületa ja Süsteemseid kortikosteroidide toimeid, süsteemsete toimete riski. inhaleeritavad/nasaalsed neerupealiste supressiooni on kirjeldatud Tuleb kaaluda glükokortikoidide kortikosteroidid ritonaviiri ja inhaleeritavat või annuse vähendamist koos paiksete

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID PDE5 inhibiitorid Sildenafiil, tadalafiil, Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Patsiente tuleb teavitada nende vardenafiil metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu. võimalike kõrvaltoimete tekkest, GONADOTROPIINI VABASTAVA HORMOONI (GnRH) RETSEPTORI ANTAGONISTID Elagoliks Koostoime mehhanismiks on elagoliksi Elagoliksi 200 mg manustamine KINAASI INHIBIITORID Fostamatiniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Fostamatiniibi kasutamine koos TAIMSED PRODUKTID Naistepuna (Hypericum Naistepuna kasutamine samaaegselt koos REYATAZ'i samaaegne perforatum) REYATAZ'iga võib põhjustada kasutamine koos naistepuna

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Etünüülöstradiool Etünüülöstradiool AUC: ↓19% (↓25% Kui suukaudselt manustatavaid 25 μg + norgestimaat ↓13%) kontratseptiive kasutatakse (atasanaviir 300 mg üks kord Etünüülöstradiool C : ↓16% (↓26% samaaegselt koos ööpäevas ja ritonaviir 100 mg ↓5%) REYATAZ'i/ritonaviiriga, peaks üks kord ööpäevas) Etünüülöstradiool C : ↓37% (↓45% suukaudne kontratseptiiv Etünüülöstradiool Etünüülöstradiooli AUC: ↑48% (↑31% 35 μg + noretindroon ↑68%) (atasanaviir 400 mg üks kord Etünüülöstradiooli C : ↑15% (↓1% ööpäevas) ↑32%) LIPIIDISISALDUST MUUTVAD AINED HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Simvastatiin Simvastatiini ja lovastatiini metabolism on Simvastatiini või lovastatiini Lovastatiin väga CYP3A4 sõltuv ning manustamine samaaegne kasutamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Atorvastatiin Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi Atorvastatiini samaaegne Pravastatiin Kuigi uuringud puuduvad, võib eeldada Vajalik on ettevaatus. Fluvastatiin pravastatiini või fluvastatiini Teised lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid Lomitapiid on väga CYP3A4 Lomitapiidi ja REYATAZ’i koos INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Kasutamisel koos REYATAZ'iga võib Salmeterooli kasutamine koos OPIOIDID Buprenorfiin, üks kord Buprenorfiin AUC: ↑67% Samaaegne kasutamine koos ööpäevas, püsiv säilitusannus Buprenorfiin C : ↑37% REYATAZ’i ja ritonaviiriga (atasanaviir 300 mg üks kord Buprenorfiin C : ↑69% eeldab sedatsiooni ja kognitiivse ööpäevas ja ritonaviir 100 mg funktsiooni kliinilist jälgimist. üks kord ööpäevas) Norbuprenorfiin AUC: ↑105% Vajalik võib olla buprenorfiini Metadoon, püsiv Ei täheldatud olulist mõju metadooni Metadooni manustamisel koos säilitusannus kontsentratsioonile. Arvestades et REYATAZ'iga ei ole annuse (atasanaviir 400 mg üks kord ritonaviiri väikesed annused (100 mg kaks kohandamine vajalik. ööpäevas) korda ööpäevas) ei näidanud olulist mõju

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON PDE5 inhibiitorid Sildenafiil Kasutamisel koos REYATAZ'iga võib Pulmonaalse arteriaalse SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID Bensodiasepiinid Midasolaam Midasolaam ja triasolaam REYATAZ'i manustamine koos Triasolaam metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A4 triasolaami või suukaudselt Ritonaviiri ärajätmise korral soovitatavast atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt lõik 4.4) Ravimkoostoimete kohta kehtivad samad soovitused, ainult et:  soovitatav ei ole koosmanustamine tenofoviiri, prootonpumba inhibiitorite ja buprenorfiiniga ning on vastunäidustatud karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaaliga.  manustamine koos famotidiiniga ei ole soovitatav, ent kui see on vajalik, tuleb atasanaviiri ilma ritonaviirita manustada kas 2 tundi pärast või 12 tundi enne famotidiini. Famotidiini üksikannus ei tohi ületada 20 mg ja ööpäevane koguannus 40 mg.  tuleb arvesse võtta, et  apiksabaani, dabigatraani või rivaroksabaani ja REYATAZ’i ilma ritonaviirita koosmanustamine võib mõjutada apiksabaani, dabigatraani või rivaroksabaani kontsentratsioone  vorikonasooli manustamine koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita võib mõjutada atasanaviiri kontsentratsiooni;  flutikasooni manustamine koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita võib viia flutikasooni kontsentratsiooni suurenemiseni võrreldes ainult flutikasooni manustamisega;  suukaudse kontratseptiivi manustamisel koos REYATAZ’iga ilma ritonaviirita on soovitatav, et suukaudne kontratseptiiv ei sisaldaks üle 30 μg etünüülöstradiooli;  lamotrigiini annuse kohandamine ei ole vajalik. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 2000 raseda andmed) näitab, et atasanaviiril ei ole väärarengute esinemissageduse suurenemist põhjustavat toimet. Loomkatsed ei näita ka kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). REYATAZ'i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik.

Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusvastast ravi (mis ei sisaldanud REYATAZ'i) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. Raskusastmega 3 kuni 4 bilirubiini suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%) kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%) kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last neljakümnest said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse tekkest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud REYATAZ koos ritonaviiriga võib soodustada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ja põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide tõhusamat jälgimist.

Imetamine

Atasanaviiri on leitud rinnapiimas. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et REYATAZ'i sisaldava raviskeemi kasutamisel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

REYATAZ'i ohutust kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes 1806 täiskasvanud patsiendil, kes said 400 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas (1151 patsienti, keskmiselt 52 nädalat ja maksimaalselt 152 nädalat) või 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas (655 patsienti, keskmiselt 96 nädalat ja maksimaalselt 108 nädalat).

REYATAZ'i 400 mg üks kord ööpäevas ja REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed olid samad, välja arvatud ikterus ja suurenenud üldbilirubiini sisaldus, mida esines sagedamini REYATAZ'i koos ritonaviiriga saanud patsientidel.

Ainsad kõrvaltoimed, mida kirjeldati väga sageli REYATAZ'i 400 mg kord ööpäevas või REYATAZ'i 300 mg koos 100 mg ritonaviiriga saanud patsientidel mistahes raskusastmega ja vähemalt võimaliku põhjusliku seosega uuringuravimitest, mille hulka kuulus REYATAZ ja veel üks nukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor olid iiveldus (20%), kõhulahtisus (10%) ja ikterus (13%). Patsientide hulgas, kes said 300 mg REYATAZ'i koos 100 mg ritonaviiriga, oli ikteruse esinemissagedus 19%. Enamusel juhtudest kirjeldati ikterust mõne päeva kuni mõne kuu möödudes ravi alustamisest (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on HIV infektsiooniga patsientidel, keda raviti atasanaviiriga, koos ritonaviiriga või ilma, teatatud kroonilisest neeruhaigusest. Suures prospektiivses jälgimisuuringus leiti seos kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse suurenemise ja atasanaviir/ritonaviiri sisaldava raviskeemi kumulatiivse kasutamise vahel esialgselt normaalse neerufunktsiooniga HIV-infektsiooniga patsientidel. Seda seost täheldati sõltumatult tenofoviirdisoproksiili manustamisest. Kogu ravi vältel tuleb patsientide neerufunktsiooni regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel

REYATAZ'i kõrvaltoimete ülevaate aluseks on andmed kliinilistest uuringutest ning turuletulekujärgselt. Esinemissageduse määratlemisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired: aeg-ajalt: ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired: aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine, Psühhiaatrilised häired: aeg-ajalt: depressioon, desorientatsioon, ärevus, unetus, Närvisüsteemi häired: sage: peavalu; Silma kahjustused: sage: silmade kollasus Südame häired: aeg-ajalt: torsades de pointesa Vaskulaarsed häired: aeg-ajalt: hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja aeg-ajalt: düspnoe mediastiinumi häired: Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired: sage: ikterus; Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sage: lööbed; Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: aeg-ajalt: lihaste atroofia, artralgia, müalgia; Neerude ja kuseteede häired: aeg-ajalt: neerukivid, hematuuria, proteinuuria, pollakisuuria,

Reproduktiivse süsteemi ja aeg-ajalt: günekomastia rinnanäärme häired: Üldised häired ja manustamiskoha sage: väsimus; reaktsioonid: aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde halvenemine, palavik, a Nendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kusjuures esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli REYATAZ'i saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates kliinilistes uuringutes (n = 2321). b Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul.

Muutused laboratoorsete analüüside näitajates Kõige sagedasemaks laborinäitajate kõrvalekaldeks REYATAZ'i ja lisaks üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldava kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli üldbilirubiini tõus, mida peamiselt teatati kaudse (konjugeerimata) bilirubiini tõusuna (87% raskusaste 1, 2, 3 või 4). Raskusastmega 3 või 4 üldbilirubiini tõusu täheldati 37% (6% raskusaste 4). Varasemat ravi saanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 95 nädalat, 53%-l esines 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus. Varasemat ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 300 mg REYATAZ'iga üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas kestusega keskmiselt 96 nädalat, 48%-l esines 3. kuni 4. raskusastme üldbilirubiini tõus (vt lõik 4.4).

Teisteks märkimisväärseteks kliiniliste laborinäitajate kõrvalekalleteks (3. või 4. raskusaste) REYATAZ'i ja üht või enamat nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit sisaldanud ravi saanud ≥ 2% patsientidel olid: kreatiinkinaasi tõus (7%), alaniinaminotransferaasi / seerumi glutamaat- püruvaad-transaminaasi (ALAT/SGPT) tõus (5%), neutrofiilide vähenemine (5%), aspartaataminotransferaaasi / seerumi glutamaat-oksaaloatsetaat-transaminaasi (ASAT/SGOT) tõus (3%), lipaasi tõus (3%). Samaaegne 3...4 raskusastme ALAT/ASAT ja 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil REYATAZ'iga ravitud patsientidest.

Lapsed

Kliinilises uuringus AI424-020 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 18 aastat ravi REYATAZ'iga (suukaudse pulbri või kapslitega) keskmiselt 115 nädalat. Ohutusprofiil oli selles uuringus üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Lastel teatati esimese astme (23%) ja teise astme (1%) asümptomaatilisest atrioventrikulaarblokaadist. Kõige sagedasemaks laboratoorse näitaja muutuseks oli REYATAZ'i saavatel lastel üldbilirubiini suurenemine (≥ 2,6 korda ULN; aste 3...4), seda esines 45% patsientidest. Kliinilistes uuringutes AI424-397 ja AI424-451 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ravi REYATAZ’i suukaudse pulbriga keskmiselt 80 nädalat. Ühestki surmajuhtumist ei teatatud. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav varasemates laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga. REYATAZ’i suukaudset pulbrit saanud lastel kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; 3. kuni 4. raskusaste;16%) ja amülaasisisalduse suurenemine (3. kuni 4. raskusaste; 33%), mis ei olnud üldjuhul seotud pankreasega. Nendes uuringutes teatati ALAT aktiivsuse suurenemisest sagedamini lastel kui täiskasvanutel.

Teised patsientide erirühmad

Kaasneva B- ja/või C-hepatiidi viirusega nakatunud patsiendid 400 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas saanud 1151 patsiendist 177 patsiendil oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit ja 300 mg atasanaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas saanud 655 patsiendist 97-l oli kaasnev krooniline B- või C-hepatiit. Kaasneva infektsiooniga patsientidel esines ravieelne transaminaaside tõus sagedamini kui patsientidel ilma kroonilise viirushepatiidita. Erinevusi bilirubiini tõusu sageduses nende ja viirushepatiidita patsientide vahel ei täheldatud. Ravi käigus ilmnenud hepatiidi või transaminaaside tõusu sagedus kaasneva infektsiooniga patsientidel oli võrreldav REYATAZ'i sisaldanud ja võrdluseks olnud raviskeemi vahel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

REYATAZ'i ägeda üleannustamise kohta inimestel on andmeid piiratud hulgal. Terved vabatahtlikud on võtnud kuni 1200 mg ühekordse annuse ilma, et oleks ilmnenud soovimatuid sümptomeid. Suuremat ravimi ekspositsiooni tinginud suuremate annuste kasutamisel võis täheldada kaudsest (mittekonjugeeritud) hüperbilirubineemiast (maksafunktsiooni näitajate muutusteta) tingitud ikterust või PR-intervalli pikenemist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). REYATAZ'i üleannustamise ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. REYATAZ'i üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism

Atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus- spetsiifilise viraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades sel viisil küpsete virionide teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendus, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, põhiline atasanaviirresistentsusega seotud asendus. Resistentsus atasanaviirile varieerub 3,5...29-kordses tasemevahemikus ilma et oleks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI-de suhtes. Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil ilma ravieelse PI asenduseta. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel atasanaviir (kas koos või ilma ritonaviirita) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendustega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel atasanaviiri + ritonaviiriga ravi ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Sagedus de novo PI asendused (n = 26)a > 20% ei ole 10-20% ei ole a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5/26 REYATAZ'i/ritonaviiri ja 7/26 lopinaviiri/ritonaviiri viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil.

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuringutes 009, 043 ja 045 viroloogiliseks ebaõnnestumiseks osutunud retroviirusvastast ravi saanud patsientidelt isoleeritud 100 tüvest atasanaviiri, atasanaviiri + ritonaviiri või atasanaviiri + sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal olid muutunud resistentseks atasanaviirile. 60-st atasanaviiri või atasanaviiri + ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud tüvest 18 (30%) täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati ravi varem mittesaanud patsientidel.

Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Sagedus de novo PI asendused (n = 35)a,b > 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml). b Kümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri + ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC] > 5.2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati kasutades PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiri ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusvastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliinilised tulemused

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Uuring 138 on rahvusvaheline, randomiseeritud, mitte-pimendatud, paljukeskuseline, prospektiivne uuring, milles võrreldi REYATAZ'i/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas), mõlemaid kasutati kombinatsioonis koos fikseeritud annuses tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). Nädalal 48 oli nende patsientide tulemuste analüüsil, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml efektiivsus REYATAZ'i/ritonaviiri harus sarnane (non-inferior) võrrelduna efektiivsusega lopinaviiri/ritonaviiri harus (tabel 5).

96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusvastase aktiivsuse kestvust (tabel 5).

Tabel 5: Efektiivsusnäitajad uuringus 138a

Parameeter n = 443 HIV RNA < 50 koopiat/ml, % Kõik patsiendidd 78 74 76 68 Hinnanguline erinevus Nädal 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% CI]d Nädal 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Protokollijärgne analüüse 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331) Hinnanguline erinevus e Nädal 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] Nädal 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA < 50 koopiat/ml, % vastavalt ravi alguse näitajateled HIV RNA < 100 000 koopiat/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100 000 koopiat/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) CD4 arv 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) < 50 rakku/mm3 50 kuni 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) < 100 rakku/mm3 100 kuni 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) < 200 rakku/mm3 ≥ 200 rakku/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228)

Parameeter n = 443 HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml Kõik patsiendid -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik patsiendid 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vastavalt ravi alguse näitajatele HIV RNA 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100 000 koopiat/ml ≥ 100 000 koopiat/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Uuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni 810 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml) b REYATAZ/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c Lopinaviir/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. e Protokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist. f analüüsis arvestatud patsientide arv. Andmed ritonaviiri ärajätmisest atasanaviiri võimendatud raviskeemist (vt ka lõik 4.4) Uuring 136 (INDUMA) Avatud randomiseeritud võrdlusuuringus saavutati pärast 26...30-nädalast induktsioonfaasi (REYATAZ 300 mg + ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas ning kaks NRTI-d) võimendamata REYATAZ’i 400 mg üks kord ööpäevas ja kahe NRTI kasutamisel 48-nädalase säilitusfaasi jooksul (n = 87) sarnane viirusevastane toime nagu REYATAZ’i + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel (n = 85) HIV-infektsiooniga isikutel, kellel oli HIV replikatsioon täielikult alla surutud, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli HIV RNA < 50 koopiat/ml: võimendamata REYATAZ’i ja kahe NRTI puhul oli see 78% ning REYATAZ’i + ritonaviiri ja kahe NRTI kasutamisel 75%.

Üheteistkümnel isikul (13%) võimendamata REYATAZ’i rühmas ja kuuel isikul (7%) REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas tekkis viiruse hulga suurenemine. Neljal isikul võimendamata REYATAZ’i rühmas ja kahel isikul REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas oli säilitusfaasi jooksul HIV RNA > 500 koopiat/ml. Ühelgi isikul kummaski rühmas ei tekkinud resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes. M184V asendus pöördtranskriptaasis, mis põhjustab resistentsust lamivudiini ja emtritsitabiini suhtes, leiti kahel isikul võimendamata REYATAZ’i rühmas ja ühel isikul REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas.

Võimendamata REYATAZ’i rühmas esines vähem ravi katkestamisi (1 vs. 4 isikut REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas). Võimendamata REYATAZ’i rühmas esines vähem hüperbilirubineemiat ja ikterust kui REYATAZ’i + ritonaviiri rühmas (vastavalt 18 ja 28 isikut).

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles REYATAZ/ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) ja REYATAZ/sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) võrreldi lopinaviiri + ritonaviiri kombinatsioonpreparaadiga (fikseeritud annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas), kõiki neid võeti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga, ning uuring viidi läbi patsientidel, kellel kaks või enam raviskeemi, mis sisaldasid vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit, olid viroloogiliselt ebaõnnestunud. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusvastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitoriga, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ja 85 nädalat mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Uuringut alustades sai 34% patsiente proteaasi inhibiitorit ja 60% mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) REYATAZ'i + ritonaviiri harus

ning 17-l 123-st (14%) lopinaviiri + ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32% uuringu patsientidest. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad nädalal 48a ja nädalal 96 (uuring 045)

HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml Kõik -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 –1,93 (n = 90e) patsiendid (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV RNA < 50 koopiat/ml, %f (ravivastusega/hinnangusse võetav) Kõik 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA patsiendid HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele,f, g % (ravivastusega/hinnangusse võetav) 0...2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA patsiendid a Ravi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1543 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml). b ATV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c LPV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Usaldusvahemik. e Hinnangusse võetud patsientide arv. f Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on 96. nädala analüüsist välja arvatud. Patsientide osakaal kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml oli 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas vastavalt nädalatel 48 ja 96. g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0...2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses. NA = ei kohaldata. 48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemes sarnased (samaväärsed) REYATAZ'i + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usaldusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide protsent HIV RNA tasemega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) REYATAZ'i + ritonaviiri rühmas ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%). HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal REYATAZ'i + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas tõestas uuritava ravimi samaväärsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti REYATAZ'i + ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri + ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96 nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest. REYATAZ + sakvinaviir näis olevat inferioorne võrreldes lopinaviir + ritonaviir haruga.

Lapsed REYATAZ'i farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust AI424-020, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuust kuni 21 aastani. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusvastast ravi mittesaanud ja 101 retroviirusvastast ravi saanud last) REYATAZ'i (kapsleid või pulbrit) üks kord ööpäevas, koos ritonaviiriga või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI-ga. Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos või ilma ritonaviirita) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni 18 aastat, kes said REYATAZ'i kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log koopiat/ml). Ravi saanud laste 10 10 keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log koopiat/ml). Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastast kuni 18 aastani) nädalal 48 (uuring AI424-020) Parameeter HIV RNA < 50 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA < 400 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 88 (14/16) 32 (8/25) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik patsiendid 293 (n = 14b) 229 (n = 14b) HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele, c % (ravivastusega/hinnangusse võetav d) 0…2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnangusse võetud patsientide arv. c PI oluline L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Sealhulgas patsiendid ravi alguse resistentsuse andmetega. NA = ei kohaldata.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel, kusjuures nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne. Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel teostatud uuringus (n = 33, kombineeritud uuringud) saadi 300 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas korduval manustamisel koos toiduga atasanaviiri C -i geomeetriline keskmine (CV%) 4466 (42%) ng/ml ning C -i saavutamiseks kulunud aeg oli ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri C ja AUC geomeetrilised max min keskmised (CV%) olid vastavalt 654 (76%) ng/ml ja 44185 (51%) ng•h/ml.

HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 13) saadi REYATAZ’i korduval manustamisel annuses 400 mg (ilma ritonaviirita) üks kord ööpäevas koos toiduga geomeetriliseks keskmiseks (CV%) atasanaviiri C väärtuseks 2298 (71) ng/ml; maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg oli ligikaudu max 2,0 tundi. Atasanaviiri C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 120 (109) ng/ml ja 14874 (91) ng•h/ml. Toidu mõju: REYATAZ'i ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimeerib atasanaviiri biosaadavust. REYATAZ'i 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri AUC 33% suurenemise ja nii C kui ka 24 tunni kontsentratsiooni 40% suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja C oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; T -i mediaan suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. REYATAZ'i manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas AUC ja C varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. max Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb REYATAZ'i võtta söögi ajal. Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml umbes 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV-infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas. Biotransformatsioon: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vaba kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusvastast toimet. Eritumine: pärast 400 mg 14C-atasanaviiri ühekordse annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine eritumine uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n = 33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis keskmine poolväärtusaeg 12 tundi pärast 300 mg manustamist päeviti 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega. Erinevad patsientide rühmad Neerupuudulikkus: tervetel uuringusubjektidel eritub umbes 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Farmakokineetilisi andmeid ei ole REYATAZ'i manustamisest koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. REYATAZ'i (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel (n = 20) korduva annusega 400 mg üks kord ööpäevas, sealhulgas ka hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (nt ei uuritud seostumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste parameetrite vähenemine 30% kuni 50% võrrelduna normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. REYATAZ’i (ilma ritonaviirita) on uuritud mõõduka kuni raske maksakahjustusega täiskasvanud isikutel (14 kuulusid Child-Pugh klassi B ja 2 Child-Pugh klassi C) pärast ühekordse 400 mg annuse manustamist. Keskmine AUC oli 42% suurem maksafunktsiooni häirega patsientidel kui tervetel isikutel. Atasanaviiri keskmine poolväärtusaeg maksakahjustusega isikutel oli 12,1 tundi võrreldes 6,4 tunniga tervetel isikutel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud. Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus: REYATAZ kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 8.

Tabel 8: Tasakaaluseisundi farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel

Farmakokineetiline 2. trimester 3. trimester sünnitusjärgselta parameeter (n = 9) (n = 20) (n = 36) C ng/ml max 3729,09 3291,46 5649,10 Geomeetriline keskmine (CV%) AUC ng•h/ml Geomeetriline keskmine (CV%) C ng/mlb min 663,78 668,48 1420,64 Geomeetriline keskmine (CV%) a Atasanaviiri tippkontsentratsiooni ja AUC väärtused olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. b Cmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist. Lapsed Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel, kuid soovitatavate annuste kasutamisel on lastel oodata sarnaseid geomeetrilisi keskmisi atasanaviiri ekspositsiooni väärtusi (C , C ja AUC) nagu on täheldatud täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud korduvtoksilisuse uuringutes piirdusid atasanaviirist sõltuvad ilmingud üldiselt maksaga ja ilmnesid üldiselt minimaalse kuni vähese seerumi bilirubiini ja maksaensüümide tõusu, maksarakkude vakuolisatsiooni ja hüpertroofia ning ainult emastel hiirtel ka üksikute maksarakkude nekroosina. Maksamuutustega seostuvad muutused hiirtel (isastel), rottidel ja koertel ilmnesid süsteemse ekspositsiooni korral, mis on vähemalt võrdne inimesel saadavaga kui 400 mg manustatakse üks kord ööpäevas. Atasanaviiri ekspositsioon, mis emastel hiirtel põhjustas üksikute maksarakkude nekroosi oli 12 kordne võrreldes ekspositsiooniga, mis saadakse 400 mg manustamisel inimesele üks kord ööpäevas. Seerumi kolesterooli ja glükoosisisaldus minimaalne kuni vähene suurenemine esines rottidel kuid mitte hiirtel ega koertel. In vitro uuringutes inimese kloonitud südamerakkude kaaliumikanalid (hERG) inhibeeritakse 15% ulatuses atasanaviiri kontsentratsiooni (30 μM) juures, mis vastab 30-kordsele vaba ravimi kontsentratsioonile C juures inimesel. Uuringus jänese Purkinje kiududega suurendas sarnane atasanaviiri kontsentratsioon toime võimalikku kestust (APD ) 13% võrra. Muutused elektrokardiograafias (siinusbradükardia, PR-intervalli pikenemine, QT-intervalli pikenemine ja QRS-kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2 nädalat kestnud suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9 kuud kestnud toksilisuse uuringutes koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid

elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9). Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel kui manustati 2 ja 4 korda kõrgeimat manustatavat annust otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas.

Atasanaviir ei avaldanud toimet Ames’i pöördmutatsiooni testis, kuid indutseeris in vitro kromosoomide aberratsioone nii metaboolse aktivatsiooni puudumisel kui olemasolul. Atasanaviir ei indutseerinud rottidel in vivo mikrotuumade teket luuüdis, DNA kahjustust duodeenumis (comet test) või kavandamata DNA parandusi maksas plasma ja koe kontsentratsiooni juures, mis ületas in vitro klastogeense.

Hiirtel ja rottidel teostatud pikaajalises kartsinogeensuse uuringus märgati ainult emastel hiirtel healoomuliste maksaadenoomide sagenemist. Healoomulise maksaadenoomi sagenemine emastel hiirtel oli tõenäoliselt sekundaarne maksa tsütotoksilistele muutusele, mis avaldusid üksikute rakkude nekroosina ja arvatakse olevat mitte asjasse puutuv inimestele mõeldud terapeutilise ekspositsiooni juures. Rottidel ega isastel hiirtel ei esinenud tuumorit tekitavat toimet.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Valge tindi koostises on šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Kapsli sisu: krospovidoon, laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat

Kapsli kest: želatiin, punane raudoksiid, must raudoksiid, kollane raudoksiid, indigokarmiin (E132) ja titaandioksiid (E171)

Valge tindi koostises on šellak, titaandioksiid (E171), ammooniumhüdroksiid, propüleenglükool ja simetikoon

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

REYATAZ 200 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk või kolm kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purki polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 60 kõvakapslit.

Igas karbis on 60 x 1 kapslit; 10 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

REYATAZ 300 mg kõvakapslid

Pakendis on üks kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purk või kolm kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) purki polüpropüleenist lapsekindla korgiga. Igas purgis on 30 kõvakapslit.

Igas karbis on 30 x 1 kapslit; 5 blistrit milles 6 x 1 kapslit perforeeritud Alu/Alu annuseliselt jaotatud blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/267/005-006; 008-011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. märts 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 50 mg suukaudne pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike 1,5 g suukaudse pulbriga sisaldab 50 mg atasanaviiri (sulfaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: 63 mg aspartaami; 1305,15 mg sahharoosi kotikese (1,5 g suukaudse pulbri) kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber Valkjas kuni kahvatukollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REYATAZ’i suukaudne pulber manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega HIV-1-nakkusega laste raviks, kes on vähemalt 3 kuu vanused ja kaaluvad vähemalt 5 kg (vt lõik 4.2).

Täiskasvanud patsientidelt saadud viroloogiliste ja kliiniliste andmete alusel ei ole eeldatavasti kasu mitmele proteaasi inhibiitorile (≥ 4 PI mutatsioonid) resistentsete viirusetüvedega patsientidele. Otsus REYATAZ'i valikuks peab põhinema eelnevalt retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanute ja laste viirusresistentsuse määramisel ja varasemal ravil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada vaid HIV-infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Annustamine Lapsed (vähemalt 3 kuu vanused ja kehakaaluga vähemalt 5 kg) Tabelis 1 toodud atasanaviiri ja ritonaviiri annused lastele põhinevad kehakaalul. REYATAZ’i suukaudset pulbrit peab võtma koos ritonaviiriga ja seda tuleb võtta koos toiduga.

Tabel 1: REYATAZ’i suukaudse pulbri ja ritonaviiri annused lastelea (vanuses vähemalt 3 kuud ja kehakaaluga vähemalt 5 kg)

Kehakaal (kg) vähemalt 5 kuni alla 15 200 mg (4 kotikestb) 80 mgc vähemalt 15 kuni alla 35 250 mg (5 kotikestb) 80 mgc vähemalt 35 300 mg (6 kotikestb) 100 mgd a Laste puhul kehtivad samasugused soovitused samaaegselt kasutatavate prootonpumba inhibiitorite ja H2-retseptori antagonistide manustamise aja ja maksimaalsete annuste kohta nagu täiskasvanutel (vt lõik 4.5). b Üks kotike sisaldab 50 mg atasanaviiri. c Ritonaviiri suukaudne lahus. d Ritonaviiri suukaudne lahus või kapsel/tablett.

Vähemalt 6-aastaste laste jaoks, kes kaaluvad vähemalt 15 kg ja on võimelised kapsleid neelama, on saadaval REYATAZ’i kapslid (vt REYATAZ’i kapslite ravimi omaduste kokkuvõte). REYATAZ’i suukaudselt pulbrilt on soovitatav REYATAZ’i kapslitele üle minna niipea, kui patsiendid on võimelised järjepidevalt kapsleid neelama. Ravimvormide vahetamisel võib olla vaja muuta annust. Tutvuge vastava ravimvormi annustamistabeliga (vt REYATAZ’i kapslite ravimi omaduste kokkuvõte).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Annus ei vaja kohandamist. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Atasanaviiri ekspositsiooni edasise vähenemise risk võib esineda siis, kui atasanaviiri manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt võivad vähendada ekspositsiooni (nt tenofoviirdisoproksiil või H -retseptorite antagonistid).  Kui tenofoviirdisoproksiili või H -retseptorite antagonisti kasutamine on vajalik, tuleb kaaluda REYATAZ 400 mg ja ritonaviir 100 mg annuse suurendamist koos TDM rakendamisega (vt lõigud 4.6 ja 5.2).  REYATAZ'i kasutamine koos ritonaviiriga ei ole soovitatav rasedatel patsientidel, kes saavad nii tenofoviirdisoproksiili kui ka H -retseptorite antagonisti. Sünnitusjärgne periood: Raseduse teise ja kolmanda trimestri aegse atasanaviiri ekspositsiooni võimaliku vähenemise järgselt võib see pärast sünnitust suureneda kahe kuu jooksul (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb patsiente sünnitusjärgselt hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete esinemise suhtes.  Selle aja jooksul peavad sünnitusjärgsed patsiendid järgima neidsamu annustamissoovitusi nagu mitterasedad patsiendid, kaasa arvatud soovitused teadaolevalt atasanaviiri ekspositsiooni mõjutavate ravimite samaaegseks kasutamiseks (vt lõik 4.5). Lapsed (alla 3 kuu vanused) Alla 3 kuu vanustel lastel ei ole REYATAZ’i kasutamist uuritud ja see ei ole soovitatav võimaliku kernikteruse riski tõttu. Manustamisviis Suukaudne.

REYATAZ’i suukaudset pulbrit tuleb võtta/anda koos toidu (nt õunapüree või jogurti) või joogiga (nt piima, imikutoidu või veega) imikutele, kes ei oska tassist juua. Imikutele (vanuses alla 6 kuu), kes ei söö tahket toitu ega joo tassist, tuleb REYATAZ’i suukaudne pulber segada imikutoiduga ja

manustada suusüstlaga, mille saab osta apteegist. Imikutoiduga segatud REYATAZ’i manustamine lutipudelist ei ole soovitatav, sest sel viisil ei pruugi õnnestuda kogu annuse manustamine. REYATAZ’i suukaudse pulbri valmistamise ja manustamise juhised ning kasutusjuhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos ravimitega, mis on kitsa terapeutilise ulatusega ning tsütokroom P450 CYP3A4 isovormi substraadid (nt kvetiapiin, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, lurasidoon, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam (hoiatust parenteraalselt manustatava midasolaami osas vt lõik 4.5), lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin, metüülergonoviin) (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

Kasutamine koos glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Atasanaviir metaboliseerub peamiselt maksas ning maksakahjustusega patsientidel on täheldatud selle plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõigud 4.2 ja 4.3). REYATAZ'i efektiivsust ja ohutust olulise kaasneva maksahaigusega patsientidel ei ole uuritud. Kombineeritud retroviirusvastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks. B- või C-hepatiidi korral kasutatavate viirusvastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb tutvuda nende omaduste kokkuvõtetega (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi saavatele patsientidele ei ole REYATAZ koos ritonaviiriga soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2). QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes REYATAZ'iga on täheldatud asümptomaatilist PR-intervalli pikenemist. PR intervalli pikenemist indutseerivate ravimite kasutamine nõuab ettevaatust. Teadaoleva juhtehäirega (teise astme või raskem atrioventrikulaarblokaad või Hisi kimbu blokaad) patsientidel nõuab REYATAZ'i kasutamine ettevaatust ning seda võib määrata ainult siis, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.1). Ettevaatus on vajalik, kui REYATAZ’i manustatakse koos ravimitega, mis potentsiaalselt pikendavad QT-intervalli ja/või manustatakse patsientidele, kellel esinevad riskifaktorid (bradükardia, kaasasündinud pikenenud QT, elektrolüütide tasakaalu häired (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Hemofiilia patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiilia patsientidel on teatatud verejooksude sagenemisest, sealhulgas spontaansetest nahaalustest hematoomidest ja hemartroosidest. Osale patsientidest manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või taasalustati see pärast katkestamist. Arvatavalt on tegemist põhjusliku seosega, kuigi täpne toimemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Hemofiiliaga patsiente tuleb teavitada suurenenud verejooksu võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Hüperbilirubineemia

Kolelitiaas

Krooniline neeruhaigus

REYATAZ'i kasutavatel patsientidel on kirjeldatud nefrolitiaasi (vt lõik 4.8). Mõni patsient on vajanud hospitaliseerimist täiendavateks protseduurideks ning mõnel patsiendil on esinenud komplikatsioonid. Mõnel juhul on nefrolitiaasi seostatud ägeda neerukahjustuse või neerupuudulikkusega. Nefrolitiaasi tunnuste või sümptomite esinemisel võib kaaluda kas ravi katkestamist mõneks ajaks või lõpetamist.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Osteonekroos

Lööve ja sellega seotud sündroomid Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'iga ravi esimese kolme nädala jooksul.

Koostoimed teiste ravimitega

REYATAZ'i ja atorvastatiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

REYATAZ'i kasutamine koos nevirapiini või efavirensiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui REYATAZ'i kasutamine koos NNRTI-ga osutub vajalikuks, tuleks REYATAZ'i ja ritonaviiri annust suurendada vastavalt annuseni 400 mg ja 200 mg kombinatsioonis koos efavirensiga ning vajalik on hoolikas kliiniline monitooring. Atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. REYATAZ'i manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: eriline ettevaatus on vajalik PDE5 inhibiitorite (sildenafiil, tadalafiil või vardenafiil) määramisel erektsioonihäirete raviks patsientidele, kes saavad REYATAZ'i koos väikeses annuses ritonaviiriga. REYATAZ'i manustamisel koos nende ravimitega võib nende kontsentratsioon oluliselt suureneda ja põhjustada PDE5-ga seotud kõrvaltoimeid nagu hüpotensioon, nägemise muutused ja priapism (vt lõik 4.5).

Vorikonasooli kasutamine koos REYATAZ'i ja ritonaviiriga ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui kasu/riski suhte hindamisel osutub vorikonasooli kasutamine otstarbekaks.

Enamusel patsientidest võib eeldada nii vorikonasooli kui ka atasanaviiri ekspositsiooni vähenemist. Vähestel, ilma funktsionaalse CYP2C19 alleelita patsientidel võib eeldada vorikonasooli ekspositsiooni olulist suurenemist (vt lõik 4.5).

Salmeterooli ja REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegsel kasutamisel võivad sageneda salmeterooliga seotud kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed. Salmeterooli kasutamine koos REYATAZ'iga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Atasanaviiri imendumine võib väheneda juhul, kui mao pH on tõusnud, põhjusest olenemata.

REYATAZ'i ja ritonaviiri kombinatsiooni samaaegset kasutamist koos teiste hormonaalsete kontratseptiividega või norgestimaadi asemel muud progestogeeni sisaldava suukaudse kontratseptiiviga ei ole uuritud ning seetõttu tuleks neist hoiduda (vt lõik 4.5). Lapsed

Efektiivsus Atasanaviir/ritonaviir ei ole efektiivne mitmete resistentsust põhjustavate mutatsioonidega viirustüvede suhtes.

Abiained

Fenüülketonuuria REYATAZ’i suukaudne pulber sisaldab magusainena aspartaami. Aspartaam on fenüülalaniini allikas ja seetõttu ei pruugi sobida fenüülketonuuriaga isikutele. Diabeetikud REYATAZ’i suukaudne pulber sisaldab 1305,15 mg sahharoosi kotikese kohta. Lastele soovitatavate annuste puhul sisaldab REYATAZ’i suukaudne pulber 3915,45 mg sahharoosi 150 mg atasanaviiri, 5220,6 mg sahharoosi 200 mg atasanaviiri, 6525,75 mg atasanaviiri 250 mg atasanaviiri ja 7830,9 mg sahharoosi 300 mg atasanav iiri kohta. Sellega tuleb arvestada melliitdiabeediga patsientide ravimisel. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharaasi- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atasanaviir metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Ta on CYP3A4 inhibiitor. Seega on REYATAZ/ritonaviir vastunäidustatud koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ning kitsa terapeutilise indeksiga nagu kvetiapiin, lurasidoon, alfusosiin, astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil, triasolaam, suukaudselt manustatav midasolaam, lomitapiid ning tungaltera alkaloidid, eeskätt ergotamiin ja dihüdroergotamiin (vt lõik 4.3). REYATAZ’i manustamine koos grasopreviiri sisaldavate ravimitega, sealhulgas elbasviiri/grasopreviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna grasopreviiri ja elbasviiri plasmakontsentratsioonid suurenevad ning grasopreviiri kontsentratsiooni suurenemise tõttu võib suureneda ALAT-i tõusu risk (vt lõik 4.3). REYATAZ’i manustamine koos glekapreviiri/pibrentasviiri fikseeritud annuses kombinatsiooniga on vastunäidustatud, kuna võib suureneda ALAT-i tõusu risk glekapreviiri ja pibrentasviiri plasmakontsentratsioonide märkimisväärse suurenemise tõttu (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed Koostoimed atasanaviiri/ritonaviiri ja proteaasi inhibiitorite, teiste retroviirusvastaste ravimite ning teiste mitteretroviirusvastaste (v.a proteaasi inhibiitorid) ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (suurenemine on näidatud noolega "↑", vähenemine "↓", muutuseta “↔”). Teadaolev 90% usaldusvahemik (CI) on toodud sulgudes. Tabelis 2 toodud andmed on saadud tervetel katsealustel, kui ei ole märgitud teisiti. Oluline on märkida, et paljud uuringud on läbi viidud võimendamata atasanaviiriga, mis ei ole atasanaviiri heaks kiidetud raviskeem (vt lõik 4.4).

Atasanaviiri ja teiste ravimite koostoimed, sealhulgas need, mille puhul kooskasutamine on vastunäidustatud, on loetletud alljärgnevas tabelis.

Tabel 2: REYATAZ'i ja teiste ravimite vahelised koostoimed

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega HCV-VIIRUSE VASTASED RAVIMID Grasopreviir 200 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) REYATAZ’i manustamine koos ööpäevas Atasanaviir C : ↑12% (↑1% ↑24%) elbasviir/grasopreviiriga on (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Atasanaviir C : ↑23% (↑13% ↑134%) vastunäidustatud, kuna on oodata 100 mg üks kord ööpäevas) grasopreviiri Elbasviir 50 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) ööpäevas Atasanaviir C : ↑2% (↓4% ↑8%) (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Atasanaviir C : ↑15% (↑2% ↑29%) 100 mg üks kord ööpäevas) Sofosbuviir 400 mg / Sofosbuviir AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) REYATAZ'i manustamisel koos velpatasviir 100 mg Sofosbuviir C : ↑29% (↑9% ↑52%) voksilapreviiri sisaldavate /voksilapreviir 100 mg ravimitega on oodata ühekordne annus* Velpatasviir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) voksilapreviiri kontsentratsiooni (atasanaviir 300 mg/ritonaviir Velpatasviir C : ↑29% (↑7% ↑56%) suurenemist. REYATAZ'i 100 mg üks kord ööpäevas) manustamine koos voksilapreviiri

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Glekapreviir 300 mg / Glekapreviir AUC: ↑553% (↑424% ↑714%) REYATAZ’i manustamine koos pibrentasviir 120 mg üks kord Glekapreviir C : ↑306% (↑215% ↑423%) glekapreviir/pibrentasviiriga on ööpäevas Glekapreviir C ↑1330% (↑885% vastunäidustatud, kuna võib (atasanaviir 300 mg/ritonaviir ↑1970%) suureneda ALAT tõusu risk 100 mg üks kord ööpäevas*) glekapreviiri ja pibrentasviiri ANTIAGREGANDID Tikagreloor Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 REYATAZ’i manustamine koos Klopidogreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Manustamine koos Prasugreel Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Prasugreeli manustamisel koos RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid: REYATAZ'i/ritonaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole uuritud, kuid võib eeldada teiste proteaasi inhibiitorite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu ei ole nende samaaegne manustamine soovitatav. Ritonaviir 100 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas Atasanaviir C : ↑120% (↑56% ↑211%)* ööpäevas on atasanaviiri (atasanaviir 300 mg üks kord Atasanaviir C : ↑713% (↑359% ↑1339%)* farmakokineetika ööpäevas) võimendamiseks. Uuringud HIV-infektsiooniga (n = 33) võrreldi koondanalüüsis patsientidel. atasanaviiriga 400 mg ilma ritonaviirita Indinaviir Indinaviir on seotud UGT inhibeerimisest REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegne Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId) Lamivudiin 150 mg kaks Ei täheldatud olulist mõju lamivudiini ja Arvestades neid andmeid ning korda ööpäevas + zidovudiin zidovudiini kontsentratsioonile. kuna ritonaviir ei mõjuta 300 mg kaks korda ööpäevas arvatavasti oluliselt NRTIde (atasanaviir 400 mg üks kord farmakokineetikat, ei tohiks ööpäevas) nimetatud ravimite ja REYATAZ'i Abakaviir Abakaviiri ja REYATAZ'i koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Didanosiin (puhverdatud Atasanaviir, manustatud samaaegselt koos Didanosiini tuleb võtta tühja tabletid) 200 mg/stavudiin ddI + d4T (tühja kõhuga) kõhuga 2 tundi pärast REYATAZ'i 40 mg, mõlemad Atasanaviir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) võtmist koos toiduga. Stavudiini ja üksikannusena Atasanaviir C : ↓89% (↓94% ↓82%) REYATAZ'i samaaegne (atasanaviir 400 mg ühekordne Atasanaviir C : ↓84% (↓90% ↓73%) kasutamine ei muuda arvatavalt annus) oluliselt stavudiini ekspositsiooni. Didanosiin (gastroresistentne Didanosiin (koos toiduga) kapsel) 400 mg ühekordne Didanosiin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) annus Didanosiin C : ↓38% (↓48% ↓26%) (atasanaviir 300 mg üks kord Didanosiin C : ↑25% (↓8% ↑69%) ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Manustamisel koos didanosiini Tenofoviir- Atasanaviir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga disoproksiilfumaraat 300 mg Atasanaviir C : ↓16% (↓30% ↔0%)* koos manustamisel on soovitatav üks kord ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓43% ↑2%)* manustada 300 mg REYATAZ’i (atasanaviir 300 mg üks kord koos 100 mg ritonaviiri ja 300 mg ööpäevas ja ritonaviir 100 mg *Atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas) manustatuna koos (kõik ühekordse annusena koos 300 mg (n = 39) võrreldi erinevate kliiniliste tenofoviirdisoproksiilfumaraati uuringute kombineeritud analüüsil vastab 245 mg atasanaviiri/ritonaviiriga 300/100 mg tenofoviirdisoproksiilile. (n = 33). Uuringud HIV-infektsiooniga REYATAZ'i/ritonaviiri efektiivsus patsientidel. kombinatsioonis koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Tenofoviir- Tenofoviir disoproksiilfumaraat AUC: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida disoproksiilfumaraat 300 mg ↑37% (↑30% ↑45%) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga üks kord ööpäevas Tenofoviir disoproksiilfumaraat C : ↑34% seotud kõrvaltoimete, sealhulgas (atasanaviir 300 mg üks kord (↑20% ↑51%) neerukahjustuse suhtes. ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Tenofoviir disoproksiilfumaraat C : ↑29% üks kord ööpäevas) (↑21% ↑36%) 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile. Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId) Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos Efavirensi manustamine koos ööpäevas toiduga REYATAZ'iga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* (vt lõik 4.4) ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↑17% (↑8% ↑27%)* üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓42% (↓51% ↓31%)* Efavirens 600 mg üks kord Atasanaviir (õhtul): kõik manustatud koos ööpäevas toiduga (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)*/** ööpäevas ja ritonaviir 200 mg Atasanaviir C : ↔9% (↓5% ↑26%)*/** üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↔12% (↓16% ↑49%)*/** Nevirapiin 200 mg kaks korda Nevirapiin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapiini manustamine koos ööpäevas Nevirapiin C : ↑21% (↑11% ↑32%) REYATAZ'iga ei ole soovitatav (atasanaviir 400 mg üks kord Nevirapiin C : ↑35% (↑25% ↑47%) (vt lõik 4.4) ööpäevas ja ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas) Atasanaviir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Uuring HIV-infektsiooniga Atasanaviir C : ↓59% (↓73% ↓40%)* patsientidel. Integraasi inhibiitorid Raltegraviir 400 mg kaks Raltegraviir AUC: ↑41% Raltegraviiri annust ei ole vaja korda ööpäevas Raltegraviir C : ↑24% muuta. (atasanaviir/ritonaviir) Raltegraviir C : ↑77%

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega ANTIBIOOTIKUMID Klaritromütsiin 500 mg kaks Klaritromütsiin AUC: ↑94% (↑75% ↑116%) Annuse vähendamine ei ole korda ööpäevas Klaritromütsiin C : ↑50% (↑32% ↑71%) soovitatav; seetõttu on vajalik (atasanaviir 400 mg üks kord Klaritromütsiin C : ↑160% (↑135% ettevaatus REYATAZ'i ööpäevas) ↑188%) manustamisel koos SEENTEVASTASED AINED Ketokonasool 200 mg üks Ei täheldatud olulist mõju atasanaviiri Ketokonasooli ja itrakonasooli kord ööpäevas kontsentratsioonile. tuleb koos (atasanaviir 400 mg üks kord REYATAZ'i/ritonaviiriga kasutada ööpäevas) ettevaatusega;ketokonasooli ja Itrakonasool Itrakonasool, nagu ka ketokonasool, on Vorikonasool 200 mg kaks Vorikonasool AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Vorikonasooli ja REYATAZ'i korda ööpäevas (atasanaviir Vorikonasool C : ↓10% (↓22% ↓4%) koos ritonaviiriga samaaegne 300 mg/ritonaviir 100 mg üks Vorikonasool C : ↓39% (↓49% ↓28%) kasutamine ei ole soovitatav, kui kord ööpäevas) kasu/riski suhte põhjal ei ole Vähemalt ühe funktsionaalse Atasanaviir C : ↓13% (↓20% ↓4%) (vt lõik 4.4). CYP2C19 alleeliga isikud. Atasanaviir C : ↓20% (↓28% ↓10%)

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Vorikonasool 50 mg kaks Vorikonasool AUC: ↑561% (↑451% - vähemalt ühe korda ööpäevas (atasanaviir ↑699%) funktsionaalse CYP2C19 300 mg/ritonaviir 100 mg üks Vorikonasool C : ↑438% (↑355% ↑539%) alleeliga patsientidel, nii kord ööpäevas) Vorikonasool C : ↑765% (↑571% vorikonasooli (kliinilised Funktsionaalse CYP2C19 (viroloogiline ravivastus) alleelita isikud. Atasanaviir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) efektiivsuse vähenemise Flukonasool 200 mg üks kord REYATAZ'i/ritonaviiri samaaegne Flukonasooli ja REYATAZ'i ööpäevas manustamine koos flukonasooliga ei annuseid ei ole vaja kohandada. (atasanaviir 300 mg ja ritonaviir mõjutanud oluliselt atasanaviiri ja 100 mg üks kord ööpäevas) flukonasooli kontsentratsioone. MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID Rifabutiin 150 mg kaks korda Rifabutiin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Kasutamisel koos REYATAZ'iga nädalas Rifabutiin C : ↑149% (↑103% ↑206%)** on rifabutiini soovitatavaks (atasanaviir 300 mg ja ritonaviir Rifabutiin C : ↑40% (↑5% ↑87%)** annuseks 150 mg 3 korda nädalas 100 mg üks kord ööpäevas) kindlatel nädalapäevadel (näiteks Rifampitsiin Rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija Rifampitsiini ja REYATAZ'i

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega ANTIPSÜHHOOTILISED AINED Kvetiapiin Kvetiapiini kontsentratsioon suureneb Kvetiapiini manustamine koos Lurasidoon REYATAZ tõstab eeldatavasti lurasidooni Lurasidooni manustamine koos MAO HAPPESEKRETSIOONI VÄHENDAVAD RAVIMID H -retseptori antagonistid Ilma tenofoviirita Atasanaviiri/ritonaviiri soovitatav annus 300/100 mg üks kord ööpäevas Patsientidel, kes ei kasuta HIV-infektsiooniga patsientidel tenofoviiri, tuleb REYATAZ'i Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) ööpäevas Atasanaviir C : ↓20% (↓32% ↓7%) Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓33% ↓12%) Atasanaviiri/ritonaviiri suurendatud annus 400/100 mg üks kord ööpäevas annuse (nt famotidiini 40 mg kaks tervetel vabatahtlikel korda ööpäevas või sellega Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) ekvivalentne annus) kasutamine on ööpäevas Atasanaviir C : ↔2% (↓13% ↑8%) vajalik, tuleb kaaluda 300/100 mg Koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300 mg üks kord ööpäevas (vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile) HIV-infektsiooniga patsientidel soovitatavas annuses 300/100 mg Patsientidel, kes kasutavad atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas tenofoviirdisoproksiilfumaraati, Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↓21% (↓36% ↓4%)* Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↓23% (↓36% ↓8%)* HIV-infektsiooniga patsientidel suurendatud annuses 400/100 mg 400/100 mg. Famotidiini annusele atasanaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas 40 mg kaks korda ööpäevas Famotidiin 20 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* ekvivalentset annust ei tohi ööpäevas Atasanaviir C : ↑18% (↑6,7% ↑31%)* ületada. Famotidiin 40 mg kaks korda Atasanaviir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* ööpäevas Atasanaviir C : ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Prootonpumba inhibiitorid Omeprasool 40 mg üks kord Atasanaviir (hommikul): 2 tundi pärast REYATAZ'i manustamine koos ööpäevas omeprasooli ritonaviiri ja prootonpumba (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) inhibiitoritega ei ole soovitatav. ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↓66% (↓62% ↓49%) Kui see kombinatsioon on üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓65% (↓71% ↓59%) vältimatu, on soovitatav hoolikas Omeprasool 20 mg üks kord Atasanaviir (hommikul): 1 tund pärast ööpäevas omeprasooli (atasanaviir 400 mg üks kord Atasanaviir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Atasanaviir C : ↓31% (↓42% ↓17%)* üks kord ööpäevas) Atasanaviir C : ↓31% (↓46% ↓12%)* Antatsiidid Antatsiidid ja puhvreid Atasanaviiri vähenenud REYATAZ'i tuleb manustada sisaldavad ravimid plasmakontsentratsioon võib olla tingitud 2 tundi enne või 1 tund pärast ALFA 1-ADRENORETSEPTORITE ANTAGONISTID Alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni võimalik Alfusosiini manustamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega ANTIKOAGULANDID Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (DOACid) Apiksabaan Apiksabaani ja rivaroksabaani Apiksabaani või rivaroksabaani ja Rivaroksabaan kontsentratsiooni võimalik suurenemine, REYATAZ’i koos ritonaviiriga

Dabigatraan Dabigatraani kontsentratsiooni võimalik Dabigatraani ja REYATAZ’i koos

Edoksabaan Edoksabaani kontsentratsiooni võimalik Edoksabaani kasutamisel koos K-vitamiini antagonistid Varfariin REYATAZ'i samaaegsel kasutamisel võib Ravi ajal REYATAZ’iga on EPILEPSIAVASTASED AINED Karbamasepiin REYATAZ võib karbamasepiini sisaldust Karbamasepiini kasutamine koos

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Irinotekaan Atasanaviir inhibeerib UGT-d ja võib REYATAZ'i kasutamisel koos Immunosuppressandid Tsüklosporiin Nende immunosuppressantide Soovitatav on nende ravimite Takroliimus kontsentratsioonid võivad suureneda terapeutilise kontsentratsiooni Siroliimus manustamisel koos REYATAZ'iga sagedasem jälgimine kuni nende KARDIOVASKULAARSED RAVIMID Antiarütmikumid Amiodaroon, Antiarütmikumide kontsentratsioon võib Ettevaatus on vajalik ning süsteemselt manustatud suureneda, kui neid manustatakse koos võimaluse korral on soovitatav lidokaiin, REYATAZ'iga. Amiodarooni või terapeutilise kontsentratsiooni kinidiin süsteemselt manustatud jälgimine. Kinidiini samaaegne Kaltsiumikanali blokaatorid Bepridiil REYATAZ'i ei tohi kasutada koos Kasutamine koos bepridiiliga on Diltiaseem 180 mg üks kord Diltiaseem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Soovitatav on diltiaseemi ööpäevas Diltiaseem C : ↑98% (↑78% ↑119%) algannuse vähendamine 50% koos (atasanaviir 400 mg üks kord Diltiaseem C : ↑142% (↑114% ↑173%) hilisema tiitrimisega vastavalt ööpäevas) EKG monitooringule. Verapamiil Verapamiili kontsentratsioon seerumis võib Ettevaatus on vajalik verapamiili

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega KORTIKOSTEROIDID Deksametasoon ja teised Manustamine koos deksametasooni või Manustamine koos kortikosteroidid (kõik teiste kortikosteroididega, mis indutseerivad kortikosteroididega (kõik manustamisteed) CYP3A-d, võib põhjustada REYATAZ'i manustamisteed), mida Flutikasoonpropionaat Flutikasoonpropionaadi tase plasmas REYATAZ'i/ritonaviiri ning nende intranasaalselt 50 μg 4 korda suureneb oluliselt, kusjuures endogeense CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ööpäevas 7 päeva jooksul kortisooli tase väheneb ligikaudu 86% glükokortikoidide samaaegne (ritonaviir 100 mg kapslid kaks (90% usaldusvahemik 82...89%). kasutamine ei ole soovitatav, kui korda ööpäevas) Flutikasoonpropionaadi inhaleerimisel võib eeldatav kasu ravist ei ületa ja kortikosteroidide toimeid, sealhulgas süsteemsete toimete riski inhaleeritavad/nasaalsed supressiooni on kirjeldatud ritonaviiri ja Tuleb kaaluda glükokortikoidide kortikosteroidid inhaleeritavat või intranasaalselt annuse vähendamist koos paiksete

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega EREKTSIOONIHÄIRETE RAVIMID PDE5 inhibiitorid Sildenafiil, tadalafiil, Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Patsiente tuleb teavitada nende vardenafiil metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu. võimalike kõrvaltoimete tekkest, GONADOTROPIINI VABASTAVA HORMOONI (GnRH) RETSEPTORI ANTAGONISTID Elagoliks Koostoime mehhanismiks on elagoliksi Elagoliksi 200 mg manustamine KINAASI INHIBIITORID Fostamatiniib Koostoime mehhanismiks on CYP3A4 Fostamatiniibi kasutamine koos TAIMSED PREPARAADID Liht-naistepuna (Hypericum Liht-naistepuna kasutamine koos REYATAZ'i samaaegne perforatum) REYATAZ'iga võib põhjustada atasanaviiri kasutamine koos liht-naistepuna

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega HORMONAALSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID Etünüülöstradiool Etünüülöstradiool AUC: ↓19% (↓25% Kui suukaudselt manustatavaid 25 μg + norgestimaat ↓13%) kontratseptiive kasutatakse (atasanaviir 300 mg üks kord Etünüülöstradiool C : ↓16% (↓26% ↓5%) samaaegselt koos ööpäevas ja ritonaviir 100 mg Etünüülöstradiool C : ↓37% (↓45% REYATAZ'i/ritonaviiriga, peaks üks kord ööpäevas) ↓29%) suukaudne kontratseptiiv Etünüülöstradiool Etünüülöstradiooli AUC: ↑48% (↑31% 35 μg + noretindroon ↑68%) (atasanaviir 400 mg üks kord Etünüülöstradiool C : ↑15% (↓1% ↑32%) ööpäevas) Etünüülöstradiool C : ↑91% (↑57% LIPIIDISISALDUST MUUTVAD AINED HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid Simvastatiin Simvastatiini ja lovastatiini metabolism on Simvastatiini või lovastatiini Lovastatiin väga CYP3A4 sõltuv ning manustamine samaaegne kasutamine koos Atorvastatiin Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi Atorvastatiini samaaegne

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega Pravastatiin Kuigi uuringud puuduvad, võib eeldada Vajalik on ettevaatus. Fluvastatiin pravastatiini või fluvastatiini ekspositsiooni Teised lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid Lomitapiidi metabolism on väga CYP3A4 Lomitapiidi ja REYATAZ’i koos INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Kasutamisel koos REYATAZ'iga võib Salmeterooli kasutamine koos OPIOIDID Buprenorfiin, üks kord Buprenorfiin AUC: ↑67% REYATAZ'i samaaegne ööpäevas, püsiv säilitusannus Buprenorfiin C : ↑37% kasutamine koos ritonaviiriga (atasanaviir 300 mg üks kord Buprenorfiin C : ↑69% eeldab sedatsiooni ja kognitiivse ööpäevas ja ritonaviir 100 mg funktsiooni kliinilist jälgimist. üks kord ööpäevas) Norbuprenorfiin AUC: ↑105% Vajalik võib olla buprenorfiini Metadoon, püsiv säilitusannus Ei täheldatud olulist mõju metadooni Metadooni manustamisel koos (atasanaviir 400 mg üks kord kontsentratsioonile. Arvestades, et REYATAZ'iga ei ole annuse ööpäevas) ritonaviiri väikesed annused (100 mg kaks kohandamine vajalik. PULMONAALNE ARTERIAALNE HÜPERTENSIOON PDE5 inhibiitorid Sildenafiil Kasutamisel koos REYATAZ'iga võib Ei ole kindlaks tehtud pulmonaalse

Ravimid vastavalt Koostoime Soovitused seoses samaaegse terapeutilisele rühmale manustamisega SEDATIIVSE TOIMEGA RAVIMID Bensodiasepiinid Midasolaam Midasolaam ja triasolaam REYATAZ'i manustamine koos Triasolaam metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A4 triasolaami või suukaudselt Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 2000 raseda andmed) näitab, et atasanaviiril ei ole väärarengute esinemissageduse suurenemist põhjustavat toimet. Loomkatsed ei näita ka kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). REYATAZ'i kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik.

Kliinilises uuringus AI424-182 manustati 41-le rasedale naisele raseduse teise või kolmanda trimestri ajal REYATAZ'i/ritonaviiri (300/100 mg või 400/100 mg) koos zidovudiini/lamivudiiniga. Kuuel naisel kahekümnest (30%) REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg ja 13 naisel 21-st (62%) REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg harust tekkis 3. kuni 4. astme hüperbilirubeemia. Laktatsidoosi juhtusid uuringus AI424-182 ei esinenud. Uuringus hinnati 40 imikut, kes said profülaktilist retroviirusvastast ravi (mis ei sisaldanud REYATAZ'i) ning olid sünni hetkel ja/või sünnijärgsed 6 kuud HIV-1 DNA testi suhtes negatiivsed. 3. kuni 4. raskusastme bilirubiinisisalduse suurenemine esines kahekümnest imikust kolmel (15%), kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 300/100 mg saanud naistel ja neljal imikul kahekümnest (20%), kes sündisid REYATAZ'i/ritonaviiri 400/100 mg saanud naistel. Puudusid tõendused patoloogilise ikteruse esinemise kohta ning kuus last neljakümnest said selles uuringus valgusravi maksimaalselt 4 päeva jooksul. Kernikteruse tekkest vastsündinutel teateid ei olnud.

Annustamissoovitused vt lõik 4.2 ja farmakokineetika andmed vt lõik 5.2.

Ei ole teada, kas raseduse ajal manustatud REYATAZ võib soodustada füsioloogilist hüperbilirubineemiat ning põhjustada kernikteruse teket vastsündinutel ja imikutel. Sünnituseelsel perioodil tuleks kaaluda patsientide tõhusamat jälgimist.

Imetamine

Atasanaviiri on leitud rinnapiimas. Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi. Fertiilsus

Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida, et REYATAZ'i sisaldava raviskeemi kasutamisel on esinenud pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Närvisüsteemi häired: sage: peavalu; Silma kahjustused: sage: silmade kollasus Südame häired: aeg-ajalt: torsades de pointesa Vaskulaarsed häired: aeg-ajalt: hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi aeg-ajalt: düspnoe häired: Seedetrakti häired: sage: oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired: sage: ikterus; Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sage: lööbed; Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: aeg-ajalt: lihaste atroofia, artralgia, müalgia; Neerude ja kuseteede häired: aeg-ajalt: neerukivid, hematuuria, proteinuuria, Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme aeg-ajalt: günekomastia häired: Üldised häired ja manustamiskoha sage: väsimus; reaktsioonid: aeg-ajalt: valu rinnus, enesetunde halvenemine, palavik, a Nendest kõrvaltoimetest teatati turuletulekujärgselt, kusjuures esinemissagedust hinnati statistilise arvutusega, mille aluseks oli REYATAZ'i saanud patsientide arv randomiseeritud kontrollitud ja teistes kättesaadavates kliinilistes uuringutes (n = 2321). b Vt valitud kõrvaltoimete kirjeldus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4). Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lööve ja sellega seotud sündroomid Lööbeid esineb tavaliselt kerge kuni mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib REYATAZ'i ravi esimese kolme nädala jooksul. Teatatud on Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), multiformse erüteemi, toksiliste nahalöövete ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimilööbe sündroomi (DRESS) tekkest REYATAZ'i kasutanud patsientidel (vt lõik 4.4).

Samaaegne 3...4 raskusastme ALAT/ASAT ja 3...4 raskusastme üldbilirubiini tõus esines kahel protsendil REYATAZ'iga ravitud patsientidest.

Lapsed

Kliinilistes uuringutes AI424-397 ja AI424-451 said lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ravi REYATAZ’i suukaudse pulbriga keskmiselt 80 nädalat. Ühestki surmajuhtumist ei teatatud. Ohutusprofiil oli nendes uuringutes üldiselt võrreldav varasemates laste ja täiskasvanute uuringutes täheldatuga. REYATAZ’i suukaudset pulbrit saanud lastel kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvalekalded olid üldbilirubiini tõus (≥ 2,6 korda ULN; 3.-4. raskusaste;16%) ja amülaasisisalduse suurenemine (3.-4. raskusaste; 33%), mis ei olnud üldjuhul seotud pankreasega. Nendes uuringutes teatati ALAT aktiivsuse suurenemisest sagedamini lastel kui täiskasvanutel. Teised patsientide erirühmad

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

REYATAZ'i üleannustamise ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, sealhulgas elutähtsate näitajate, elektrokardiogrammi (EKG) ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata atasanaviiri eemaldamiseks, kui see on näidustatud, võib kutsuda esile oksendamise või teha maoloputuse. Aitamaks eemaldada imendumata ravimit, võib manustada ka aktiivsütt. REYATAZ'i üleannustamise puhuks spetsiifilist vastumürki ei ole. Kuna atasanaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas ning on olulisel määral seotud valkudega, on ebatõenäoline, et dialüüsist võiks olla olulist kasu selle ravimi eemaldamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE08

Toimemehhanism Atasanaviir on asapeptiidne HIV-1 proteaasi inhibiitor (PI). Atasanaviir inhibeerib selektiivselt viirus- spetsiifilise viraalse Gag-Pol proteiini valmistamist HIV-1 infitseeritud rakkudes, takistades sel viisil küpsete virionide teket ja teiste rakkude nakatumist.

Viirustevastane toime in vitro: atasanaviiril on HIV-1 vastane (kõik testitud tüved) ja HIV-2 vastane toime rakukultuuris.

Resistentsus Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendamata atasanaviiriga, on I50L asendus, vahel kombinatsioonis A71V muutusega, põhiline atasanaviirresistentsusega seotud asendus. Resistentsus atasanaviirile varieerub 3,5...29-kordses tasemevahemikus ilma et oleks märke fenotüübilisest ristuvast resistentsusest teiste PI-de suhtes. Retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel, kes kliinilistes uuringutes said ravi võimendatud atasanaviiriga, ei täheldatud I50L asendumist ühelgi patsiendil ilma ravieelse PI asenduseta. N88S asendumist on täheldatud harva patsientidel, kellel atasanaviir (kas koos või ilma ritonaviirita) on viroloogiliselt ebaõnnestunud. Kuigi esinemisel koos teiste proteaasi asendustega võib see kaasa aidata tundlikkuse vähenemisele atasanaviiri suhtes, ei põhjustanud kliinilistes uuringutes N88S mitte alati fenotüübilist resistentsust atasanaviirile ega omanud püsivat mõju kliinilisele efektiivsusele.

Tabel 3. De novo asendused ravi mittesaanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 138, 96 nädalat)

Sagedus de novo PI asendused (n=26)a > 20% ei ole 10-20% ei ole a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml).

M184I/V asendust täheldati vastavalt 5/26 REYATAZ'i/ritonaviiri ja 7/26 lopinaviiri/ritonaviiri viroloogilise ebaõnnestumisega patsiendil.

Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuringutes 009, 043 ja 045 viroloogiliseks ebaõnnestumiseks osutunud retroviirusvastast ravi saanud patsientidelt isoleeritud 100 tüvest atasanaviiri, atasanaviiri + ritonaviiri või atasanaviiri + sakvinaviiri sisaldanud ravi ajal olid muutunud resistentseks atasanaviirile. 60-st atasanaviiri või atasanaviiri + ritonaviiriga ravitud patsiendilt isoleeritud tüvest 18-l (30%) täheldati I50L fenotüüpi, mida eelnevalt kirjeldati varem ravi mittesaanud patsientidel. Tabel 4. De novo asendused ravi saanud patsientidel, kellel ravi atasanaviiri + ritonaviiriga ebaõnnestus (uuring 045, 48 nädalat)

Sagedus de novo PI asendused (n=35)a,b

> 20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Viroloogiliseks ebaõnnestumiseks klassifitseeritud muutunud genotüübiga patsientide arv (HIV RNA ≥ 400 koopiat/ml). b Kümnel patsiendil esines uuringu alguses fenotüübiline resistentsus atasanaviiri + ritonaviiri suhtes (taseme vahemik [FC] > 5.2). FC tundlikkus rakukultuuris loodusliku referentstüve suhtes määrati kasutades PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Mitte ükski neist de novo asendustest (vt tabel 4) ei ole spetsiifiline atasanaviirile ja võib näidata omandatud resistentsuse taasilmnemist uuringus 045 atasanaviiri + ritonaviiri ravi saanud populatsioonil.

Retroviirusvastast ravi saanud patsientidel ilmneb resistentsus peamiselt eelnevalt kirjeldatud suurte ja väikeste proteaasi inhibiitoritele resistentsust põhjustavate mutatsioonide kogunedes.

Kliinilised tulemused

Retroviirusvastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid Uuring 138 on rahvusvaheline, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, prospektiivne uuring, kus osales 883 retroviirusvastast ravi mittesaanud patsienti ja kus võrreldi REYATAZ'i/ritonaviiri (300 mg/100 mg üks kord ööpäevas) lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas), mõlemaid kasutati kombinatsioonis fikseeritud annuses tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). Nädalal 48 oli nende patsientide tulemuste analüüsil, kelle HIV RNA oli < 50 koopiat/ml, viirusvastane efektiivsus REYATAZ'i/ritonaviiri harus sarnane (samaväärne, non-inferior) efektiivsusega lopinaviiri/ritonaviiri harus (tabel 5). 96 ravinädala andmete analüüs näitas viirusvastase aktiivsuse kestvust (tabel 5).

Keskmine ravieelne CD4 rakkude arv oli 214 rakku/mm3 (vahemik: 2...810 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,94 log koopiat/ml (vahemik: 2,6…5,88 log koopiat/ml). REYATAZ’i/ritonaviiri harus oli viirusvastane efektiivsus sarnane (samaväärne) lopinaviiri/ritonaviiri harus täheldatuga, mida hinnati patsientide protsendi järgi, kellel oli 48. nädalal HIV RNA < 50 koopiat/ml: 78% REYATAZ’i/ritonaviiri saanud patsientidest võrreldes 76%-ga lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsientidest (hinnanguline erinevus ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, –3,8%, 7,1%] vastavalt kinnitatud viroloogilise ravivastuse (Confirmed Virologic Response,

CVR) mittelõpetanu = ravi ebaõnnestumine (Non-Completer = Failure, NC = F) ravivastuse definitsioonile. Protokollijärgse analüüsi põhjal, mis jättis välja mittelõpetanud (st patsiendid, kes katkestasid enne 48. nädala HIV RNA hindamist) ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist, oli patsientide protsent 48. nädalal HIV RNA tasemega < 50 koopiat/ml REYATAZ’i/ritonaviiri puhul 86% (338/392) ja lopinaviiri/ritonaviiri puhul 89% (332/372) (hinnanguline erinevus ATV/RTV-LPV/RTV: –3% [95% CI, –7,6%, 1,5%].

Tabel 5: Efektiivsusnäitajad uuringus 138a

Parameeter n = 443 HIV RNA < 50 koopiat/ml, % Kõik patsiendidd 78 74 76 68

Hinnanguline erinevus Nädal 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%] [95% CI]d Nädal 96: 6,1% [0,3%, 12,0%] Protokollijärgne analüüse 86 (n = 392f) 91 (n = 352) 89 (n = 372) 89 (n = 331) Hinnanguline erinevus e Nädal 48: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] Nädal 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%] HIV RNA < 50 koopiat/ml, % vastavalt ravi alguse näitajateled HIV RNA < 100 000 koopiat/ml 82 (n = 217) 75 (n = 217) 81 (n = 218) 70 (n = 218) ≥ 100 000 koopiat/ml 74 (n = 223) 74 (n = 223) 72 (n = 225) 66 (n = 225) CD4 arv 78 (n = 58) 78 (n = 58) 63 (n = 48) 58 (n = 48) < 50 rakku/mm3 50 kuni 76 (n = 45) 71 (n = 45) 69 (n = 29) 69 (n = 29) < 100 rakku/mm3 100 kuni 75 (n = 106) 71 (n = 106) 78 (n = 134) 70 (n = 134) < 200 rakku/mm3 ≥ 200 rakku/mm3 80 (n = 222) 76 (n = 222) 80 (n = 228) 69 (n = 228) HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml Kõik patsiendid -3,09 (n = 397) -3,21 (n = 360) -3,13 (n = 379) -3,19 (n = 340)

CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik patsiendid 203 (n = 370) 268 (n = 336) 219 (n = 363) 290 (n = 317) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vastavalt ravi alguse näitajatele HIV RNA 179 (n = 183) 243 (n = 163) 194 (n = 183) 267 (n = 152) < 100 000 koopiat/ml ≥ 100 000 koopiat/ml 227 (n = 187) 291 (n = 173) 245 (n = 180) 310 (n = 165) a Uuringu alustamisel oli CD4 rakkude arv keskmiselt 214 rakku/mm3 (vahemik 2 kuni 810 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA oli keskmiselt 4,94 log10 koopiat/ml (vahemik 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml) b REYATAZ/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c Lopinaviir/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. e Protokollijärgne analüüs: välja on arvatud mittelõpetanud ja patsiendid, kellel esines olulisi kõrvalekaldeid protokollist. f analüüsis arvestatud patsientide arv. Retroviirusvastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid Uuring 045 on randomiseeritud mitmekeskuseline uuring, milles REYATAZ/ritonaviiri (300/100 mg üks kord ööpäevas) ja REYATAZ/sakvinaviiri (400/1200 mg üks kord ööpäevas) võrreldi lopinaviiri + ritonaviiri kombinatsioonpreparaadiga (fikseeritud annusega 400/100 mg kaks korda

ööpäevas), kõiki neid võeti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (vt lõigud 4.5 ja 4.8) ja ühe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga, ning uuring viidi läbi patsientidel, kellel kaks või enam raviskeemi, mis sisaldasid vähemalt üht proteaasi inhibiitorit, nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit ja mitte-nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit, olid viroloogiliselt ebaõnnestunud. Randomiseeritud patsientidel oli eelneva retroviirusvastase ravi keskmine pikkus 138 nädalat proteaasi inhibiitoriga, 281 nädalat nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga ja 85 nädalat mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Uuringut alustades sai 34% patsientidest proteaasi inhibiitorit ja 60% mittenukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Neli või enam proteaasi inhibiitori asendumisest L10, M46, I54, V82, I84 ja L90 esines 15-l patsiendil 120-st (13%) REYATAZ'i + ritonaviiri harus ning 17-l 123-st (14%) lopinaviiri + ritonaviiri harus. Vähema kui kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori asendumisega tüvi esines 32% uuringu patsientidest. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli keskmine HIV RNA muutus ravieelsest keskmiselt 48-ks ravinädalaks (tabel 6).

Tabel 6: Efektiivsusnäitajad nädalal 48a ja nädalal 96 (uuring 045)

ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg Keskmine ajaline muutus Parameeter üks kord ööpäevas) kaks korda ööpäevas) ATV/RTV-LPV/RTV Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 Nädal 48 Nädal 96 HIV RNA keskmine muutus ravi algusest, log10 koopiat/ml Kõik -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 -1,93 (n = 90e) patsiendid (n = 64) (n = 99) (n = 65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41] HIV RNA < 50 koopiat/ml, %f (ravivastusega/hinnangusse võetav) Kõik 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA patsiendid HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele,f, g % (ravivastusega/hinnangusse võetav) 0…2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA ≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik 110 (n = 83) 122 (n = 60) 121 (n = 94) 154 (n = 60) NA NA patsiendid a Ravi alguses oli CD4 rakkude keskmine arv 337 rakku/mm3 (vahemik: 14 kuni 1543 rakku/mm3) ja plasma HIV-1 RNA keskmine tase oli 4,4 log10 koopiat/ml (vahemik: 2,6 kuni 5,88 log10 koopiat/ml). b ATV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). c LPV/RTV koos tenofoviirdisoproksiilfumaraadi/emtritsitabiiniga (fikseeritud annusega 300 mg/200 mg tabletid üks kord ööpäevas). d Usaldusvahemik. e Hinnangusse võetud patsientide arv. f Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. Ravivastuse saanud patsiendid LPV/RTV rühmas, kes lõpetasid ravi enne 96. nädalat, on 96. nädala analüüsist välja arvatud. Patsientide osakaal kellel HIV RNA < 400 koopiat/ml oli 53% ja 43% ATV/RTV rühmas ning 54% ja 46% LPV/RTV rühmas vastavalt nädalatel 48 ja 96. g Näidatud asendused hõlmavad kõiki muudatusi positsioonides L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, ja L90 (0...2, 3, 4 või rohkem) ravi alguses. NA = ei kohaldata. 48-nädalase raviga olid keskmised muutused HIV RNA tasemes sarnased (samaväärsed) REYATAZ'i + ritonaviiri ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas. Väärtused olid püsivad erinevates analüüsides (saavutatud erinevus 0,11; 97,5% usaldusvahemik [-0,15; 0,36]). Kui analüüsis arvestati ainult ravi saanud patsiente, jättes arvestamata puudunud väärtused, oli patsientide protsent HIV RNA tasemega < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml) REYATAZ'i + ritonaviiri rühmas ja lopinaviiri + ritonaviiri rühmas vastavalt 55% (40%) ja 56% (46%). HIV RNA keskmine muutus 96. nädalal REYATAZ + ritonaviir ja lopinaviir + ritonaviiri harus tõestas uuritava ravimi samaväärsust uuringu lõpetanud patsientidel. Sarnased tulemused saadi ka

ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis, kui patsiendi lõpliku ravitulemusena arvestati viimast teostatud mõõtmist. Ravivastuse saanud patsientide hulgas, välja arvatud juhud, kui andmed puudusid, moodustasid patsiendid, keda raviti REYATAZ'i + ritonaviiriga ja HIV RNA oli < 400 koopiat/ml (< 50 koopiat/ml), proportsionaalselt 84% (72%) ning lopinaviiri + ritonaviiri puhul 82% (72%). Oluline on märkida, et 96 nädala analüüsi põhjal jätkas ravi 48% patsientidest. REYATAZ + sakvinaviir näis olevat inferioorne võrreldes lopinaviir + ritonaviir haruga.

Lapsed

REYATAZ’i kapslite uuringud lastel REYATAZ'i farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hinnangud põhinevad avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust AI424-020, milles osalesid patsiendid vanuses 3 kuud kuni 21 aastat, saadud andmetel. Kokku said selles uuringus 182 last (81 retroviirusvastast ravi mittesaanud ja 101 retroviirusvastast ravi saanud last) REYATAZ'i (kapsleid või pulbrit) üks kord ööpäevas, koos ritonaviiriga või ilma, kombinatsioonis kahe NRTI-ga.

Sellest uuringust saadud kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada atasanaviiri kasutamist (kas koos või ilma ritonaviirita) lastele vanuses alla 6 aasta.

Tabelis 7 on toodud efektiivsuse andmed nende 41 lapse kohta vanuses 6 kuni 18 aastat, kes said REYATAZ'i kapsleid koos ritonaviiriga. Ravi mittesaanud laste keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 344 rakku/mm3 (vahemik: 2 kuni 800 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,67 log koopiat/ml (vahemik: 3,70 kuni 5,00 log koopiat/ml). Ravi saanud laste 10 10 keskmine CD4 rakkude arv ravi alguses oli 522 rakku/mm3 (vahemik: 100 kuni 1157 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA plasmas ravi alguses oli 4,09 log koopiat/ml (vahemik: 3,28 kuni 5,00 log koopiat/ml). Tabel 7: Efektiivsusnäitajad (lapsed vanuses 6 aastast kuni 18 aastani) nädalal 48 (uuring AI424-020) Parameeter HIV RNA < 50 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 81 (13/16) 24 (6/25) HIV RNA < 400 koopiat/ml, %a Kõik patsiendid 88 (14/16) 32 (8/25) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 Kõik patsiendid 293 (n = 14b) 229 (n = 14b) HIV RNA < 50 koopiat/ml vastavalt ravi alguse PI asendusele, c % (ravivastusega/hinnangusse võetavd) 0…2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥ 4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega. b Hinnangusse võetud patsientide arv. c PI oluline L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI vähene: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Sealhulgas patsiendid ravi alguse resistentsuse andmetega. NA = ei kohaldata.

REYATAZ’i suukaudse pulbri uuringud lastel REYATAZ’i suukaudse pulbri farmakokineetika, ohutuse, talutavuse ja viroloogilise ravivastuse hindamine põhines kahest avatud mitmekeskuselisest kliinilisest uuringust saadud andmetel.  AI424-397 (PRINCE I): 3 kuu kuni alla 6 aasta vanustel lastel  AI424-451 (PRINCE II): 3 kuu kuni alla 11 aasta vanustel lastel Nendes uuringutes said 155 patsienti (kellest 59 ei olnud ja 96 oli varem retroviirusvastast ravi saanud) üks kord ööpäevas REYATAZ’i suukaudset pulbrit ja ritonaviiri koos kahe NRTI-ga.

Nende uuringutega liitumiseks pidi varem ravimata patsientidel olema genotüübiline tundlikkus REYATAZ’i ja kahe NRTI suhtes ning varem ravi saanud patsientidel dokumenteeritud genotüübiline ja fenotüübiline tundlikkus skriiningu ajal REYATAZ’i ja vähemalt 2 NRTI suhtes. Patsiendid, kes puutusid retroviirusvastaste ravimitega kokku ainult üsasiseselt või sünnituse ajal, loeti varem ravimata patsientideks. Uuringutesse ei kaasatud patsiente, kes olid saanud REYATAZ’i või REYATAZ’i/ritonaviiri mis tahes ajal enne uuringuga liitumist või kellel oli anamneesis ravi ebaõnnestumine kahe või enama proteaasi inhibiitori kasutamisel, resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes või olemasolevate südame häirete tunnused. Resistentsust proteaasi inhibiitorite suhtes defineeriti kui genotüübilist resistentsust atazanaviiri või NRTI foonravi mis tahes komponendi suhtes järgmiste kriteeriumide põhjal: 1) mis tahes oluliste mutatsioonide (I50L, I84V, N88S) olemasolu ning

2) ≥ 2 järgmist vähemtähtsat või ristuva resistentsusega seotud mutatsiooni: M46I/L, G48V,

I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.

48. nädalal hinnati efektiivsust 134-l REYATAZ’i suukaudset pulbrit koos ritonaviiriga saanud 3 kuu kuni alla 11 aasta vanusel lapsel. Need andmed on toodud tabelis 8. Varem ravimata lastel oli keskmine ravieelne CD4 rakkude arv 930 rakku/mm3 (vahemik: 46...2291 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,81 log koopiat/ml (vahemik: 3,4...5,9 log koopiat/ml). Varem ravi saanud lastel oli keskmine ravieelne CD4 rakkude arv 1441 rakku/mm3 (vahemik: 84...5703 rakku/mm3) ja keskmine ravieelne plasma HIV-1 RNA oli 4,67 log koopiat/ml (vahemik: 2,0...5,9 log koopiat/ml). Tabel 8: Suukaudse pulbri efektiivsusnäitajad (vähemalt 3 kuu vanused ja vähemalt 5 kg kaaluvad lapsed) 48. nädalal (uuringud AI424-397 ja AI424-451) Parameeter REYATAZ pulber/ritonaviir REYATAZ pulber/ritonaviir HIV RNA < 50 koopiat/ml, %a vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ 33 (4/12) 52 (17/33) 150 ja 200 mg) vähemalt 10 kuni < 15 kg 59 (13/22) 35 (6/17) vähemalt 15 kuni < 25 kg 61 (11/18) 57 (17/30) vähemalt 25 kuni < 35 kg - 50,0 (1/2) HIV RNA < 400 koopiat/ml, %a vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ 75 (9/12) 61 (20/33) 150 ja 200 mg) vähemalt 10 kuni < 15 kg 82 (18/22) 59 (10/17) vähemalt 15 kuni < 25 kg 78 (14/18) 67 (20/30) vähemalt 25 kuni < 35 kg - 50,0 (1/2) CD4 keskmine muutus ravi algusest, rakku/mm3 vähemalt 5 kuni < 10 kg (REYATAZ 293 (n = 7) 63 (n = 16) 150 ja 200 mg) vähemalt 10 kuni < 15 kg 293 (n = 11) 307 (n = 8) vähemalt 15 kuni < 25 kg 305 (n = 9) 374 (n = 12) vähemalt 25 kuni < 35 kg - 213 (n = 1) a Intent-to-treat analüüs, puudunud väärtused võrdsustati ravi ebaõnnestumisega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: HIV-positiivsetel patsientidel (n = 33, kombineeritud uuringud) saadi 300 mg REYATAZ'i üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas korduval manustamisel koos toiduga atasanaviiri C -i geomeetriline keskmine (CV%) 4466 (42%) ng/ml ning C -i saavutamiseks kulunud aeg oli ligikaudu 2,5 tundi. Atasanaviiri C ja AUC geomeetrilised keskmised (CV%) olid vastavalt 654 (76%) ng/ml ja 44185 (51%) ng•h/ml. Toidu mõju: REYATAZ'i ja ritonaviiri manustamine koos toiduga optimeerib atasanaviiri biosaadavust. REYATAZ'i 300 mg ja ritonaviiri 100 mg ühekordse annuse manustamine koos kerge einega andis atasanaviiri AUC 33% suurenemise ja nii C kui ka 24 tunni kontsentratsiooni 40% suurenemise võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Manustamine koos rasvarikka toiduga ei mõjutanud atasanaviiri AUC-d võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ja C oli 11% väärtusest, mis saadi manustamisel tühja kõhuga. Manustamisel koos rasvarikka toiduga suurenes 24 tunni kontsentratsioon ligikaudu 33% pikenenud imendumise tõttu; T -i mediaan suurenes 2,0 tunnilt 5,0 tunnini. REYATAZ'i manustamine koos ritonaviiriga kas kerge või rasvarikka einega vähendas AUC ja C varieeruvuskoefitsienti ligikaudu 25% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. max Vähendamaks varieeruvust ja parandamaks biosaadavust tuleb REYATAZ'i võtta söögi ajal. Jaotumine: atasanaviir seondub kontsentratsioonivahemikus 100...10 000 ng/ml umbes 86% ulatuses inimese seerumi valkudega. Atasanaviir seondub nii happelise alfa-1-glükoproteiini (AAG) kui ka albumiiniga samasuguses ulatuses (vastavalt 89% ja 86% 1000 ng/ml juures). Üks kord ööpäevas 400 mg atasanaviiri korduvate annuste manustamisel koos kerge einega 12 nädala kestel HIV-infektsiooniga patsientidele oli atasanaviir määratav ka liikvoris ja spermas. Biotransformatsioon: inimesel ja in vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega on näidatud, et atasanaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A4 isosüümi vahendusel oksügeniseeritud metaboliitideks. Metaboliidid erituvad seejärel sapiga nii vaba kui ka glükuroniid-metaboliidina. Täiendavad vähemolulised metaboolsed rajad on N-dealküleerimine ja hüdrolüüs. Plasmas on kirjeldatud kahte atasanaviiri ebaolulist metaboliiti. Kumbki neist ei evi in vitro viirusvastast toimet. Eritumine: pärast 400 mg 14C-atasanaviiri ühekordse annuse manustamist oli 79% ja 13% kogu radioaktiivsusest määratav vastavalt väljaheites ja uriinis. Muutumatu ravimi osatähtsus väljaheites ja uriinis oli vastavalt 20% ja 7% manustatud annusest. Muutumatu ravimi keskmine eritumine uriiniga oli 7% pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas 2 nädala jooksul. HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel (n = 33, kombineeritud uuringud) oli annustevahelise intervalli tasakaaluseisundis keskmine poolväärtusaeg 12 tundi pärast 300 mg manustamist ööpäevas 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos kerge einega. Lineaarsus/mittelineaarsus: atasanaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel, kusjuures nende kahe rühma vahel täheldati olulisi erinevusi. Atasanaviiri farmakokineetika on pigem mittelineaarne. Patsientide erirühmad Neerukahjustus: tervetel uuringualustel eritub umbes 7% atasanaviiri manustatud annusest neerude kaudu muutumatul kujul. Puuduvad farmakokineetilised andmed REYATAZ'i manustamise kohta koos ritonaviiriga neerupuudulikkusega patsientidele. REYATAZ'i (ilma ritonaviirita) on uuritud raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (n = 20) korduva annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kaasa arvatud hemodialüüsi saavatel patsientidel. Kuigi neis uuringutes olid mõned piirangud (nt ei uuritud seondumata ravimi kontsentratsioone), ilmnes hemodialüüsi saavatel patsientidel farmakokineetiliste näitajate vähenemine 30% kuni 50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Selle vähenemise mehhanism ei ole teada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus: atasanaviir metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksa vahendusel. Maksakahjustuse mõju atasanaviiri farmakokineetikale pärast 300 mg annuse manustamist koos ritonaviiriga ei ole uuritud. Atasanaviiri kontsentratsioon manustatuna nii koos kui ilma ritonaviirita

arvatakse suurenevat, kui seda manustatakse keskmise või raske maksatalitluse häirega patsiendile (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Vanus/sugu: atasanaviiri farmakokineetika uuring on teostatud 59 tervel mees- ja naissoost isikul (29 noort, 30 eakat). Vanusest või soost sõltuvaid kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetikas ei täheldatud.

Rass: kliiniliste uuringute II faasis osalenute populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei sedastatud rassist sõltuvaid erinevusi atasanaviiri farmakokineetikas.

Rasedus: REYATAZ kapsleid koos ritonaviiriga saanud HIV nakkusega rasedate naiste farmakokineetika andmed on toodud tabelis 9.

Tabel 9: Tasakaaluseisundi farmakokineetika atasanaviiri kasutamisel koos ritonaviiriga HIV nakkusega rasedatel naistel

Farmakokineetiline 2. trimester 3. trimester sünnitusjärgselta parameeter (n = 9) (n = 20) (n = 36) C ng/ml max 3729,09 3291,46 5649,10 Geomeetriline keskmine (CV%) AUC ng•h/ml Geomeetriline keskmine (CV%) C ng/mlb min 663,78 668,48 1420,64 Geomeetriline keskmine (CV%) a Atasanaviiri tippkontsentratsiooni ja AUC väärtused olid ligikaudu 26...40% kõrgemad sünnitusjärgsel perioodil (4...12 nädalat) võrreldes sellega, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. Atasanaviiri plasmakontsentratsiooni miinimumid olid sünnitusjärgsel perioodil ligikaudu 2 korda kõrgemad sellest, mida täheldati varasemalt HIV-nakkusega mitterasedatel patsientidel. b Cmin on kontsentratsioon 24 tundi pärast manustamist. Lapsed Noorematel lastel on suundumus veidi suuremale kliirensile arvestatuna kehakaalu kohta. Selle tulemusena on täheldatav suurem erinevus maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni vahel, kuid soovitatavate annuste kasutamisel on lastel oodata sarnaseid geomeetrilisi keskmisi atazanaviiri ekspositsiooni väärtusi (C , C ja AUC), nagu on täheldatud täiskasvanutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

QRS-kompleksi laienemine) esinesid ainult esialgses 2 nädalat kestnud suukaudse toksilisuse uuringus koertel. Järgnevates 9 kuud kestnud toksilisuse uuringutes koertel ei täheldatud ravimist sõltuvaid elektrokardiograafilisi muutusi. Nende mittekliiniliste andmete kliiniline tähendus ei ole selge. Ravimi võimalikku mõju inimese südamele ei saa välistada (vt lõigud 4.4 ja 4.8). PR aja pikenemise võimalusega tuleks arvestada üleannustamise korral (vt lõik 4.9). Rottidel teostatud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus muutis atasanaviir indlemistsüklit mõjutamata paaritumist ja fertiilsust. Rottidel ja jänestel ei täheldatud teratogeenset toimet ka tiinele loomale toksiliste annuste juures. Tiinetel jänestel täheldati ulatuslikke mao- ja soolekahjustusi surnud või surevatel isenditel kui manustati 2 ja 4 korda kõrgeimat manustatavat annust otsustavas embrüoarengu uuringus. Rottide pre- ja postnataalse arengu hindamisel tingis atasanaviir mööduva poegade kehakaalu alanemise emale toksiliste annuste manustamisel. Atasanaviiri süsteemne ekspositsioon emasloomale toksilise annuse juures oli vähemalt võrdne või veidi kõrgem kui see, mis saadakse inimesele 400 mg manustamisel üks kord ööpäevas.

Atasanaviir suurendas veise sarvkesta hägusust in vitro silmaärrituse uuringus viidates, et see võib ärritada silma sellega otsese kokkupuute korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Aspartaam (E951) Sahharoos Apelsini-vanilje lõhna- ja maitseaine

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast toidu või joogiga segamist võib segu hoida kuni 1 tund temperatuuril kuni 30 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

REYATAZ suukaudset pulbrit tuleb hoida originaalkotikeses, mis tuleb avada vahetult enne kasutamist.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi segamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüesterkilest/alumiiniumist/polüetüleenkilest kotike.

Ühes karbis on 30 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisjuhend: Annus ja vajalik REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste arv määratakse kindlaks kehakaalu põhjal (vt lõik 4.2). 1. Enne segamist tuleb koputada vastu kotikest, et pulber koguneks selle alumisse ossa. Kotikese avamiseks tuleb see mööda punktiirjoont kääridega lahti lõigata. 2. Tehakse sobiv valik allpool loetletust pulbri segamiseks ja manustamiseks koos vedela imikutoidu, joogi või söögiga. Annustamiseks võib kasutada suuremaid imikutoidu, joogi või söögi koguseid. Tuleb tagada, et patsient sööb või joob ära kogu pulbrit sisaldava imikutoidu, joogi või söögi. A: Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks vedela imikutoiduga väikeses ravimitopsis või nõus ja manustamiseks suusüstlaga, mille saab osta apteegist:  Sobiva arvu kotikeste (4 või 5 kotikest sõltuvalt imiku kehakaalust) sisu segatakse lusikaga 10 ml valmistatud vedela imikutoiduga ravimitopsis või väikeses nõus. Kogu segu tõmmatakse suusüstlasse ja manustatakse lapse parema või vasaku põse sisse. Ravimitopsi või väikesesse nõusse valatakse veel 10 ml imikutoitu sinna jäänud REYATAZ'i suukaudse pulbri eemaldamiseks, segu tõmmatakse süstlasse ja manustatakse lapse parema või vasaku põse sisse. B: Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks joogiga nagu piim või vesi väikeses joogitopsis:  Kotikeste sisu segatakse lusikaga 30 ml joogiga. Laps peab segu ära jooma. Joogitopsi lisatakse veel 15 ml jooki, et tops korralikult loputada ja sisu segada. Laps peab ka kogu selle segu ära jooma.  Kui kasutatakse vett, tuleb samaaegselt ka süüa. C: Soovitatud arvu REYATAZ’i suukaudse pulbri kotikeste sisu segamiseks toiduga nagu õunapüree või jogurt väikeses nõus:  Kotikeste sisu segamiseks kasutatakse ühte supilusikatäit toitu. Pärast segu andmist imikule või väikelapsele lisatakse väikesesse nõusse veel üks supilusikatäis toitu, et pulber nõust eemaldada ja sisu segada. Ka see segu antakse lapsele. 3. REYATAZ’i suukaudse pulbri kogu annus (segatuna vedela imikutoidu, joogi või söögiga) tuleb manustada ühe tunni jooksul pärast valmistamist (selle aja jooksul võib segu hoida toatemperatuuril kuni 30 °C). 4. Pärast kogu segu manustamist võib lapsele anda veel imikutoitu, jooki või sööki. 5. Ritonaviiri manustatakse vahetult pärast REYATAZ’i pulbri manustamist. Lisateave REYATAZ’i suukaudse pulbri valmistamise ja manustamise kohta vt kasutusjuhendi osa pakendi infolehes.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/267/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02. märts 2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06. veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu/.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale 12 Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Itaalia

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories Unit 12 & 15, Distribution Centre Shannon Industrial Estate Shannon, Co. Clare, V14 DD39 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2)

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARBI TEKST (PURK JA BLISTERPAKEND) JA PURGI ETIKETI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 200 mg kõvakapslid atasanaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kapsel sisaldab 200 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab laktoosi (vt infoleht).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Purgi karp (1 purk): 60 kõvakapslit Karp purkidele (3 purki): 3 x 60 kõvakapslit (3 purki 60 kõvakapsliga) Purgi etikett: 60 kõvakapslit

Blisterpakend: 60 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Purgi pakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Purgi pakend: 60 kõvakapslit: EU/1/03/267/005 3 x 60 kõvakapslit: EU/1/03/267/011

Blisterpakend: 60 kõvakapslit: EU/1/03/267/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: REYATAZ 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 200 mg kõvakapslid atasanaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARBI TEKST (PURK JA BLISTERPAKEND) JA PURGI ETIKETI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 300 mg kõvakapslid atasanaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Kapsel sisaldab 300 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Abiained: sisaldab laktoosi (vt infoleht).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Purgi karp (1 purk): 30 kõvakapslit Karp purkidele (3 purki): 3 x 30 kõvakapslit (3 purki 30 kõvakapsliga) Purgi etikett: 30 kõvakapslit

Blisterpakend: 30 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Kapslid tuleb neelata tervena. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Purgi pakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Blisterpakend: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Purgi pakend: 30 kõvakapslit: EU/1/03/267/008 3 x 30 kõvakapslit: EU/1/03/267/010

Blisterpakend: 30 kõvakapslit: EU/1/03/267/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: REYATAZ 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 300 mg kõvakapslid atasanaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARBI TEKST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REYATAZ 50 mg suukaudne pulber atasanaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 50 mg atasanaviiri (sulfaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab aspartaami ja sahharoosi. Lisateave vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne pulber 30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/03/267/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Välispakend: REYATAZ 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

REYATAZ 50 mg SUUKAUDNE PULBER - FOOLIUMKOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

REYATAZ 50 mg suukaudne pulber Atasanaviir Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP {KK/AAAA}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg

REYATAZ – Ravimi omaduste kokkuvõte

Vali ravim

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI