Risperidon actavis – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Risperidon Actavis 2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Risperidon Actavis 4 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Risperidon Actavis 2 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg risperidooni. Üks Risperidon Actavis 4 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 4 mg risperidooni. INN. Risperidonum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks Risperidon Actavis 2 mg tablett sisaldab 123 mg veevaba laktoosi. Üks Risperidon Actavis 4 mg tablett sisaldab 245 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Risperidon Actavis 2 mg tabletid on valged, kaksikkumerad poolitusjoonega tabletid, 10x5 mm, ühel küljel märgis „T2“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks. Risperidon Actavis 4 mg tabletid on valged, kaksikkumerad poolitusjoonega tabletid, 16x8,5 mm, ühel küljel märgis „T4“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Risperidon Actavis on näidustatud skisofreenia raviks. Risperidon Actavis on näidustatud bipolaarse häirega seotud mõõduka raskusega kuni raskete mania- episoodide raviks. Risperidon Actavis on näidustatud püsiva agressiivsuse lühiajaliseks (kuni 6 nädalat) raviks mõõduka raskusega kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel, kellel puudub ravivastus mittemedikamentoossele ravile ning kui kaasneb oht vigastada ennast ja teisi. Risperidon Actavis on näidustatud alla keskmise intellektiga või vaimse puudega (DSM-IV) üle 5- aastaste laste ja noorukite püsiva agressiivsuse lühiajaliseks sümptomaatiliseks raviks (kuni 6 nädalat) sotsialiseerumata käitumishäire korral, kui agressiivne või muu disruptiivset tüüpi käitumine vajab medikamentoosset ravi. Medikamentoosne ravi peab olema osa kõikehõlmavast raviprogrammist, kuhu alla kuuluvad psühhosotsiaalne tugi ja vastav õppekeskkond. Risperidooni kirjutab välja laste neuroloog või psühhiaater, kes on teadlik laste ja noorukite sotsialiseerumata käitumishäire ravist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Skisofreenia

Täiskasvanud

Ravimit Risperidon Actavis võib manustada üks või kaks korda ööpäevas.

Ravi tuleks alustada risperidooniga 2 mg ööpäevas. Teisel päeval võib annust suurendada 4 mg-ni. Edaspidi võib annus püsida sama või vajadusel sobitada individuaalselt. Enamusele patsientidest sobib päevane annus vahemikus 4 mg kuni 6 mg. Mõnedel juhtudel võib kasutada aeglasemat tiitrimist ning väiksemat alg- ja säilitusannust.

Üle 10 mg ööpäevas annustega ei ole ravi olnud tõhusam ning ekstrapüramidaalnähud võivad sageneda. Üle 16 mg ööpäevas annuste tõhusust ei ole hinnatud ning neid ei soovitata kasutada.

Eakad Soovitatav algannus on 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Seda annust võib individuaalselt kohandada (0,5 mg kaks korda ööpäevas kaupa), kuni on saavutatud annus 1 kuni 2 mg kaks korda ööpäevas.

Lapsed Risperidooni ei soovitata kasutada skisofreeniaga alla 18-aastastel lastel efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Mania-episoodid bipolaarse häire korral

Täiskasvanud Risperidooni manustatakse üks kord ööpäevas, soovitatav algannus on 2 mg. Annust võib vajadusel muuta mitte sagedamini kui üks kord 24 tunni jooksul ja mitte rohkem kui 1 mg võrra ööpäevas. Ravimi efektiivne annus on 1…6 mg ööpäevas, saavutamaks patsiendi toime parimat säilimist. Mania episoodidega patsientidel ei ole üle 6 mg-st ööpäevast annust uuritud. Nagu kõigi sümptomaatiliste käitumishäirete puhul, tuleb pidevalt hinnata, kas on tarvis risperidooni edasi kasutada.

Eakad Soovitatav algannus on 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Selle annuse suurendamist võib individuaalselt kohandada 0,5 mg kaks korda ööpäevas kaupa kuni annuseni 1 kuni 2 mg kaks korda ööpäevas. Kuna kliiniline kogemus eakatel on piiratud, on vajalik ettevaatus.

Lapsed Risperidooni ei soovitata kasutada bipolaarse maniaga alla 18-aastastel lastel efektiivsuse andmete puudumise tõttu. Püsiv agressiivsus mõõduka kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel

Soovitatav algannus on 0,25 mg kaks korda ööpäevas. Soovitatav ravimvorm 0,25 mg annuse manustamiseks on suukaudne lahus. Vajadusel võib annust individuaalselt kohandada 0,25 mg kaupa kaks korda ööpäevas, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Optimaalne annus enamuse patsientide jaoks on 0,5 mg kaks korda ööpäevas. Mõned patsiendid võivad vajada annust kuni 1 mg kaks korda ööpäevas. Ravimit Risperidon Actavis ei tohi kasutada kauem kui 6 nädalat püsiva agressiivsusega Alzheimeri dementsusega patsientidel. Ravi ajal peab patsienti sageli ja regulaarselt jälgima ning ravi jätkamise vajadust hindama.

Sotsialiseerumata käitumishäire

5- kuni 18-aastased lapsed ja noorukid Patsiendid kehakaaluga ≥ 50 kg: algannus on 0,5 mg üks kord ööpäevas. Vajadusel võib annust individuaalselt kohandada 0,5 mg kaupa üks kord ööpäevas, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Optimaalne annus on enamasti 1 mg üks kord ööpäevas (varieerub piirides 0,5…1,5 mg ööpäevas). Patsiendid kehakaaluga < 50 kg: algannus on 0,25 mg üks kord ööpäevas. Soovitatav ravimvorm 0,25 mg annuse manustamiseks on suukaudne lahus. Seda annust kohandatakse vajadusel 0,25 mg kaupa üks kord ööpäevas, kuid mitte sagedamini kui ülepäeviti. Optimaalne annus on enamasti 0,5 mg

üks kord ööpäevas (varieerub piirides 0,25…0,75 mg ööpäevas). Soovitatav ravimvorm 0,75 mg annuse manustamiseks on suukaudne lahus.

Nagu iga sümptomaatilise ravi puhul, tuleb Risperidon Actavis-ravi jätkamise vajadust hinnata ja kinnitada ravi käigus.

Risperidon Actavis’t ei tohi kasutada alla 5-aastastel lastel, kuna puudub kogemus sellise häire ravi osas alla 5-aastastel lastel.

Neeru- ja maksakahjustus

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid elimineerivad ravimi aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni aeglasemalt kui normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga täiskasvanud. Neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel on plasmas suurem risperidooni vaba fraktsiooni sisaldus.

Hoolimata näidustusest peavad neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel nii algannus kui ka järgnevad annused olema poole väiksemad ja annuse tiitrimine aeglasem. Neil patsientidel tuleb Risperidon Actavis’t kasutada ettevaatlikult.

Manustamisviis

Risperidon Actavis on suukaudseks manustamiseks. Toit ei mõjuta ravimi Risperidon Actavis imendumist.

Ravi on soovitatav ära jätta järk-järgult. Väga harva on kirjeldatud ägedaid ärajäämanähte nagu iiveldus, oksendamine, higistamine ja unetus seoses suures annuses antipsühhootilise ravi järsu lõpetamisega (vt lõik 4.8). On kirjeldatud, et psühhootilised sümptomid ja tahtmatud liigutused (nagu akatiisia, düstoonia ja düskineesia) võivad taas tekkida.

Üleminek teistelt antipsühhootikumidelt Kui ravi seisukohast on õigustatud Risperidon Actavis, tuleb ravi alguses senine ravim järk-järgult ära jätta. Kui patsient on seni kasutanud antipsühhootikumide depoovorme, tuleb järgmise süsti asemel alustada ravimit Risperidon Actavis’e manustamist. Parkinsonismivastaste ravimite vajadust tuleb perioodiliselt üle hinnata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eakad dementsusega patsiendid

Suurenenud suremus eakatel dementsusega inimestel Tuginedes atüüpiliste antipsühhootikumidega (sh risperidoon) tehtud 17 kontrollitud uuringu metaanalüüsile, on atüüpiliste antipsühhootikumidega ravitud dementsete eakate seas suremus kõrgem kui platseebo manustajatel. Selles valimis oli platseebokontrollitud uuringutes suremus ravimi risperidoon rühmas 4% ja platseeborühmas 3,1%. Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 1,21 (0,7; 2,1). Keskmine vanus suremisel oli 86 aastat (vahemikus 67-100). Kahe laialdase jälgimisuuringu andmetest ilmnes, et eakatel dementsusega inimestel, kes saavad ravi konventsionaalsete antipsühhootikumidega, esineb samuti veidi suurem surma risk võrreldes nendega, kes ei ole ravi saanud. Riski täpse ulatuse kindlaks hindamiseks on andmed puudulikud ja suurenenud riski põhjus on teadmata. Kui suures ulatuses võib jälgimisuuringutes avastatud suurenenud suremus olla tingitud antipsühhootikumidest, mitte mõne(de)st patsientide omadus(t)est, ei ole veel selge.

Samaaegne ravi furosemiidiga

Ravimi Risperidon Actavis platseebokontrollitud uuringutes eakate dementsetega oli suremus suurem, kui patsiendid said samaaegset ravi furosemiidi ja risperidooniga (7,3%; keskmine vanus 89 aastat, vahemik 75-97) võrreldes ainult risperidooni (3,1%; keskmine vanus 84 aastat, vahemik 70-96) või ainult furosemiidi (4,1%; keskmine vanus 80 aastat, vahemik 67-90) saanutega. Kahes uuringus neljast täheldati samaaegselt nii furosemiidi kui ka risperidooni saanud patsientidel suremuse tõusu. Risperidooni samaaegsel kasutamisel teiste diureetikumidega (peamiselt tiasiid-diureetikumid väikestes annustes) sarnased tulemused puudusid.

Patofüsioloogiline mehhanism ei ole kindlaks tehtud ning ühtset surmapõhjust ei ole täheldatud. Siiski tuleb selle kombinatsiooni või teiste tugevate diureetikumide samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik ja enne kasutamist kaaluda võimalike riskide ja kasu suhet. Risperidooniga samaaegselt teisi diureetikume võtnute seas ei täheldatud suremuse tõusu. Ravist olenemata on dehüdratsioon üldine suremuse riskifaktor ning seda tuleb seega dementsetel eakatel hoolikalt vältida.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed Randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes dementsete populatsioonis leiti mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel ligikaudu 3-kordselt suurenenud risk ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks. Peamiselt eakatel dementsetel patsientidel (>65-aastastel) tehtud kuue platseebokontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal tekkis risperidooni saanutel ajuveresoonkonna tüsistusi 3,3%-l (33/1009) ja platseebot saanutel 1,2%-l (8/712). Riskisuhe (95% usaldusintervall) oli 2,96 (1,34; 7,50). Suurenenud riski mehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsientide erirühmade korral. Risperidooni tuleb kasutada ettevaatusega insuldi riskifaktoritega patsientidel.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimete risk oli märkimisväärselt kõrgem kombineeritud või vaskulaarset tüüpi dementsusega patsientidel võrreldes Alzheimeri dementsusega patsientidega. Seetõttu ei tohiks teist tüüpi dementsust kui Alzheimeri dementsus risperidooniga ravida.

Dementsetel eakatel on soovitatav hinnata risperidooni riskide ja kasu suhet, arvestades ka ajuinsulti soodustavaid faktoreid konkreetse patsiendi puhul. Patsiente/hooldajaid tuleb hoiatada võimalikest ajuveresoonkonna tüsistuse sümptomitest (äkki tekkinud näo, käte ja jalgade nõrkus või tuimus ning kõne- ja nägemisprobleemid) ja vajadusest kohesest teavitamisest. Kõikide ravimeetmete vajadust tuleb hinnata viivituseta, siia alla kuulub vajadusel risperidooni-ravi lõpetamine.

Mõõduka kuni raske Alzheimeri dementsusega patsientidel tuleks püsiva agressiooni korral risperidooni kasutada ainult lühiaegselt - täiendavalt mittemedikamentoossetele meetmetele, mis on olnud vähe- või mittetõhusad ning kui kaasneb oht vigastada ennast ja teisi. Patsientide seisundit ning ravi jätkamise vajadust tuleb regulaarselt üle hinnata.

Ortostaatiline hüpotensioon Risperidooni alfa-blokeeriva toime tõttu võib tekkida (ortostaatiline) hüpotensioon, seda eelkõige annuse tiitrimise perioodis. Turustamisejärgselt on risperidooni ja vererõhuravimite samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni. Südameveresoonkonna haigustega (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, südame juhtehäired, dehüdratsioon, hüpovoleemia, ajuveresoonkonna haigused) patsientidel tuleb risperidooni kasutada ettevaatusega ning annust suurendada järk-järgult vastavalt juhistele (vt lõik 4.2). Hüpotensiooni tekkides tuleb kaaluda väiksema annuse kasutamist.

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Antipsühhootikumidega (sh risperidoon) on teatatud leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoosi juhtudest. Agranulotsütoosist on turuletulekukujärgsel jälgimisel teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendil). Patsiente, kellel on anamneesis kliiniliselt märkimisväärne madal vere valgeliblede arv (WBC) või ravimitest põhjustatud leukopeenia/neutropeenia, tuleb ravi esimestel kuudel jälgida. Kui tekivad kliiniliselt olulised valgeliblede arvu languse nähud, tuleb teiste võimalike põhjuste puudumisel kaaluda risperidoon-ravi katkestamist.

Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku või teiste infektsiooni sümptomite ja nähtude suhtes ning nende tekke korral kohe ravida. Raske neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide absoluutarv < 1 X 109/l) tuleb risperidoon-ravi katkestada ja kuni tervenemiseni jälgida vere valgeliblede arvu.

Tardiivdüskineesia/ekstrapüramidaalnähud Dopamiini retseptoritesse antagonistilikult toimivaid ravimeid on seostatud tardiivdüskineesia tekkega, millele on iseloomulikud rütmilised tahtele allumatud liigutused peamiselt keeles ja/või näopiirkonnas. Tardiivdüskineesia riskifaktoriks on ekstrapüramidaalsümptomite avaldumine. Kui tekivad tardiivdüskineesia sümptomid, tuleb kaaluda antipsühhootikumravi ärajätmist.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt nii psühhostimulante (nt metüülfenidaat) kui ka risperidooni, sest ühe või mõlema ravimi annuste kohandamisel võivad tekkida ekstrapüramidaalsümptomid. Soovitatav on järk-järgult lõpetada ravi stimulandiga (vt lõik 4.5).

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) Antipsühhootikumidega seoses on teatatud maliigsest neuroleptilisest sündroomist, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasejäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvusehäired ja kreatiini fosfokinaasi sisalduse tõus seerumis. Muud nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Sel juhul tuleb kõik antipsühhootikumid (sh risperidoon) ära jätta.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus Kui antipsühhootikume (sh risperidoon) määratakse Parkinsoni tõve või Lewy kehadega dementsusega patsientidele, peab arst kaaluma riskide ja kasu suhet. Risperidoon võib halvendada Parkinsoni tõbe. Mõlemas rühmas on suurem võimalus maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks ning samuti on selle rühma patsiendid tundlikumad antipsühhootikumide suhtes; sellised patsiendid eemaldati kliinilistest uuringutest. Tundlikkus võib avalduda segasuse, nürimeelsuse, ebastabiilse kõnnakuna (sagedaste kukkumistega) ning ekstrapüramidaalnähtudena.

Hüperglükeemia ja diabeet Risperidoon-ravi ajal on teatatud hüperglükeemia või suhkurtõve tekkest ning olemasoleva suhkurtõve ägenemisest. Mõnedel juhtudel teatati eelnevast kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks teguriks. Harva on teatatud kaasnevast diabeetilisest koomast ning väga harva ketoatsidoosist. Soovitav on patsienti kliiniliselt jälgida vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide ravijuhistele. Mistahes atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh risperidooniga ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) suhtes ning samuti tuleb regulaarselt jälgida olemasoleva suhkurtõvega patsientide glükoosikontrolli. Kehakaalu tõus Risperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Hüperprolaktineemia Hüperprolaktineemia on risperidoonraviga sageli kaasnev kõrvaltoime. Patsientidel, kellel esineb võimalikele prolaktiiniga seotud kõrvaltoimetele iseloomulikke nähtusid (nt günekomastia, menstruaaltsükli häired, anovulatsioon, fertiilsushäired, libiido langus, erektsioonihäired ja galaktorröa), on soovitatav kontrollida prolaktiinisisaldust plasmas. Koekultuuri uuringud näitavad, et raku kasvu inimese rinna tuumorites võib stimuleerida prolaktiin. Avaldatud epidemioloogilised uuringud on näidanud vastuolulisi tulemusi antipsühhootikumide, hüperprolaktineemia ja rinnavähi vahelise võimaliku seose kohta.Risperidooni tuleb kasutada ettevaatusega eelneva hüperprolaktineemiaga ning võimaliku prolaktiin-sõltuva tuumoriga patsientidel.

QT-intervalli pikenemine Turustamisejärgses perioodis on väga harva teatatud QT-intervalli pikenemisest. Nagu teiste antipsühhootikumide puhul tuleb risperidooni määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on südameveresoonkonna haigus, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häireid (nt hüpokaleemia,

hüpomagneseemia) või kelle perekonnaliikmetel on QT-intervalli pikenemine, sest neil juhtudel on suurem risk arütmia tekkeks. Eelnenu on oluline ka juhul, kui patsient saab ravimeid, mis pikendavad QT-intervalli.

Krambid Kui patsiendil on olnud krampe või on kõrge krambilävi, tuleb risperidooni kasutada ettevaatusega.

Priapism Alfa-adrenergiliste toimete blokeerimise tõttu võib risperidoon-raviga seoses tekkida priapism.

Kehatemperatuuri reguleerimine Antipsühhootikume on seostatud probleemidega kehatüve temperatuuri alandamisel. Sellele tuleb tähelepanu pöörata, kui risperidooni määratakse patsientidele, kellel võib mingil põhjusel kehatemperatuur tõusta, nt tugev kehaline koormus, kõrge temperatuuriga keskkonnas viibimine, antikoliinergilisete ravimite manustamine või dehüdratsiooni seisund.

Antiemeetiline toime Risperidooni prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib maskeerida teatud ravimite üleannustamise või teatud haiguste (nt soolteobstruktsioon, Reye sündroom ja ajukasvaja) nähtusid ja sümptomeid.

Neeru- ja maksakahjustus Neerukahjustusega patsientidel võime elimineerida aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni on vähenenud võrreldes normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutega. Maksakahjustusega patsientidel on plasmas suurenenud risperidooni vaba fraktsiooni kontsentratsioon. (vt lõik 4.2).

Venoosne trombemboolia (VTE) Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse tromboemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikume kasutavatel patsientidel esineb tihti VTE omandatud riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid identifitseerida olansapiinravi alustamise eelselt ning jooksvalt ravi ajal, samuti tuleb tarvitusele võtta VTE ennetavad abinõud.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimeid, sh risperidooni, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8). IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimite kasutamisest. Võimalikku kasu alfa1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda peab kaaluma riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest. Lapsed ja noorukid Enne risperidooni määramist sotsialiseerumata käitumishäirega lapsele või noorukile tuleb neid hinnata agressiivse käitumise füüsiliste ja sotsiaalsete põhjuste (nagu valu või sobimatud nõudmised ümbritsevatelt) suhtes.

Selles patsientide rühmas tuleb hoolikalt monitoorida risperidooni sedatiivset toimet võimalike tagajärgede tõttu õpivõimele. Risperidooni manustamisaja muutus võib parandada sedatsiooni mõju laste ja noorukite tähelepanuvõimele.

Risperidooni seostatakse vähese kehakaalu ja kehamassiindeksi tõusuga. Soovitatav on kaalumine enne ravi alustamist ja regulaarne kaalu jälgimine ravi ajal. Pikkuskasv oli pikaajalistes avatud jätku- uuringutes oodatud piirides. Muutused kehapikkuses jäid pika-ajalistes uuringutes oodatud vahemikesse. Pikaajalise risperidoon-ravi mõju seksuaalsele küpsemisele ja pikkuskasvule ei ole adekvaatselt uuritud.

Tulenevalt võimalikust pikaajalise hüperprolaktineemia mõjust laste ja noorukite kasvule ja seksuaalsele küpsemisele tuleb endokrinoloogilisi näitajaid sh kehakaal, pikkus ja seksuaalne küpsemine, menstruatsioonitsükkel ja teised võimalikud prolaktiiniga seotud mõjud, regulaarselt hinnata.

Ühe väikese turuletulekujärgse jälgimisuuringu tulemustest selgus, et risperidooniga ravitud patsiendid vanuses 8 kuni 16 eluaastat olid keskmiselt ligikaudu 3,0 kuni 4,8 cm pikemad kui need, kes said ravi teiste atüüpiliste antipsühhootikumidega. See uuring ei olnud piisav, et hinnata, kas risperidoonil oli mingit mõju lõplikule täiskasvanu pikkusele või kas antud tulemus oli tingitud risperidooni otsesest toimest luude kasvule või mõjutas luude kasvamist põhihaigus või oli põhjuseks hoopis parem kontroll põhihaiguse üle, mille tulemusena kiirenes lineaarne kasvamine.

Ravi ajal risperidooniga on vajalik hinnata ka ektrapüramidaalnähtude ja teiste düskineesiate sümptomeid. Spetsiifilised annustamissoovitused lastele ja noorukitele vt lõik 4.2.

Abiained Õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse ja glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodunaamikaga seotud koostoimed

Ravimid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli Nagu teistegi antipsühhootikumide puhul, on vajalik ettevaatus, kui risperidooni manustatakse QT- intervalli pikendavate ravimitega, nt Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, düsopiramiid, prokaiinamiid), III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), tritsüklilised antidepressandid (nt amitriptülliin), tetratsüklilised antidepressandid (nt maprotiliin), osad antihistamiinikumid, teised antipsühhootikumid ning osad malaariavastased ravimid (nt kiniin ja meflokiin), või ravimitega, mis põhjustavad elektrolüütide tasakaaluhäireid (hüpokaleemia, hüpomagneseemia), bradükardiat või inhibeerivad risperidooni metabolism maksas. See loetelu ei ole lõplik.

Tsentraalse toimega ravimid ja alkohol Risperidooni tuleb tänu suurenenud sedatsiooniriskile kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ainetega (märkimisväärselt alkoholi sisaldavad ained, opiaadid, antihistamiinikumid ja bensodiasepiinid) kasutada ettevaatusega. Levodopa ja dopamiini agonistid Risperidoon võib antagoniseerida levodopa ja teiste dopamiini agonistide toimet. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on vajalik, eriti Parkinsoni tõve lõppstaadiumis, tuleb määrata iga ravi väikseim efektiivne annus.

Hüpotensiivse toimega ravimid Turustamisejärgselt on risperidooni ja vererõhuravimite samaaegsel kasutamisel kirjeldatud kliiniliselt olulist hüpotensiooni.

Psühhostimulandid Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis risperidooniga võib viia ekstrapüramidaalsümptomite tekkeni ühe või mõlema ravi muutmise ajal (vt lõik 4.4).

Paliperidoon Suukaudse risperidooni ja paliperidooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, sest paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit ning nende kahe kombinatsioon võib viia aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni toimete liitumiseni.

Farmakokineetikaga seotud koostoimed

Toit ei mõjuta risperidooni imendumist.

Risperidooni metabolism toimub peamiselt CYP2D6 vahendusel ja vähemal määral CYP3A4 vahendusel. Nii risperidoon kui ka selle aktiivne metaboliit 9-hüdroksü-risperidoon on P- glükoproteiini (P-gp) substraadid. Toimeained, mis modifitseerivad CYP2D6 aktiivsust või toimeained, mis tugevasti inhibeerivad või indutseerivad CYP3A4 ja/voi P-gp aktiivsust, võivad mõjutada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

CYP2D6 tugevad inhibiitorid Risperidooni manustamine koos CYP2D6 tugeva inhibiitoriga võib suurendada risperidooni kontsentratsioone plasmas, kuid aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioon suureneb vähem. CYP2D6 tugeva inhibiitori suured annused võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni kontsentratsioone (nt paroksetiin, vt allpool). Võib eeldada, et teised CYP2D6 inhibiitorid, nagu kinidiin, võivad samamoodi mõjutada risperidooni kontsentratsioone plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi paroksetiini, kinidiini voi mõne muu CYP2D6 tugeva inhibiitoriga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama.

CYP3A4 ja/või P-gp inhibiitorid Risperidooni manustamine koos CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga võib olulisel määral suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi itrakonasooliga voi mõne muu CYP3A4 tugeva inhibiitoriga ja/või P-gp inhibiitoriga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama.

CYP3A4 ja/või P-gp indutseerijad Risperidooni manustamine koos CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P-gp indutseerijaga võib vähendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas. Alustades või lõpetades samaaegset ravi karbamasepiiniga või mõne muu CYP3A4 tugeva indutseerijaga ja/või P-gp indutseerijaga, peab arst risperidooni annustamist uuesti hindama. CYP3A4 indutseerijate toime sõltub ajategurist ja maksimaalse toime saabumiseni võib kuluda kuni 2 nädalat alates ravimi määramisest; samuti võib ravi lõpetamisel CYP3A4 induktsiooni kadumine kesta vähemalt 2 nädalat.

Ulatuslikult proteiinidega seonduvad ravimid Risperidooni manustamine koos ulatuslikult proteiinidega seonduvate ravimitega ei põhjusta kummagi ravimi kliiniliselt olulist väljatõrjumist plasmavalkudelt.

Teiste ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb uurida teavet, milline on nende metabolismi tee ja võimalik annuse kohandamise vajadus. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Nende uuringute tulemuste tähendus laste jaoks on teadmata.

Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) ja risperidooni kombinatsiooni kasutamine lastel ja noorukitel ei mõjutanud risperidooni farmakokineetikat ega tõhusust.

Näited

Allpool on loetletud näiteid ravimitest, mille kasutamisel võib potentsiaalselt tekkida koostoimeid või mille puhul on tõestatud, et koostoimeid risperidooniga ei esine.

Teiste ravimite mõju risperidooni farmakokineetikale

Antibiootikumid:

• Erütromütsiin, CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, ei muuda risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

• Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija ja P-gp indutseerija, vähendas aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust plasmas.

Antikoliinesteraasid:

• Donepesiil ja galantamiin, nii CYP2D6 kui ka CYP3A4 substraadid, ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral risperidooni ja selle aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.

Epilepsiavastased ravimid:

• Karbamasepiini, CYP3A4 tugeva indutseerija ja P-gp indutseerija puhul on näidatud võimet vähendada risperidooni aktiivse fraktsiooni sisaldust plasmas. Sarnast mõju võib täheldada ka näiteks fenütoiini ja fenobarbitaali puhul, mis samuti indutseerivad CYP3A4 maksaensüüme ja P- glükoproteiine.
• Topiramaat vähendas mõõdukalt risperidooni biosaadavust, kuid ei mõjutanud antipsühhootilise fraktsiooni biosaadavust. Seega puudub sellel koostoimel tõenäoliselt kliiniline tähendus.

Seenevastased ained:

• CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori itrakonasooli annustamine 200 mg ööpäevas suurendas plasmas aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust ligikaudu 70% võrra, kui risperidooni annused olid 2…8 mg ööpäevas.
• CYP3A4 tugeva inhibiitori ja P-gp inhibiitori ketokonasooli annustamine 200 mg ööpäevas suurendas plasmas risperidooni sisaldust ja vähendas 9-hüdroksü-risperidooni sisaldust.

Antipsühhootikumid:

• Fenotiasiinid võivad suurendada plasmas risperidooni sisaldust, kuid ei suurenda aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Viirusevastased ained:

• Proteaasi inhibiitorid: ametlikke uuringuandmeid ei ole, kuid kuna ritonaviir on CYP3A4 tugev inhibiitor ja CYP2D6 nõrk inhibiitor, siis ritonaviir ja ritonaviiriga võimendatud proteaasi inhibiitorid suurendavad potentsiaalselt risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Beetablokaatorid:

• Mõned beetablokaatorid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta antipsühhootilist fraktsiooni.

Kaltsiumikanali blokaatorid:

• Verapamiil, mis on CYP3A4 mõõdukas inhibiitor ja P-gp inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust ja aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.

Seedetrakti ravimid:

• H -retseptorite antagonistid: tsimetidiin ja ranitidiin, mis on mõlemad CYP2D6 ja CYP3A4 nõrgad inhibiitorid, suurendasid risperidooni biosaadavust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile oli marginaalne.

SSRI-d ja tritsüklilised antidepressandid:

• Fluoksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile on nõrgem.
• Paroksetiin, CYP2D6 tugev inhibiitor, suurendab plasmas risperidooni sisaldust, kuid annustes kuni 20 mg ööpäevas on mõju aktiivsele antipsühhootilisele fraktsioonile nõrgem. Suured paroksetiini annused võivad aga siiski suurendada ka risperidooni aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni.
• Tritsüklilised antidepressandid võivad suurendada risperidooni sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta aktiivset antipsühhootilist fraktsiooni. Amitriptüliin ei mõjuta risperidooni ega aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikat.
• Sertraliin, CYP2D6 nõrk inhibiitor ja fluvoksamiin, CYP3A4 nõrk inhibiitor: annustes kuni 100 mg ööpäevas ei kaasne kliiniliselt olulisi muutusi risperidooni aktiivse antipsühhootilise

fraktsiooni kontsentratsioonides, kuid sertraliini või fluvoksamiini annused, mis on suuremad kui 100 mg ööpäevas, võivad suurendada risperidooni aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni sisaldust.

Risperidooni mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Epilepsiavastased ravimid:

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju valproaadi voi topiramaadi farmakokineetikale.

Antipsühhootikumid:

• Aripiprasool, CYP2D6 ja CYP3A4 substraat: risperidooni tabletid või süsted ei mõjutanud aripiprasooli ja selle aktiivse metaboliidi dehudroaripiprasooli üldist farmakokineetikat.

Digitaalise glükosiidid:

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju digoksiini farmakokineetikale.

Liitium:

• Risperidoonil ei ole kliiniliselt olulist mõju liitiumi farmakokineetikale.

Risperidooni kasutamine koos furosemiidiga

• Vt lõik 4.4: suurenenud suremus eakatel dementsusega patsientidel, kes said samaaegselt raviks furosemiidi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Risperidooni rasedusaegse kasutuse kliiniline kogemus on ebapiisav. Loomkatsetes ei olnud risperidoon teratogeense toimega, kuid täheldati muud tüüpi reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikume (sh risperidooni) saanud vastsündinutel on suurem kõrvaltoimete, k.a ekstrapüramidaalsete ja/või võõrutussümptomite tekkimise oht, mille raskusaste ja kestus võivad pärast sünnitust olla erinevad. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, somnolentsusest, hingamispuudulikkusest ja söömishäiretest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida. Risperidooni ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui raseduse ajal tuleb ravi katkestada, ei tohi seda teha järsku.

Imetamine Loomkatsetes imendusid risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon emaslooma piima. Näidatud on ka, et risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon imenduvad inimese rinnapiima vähesel määral. Puuduvad andmed kõrvaltoimete kohta rinnapiima saavatel imikutel. Seetõttu tuleb kaaluda riski olulisust imetamise ja rinnapiima saavate imikute suhtes. Fertiilsus Sarnaselt teistele ravimitele, millel on antagonistlik toime D -dopamiini retseptoritele, suurendab ka risperidoon veres prolaktiini sisaldust. Hüperprolaktineemia võib pärssida hüpotalaamilist gonadotropiini vabastavat hormooni (GnRH), mille tulemusel väheneb gonadotropiini eritumine hüpofüüsist. See omakorda võib vähendada suguhormoonide tootmist nii meestel kui naistel ja pidurdada reproduktiivset funktsiooni. Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid toimeid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kesknärvisüsteemi ja nägemise kõrvaltoimete tõttu (vt lõik 4.8) omab risperidoon kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada autot juhtida ja masinatega töötada alles siis, kui on teada ravimi mõju.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on (sagedusega ≥10%): parkinsonism, sedatsioon/unisus, peavalu ja unetus. Kõrvaltoimete hulka, mis näisid olevad annusest sõltuvad, kuulusid parkinsonism ja akatiisia.

Järgnevalt on toodud kõik kõrvaltoimed, millest on teatatud kliinilistes uuringutes või turustamisejärgses perioodis. Kasutatakse järgmisi termineid ja sagedusi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aegajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kõrvaltoimed on toodud igas esinemisgrupis sageduse vähenedes.

Kõrvaltoimed organsüsteemide ja sageduste kaupa

Organ- süsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Infektsioonid Pneumoonia, Hingamisteede Infektsioon ja bronhiit, infektsioon, tsüstiit, infestatsioo- ülemiste silmapõletik, tonsilliit, nid hingamisteede onühhomükoos, Vere ja Neutropeenia, vere Agranulotsütoosc lümfisüsteemi valgeliblede arvu häired vähenemine, Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi reaktsioonc häired Endokriin- Hüperpro- Antidiureetilise süsteemi laktineemiaa hormooni häired sekretsiooni Ainevahetus- Kehakaalu Suhkurtõbib, Vee Diabeetili- ja toitumis- suurenemine, hüperglükeemia, intoksikatsioonc, ne keto- häired söögiisu tõus, polüdipsia, kehakaalu hüpoglükeemia, atsidoos Psühhiaatrili- Insomniad Unehäired, Mania, segasusseisund, Katatoonia, sed häired agiteeritus, libiido vähenemine, somnambulism,

Närvisüsteemi Sedatsioon/ Akatiisiad, Tardiivdüskineesia, Maliigne häired unisus, düstooniad, ajuisheemia, stiimulile neuroleptiline parkinso- pearinglus, mittereageerimine, sündroom, nismd, düskineesiad, teadvuse kaotus, ajuveresoonkonna peavalu treemor teadvuse haigus, Silma Nägemise Fotofoobia, silmade Glaukoom, kahjustused hägustumine, kuivus, pisaravoolu silmade Kõrva ja Vertiigo, tinnitus, labürindi kõrvavalu kahjustused Südame Tahhükardia Kodade fibrillatsioon, Siinusarütmia häired atrioventrikulaarne Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpotensioon, Pulmonaarne häired ortostaatiline embolism, Respiratoor- Düspnoe, Aspiratsiooni- Uneapnoe sed, rindkere neelu- pneumoonia, sündroom, ja kõripiirkonna kopsuturse, hüperventilatsioon mediastiinumi valu, köha, nina hingamisteede häired verejooks, limaskesta turse, Seedetrakti Kõhuvalu, Roojapidamatus, Pankreatiit, Iileus häired düskomfort fekaloom, soole-

Naha ja Lööve, erüteem Urtikaaria, kihelus, Nahalööve, Angio- Stevensi- nahaaluskoe alopeetsia, kõõm ödeem Johnsoni kahjustused hüperkeratoos, sündroom/ Lihaste, Lihasspasmid, Veres kreatiniini Rabdomüolüüs luustiku ja skeletilihaste fosfokinaasi aktiivsuse sidekoe valu, tõus, ebanormaalne kahjustused seljavalu, kehahoiak, liigesjäikus, Neerude ja Kusepidamatus Pollakisuuria, kuseteede kusepeetus, häired düsuuria Rasedus, Ravimi sünnitus- ärajätusündroom järgsed ja vastsündinul c perinataalsed seisundid Reproduktiiv- Erektsioonihäired, Priapismc, se süsteemi ja ejakulatsioonihäired, menstruatsiooni rinnanäärme amenorröa, hilinemine, häired menstruatsioonitsükli rindade Üldised tursed, püreksia, Näoturse, Hüpotermia, häired ja valu rindkeres, külmavärinad, kehatemperatuuri manustamis- asteenia, kehatemperatuuri tõus, langus, perifeerne koha väsimus, kõnnaku häired, janu, külmatunne, reaktsioonid valu düskomfort rindkere ravimi Maksa ja Transaminaaside Ikterus sapiteede aktiivsuse tõus, häired gammaglutamüül-

Vigastus, Kukkumine Protseduuriga mürgistus ja seotud valu protseduuri tüsistused a Hüperprolaktineemia võib mõnel juhul viia günekomastia, menstruatsioonitsükli häirete, amenorröa, galaktorröa tekkeni. b Platseebokontrolliga uuringutes teatati diabeedi tekkest 0,18% risperidoonravi saanud uuritavatel võrreldes vastava väärtusega 0,11% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes kõigil risperidoonravi saanud uuritavatel oli 0,43%. c Ei täheldatud risperidooni kliinilistes uuringutes, kuid täheldati turuletulekujärgsel kogemusel risperidooniga. d Tekkida võib ekstrapüramidaalhäire: parkinsonism (sülje hüpersekretsioon, lihas-skeleti rigiidsus, parkinsonism, süljevool, liigesrigiidsus, bradükineesia, hüpokineesia, masknägu, lihaste pingsus, akineesia, kuklakangestus, lihasrigiidsus, parkinsonistlik kõnnak ja ebanormaalne glabelli refleks, parkinsonismi rahuloleku treemor), akatiisia (akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), treemor, düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia. Düstoonia hõlmab endas düstooniat, hüpertooniat, kõõrkaelsust, tahtmatuid lihaskontraktsioone, lihaskontraktuuri, blefarospasmi, okulogüratsiooni, keele paralüüsi, näospasmi, larüngospasmi, müotooniat, opistotoonust, orofarüngeaalset spasmi, pleurototoonust, keelespasmi ja trismi. Tuleb märkida, et kaasatud on laiem spekter sümptomeid, mis ei ole tingimata seotud ekstrapüramidaalhäirega. Insomnia hõlmab endas algset insomniat, keskmist insomniat. Krambid hõlmavad endas Grand mal krampe. Menstruatsioonitsükli häire hõlmab endas: ebaregulaarset menstruatsiooni, oligomenorröad; Turse hõlmab endas: üldiseid turseid, perifeerseid turseid, pehmeid turseid.

Paliperidooni vormidega täheldatud kõrvaltoimed Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, seetõttu on nende ainete (sh nii suukaudsed kui süstitavad vormid) kõrvaltoimete profiilid üksteisega seotud. Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on paliperidooni kasutamisel täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad eeldatavalt esineda ka risperidooni kasutamisel.

Südame häired: posturaalse ortostaatilise tahhükardia sündroom.

Ravimirühmale tüüpilised toimed Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele on turustamisejärgses perioodis väga harva teatatud QT- intervalli pikenemisest. Teiste QT-intervalli pikendavate antipsühhootikumidega seotud südame kõrvaltoimed on muuhulgas vatsakeste arütmia, vatsakeste virvendus, vatsakeste tahhükardia, äkksurm, südameseiskus ning Torsade de Pointes. Venoosne trombemboolia Antipsühhootikumide puhul on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi juhtudest (esinemissagedus teadmata).

Kehakaalu tõus Kuue- kuni kaheksanädalaste platseebokontrollitud uuringute ühendatud andmete põhjal võrreldi risperidooni ja platseeboga ravitud skisofreenia haigeid, hinnates kehakaalu tõusu kriteeriumi ≥ 7% saavutanute osakaalu ning selgus, et statistiliselt oluliselt enam oli neid patsiente risperidooni rühmas (18%) võrreldes platseeboga (9%). Ägeda maniaga täiskasvanud patsientidega tehtud platseebokontrollitud kolmenädalaste uuringute ühendatud andmete põhjal oli kehakaalu tõus ≥ 7% risperidooni (2,5%) ja platseebo (2,4%) rühmas võrreldav ning aktiivse kontrolli rühmas kergelt suurenenud (3,5%).

Sotsialiseerumata käitumishäire ja teiste disruptiivsete käitumishäiretega laste ja noorukite rühmas tehtud pikaajalistes uuringutes oli pärast 12-kuulist ravi keskmine kehakaalu tõus 7,3 kg. Tavalistel lastel on oodatud kehakaalu tõus vanuses 5-12 aastat 3 kuni 5 kg aastas. Vanuses 12-16 on tüdrukute kehakaalu tõus aastas endiselt 3 kuni 5 kg, kuid poistel ligikaudu 5 kg aastas.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Järgmiselt on kirjeldatud kõrvaltoimed, mida tekkisid dementsusega eakatel ning lastel sagedamini kui täiskasvanutel.

Eakad dementsusega patsiendid Eakatel dementsusega patsientidel kirjeldati kõrvaltoimete teatistes transitoorset ajuisheemia atakki ja ajuveresoonkonna ägedat haigust sagedusega 1,4% ja 1,5%. Peale selle kirjeldati eakatel dementsusega patsientidel vähemalt kaks korda sagedamini kui teistes täiskasvanute valimites järgmisi kõrvaltoimeid: kuseteede infektsioon, perifeerne turse, letargia ja köha.

Lapsed Üldiselt on lastel tekkida võivad kõrvaltoimed eeldatavalt sarnased täiskasvanutel täheldatutega. Järgmisi kõrvaltoimeid kirjeldati kliinilistes uuringutes lastel (5- kuni 17-aastastel) sagedusega ≥5% ning vähemalt kaks korda sagedamini kui täiskasvanutel: somnolentsus/sedatsioon, väsimus, peavalu, isu tõus, oksendamine, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninalimaskesta turse, kõhuvalu, pearinglus, köha, püreksia, treemor, kõhulahtisus ja enurees. Pikaajalise risperidoonravi mõju seksuaalsele küpsemisele ja kasvule ei ole adekvaatselt uuritud (vt lõik 4.4 alalõik “Lapsed ja noorukid”).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt on kirjeldatud nähud ja sümptomid seotud risperidooni ülemäärase farmakoloogilise toimega. Siia alla kuuluvad unisus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon ning ekstrapüramidaalnähud. Üleannustamise korral on kirjeldatud QT-intervalli pikenemist ja krambihooge. Risperidooni ja paroksetiini kombineeritud üleannustamisega seoses on teatatud Torsade de Pointes’ tekkest. Ägeda üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et on võetud mitut erinevat ravimit.

Ravi Vabastada hingamisteed ning tagada piisav hapnikuga varustatus ja ventilatsioon. Ainult juhul, kui ravimi manustamisest on möödas alla 1 tunni, tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist koos laksatiiviga. Kohe tuleb alustada südameveresoonkonna monitoorimist. Siia alla kuulub pidev EKG jälgimine, et avastada võimalikud arütmiad. Risperidoonile spetsiifiline antidoot puudub. Seetõttu tuleb kasutada toetavat ravi. Hüpotensiooni ja vereringe kollapsit tuleb ravida vastavalt (intravenoosne vedelike ülekanne ja/või sümpatomimeetilised ravimid). Raskete ekstrapüramidaalnähtude korral tuleb manustada antikoliinergilisi ravimeid. Kuni patsiendi seisundi paranemiseni on vajalik pidev meditsiiniline järelevalve ja monitooring.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX08

Toimemehhanism Risperidoon on ainulaadsete omadustega selektiivne monoamiinergiline antagonist. Sellel on suur afiinsus serotoniinergilistesse 5-HT ja dopamiinergilistesse D retseptoritesse. Risperidoon seondub ka alfa1-adrenergilistele retseptoritele ning väiksema afiinsusega H -histamiinergilistele ja alfa –

adrenergilistele retseptoritele. Risperidoonil puudub afiinsus koliinergilistesse retseptoritesse. Risperidoon on küll tugevatoimeline D antagonist, mis peaks parandama skisofreenia positiivseid sümptomeid, kuid see pärsib vähem motoorset aktiivsust ja tekitab vähem katalepsiat kui klassikalised antipsühhootikumid. Tasakaalustatud tsentraalne serotoniini ja dopamiini antagonism võib vähendada ekstrapüramidaalseid toimeid ja laiendab terapeutilist aktiivsust, hõlmates ka skisofreenia negatiivseid ja afektiivseid sümptoome. Farmakodünaamilised toimed

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia Risperidooni tõhusus skisofreenia lühiajalises ravis on kinnitatud nelja uuringuga, mille kestus oli 4 kuni 8 nädalat ning kus osales üle 2500 patsiendi, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumidele. Kuuenädalases platseebokontrollitud uuringus, kus risperidooni tiitriti annuseni 10 mg kaks korda päevas, olid risperidooni näitajad platseebost paremad BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) üldskoori osas. Kaheksanädalases platseebokontrollitud uuringus nelja risperidooni fikseeritud annusega (2, 6, 10 ja 16 mg päevas, võetuna kaks korda päevas) olid kõik neli rühma PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) üldskoori osas platseebost paremad. Kaheksanädalases annuste võrdlemise uuringus risperidooni viie fikseeritud annusega (1, 4, 8, 12 ja 16 mg päevas, võetuna kaks korda päevas) oli 4, 8 ja 16 mg/päevas risperidooni rühmade PANSS üldskoorid paremad kui 1 mg risperidooni rühmas. Neljanädalases platseebokontrollitud uuringus, kus võrreldi risperidooni kahte fikseeritud annust (4 ja 8 mg päevas, võetuna üks kord päevas), olid mõlemad risperidooni rühmad platseebost paremad mitme PANSS näitaja osas, sh PANSS üldskoor ja ravile reageerimise näitaja (PANSS üldskoori >20% langus). Pikaajalises uuringus täiskasvanud ambulatoorsete patsientidega, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumidele ja kelle seisund oli antipsühhootilise ravi foonil kliiniliselt stabiilne vähemalt 4 nädalat, randomiseeriti osalejad 2 kuni 8 mg/p risperidooni või haloperidooli rühma ühes või kahes aastaks retsidiivi jälgimiseks. Risperidooni saanud patsientidel tekkis selles ajaperioodis retsidiivi oluliselt hiljem kui haloperidooli saanutel.

Mania episoodid bipolaarse häire korral Risperidooni monoteraapia tõhusus bipolaarse häire mania episoodide ägedas ravis tõestati kolmes topeltpimedas platseebokontrollitud monoteraapia uuringus, kus osales ligikaudu 820 patsienti, kellel oli DSM-IV kriteeriumidele vastav I tüüpi bipolaarhäire. Kolmes uuringus oli risperidooni annus 1 kuni 6 mg/päevas (algannus 3 mg kahes uuringus ja ühes uuringus 2 mg ) platseebost oluliselt parem eelmääratletud primaarse lõpp-punkti osas, milleks oli YMRS (Young Mania Rating Scale) üldskoori muutus algnäitajast 3. nädalal. Sekundaarse tõhususe tulemusnäitajad olid üldiselt kooskõlas primaarse tulemusnäitajaga. Risperidooni rühmas oli oluliselt rohkem patsiente, kelle YMRS üldskoor oli algnäitajast kuni 3. nädala lõpp-punktini vähenenud ≥ 50%. Üks kolmest uuringust sisaldas haloperidooli rühma ning 9-nädalast topeltpimedat säilitusravi faasi. Tõhusus püsis kogu 9-nädalase säilitusravi perioodi. YMRS üldskoori muutus algnäitaja suhtes paranes pidevalt ning oli 12. nädalal risperidooni ja haloperidooli rühmas võrreldav. Risperidooni tõhusust ägeda mania ravis (lisaks meeleolu stabiliseerimisele) kinnitati ühes kahest kolmenädalasest topeltpimedast uuringust, kus osales ligikaudu 300 patsienti, kes vastas bipolaarse I tüübi häire DSM-IV kriteeriumidele. Ühes kolmenädalases uuringus oli 1 kuni 6 mg/päevas risperidooni (algannusega 2 mg/päevas) kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga parem kui ainult liitium või valproaat. Tulemusi hinnati eelmääratletud primaarse tulemusnäitaja osas, milleks oli YMRS üldskoori muutus algnäitajast 3. nädalaks. Teises kolmenädalases uuringus vähendas 1 kuni 6 mg/päevas risperidooni (algannusega 2 mg/päevas) kombinatsioonis liitiumi, valproaadi või karbamasepiiniga YMRS üldskoori samaväärselt kui ainult liitium, valproaat või karbamasepiin. Uuringu sellise tulemuse võimalik seletus on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni kliirensi aktiveerimine karbamasepiini vahendusel, mis viis risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni subterapeutilise sisalduseni. Kui karbamasepiini rühm jäeti post-hoc analüüsist välja, vähendas risperidooni ja liitiumi või valproaadi kombinatsioon YMRS üldskoor paremini kui ainult liitium või valproaat.

Püsiv agressiivsus dementsetel patsientidel Risperidooni tõhusus dementsuse käitumuslike ja psühholoogiliste sümptomite (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD – siia alla kuuluvad käitumishäired, nagu agressiivsus, agitatsioon, psühhoos, aktiivsus ja afektiivsed häired) ravis kinnitati kolmes topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus 1150 eakal mõõduka kuni raske dementsusega patsiendil. Ühes uuringus hinnati risperidooni fikseeritud annuseid 0,5, 1 ja 2 mg päevas. Kahes muudetavate annuste uuringutes kasutati risperidooni annuseid vahemikus 0,5 kuni 4 mg päevas ja 0,5 kuni 2 mg päevas. Risperidoon oli statistiliselt oluliselt ja ka kliiniliselt tõhusam agressiooni ravis ja vähem tõhus agitatsiooni ja psühhoosiga eakate dementsete patsientide ravis (hinnatuna Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD] ja Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI] alusel). Risperidooni ravi efekt ei sõltunud MMSE testi skoorist (ja järelikult dementsuse raskusest); risperidooni sedatiivsetest omadustest; psühhoosi puudumisest või olemasolust; dementsuse tüübist (Alzheimeri tõvega seotud, vaskulaarset tüüpi või sega tüüpi). (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Sotsialiseerumata käitumis häire Risperidooni tõhusus disruptiivsete käitumishäirete lühiajalises ravis kinnitus kahes topeltpimedas platseebokontrollitud uuringutes ligikaudu 240 patsiendiga vanuses 5-12 aastat, kes olid DSM-IV kriteeriumi järgi disruptiivsete käitumishäiretega ja piiripealse intellektiga või kerge kuni keskmise vaimse puude/õppimisehäirega. Kahes uuringus oli risperidoon annuses 0,02 kuni 0,06 mg/kg/päevas oluliselt parem kui platseebo eelmääratletud primaarse tulemusnäitaja osas, st 6. nädala Nisonger- Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) Conduct Problem alaskaala muutuse osas algnäitajast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Risperidoon metaboliseeritakse 9-hüdroksü-risperidooniks, millel on risperidooniga sarnane farmakoloogiline aktiivsus (vt Biotransformatsioon ja eritumine).

Imendumine Risperidoon imendub suukaudsel manustamisel täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 1…2 tunniga. Risperidooni absoluutne suukaudne biosaadavus on 70% (CV=25%). Risperidooni suhteline suukaudne biosaadavus tableti puhul on lahusega võrreldes 94% (CV=10%). Imendumist ei mõjuta toit ja seega võib risperidooni manustada söögikordadest sõltumatult. Risperidooni püsiseisund saavutatakse enamusel patsientidel ühe päevaga. 9-hüdroksü-risperidooni püsiseisund saavutatakse 4-5 päevaga. Jaotumine Risperidoon jaotub kiiresti. Jaotumisruumala on 1-2 l/kg. Plasmas seondub risperidoon albumiinile ja alfa1-happe glükoproteiinile. Risperidooni seonduvus valkudele on 90%, 9-hüdroksü-risperidoonil 77%.

Biotransformatsioon ja eritumine Risperidoon metaboliseeritakse CYP 2D6 vahendusel 9-hüdroksü-risperidooniks, millel on sarnane farmakoloogiline toime kui risperidoonil. Risperidoon ja 9-hüdroksü-risperidoon koos moodustavad aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni. Geneetilise polümorfismi aineks on CYP 2D6. CYP 2D6 intensiivsed metaboliseerijad muudavad kiirelt risperidooni 9-hüdroksü-risperidooniks, samas kui nõrgad CYP 2D6 metaboliseerijad teevad seda palju aeglasemalt. Ent intensiivsetel metaboliseerijatel on madalam risperidooni ja kõrgem 9-hüdroksü-risperidooni kontsentratsioon võrreldes nõrkade metaboliseerijatega, risperidooni farmakokineetika ja 9-hüdroksü-risperidoon koosmanustatuna (nt aktiivne antipsühhootiline fraktsioon) peale ühte või mitut annust on sarnased CYP 2D6 intensiivsetel ja nõrkadel metaboliseerijatel.

Teine risperidooni metaboolne rada toimub N-dealküülimisel. In vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega näitas, et risperidoon ei pärsi kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides nende ravimite metabolismi, mida vahendavad tsütokroom P450 isoensüümid, sh CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 ja CYP 3A5. Üks nädal pärast manustamist eritub 70%

annusest uriiniga ja 14% väljaheitega. Uriinis on risperidooni ja 9-hüdroksü-risperidooni osakaal 35- 45% annusest. Ülejäänud on inaktiivsed metaboliidid. Pärast suukaudset manustamist psühhootilistele patsientidele elimineeritakse ravim poolväärtusajaga 3 tundi. 9-hüdroksü-risperidooni ja aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Risperidooni plasmakontsentratsioonid on terapeutilises annusevahemikus annusega proportsionaalsed.

Patsientide erirühmad

Eakad, neeru- või maksakahjustusega patsiendid Suukaudse risperidooni ühe annuse farmakokineetika uuringus olid eakatel toimeaine antipsühhootilise fraktsiooni plasmakontsentratsioonid keskmiselt 43% suuremad, poolväärtusaeg 38% pikem ning antipsühhootilise fraktsiooni kliirens eakatel 30% vähenenud. Aktiivse metaboliidi kliirens mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel vastas ligikaudu 48%-le tervete noorte täiskasvanute kliirensist. Raske neeruhaigusega täiskasvanutel oli aktiivse metaboliidi kliirens ligikaudu 31% tervete noorte täiskasvanute kliirensist. Aktiivse metaboliidi poolväärtusaeg oli noortel täiskasvanutel 16,7 tundi, mõõduka neeruhaigusega täiskasvanutel 24,9 tundi (või ligikaudu 1,5- kordne võrreldes noorte täiskasvanutega) ja raske neeruhaiguse korral 28,8 tundi (või ligikaudu 1,7- kordne võrreldes noorte täiskasvanutega). Risperidooni plasmakontsentratsioonid olid maksapuudulikkusega patsientidel normaalsed, kuid risperidooni vaba fraktsioon suurenes plasmas 37,1% võrra. Risperidooni ja selle aktiivse metaboliidi oraalne kliirens ja eliminatsiooni poolväärtusaeg mõõduka ja raske maksakahjustusega täiskasvanutel ei erinenud märkimisväärselt vastavatest näitajatest noortel täiskasvanutel.

Lapsed Risperidooni, 9-hüdroksü-risperidooni ja aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetika lastel sarnanes täiskasvanutele.

Sugu, rass ja suitsetamisharjumused Populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist ei selgunud soo, rassi ja suitsetamisharjumuste olulist mõju risperidooni või aktiivse antipsühhootilise fraktsiooni farmakokineetikasse.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

(Ala)ägeda toksilisuse uuringutes, kus ravimit hakati manustama seksuaalselt ebaküpsetele rottidele ja koertele, täheldati annusest sõltuvat mõju nii isas- kui ka emaslooma genitaaltrakti ja rinnanäärmetele. Need mõjud sõltusid prolaktiini sisaldusest seerumis, mis tulenes risperidooni D -dopamiini retseptoreid aktiveerivast toimest. Lisaks näitasid koekultuuride uuringud, et raku kasv võib olla stimuleeritud prolaktiini tõttu inimeste rinnakasvajate puhul. Risperidoon ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeense toimega. Rottidel tehtud reproduktsiooniuuringutes risperidooniga täheldati kahjulikku toimet vanemate paaritumiskäitumisele ning järeltulijate sünnikaalule ja elulemusele. Risperidooni emakasisest manustamist rottidele seostati täiskasvanueas kognitiivsuse defitsiidiga. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustatuna põhjustanud negatiivseid toimeid järeltulijate õppimis- ja motoorse arengu võimele. Toksilisuse uuringus noortel rottidel täheldati poegadel suremuse suurenemist ja mahajäämust füüsilises arengus. Noortel koertel läbi viidud 40- nädalases uuringus hilines seksuaalne küpsemine. Koertel jäi pikkade luude kasv AUC põhjal muutumatuks, kui kasutati annuseid, mis olid 3,6 korda suuremad kui maksimaalne ekspositsioon noorukitel (1,5 mg ööpäevas); mõju pikkadele luudele ja seksuaalsele küpsemisele avaldus siis, kui kasutati annuseid, mis olid 15 korda suuremad kui maksimaalne ekspositsioon noorukitel. Risperidoon ei olnud genotoksiline. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel suurendas toimeaine hüpofüüsi adenoome (hiirtel), endokriinseid pankrease adenoome (rotil) ja rinnanäärme adenoome (mõlemal liigil). Need kasvajad võivad olla seotud dopamiini D antagonismi pikenemisega ja hüperprolaktineemiaga. Nende närilistel kindlaks tehtud kasvajate olulisus inimesele

pole teada. Loomuuringud näitavad in vitro ja in vivo, et suures annuses risperidoon võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, mis on teoreetiliselt seotud Torsade de pointes kõrgenenud riskiga patsientidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Veevaba laktoos Preželatiniseeritud tärklis Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Polümeeri kate: Hüpromelloos Makrogool 6000 Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC –blisterpakend: 20 või 60 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Risperidon Actavis 2 mg: 459005 Risperidon Actavis 4 mg: 459205

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026