RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rukobia 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab fostemsaviirtrometamiini koguses, mis vastab 600 mg fostemsaviirile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

Beežid kaksikkumerad ovaalsed tabletid, mille pikkus on ligikaudu 19 mm, laius 10 mm ja paksus 8 mm ning mille ühel küljel on pimetrükk „SV 1V7“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rukobia kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega on näidustatud hulgiravimresistentse HIV-1 infektsiooni raviks täiskasvanutele, kellele ei ole muul viisil võimalik koostada supressiivset viirusvastast raviskeemi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Rukobiaga peab määrama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Annustamine

Fostemsaviiri soovitatav annus on 600 mg kaks korda ööpäevas.

Vahelejäänud annused Kui patsiendil jääb fostemsaviiri annus võtmata, peab ta vahelejäänud annuse võtma niipea kui meelde tuleb, välja arvatud juhul, kui on juba peaaegu käes järgmise annuse võtmise aeg. Sellisel juhul tuleb jätta vahelejäänud annus võtmata ja võtta järgmine annus tavapärasel ettenähtud ajal. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigu 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega või hemodialüüsi saavad patsiendid ei vaja annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Fostemsaviiri ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Suukaudne.

Fostemsaviiri võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett tuleb neelata tervelt koos veega ning seda ei tohi närida, purustada ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega, sealhulgas (kuid mitte ainult): karbamasepiin, fenütoiin, mitotaan, ensalutamiid, rifampitsiin ja liht-naistepuna (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud esimestel nädalatel või kuudel pärast retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumoonia. Viivitamatult tuleb anda hinnang mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe, autoimmuunset hepatiiti, polümüosiiti ja Guillain-Barré sündroomi); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist ning mõnikord anda ebatüüpilise kliinilise pildi.

QTc-intervalli pikenemine

On näidatud, et fostemsaviiri supraterapeutiline annus (C ligikaudu 4,2 korda suurem kui terapeutilise annuse puhul) pikendab oluliselt QTc-intervalli elektrokardiogrammil (vt lõik 5.1). Fostemsaviiri tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine, kui seda manustatakse koos ravimiga, millega kaasneb teadaolev torsade de pointes’i risk (nt amiodaroon, disopüramiid, ibutiliid, prokaiinamiid, kinidiin või sotalool), või olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Eakad patsiendid võivad olla tundlikumad ravimi QT-intervalli pikendava toime suhtes. B- või C-hepatiidi koinfektsiooniga patsiendid

Samaaegse B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel on soovitatav jälgida maksa biokeemilisi näitajaid. Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi, on suurem risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksakõrvaltoimete tekkeks. Kui samaaegselt kasutatakse B- või C-hepatiidi viirusvastast ravi, palun lugege ka nende ravimpreparaatide ravimiteavet.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsiente tuleb hoiatada, et fostemsaviir ega ükski muu retroviirusvastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning et neil võivad jätkuvalt tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Seetõttu peavad patsiendid olema HIV-infektsiooniga seotud haiguste ravikogemusega arstide hoolika järelevalve all.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide ja bisfosfonaatide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, kõrgem kehamassiindeks), on haigusjuhtudest teatatud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada, et liigesevalu, -jäikuse või liikumisraskuste tekkimisel tuleb pöörduda arsti poole.

Piiratud viirusvastane aktiivsus

In vitro andmed näitavad, et temsaviiri viirusvastane aktiivsus piirdub HIV-1 M-grupi tüvedega. Rukobiat ei tohi kasutada teiste kui M-grupi HIV-1 tüvede poolt põhjustatud infektsioonide raviks (vt lõik 5.1).

HIV-1 M-grupis esineb oluliselt vähenenud viirusvastane aktiivsus CRF01_AE viiruse vastu. Olemasolevad andmed näitavad, et sellel alatüübil on loomuomane resistentsus temsaviiri vastu (vt lõik 5.1). Rukobiat ei ole soovitatav kasutada HIV-1 M-grupi alatüübi CRF01_AE tüvede poolt põhjustatud infektsioonide raviks.

Koostoimed teiste ravimitega

Fostemsaviiri manustamine koos elbasviiri/grasopreviiriga ei ole soovitatav, sest grasopreviiri kontsentratsiooni suurenemisel võib suureneda ALAT-i aktiivsuse tõusu risk (vt lõik 4.5).

Annuse muutmine ja/või hoolikas tiitrimine on soovitatav teatud statiinide puhul, mis on OATP1B1/3 või BCRP substraadid (rosuvastatiin, atorvastatiin, pitavastatiin, simvastatiin ja fluvastatiin), kui neid manustatakse koos fostemsaviiriga (vt lõik 4.5).

Kui fostemsaviiri manustati koos suukaudsete kontratseptiividega, suurenes temsaviiri toimel etünüülöstradiooli kontsentratsioon. Fostemsaviiri saavatel patsientidel ei tohi östrogeeni sisaldavate ravimite, sh suukaudsete kontratseptiivide annus sisaldada üle 30 µg etünüülöstradiooli ööpäevas (vt lõik 4.5). Lisaks peab eriti ettevaatlik olema patsientide puhul, kellel esinevad trombembooliliste tüsistuste täiendavad riskitegurid.

Kui fostemsaviiri manustatakse koos tenofoviiralafenamiidiga (TAF), on temsaviiri toimel oodata TAF-i plasmakontsentratsiooni suurenemist OATP1B1/3 ja/või BCRP inhibeerimise kaudu. Koos fostemsaviiriga manustamisel on TAF-i soovitatav annus 10 mg (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime temsaviiri farmakokineetikale

Temsaviir on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), kuid mitte orgaaniliste anioonide transporterite OATP1B1 või OATP1B3 substraat. Selle biotransformatsiooni kaheks tsirkuleerivaks metaboliidiks (BMS-646915 ja BMS-930644) vahendavad vastavalt tuvastamata esteraasid (36,1%) ja tsütokroom P (CYP)3A4 ensüüm (21,2%). Kui fostemsaviiri manustati koos tugeva CYP3A indutseerija rifapitsiiniga, täheldati temsaviiri plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Temsaviiri plasmakontsentratsioon võib oluliselt väheneda ka juhul, kui fostemsaviiri manustatakse koos teiste tugevate CYP3A indutseerijatega, mis võib viia viroloogilise ravivastuse kadumiseni (vt lõik 4.3).

Fostemsaviiri võib manustada koos tugevate CYP3A4, BCRP ja/või P-gp inhibiitoritega (nt klaritromütsiin, itrakonasool, posakonasool ja vorikonasool) ilma annust kohandamata, mis põhineb kliinilistel koostoimeuuringutel kobitsistaadi ja ritonaviiriga.

Temsaviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale

In vitro inhibeeris temsaviir OATP1B1 ja OATP1B3 (IC vastavalt 32 ja 16 µM). Lisaks inhibeerisid temsaviir ja selle kaks metaboliiti (BMS-646915 ja BMS-930644) BCRP-d (IC vastavalt 12, 35 ja 3,5…6,3 µM). Nende andmete põhjal on oodata temsaviiri mõju OATP1B1/3 või BCRP substraatideks olevate toimeainete farmakokineetikale (nt rosuvastatiin, atorvastatiin, simvastatiin, pitavastatiin ja fluvastatiin). Seetõttu on teatud statiinide puhul soovitatav annuse muutmine ja/või hoolikas tiitrimine. Koostoimete tabel Tabelis 1 on toodud valitud koostoimed. Soovitused põhinevad kas ravimite koostoimeuuringutel või prognoositavatel koostoimetel koostoime eeldatava suurusjärgu ja tõsiste kõrvaltoimete või toime kadumise tekkevõimaluse alusel. (Lühendid:  = suurenemine;  = vähenemine;  = olulise muutuseta; AUC = kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala; C = maksimaalne täheldatud kontsentratsioon, C = kontsentratsioon manustamisintervalli lõpus; *= kasutades uuringutevahelisi võrdlusi varasemate farmakokineetiliste andmetega). Tabel 1: Koostoimed

Samaaegselt manustatav Toime temsaviiri või Soovitused seoses ravim terapeutilise rühma samaaegselt manustatava koosmanustamisega järgi ravimi kontsentratsioonile HIV-1 viirusvastased ained Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Efavirens (EFV) Temsaviir  Seda koostoimet ei ole uuritud. Etraviriin (ETR) ilma Temsaviir  Etraviriini toimel vähenes temsaviiri võimendatud proteaasi AUC  50% plasmakontsentratsioon. Kummagi inhibiitoriteta C  48% ravimi annust ei ole vaja kohandada. Nevirapiin (NVP) Temsaviir  Seda koostoimet ei ole uuritud. Nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Tenofoviirdisoproksiil Temsaviir  Kummagi ravimi annust ei ole vaja (TDF) AUC  kohandada.

Tenofoviiralafenamiid TAF  Seda koostoimet ei ole uuritud. (TAF) (OATP1B1 ja/või BCRP Temsaviiri toimel on oodata Proteaasi inhibiitorid Atasanaviir (ATV)/ Temsaviir  Atasanaviiri/ritonaviiri toimel ritonaviir (RTV) AUC  54% suurenes temsaviiri Darunaviir (DRV)/ Temsaviir  Darunaviiri/kobitsistaadi toimel kobitsistaat AUC  97% suurenes temsaviiri Darunaviir (DRV)/ Temsaviir  Darunaviiri/ritonaviiri toimel ritonaviir AUC  63% suurenes temsaviiri Darunaviir (DRV)/ Temsaviir  Koos etraviriiniga manustatud ritonaviir + etraviriin AUC  34% darunaviiri/ritonaviiri toimel suurenes

Farmakokineetika võimendajad Kobitsistaat (COBI) Temsaviir  Kobitsistaadi toimel suurenes Ritonaviir Temsaviir  Ritonaviiri toimel suurenes temsaviiri Muud Maravirok (MVC) Temsaviir  Kummagi ravimi annust ei ole vaja Raltegraviir (RAL) Temsaviir * Kummagi ravimi annust ei ole vaja Teised ravimid Buprenorfiin/naloksoon Buprenorfiin  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Metadoon Metadoon  Annuse kohandamine ei ole vajalik. H -retseptori antagonistid: Temsavir  Mao pH taset tõstvate ravimitega famotidiin AUC  4% koosmanustamisel ei ole vaja annust

Suukaudsed EE ↑ EE annus ei tohi ületada 30 µg kontratseptiivid: AUC  39% ööpäevas. Tuleb rakendada etünüülöstradiool (EE) C  40% ettevaatust, eriti patsientidel, kellel Noretindroonatsetaat (NE) NE  Annuse kohandamine ei ole vajalik. Rifabutiin Temsaviir  Rifabutiini toimel vähenes temsaviiri Rifabutiin + ritonaviir Temsaviir  Koos ritonaviiriga manustatud Rifampitsiin Temsaviir  Rifampitsiiniga koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi Rosuvastatiin  Fostemsaviiriga koosmanustamisel inhibiitorid: AUC  69% suureneb rosuvastatiini rosuvastatiin C  78% plasmakontsentratsioon, mida atorvastatiin (OATP1B1/3 ja/või BCRP põhjustab OATP1B1/3 ja/või BCRP pitavastatiin inhibeerimine) inhibeerimine temsaviiri poolt. fluvastatiin Seetõttu tuleb kasutada rosuvastatiini simvastatiin väikseimat võimalikku algannust Pravastatiin Pravastatiin 

C-hepatiidi viiruse vastase Grasopreviir  Seda koostoimet ei ole uuritud. otsese toimega (OATP1B1/3 Temsaviiri toimel võib grasopreviiri viirusvastased ained (HCV inhibeerimine) plasmakontsentratsioon suureneda DAAd): kliiniliselt olulisel määral, mida elbasviir/grasopreviir põhjustab OATP1B1/3 inhibeerimine Sofosbuviir Ledipasviir HCV-DAA  Kuigi seda ei ole uuritud, võib Velpatasviir temsaviiri toimel suureneda teiste Voksilapreviir HCV DAAde Ombitasviir Paritapreviir Dasabuviir Gletsapreviir Pibrentasviir Daklatasviir 1Koostoimete võimalik(ud) mehhanism(id) QT-intervalli pikendavad ravimid Puuduvad andmed võimaliku farmakodünaamilise koostoime kohta fostemsaviiri ja EKG-l QTc-intervalli pikendavate ravimite vahel. Kuid tuginedes tervete isikutega läbi viidud uuringule, kus supraterapeutilises annuses manustatud fostemsaviir põhjustas QTc-intervalli pikenemist, peab olema ettevaatlik fostemsaviiri manustamisel koos ravimiga, millega kaasneb teadaolev torsade de pointes’i risk (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fostemsaviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed).

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele temsaviiri ekspositsiooni väärtuste puhul, mis jäävad inimestele soovitatava annuse kasutamisel saavutatavasse vahemikku (vt lõik 5.3). Tiinetel rottidel läbivad fostemsaviir ja/või selle metaboliidid platsentat ja jaotuvad kõikidesse loote kudedesse.

Ettevaatusena on parem vältida Rukobia kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitatata last rinnaga toita, et vältida HIV ülekannet.

Ei ole teada, kas fostemsaviir/temsaviir erituvad rinnapiima. Lakteerivatelt rottidelt saadud toksikoloogilised andmed on näidanud fostemsaviiri/temsaviiri eritumist piima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed fostemsaviiri toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsetes ei ilmnenud kliiniliselt oluliste annuste puhul fostemsaviiri toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fostemsaviir mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada sellest, et ravi ajal fostemsaviiriga on kirjeldatud peavalu, pearinglust ja unisust (vt lõik 4.8). Hinnates patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet, tuleb arvesse võtta tema kliinilist seisundit ja fostemsaviiri kõrvaltoimete profiili.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige tõsisem kõrvaltoime oli immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom (vt lõik 4.4). Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus (24%), peavalu (17%), iiveldus (15%), lööve (12%), kõhuvalu (12%) ja oksendamine (11%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on loetletud kliinilistes uuringutes tuvastatud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Tabel 2: Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi Sage Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom2 (vt häired lõik 4.4)

Psühhiaatrilised Sage Unetus häired Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Südame häired Sage QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil (vt Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus, kõhuvalu3, oksendamine

Maksa ja sapiteede Sage Transaminaaside aktiivsuse suurenemine4 häired Naha ja nahaaluskoe Väga sage Lööve5 kahjustused

Lihaste, luustiku ja Sage Müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Vere kreatiniinisisalduse suurenemine,

1 Arvutatud 570 uuritavalt saadud ohutusandmete põhjal (n=370 III faasi uuringust [BRIGHTE] 144. nädalal ja n=200 IIb faasi uuringust, mille keskmine kestus oli 174 nädalat). 2Hõlmab: immuunreaktivatsiooni reaktsioon kesknärvisüsteemis ja immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom. 3Hõlmab: ebamugavustunne kõhus, kõhuvalu ja ülakõhuvalu. 4Hõlmab: ALAT-i, ASAT-i, maksaensüümide ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine. 5Hõlmab: lööve, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve ja vesikulaarne lööve. 6Hõlmab: sügelus ja generaliseerunud sügelus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Muutused laboratoorsetes analüüsides Fostemsaviiri manustamise järgselt on täheldatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist, mis oli peamiselt kerge või mõõdukas. Need muutused olid harva seotud lihaste ja luustiku vaevustega ning neid ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Seerumi kreatiniinisisalduse kliiniliselt oluline suurenemine on tekkinud eeskätt patsientidel, kellel esinevad neerufunktsiooni halvenemise tuvastatavad riskitegurid, sealhulgas olemasolev neeruhaiguse anamnees ja/või samaaegselt kasutatavad ravimid, mis teadaolevalt põhjustavad kreatiniinisisalduse suurenemist. Põhjuslik seos fostemsaviiri ja seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise vahel ei ole tõestatud.

Kreatiniinisisalduse, kreatiinfosfokinaasi ja maksaensüümide aktiivsuse asümptomaatiline

suurenemine oli peamiselt 1. või 2. astme muutus ega vajanud ravi katkestamist. Fostemsaviiri manustamise järgselt on täheldatud direktse (konjugeeritud) bilirubiini sisalduse

suurenemist. Kliiniliselt olulisi juhte esines harva ja nende tõlgendamist segasid tõsised kaasuvad haigused, mis ei olnud seotud uuringuravimi manustamisega (nt sepsis, kolangiokartsinoom või muud samaaegse viirushepatiidi komplikatsioonid). Ülejäänud teatistes oli direktse bilirubiini sisalduse suurenemine (ilma ikteruseta) tüüpiliselt mööduv, tekkis ilma maksa transaminaaside aktiisuse suurenemiseta ning taandus fostemsaviiriga ravi jätkamisel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Fostemsaviiri üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole. Üleannustamise korral on soovitatav jälgida patsienti kõrvaltoimete võimalike nähtude või sümptomite suhtes ja kasutada sobivat sümptomaatilist ravi. Vajaduse korral tuleb rakendada tavapäraseid toetavaid meetmeid, sealhulgas patsiendi elutähtsate näitajate ja kliinilise seisundi jälgimist. Kuna temsaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole tõenäoline selle oluline eemaldamine dialüüsi teel.

Edasine ravi lähtub kliinilisest vajadusest või riikliku mürgistuskeskuse (kui on olemas) soovitustest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, teised viirusvastased ained. ATC-kood: J05AX29.

Toimemehhanism

Fostemsaviir on olulise viirusvastase toimeta eelravim, mis hüdrolüüsitakse in vivo fosfonooksüülmetüülrühma eemaldamise käigus aktiivseks ühendiks temsaviiriks (vt lõik 5.2). Temsaviir seondub otse HIV-1 ümbrise glükoproteiini gp160 alamühikuga gp120 ning inhibeerib selektiivselt viiruse kinnitumist peremeesrakkude pinnale nende CD4 retseptori kaudu, takistades seeläbi viiruse sisenemist rakkudesse ja nende nakatamist.

Farmakodünaamilised toimed

Viirusvastane toime rakukultuuris Temsaviir avaldas varieeruvat toimet HIV-1 alatüüpidele. Temsaviiri IC väärtused jäid vahemikku 0,01…> 2000 nM alatüüpide A, B, B', C, D, F, G ja CRF01_AE kliiniliste isolaatide vastu perifeerse vere mononukleaarsete rakkude kultuuris. Temsaviir ei toiminud HIV-2 vastu. S375H (98%) ja S375M/M426L/M434I (100%) polümorfismi suure sageduse tõttu ei toiminud temsaviir O-grupi ja N-grupi vastu (vt lõik 4.4). Keskmine IC väärtus PhenoSense Entry analüüsis testitud 1337 kliinilise isolaadi paneeli vastu oli 1,73 nM (vahemik 0,018…>5000 nM). Testitud isolaadid olid alatüübid B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) and CRF01_AE (n=5). Alatüüp CRF01_AE oli seotud suuremate IC väärtustega (5 isolaadil 5-st olid temsaviiri IC väärtused > 100 nM). 50 50

Olemasolevate andmete põhjal loetakse CRF01_AE loomuomaselt temsaviiri suhtes resistentseks

polümorfismide olemasolu tõttu positsioonides S375H ja M475I (vt allpool). Viirusvastane toime kombinatsioonis teiste viirusvastaste ainetega In vitro testides temsaviiriga ei täheldatud antagonismi abakaviiri, didanosiini, emtritsitabiini, lamivudiini, stavudiini, tenofoviirdisoproksiili, zidovudiini, efavirensi, nevirapiini, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri, enfuvirtiidi, maraviroki, ibalizumabi, delavirdiini, rilpiviriini, darunaviiri, dolutegraviiri või raltegraviiriga. Lisaks ei ole sisemise HIV-vastase toimeta viirusvastastel ravimitel (entekaviir, ribaviriin) väljendunud toimet temsaviiri aktiivsusele.

Resistentsus in vitro Laboratoorsete tüvede LAI, NL või Bal järjestikune ülekanne temsaviiri (TMR) suurenevate kontsentratsioonide puhul 14…49 päeva jooksul viis gp120 asenduste tekkeni positsioonides L116, A204, M426, M434 ja M475. Uuriti TMR-i suhtes selekteerunud asendusi sisaldavate rekombinantsete LAI viiruste fenotüüpe. Lisaks hinnati viiruste fenotüüpe, kus asendused esinesid positsioonis S375, mis tuvastati fostemsaviiri kliiniliste uuringute ravieelsetes proovides. Kliiniliselt olulisteks loetud fenotüübid on toodud allpool tabelis (tabel 3). Tabel 3: Kliiniliselt olulisi gp120 asendusi sisaldavate rekombinantsete LAI viiruste fenotüübid

Asendused Kordne muutus vs. metsiku Sagedus 2018 LANL andmebaasis Metsik tüüp 1 - S375H 48 10,71 S375I 17 1,32 S375M 47 1,17 S375N 1 1,96 S375T 1 8,86 S375V 5,5 - S375Y >10000 0,04 M426L 81 5,33 M426V 3,3 0,31 M434I 11 10,19 M434T 15 0,55 M475I 4,8 8,84 M475L 17 0,09 M475V 9,5 0,12 Märkus: L116 ja A204 asenduste fenotüüp jäeti tabelist välja, sest neid ei loeta kliiniliselt olulisteks. Temsaviiri toime laboratoorselt loodud CD4-sõltumatute viiruste vastu jäi püsima.

Ristresistentsus Puudusid tõendid ristresistentsuse kohta teisi retroviirusvastaste ravimite klasse esindavate ravimitega. Temsaviiri metsikut tüüpi toime püsis viiruste vastu, mis olid resistentsed INSTI raltegraviiri, NNRTIde rilpiviriini ja efavirensi, NRTIde abakaviiri, lamivudiini, tenofoviiri ja zidovudiini ning PIde atasanaviiri ja darunaviiri suhtes.

Lisaks säilis abakaviiri, tenofoviiri, efavirensi, rilpiviriini, atasanaviiri, darunaviiri ja raltegraviiri toime kohtsuunatud mutantsete viiruste vastu, mille tundlikkus temsaviirile oli vähenenud (S375M, M426L või M426L pluss M475I).

Temsaviiri ja maraviroki või enfuvirtiidi vahel ristresistentsust ei täheldatud. Temsaviir toimis enfuvirtiidi suhtes resistentsete viiruste vastu. Mõnede CCR5-troopsete, maraviroki suhtes resistentsete viiruste puhul ilmnes vähenenud tundlikkus temsaviiri suhtes, kuid puudus absoluutne korrelatsioon maravirok-resistentsuse ja vähenenud tundlikkuse vahel temsaviiri suhtes. Säilis maraviroki ja enfuvirtiidi toime IIa faasi uuringust (206267) saadud kliiniliste isolaatide vastu, mille

tundlikkus temsaviirile oli vähenenud ja mis sisaldasid S375H, M426L või M426L pluss M475I asendusi.

Temsaviir toimis mitmete ibalizumabi suhtes resistentsete viiruste vastu. Säilis ibalizumabi toime kohtsuunatud mutantsete viiruste vastu, mille tundlikkus temsaviiri suhtes oli vähenenud (S375M, M426L või M426L pluss M475I). Uuringus BRIGHTE tuvastati HIV-1 gp120 E202 harvaesineva ravist tingitud asendusena, mis võib vähendada tundlikkust temsaviiri suhtes ning sõltuvalt isolaadi järjestuse kontekstist viia ka tundlikkuse vähenemiseni ibalizumabi suhtes.

Viroloogiline ravivastus 8. päeval genotüübi ja fenotüübi järgi uuringus BRIGHTE Suure eelneva ravikoormusega täiskasvanutel läbi viidud III faasi uuringus (BRIGHTE [205888]) hinnati gp120 resistentsusega seotud polümorfismide (RAPid) mõju fostemsaviiri funktsionaalse monoteraapia suhtes tekkinud ravivastusele 8. päeval. Gp120 RAPide olemasolu põhilistes positsioonides S375, M426, M434 või M475 oli seotud HIV-1 RNA sisalduse väiksema üldise vähenemisega ja väiksema hulga uuritavatega, kes saavutasid HIV-1 RNA vähenemise >0,5 log , võrreldes uuritavatega, kellel nimetatud positsioonides muutusi ei esinenud (tabel 4). Tundlikkuse kordne muutus temsaviiri suhtes uuritavatelt skriiningu ajal saadud isolaatides oli väga varieeruv vahemikus 0,06…6651. Skriiningu aegse fostemsaviiri fenotüübi mõju ravivastusele (HIV-1 RNA sisalduse vähenemine >0,5 log 8. päeval) hinnati ITT-E populatsioonis (tabel 5). Kuna temsaviiri suuremate IC väärtuste puhul näib esinevat kliinilise ravivastuse vähenemise tendents, ei prognoosi see ravi alguse muutuja usaldusväärselt efektiivsustulemusi ravikavatsuslikus populatsioonis.

Tabel 4: Viroloogilise ravivastuse kategooria 8. päeval (randomiseeritud kohort) gp120 resistentsusega seotud polümorfismide (RAPid) olemasolu järgi ravi alguses – ITT-E populatsioon

n 203 93 38 64 8 Järjestatud 194 Puuduvad gp120 RAPid (eelmääratletud 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3) positsioonides) Eelmääratletud gp120 RAPid (S375H/I/M/N/T, 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3) M426L, M434I, M475I) S375 S375H/I/M/N/T 64 29 (45) 9 (14) 23 (36) 3 (5) S375H 1 0 0 1 (100) 0 S375M 5 1 (20) 0 4 (80) 0 S375N 22 10 (45) 3 (14) 8 (36) 1 (5) M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0 M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0 M475I 1 0 0 1 (100) 0 1 gp120 RAP 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4) 2 gp120 RAPi 8 5 (63) 0 3 (38) 0 a. HIV-1 RNA (log koopiat/ml) muutus 1. päevast kuni 8. päevani, n (%) b. Uuritavad, kellel oli 8. päeva viroloogilise ravivastuse kategooria mittehinnatav 1. päeva või 8. päeva HIV-1 RNA puudumise tõttu, n (%) Märkus: S375Y ei kuulunud III faasi uuringu analüüsi eelmääratletud asenduste hulka, kuigi see tuvastati hiljem uudse polümorfismina ja on näidatud, et see vähendab märkimisväärselt LAI isolaadi tundlikkust temsaviiri suhtes in vitro. RAPid = resistentsusega seotud polümorfismid Tabel 5: Viroloogilise ravivastuse kategooria 8. päeval (randomiseeritud kohort) fenotüübi järgi ravi alguses – ITT-E populatsioon Temsaviiri IC kordse muutuse kategooria Viroloogiline ravivastus 8. päeval ravi alguses (HIV-1 RNA sisalduse vähenemine >0,5 log IC50 FC väärtus teatamata 5/9 (56%) 0…3 96/138 (70%) >3…10 11/13 (85%) >10…200 12/23 (52%) >200 7/20 (35%) Viirusvastane aktiivsus alatüüp AE vastu HIV-1 M-grupis oli temsaviiri viirusvastane aktiivsus AE-alatüübi isolaatide vastu oluliselt vähenenud. Rukobiat ei ole soovitatav kasutada HIV-1 M-grupi alatüübi CRF01_AE tüvede poolt põhjustatud infektsioonide raviks. AE-alatüübi viiruste genotüpiseerimisel tuvastati polümorfismid aminohapete positsioonides S375H ja M475I gp120-s, mida on seostatud vähenenud tundlikkusega fostemsaviiri suhtes. AE-alatüüp on valdav alatüüp Kagu-Aasias, kuid mujal seda sageli ei esine.

Kahel uuritaval randomiseeritud kohordis oli skriiningu ajal AE-alatüüp. Üks uuritav (EC kordne muutus >4747 korda ja gp120 asendused positsioonides S375H ja M475I ravi alguses) ei olnud 8. päeval saavutanud ravivastust fostemsaviiri suhtes. Teine uuritav (EC kordne muutus 298 korda ja gp120 asendus positsioonis S375N ravi alguses) sai funktsionaalse monoteraapia käigus platseebot. Mõlemal uuritaval oli HIV RNA < 40 koopiat/ml 96. nädalal fostemsaviiri ja dolutegraviiri sisaldanud optimeeritud foonravi (optimised background therapy, OBT) saamise ajal. Resistentsuse teke in vivo Uuritavate protsent, kellel tekkis enne 96. nädala analüüsi viroloogilise ravivastuse kadumine, oli randomiseeritud kohordis 25% (69/272) (tabel 6). Kokku 50% viirustest (26/52), mis isoleeriti viroloogilise ravivastuse kaotanud uuritavatelt randomiseeritud kohordis, sisaldasid ravist tingitud gp120 genotüübilisi asendusi neljas põhilises positsioonis (S375, M426, M434 ja M475). Temsaviiri EC kordse muutuse mediaan ravivastuse kadumise ajal randomiseeritud uuritavatelt saadud isolaatides, mis sisaldasid ravist tingitud gp120 asendusi positsioonides 375, 426, 434 või 475 (n = 26), oli 1755 korda võrreldes 3-kordse muutusega isolaatide puhul, kus puudusid ravist tingitud gp120 asendused nimetatud positsioonides (n = 26). 25 uuritava seas randomiseeritud kohordis, kellel tekkis viroloogilise ravivastuse kadumine ja esinesid asendused S375N ja M426L ning (harvem) S375H/M, M434I ja M475I, oli 88%-l (22/25) temsaviiri IC kordse muutuse suhe > 3-kordne (kordse muutuse suhe on temsaviiri IC kordne muutus ravi ajal 50 50 võrreldes ravi algusega). Genotüübiline või fenotüübiline resistentsus vähemalt ühe OBT ravimi suhtes esines skriiningu ajal kokku 21/69 (30%) viiruse isolaatide puhul, mis saadi randomiseeritud kohordis ravivastuse kaotanud patsientidelt, ning viiruse isolaatide ravist tingitud resistentsus vähemalt ühe OBT ravimi suhtes esines 48%-l (31/64) viroloogilise ravivastuse kadumise juhtudest, mille kohta olid olemas ravi alguse järgsed andmed.

Mitterandomiseeritud kohordis täheldati 96. nädalaks viroloogilise ravivastuse kadumist 51%-l (50/99) (tabel 6). Kui gp120 resistentsusega seotud asendusi sisaldavate viiruste osakaal skriiningu ajal oli sarnane randomiseeritud ja mitterandomiseeritud kohordis, siis ravivastuse kadumise ajal oli ravist tingitud gp120 resistentsusega seotud asendusi sisaldavate viiruse isolaatide osakaal suurem mitterandomiseeritud patsientidel (75% vs. 50%). Temsaviiri EC kordse muutuse mediaan ravivastuse kadumise ajal mitterandomiseeritud uuritavatelt saadud isolaatides, mis sisaldasid ravist tingitud gp120 asendusi positsioonides 375, 426, 434 või 475 (n = 33), oli 4216 korda võrreldes 402-kordse muutusega isolaatide puhul, kus puudusid asendused nimetatud positsioonides (n = 11). 32 uuritava seas mitterandomiseeritud kohordis, kellel tekkis viroloogilise ravivastuse kadumine ja esinesid asendused S375N ja M426L ning (harvem) S375H/M, M434I ja M475I, oli 91%-l (29/32) temsaviiri IC kordse muutuse suhe > 3-kordne. Genotüübiline või fenotüübiline resistentsus vähemalt ühe OBT ravimi suhtes esines skriiningu ajal kokku 45/50 (90%) viiruste puhul, mis saadi mitterandomiseeritud kohordis ravivastuse kaotanud patsientidelt, ning viiruse isolaatide ravist tingitud resistentsus vähemalt ühe OBT ravimi suhtes esines 55%-l (27/49) viroloogilise ravivastuse kadumise juhtudest, mille kohta olid olemas ravi alguse järgsed andmed.

Tabel 6: Viroloogilise ravivastuse kadumine uuringus BRIGHTE

Viroloogilise ravivastuse kadumise juhtude arv 69/272 (25%) 50/99 (51%) Viroloogilise ravivastuse kadumise juhud, mille 68/272 (25%) 48/99 (48%) kohta on olemas ravi alguse gp120 andmed Ravi alguse EN RAPid 42/68 (62%) 26/48 (54%)

Viroloogilise ravivastuse kadumise juhud, mille 52 44 kohta on olemas ravi alguse järgsed gp120 andmed Mis tahes ravist tingitud EN RASa 26/52 (50%) 33/44 (75%) Ravist tingitud EN RASb 25/52 (48%) 32/44 (73%)

S375H 1/52 (2%) 2/44 (5%) S375M 1/52 (2%) 3/44 (7%) S375N 13/52 (25%) 17/44 (39%) M426L 17/52 (33%) 21/44 (48%) M434I 5/52 (10%) 4/44 (9%) M475I 6/52 (12%) 5/44 (11%) EN RAS ja temsaviiri IC kordse muutuse 22/52 (42%) 29/44 (66%) suhe >3 kordac Puudub EN RAS ja esineb temsaviiri IC 3/52 (6%) 2/44 (5%) kordse muutuse suhe >3 kordac EN RAPid = ümbrise resistentsusega seotud polümorfismid; EN RAS = ümbrise resistentsusega seotud asendused. a. Asendused positsioonides: S375, M426, M434, M475. b. Asendused: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I. c. Temsaviiri IC kordse muutuse suhe >3 korda jääb väljapoole tavapärasest varieeruvusest, mida täheldati PhenoSense Entry analüüsis. Toime elektrokardiogrammile Randomiseeritud platseebo- ja aktiivse kontrolliga topeltpimedas ristuva ülesehitusega põhjalikus QT-uuringus said 60 tervet isikut suukaudselt platseebot, fostemsaviiri ühte annust 200 mg üks kord ööpäevas, fostemsaviiri teist annust 400 mg kaks kord ööpäevas ja moksifloksatsiini annust 400 mg (aktiivne kontrollravim) juhuslikus järjekorras. Fostemsaviiri esimesel annusel 200 mg üks kord ööpäevas ei olnud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervallile, kuna maksimaalne keskmine aegsobitatud (2-poolse 90% usaldusvahemiku ülempiir) platseebo järgi kohandatud QTc muutus võrreldes algväärtusega Fridericia korrektsiooni meetodil (QTcF) oli 4,3 (6,3) millisekundit (ms) (madalam kliiniliselt olulisest piirväärtusest 10 ms). Kuid fostemsaviiri teise annuse 400 mg kaks korda ööpäevas manustamine 7 päeva jooksul oli seotud QTc-intervalli kliiniliselt olulise pikenemisega, kuna maksimaalne keskmine aegsobitatud (2-poolse 90% usaldusvahemiku ülempiir) platseebo järgi kohandatud QTcF-intervalli muutus võrreldes algväärtusega oli 11,2 (13,3) ms. Fostemsaviiri 600 mg kaks korda ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni juures oli temsaviiri keskmine C ligikaudu 4,2 korda väiksem temsaviiri kontsentratsioonist, mille puhul prognoositakse QTcF-intervalli pikenemist 10 ms (vt kõik 4.4). Kliiniline efektiivsus Fostemsaviiri efektiivsus suure eelneva ravikoormusega HIV-infektsiooniga täiskasvanud uuritavatel põhineb III faasi osaliselt randomiseeritud rahvusvahelisest topeltpimedast platseebokontrolliga uuringust BRIGHTE (205888) saadud andmetel, kus osales 371 suure eelneva ravikoormusega HIV-1 infektsiooniga isikut, kellel esines hulgiravimresistentsus. Kõikidel uuritavatel pidi olema viiruskoormus ≥ 400 koopiat/ml ja uuringu alguses resistentsuse, talumatuse, vastunäidustuse või muude ohutuskaalutluste tõttu kasutamiseks järele jäänud ≤ 2 retroviirusvastaste ravimite klassi.

Skriiningu ajal oli randomiseeritud kohorti kuuluvatel uuritavatel üks, kuid mitte rohkem kui kaks

täielikult toimivat ja kasutatavat retroviirusvastast ravimit, mida võis kombineerida osana efektiivsest foonravist. 272 uuritavat said pimemenetluse teel kas fostemsaviiri 600 mg kaks korda ööpäevas (n=203) või platseebot (n=69) lisaks juba kasutatavale väheneva efektiivsusega raviskeemile funktsionaalse monoteraapia 8 päeva jooksul. Pärast 8. päeva said randomiseeritud uuritavad avatud ravi fostemsaviiriga 600 mg kaks korda ööpäevas pluss optimeeritud foonravi (OBT). Randomiseeritud kohordist on saadud põhiandmed fostemsaviiri efektiivsuse kohta. Mitterandomiseeritud kohordis said 99 uuritavat, kelle jaoks ei olnud skriiningu ajal olemas täielikult toimivaid heaks kiidetud retroviirusvastaseid ravimeid, alates 1. päevast avatud ravi fostemsaviiriga

600 mg kaks korda ööpäevas pluss OBT-d. OBT raames oli lubatud uurimisjärgus ravimi(te) kasutamine. Tabel 7: Demograafiliste ja algtunnuste kokkuvõte uuringu BRIGHTE ITT-E populatsioonis

Sugu, n (%) Mehed 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78) Vanus (aastadb) Mediaan 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0 ≥ 65, n (%) 1(1) 9(4) 10(4) 2(2) 12(3) Rass, n (%) Europiidne rass 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70) HIV-1 RNA algväärtus (log koopiat/ml) Mediaan 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6 CD4+ algväärtus (rakku/mm3) Mediaan 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0 CD4+ algväärtus (rakku/mm3), n (%) < 20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30) < 200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278 (75) AIDSi anamnees, n (%)c Jah 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86) HIV-infektsiooni ravi kestus aastates, n (%) > 15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70) Eelnevate retroviirusvastaste raviskeemide arv (sealhulgas praegune väheneva efektiivsusega raviskeem), n (%) 5 või enam 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85) Täielikult toimivate ravimite arv algses OBT-s, n (%) 0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26) 1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19)d 161 (43) 2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31) Uuritavate arv, kellel on anamneesis B- ja/või C-hepatiidi koinfektsioon n (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8) a. Platseeborühma randomiseeritud uuritavad said avatud ravi faasis fostemsaviiri 600 mg kaks korda ööpäevas (BID). b. Vanus on tinglik, kui täielikku sünnikuupäeva ei ole antud. c. AIDSi anamnees = jah, kui uuritaval on CD4+ rakkude madalaim tase < 200 rakku/mm3 või kui vastus haigusloo andmekaardil (CRF) olevale küsimusele „Kas uuritaval on AIDS?“ on jaatav. d. N=15 (15%) said ibalizumabi, mis oli uuringu BRIGHTE alguses uurimisjärgus ravim.

Esmase tulemusnäitaja analüüs, mis põhines HIV-1 RNA kohandatud keskmisel vähenemisel

1. päevast kuni 8. päevani randomiseeritud kohordis, näitas fostemsaviiri paremust võrreldes platseeboga (vähenemine vastavalt 0,79 vs. 0,17 log ; p<0,0001, ravikavatsuslik eksponeeritud [ITT-E] populatsioon) (tabel 8). Tabel 8: Plasma HIV-1 RNA log (koopiat/ml) muutus 1. päevast kuni 8. päevani (randomiseeritud kohort) uuringus BRIGHTE – ITT-E populatsioon Randomiseeritud keskminea (95% CI) ravi (95% CI) Platseebo 69 -0,166 - - Fostemsaviir 600 mg 201d -0,791 -0,625 <0,0001 kaks korda ööpäevas (-0,885; -0,698) (-0,810; -0,441) a. 1. päeva log HIV-1 RNA järgi kohandatud keskmine. b. Erinevus: fostemsaviir – platseebo. c. Algväärtusega võrreldud viiruse hulga muutuse keskmine väärtus (fostemsaviir = platseebo). Märkus: p-väärtus dispersiooni homogeensuse Levene’i testist 0,2082. d. Analüüsi ei kaasatud kahte uuritavat (mõlemad fostemsaviiri rühmas), kelle kohta puudusid 1. päeva HIV-1 RNA väärtused. 8. päeval oli 65%-l (131/203) ja 46%-l (93/203) uuritavatest viiruse hulk võrreldes algväärtusega vähenenud vastavalt > 0,5 log koopiat/ml ja > 1 log koopiat/ml fostemsaviiri rühmas ning vastavalt 19%-l (13/69) ja 10%-l (7/69) uuritavatest platseeborühmas. Alarühma analüüsi põhjal saavutasid fostemsaviiriga ravitud randomiseeritud uuritavad, kellel oli HIV-1 RNA algväärtus > 1000 koopiat/ml, 8. päeval viiruse hulga vähenemise mediaani 1,02 log koopiat/ml, võrreldes vähenemisega 0,00 log koopiat/ml pimemenetluse teel platseebot saanud uuritavatel. HIV-1 RNA log koopiat/ml muutuse mediaan fostemsaviiri funktsionaalse monoteraapia 1. päevast kuni 8. päevani oli sarnane B-alatüübi ja mitte-B-alatüübi viirusega (F1, BF1 ja C) uuritavate puhul. Alatüüpide A1 (n=2) ja AE (n=1) puhul täheldati 8. päeval ravivastuse mediaani vähenemist, kuid valimi suurus oli väike (tabel 9). Tabel 9: HIV-1 RNA (log koopiat/ml) muutus 1. päevast kuni 8. päevani ravi alguse HIV alatüübi järgi Randomiseeritud kohort FTR 600 mg kaks korda ööpäevas (N=203) Plasma HIV-1 RNA (log koopiat/ml) muutus 1. päevast kuni 8. päevani HIV alatüüp n Keskmine SD Mediaan Q1 Q3 Min. Max. ravi alguses n 199a -0,815 0,7164 -0,877 -1,324 -0,317 -2,70 1,25 B 159a -0,836 0,7173 -0,923 -1,360 -0,321 -2,70 1,25 F1 14 -0,770 0,6478 -0,760 -1,287 -0,417 -1,61 0,28 BF1 10 -0,780 0,5515 -0,873 -1,074 -0,284 -1,75 -0,01 C 6 -0,888 0,6861 -0,823 -1,155 -0,558 -2,02 0,05 A1 2 -0,095 0,3155 -0,095 -0,318 0,128 -0,32 0,13 AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47 Muub 7 -0,787 1,0674 -1,082 -1,529 -0,034 -2,11 1,16 Märkus: FTR monoteraapia viitab funktsionaalsele monoteraapiale, kus FTR-i manustatakse väheneva efektiivsusega retroviirusvastase ravi foonil. a. Uuritavate arv, kelle kohta on olemas nii 1. päeva kui ka 8. päeva andmed b. Muu hõlmab (n): mitteanalüüsitav/teatamata (1), G (2); rekombinantne viirus/segu (4).

Tabelites 10 ja 11 on toodud ITT-E Snapshot analüüsi viroloogilised tulemused nädalatel 24, 48 ja 96

vastavalt randomiseeritud ja mitterandomiseeritud kohordi kohta. Tabel 10: Viroloogilised tulemused (HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml) nädalatel 24, 48 ja 96 fostemsaviiri (600 mg kaks korda ööpäevas) pluss optimeeritud foonravi kasutamisel (randomiseeritud kohort) uuringus BRIGHTE (ITT-E populatsioon, Snapshot algoritm) HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml 53% 54% 60% HIV-1 RNA ≥ 40 koopiat/ml 40% 38% 30% Viiruse hulk vastaval nädalal ei olnud 32% 26% 12% < 40 koopiat/ml Ravi lõpetamine efektiivsuse puudumise <1% 2% 4% tõttu Ravi lõpetamine muudel põhjustel, samal 1% 3% 6% ajal kui viirus ei olnud maha surutud Retroviirusvastase ravi muutus 6% 7% 8% Viroloogilised andmed puuduvad 7% 8% 10% Põhjused Uuringu/uuringuravimi kasutamise 4% 5% 6% lõpetamine kõrvaltoime või surma tõttu Uuringu/uuringuravimi kasutamise 2% 3% 3% lõpetamine muudel põhjustel Puuduvad vastava nädala andmed, kuid 1% <1% 2% jätkas uuringus HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml uuringueelsete kaasmuutujate järgi, n/N (%) Viiruse hulga algväärtus plasmas (koopiat/ml) < 100 000 116 / 192 (60%) 118 / 192 (61%) 124 / 192 (65%) ≥ 100 000 28 / 80 (35%) 28 / 80 (35%) 39 / 80 (49%) CD4+ algväärtus (rakku/mm3) < 20 23 / 72 (32%) 25 / 72 (35%) 33 / 72 (46%) 20…< 50 12 / 25 (48%) 12 / 25 (48%) 14 / 25 (56%) 50…< 200 59 / 102 (58%) 59 / 102 (58%) 62 / 102 (61%) ≥ 200 50 / 73 (68%) 50 / 73 (68%) 54 / 73 (74%) Täielikult toimivate ja kasutatavate retroviirusvastaste ravimite klasside arv algses OBT-s 0* 5 / 16 (31%) 5 / 16 (31%) 3 / 16 (19%) 1 80 / 142 (56%) 82 / 142 (58%) 92 / 142 (65%) 2 59 / 114 (52%) 59 / 114 (52%) 68 / 114 (60%) Ravivastus DTG kui OBT komponendi järgi DTG 129/229 (56%) 127/229(55%) 146/229 (64%) DTG (üks kord ööpäevas) 35/58 (60%) 34/58 (59%) 40/58 (69%) DTG (kaks korda ööpäevas) 94/171 (55%) 93/171 (54%) 106/171 (62%) Ilma DTG-ta 15/43 (35%) 19/43 (44%) 17/43 (40%)

Ravivastus DTG ja DRV kui OBT komponendi järgi DTG ja DRV 68/117 (58%) 60/117 (51%) 75/117 (64%) DTG-ga, ilma DRV-ta 61/112 (54%) 67/112 (60%) 71/112 (63%) Ilma DTG-ta, DRV-ga 5/17 (29%) 8/17 (47%) 8/17 (47%) Ilma DTG-ta, ilma DRV-ta 10/26 (38%) 11/26 (42%) 9/26 (35%) Sugu Mehed 104 / 200 (52%) 102 / 200 (51%) 118 / 200 (59%) Naised 40 / 72 (56%) 44 / 72 (61%) 45 / 72 (63%) Rass Europiidne rass 90 / 185 (49%) 92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%) Mustanahalised või afroameeriklased/teised 54 / 87 (62%) 54 / 87 (62%) 60 / 87 (69%) Vanus (aastad) <50 81 / 162 (50%) 81 / 162 (50%) 96 / 162 (59%) 50 63 / 110 (57%) 65 / 110 (59%) 67 / 110 (61%) N = uuritavate arv randomiseeritud kohordis. OBT = optimeeritud foonravi; DRV = darunaviir;DTG = dolutegraviir * Hõlmab uuritavaid, kes ei alustanud kunagi OBT-d, kes määrati ekslikult randomiseeritud kohorti või kelle jaoks oli skriiningu ajal olemas üks või enam toimivat retroviirusvastast ravimit, kuid nad ei kasutanud neid osana algsest OBT-st. Randomiseeritud kohordis saavutas viiruse hulga < 200 HIV-1 RNA koopiat/ml vastavalt 68%, 69% ja 64% uuritavatest nädalatel 24, 48 ja 96. Samadel nädalatel oli uuritavate osakaal viiruse hulgaga < 400 HIV-1 RNA koopiat/ml vastavalt 75%, 70% ja 64% (ITT-E, Snapshot algoritm). CD4+ T-rakkude arvu keskmised muutused võrreldes algväärtusega suurenesid aja jooksul jätkuvalt (st 90 rakku/mm3 24. nädalal, 139 rakku/mm3 48. nädalal ja 205 rakku/mm3 96. nädalal). Randomiseeritud kohordi alamanalüüsi põhjal oli väikseima CD4+ T-rakkude arvu algväärtusega (< 20 rakku/mm3) uuritavatel CD4+ rakkude arvu suurenemine aja jooksul sarnane suurema CD4+ T-rakkude arvu algväärtusega (> 50, > 100, > 200 rakku/mm3) uuritavatel täheldatuga.

Tabel 11: Viroloogilised tulemused (HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml) nädalatel 24, 48 ja 96 fostemsaviiri (600 mg kaks korda ööpäevas) pluss optimeeritud foonravi kasutamisel (mitterandomiseeritud kohort) uuringus BRIGHTE (ITT-E populatsioon, Snapshot algoritm)

HIV-1 RNA < 40 koopiat/ml 37% 38% 37% HIV-1 RNA ≥ 40 koopiat/ml 55% 53% 43% Viiruse hulk vastaval nädalal ei olnud 44% 33% 15% < 40 koopiat/ml Ravi lõpetamine efektiivsuse puudumise 0% 2% 3% tõttu Ravi lõpetamine muudel põhjustel, samal 2% 3% 6% ajal kui viirus ei olnud maha surutud Retroviirusvastase ravi muutus 8% 14% 19% Viroloogilised andmed puuduvad 8% 9% 19% Põhjused Uuringu/uuringuravimi kasutamise 4% 7% 14% lõpetamine kõrvaltoime või surma tõttu Uuringu/uuringuravimi kasutamise 0% 2% 4% lõpetamine muudel põhjustel Puuduvad vastava nädala andmed, kuid 4% 0% 1% jätkas uuringus Mitterandomiseeritud kohordis (uuritavad, kelle jaoks ei olnud skriiningu ajal olemas täielikult toimivaid ja heaks kiidetud retroviirusvastaseid ravimeid) oli uuritavate osakaal HIV-1 RNA tasemega

< 200 koopiat/ml 42%, 43% ja 39% ning uuritavate osakaal HIV-1 RNA tasemega < 400 koopiat/ml 44%, 44% ja 40% vastavalt nädalatel 24, 48 ja 96 (ITT-E, Snapshot algoritm). CD4+ rakkude arvu keskmised muutused võrreldes algväärtusega suurenesid aja jooksul: 41 rakku/mm3 24. nädalal, 64 rakku/mm3 48. nädalal ja 119 rakku/mm3 96. nädalal.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Rukobiaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta HIV-infektsiooni korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Temsaviiri farmakokineetika pärast fostemsaviiri manustamist on sarnane tervetel ja HIV-1 infektsiooniga isikutel. HIV-1 infektsiooniga isikutel jäi uuritavate vaheline varieeruvus (%CV) temsaviiri C ja AUC väärtuste osas plasmas vahemikku 20,5…63% ja C osas vahemikku max 20…165%. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas terveid isikuid valitud I faasi uuringutest ja HIV-1 infektsiooniga patsiente, oli suukaudse kliirensi ja suukaudse tsentraalse jaotusruumala uuritavate vaheline varieeruvus vastavalt 43% ja 48%. Imendumine

Fostemsaviir on eelravim, mis metaboliseerub alkaalse fosfataasi vahendusel peensoole limaskestas temsaviiriks ning ei ole suukaudse manustamise järgselt üldiselt plasmas määratav. Aktiivne ühend temsaviir imendub kiiresti; maksimaalse plasmakontsentratsiooni (T ) saabumise aja mediaan on 2 tundi pärast annuse manustamist (tühja kõhuga). Temsaviir imendub kogu peensoole ja umbsoole/alaneva käärsoole proksimaalse osa ulatuses. Tabelis 12 on toodud fostemsaviiri suukaudsete kaks korda ööpäevas manustatavate 600 mg korduvannuste järgsed farmakokineetilised näitajad HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel.

Tabel 12: Temsaviiri korduvannuste farmakokineetilised näitajad pärast fostemsaviiri 600 mg kaks korda ööpäevas suukaudset manustamist

Farmakokineetilised Geomeetriline keskmine (CV%)a näitajad C (g/ml) 1,77 (39,9) max AUC (g.h/ml) 12,90 (46,4) C (g/ml) 0,478 (81,5) a. Põhineb populatsiooni farmakokineetilistel analüüsidel koos toiduga või ilma, kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. CV = variatsioonikoefitsient. Fostemsaviiri 600 mg üksikannuse suukaudse manustamise järgselt oli temsaviiri absoluutne biosaadavus 26,9%.

Toidu mõju

Standardeine (ligikaudu 423 kcal, rasvasisaldus 36%) ei mõjutanud temsaviiri biosaadavust (AUC), mis suurenes aga 81% suure rasvasisaldusega eine puhul (ligikaudu 985 kcal, rasvasisaldus 60%), ning seda ei loeta kliiniliselt oluliseks. Kalori- ja rasvasisaldusest hoolimata ei mõjutanud toit temsaviiri C väärtusi plasmas. max

Jaotumine

In vivo andmete põhjal on temsaviiri seonduvus inimese plasmavalkudega ligikaudu 88%, millest põhiosa moodustab seondumine inimese seerumi albumiiniga. Temsaviiri jaotusruumala

tasakaalukonsentratsiooni juures (Vss) pärast intravenoosset manustamist on hinnanguliselt 29,5 l. Kogu ravimiga seotud materjali (radioaktiivsüsiniku) C suhe veres/plasmas on ligikaudu 0,74, mis näitab temsaviiri või selle metaboliitide minimaalset seondumist erütrotsüütidega. Temsaviiri vaba fraktsioon plasmas oli tervetel isikutel ligikaudu 12…18%, raske maksakahjustusega isikutel 23%, raske neerukahjustusega isikutel 19% ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel 12%. Biotransformatsioon In vivo metaboliseerub temsaviir peamiselt esteraaside poolt vahendatud hüdrolüüsi (36,1%

manustatud annusest) ja sekundaarselt CYP3A4 poolt vahendatud oksüdatiivsete radade (21,2% manustatud annusest) kaudu. Teised mitte-CYP3A4 metaboliidid moodustavad 7,2% manustatud annusest. Glükuronidatsioon on vähemtähtis metaboolne rada (< 1% manustatud annusest).

Temsaviir metaboliseerub ulatuslikult, mis seletab fakti, et ainult 3% manustatud annusest eritub inimese uriini ja roojaga. Temsaviir biotransformeeritakse kaheks peamiseks ringlevaks inaktiivseks metaboliidiks, milleks on BMS-646915 (hüdrolüüsi saadus) ja BMS-930644 (N-alküülimise saadus). Koostoimed

In vitro ja ravimkoostoimete kohta saadud kliiniliste andmete põhjal ei ole oodata olulisi koostoimeid fostemsaviiri manustamisel koos CYPde, uridiindifosfaadi glükuronosüültransferaaside (UGTd), P-gp, multiresistentsusvalgu (MRP)2, sapisoolade väljavoolu pumba (BSEP), naatriumtaurokolaadi kotransporterpolüpeptiidi (NTCP), OAT1, OAT3, orgaaniliste katioonide transporterite (OCT)1 ja OCT2 substraatidega.

In vitro andmete põhjal inhibeerisid temsaviir ja selle kaks metaboliiti (BMS-646915 ja BMS-930644) mitme ravimi ja toksiini ekstrusiooni valku (MATE)1/2K; see koostoime ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

Eritumine

Temsaviiri terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 11 tundi. Plasma temsaviiri kliirens pärast intravenoosset manustamist oli 17,9 l/h ja näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist oli 66,4 l/h. Pärast 14C-märgistatud fostemsaviiri 300 mg üksikannuse suukaudset manustamist inimese massitasakaalu uuringus leiti vastavalt 51% ja 33% radioaktiivsusest uriinis ja roojas. Selle uuringu piiratud sapikogumise (3…8 tundi pärast annust) põhjal moodustas biliaarne kliirens 5% radioaktiivsest annusest, mis näitab, et osa roojaga eritumisest moodustab eritumine sapiga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast fostemsaviiri toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ühekordset ja korduvat manustamist HIV-1 infektsiooniga isikutele suurenes temsaviiri ekspositsioon plasmas (C ja AUC) sproportsionaalselt annusega või veidi rohkem kui proportsionaalselt annusega. Patsientide erirühmad

Lapsed Alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole temsaviiri farmakokineetikat uuritud.

Eakad Temsaviiri populatsiooni farmakokineetiline analüüs HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutelt saadud andmetega näitas, et vanusel ei ole kliiniliselt olulist mõju temsaviiri ekspositsioonile.

Temsaviiri farmakokineetilisi andmeid üle 65-aastaste isikute kohta on vähesel hulgal. Eakad patsiendid võivad olla tundlikumad ravimi QT-intervalli pikendava toime suhtes (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju temsaviiri ekspositsioonile pärast fostemsaviiri 600 mg üksikannuse manustamist hinnati avatud uuringus, kus osales 30 normaalse neerufunktsiooni, kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanut ja hemodialüüsi saavat lõppstaadiumis neeruhaigusega isikut (n=6 rühma kohta). Kreatiniini kliirensi (CLcr) põhjal (60 ≤ CLcr ≤ 89 (kerge), 30 ≤ CLcr < 60 (mõõdukas), CLcr < 30 (raske ja hemodialüüsi vajav lõppstaadiumis neeruhaigus) ml/min) ei olnud neerukahjustusel kliiniliselt olulist mõju (kogu ja seondumata) temsaviiri farmakokineetilistele ekspositsiooni näitajatele (C ja AUCd). Keskmine temsaviiri seondumata fraktsioon raske neerukahjustuse rühmas oli ligikaudu 58% suurem võrreldes normaalse neerufunktsiooni rühmaga. Temsaviiri (seondumata fraktsioon) C ja AUC regressioonimudeli järgi prognoositud keskmine suurenemine plasmas oli ≤15% ja AUCl puhul ≤30% kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse rühmas. C (seondunud ja seondumata) oli väiksem C piirväärtusest, mis on ligikaudu 4,2-kordne max max suurenemine (7500 ng/ml) temsaviiri ekspositsiooni-ravivastuse suhte põhjal. Temsaviir ei olnud hemodialüüsi käigus hõlpsasti eemaldatav; 4-tunnise hemodialüüsi sessiooni jooksul eemaldati 12,3% manustatud annusest. 4 tundi pärast temsaviiri manustamist alustatud hemodialüüsi seostati kogu temsaviiri C väärtuste keskmiselt 46% suurenemise ja AUC väärtuste keskmiselt 11% max vähenemisega Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju temsaviiri ekspositsioonile pärast fostemsaviiri 600 mg üksikannuse manustamist hinnati avatud uuringus, kus osales 30 täiskasvanut, kellel oli normaalne maksafunktsioon (n=12), kerge (Child-Pugh’ skoor A, n=6), mõõdukas (Child-Pugh’ skoor B, n=6), ja raske (Child-Pugh’ skoor C, n=6) maksakahjustus. Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel oli ekspositsiooni (nii seondumata kui kogu ravimi C ja AUC väärtuste) suurenemine vahemikus 1,2…2,2 korda. Kuid maksakahjustuse poolt kogu ja seondumata temsaviiri C väärtustele avaldatava mõju 2-poolse 90% CI ülempiir oli madalam C piirväärtustest, on ligikaudu 4,2-kordne suurenemine (7500 ng/ml) temsaviiri ekspositsiooni-ravivastuse suhte põhjal (vt lõik 5.1, „Toime elektrokardiogrammile“). Sugu Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud soo kliiniliselt olulist mõju temsaviiri ekspositsioonile. 764-st analüüsi kaasatud isikust 216 (28%) olid naised. Rass Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud rassi kliiniliselt olulist mõju temsaviiri ekspositsioonile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees ja mutagenees Fostemsaviir ja temsaviir ei olnud mutageensed ega klastogeensed in vitro bakteriaalsetes testides ja imetajarakkude kultuuris ning in vivo roti mikrotuumade testis. Fostemsaviir ei olnud kartsinogeenne pikaajalistes uuringutes hiirtel ja rottidel pärast suukaudset kunstlikku manustamist vastavalt kuni 26 ja 100 nädala jooksul. Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ei mõjutanud temsaviir isaste rottide fertiilsust ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 125 korda suuremad inimesele soovitatava annuse (RHD) järgsest ekspositsioonist inimestel hoolimata toksilisest toimet munanditele ja munandimanustele. Ebasoodsat mõju emaste loomade fertiilsusele ja varasele tiinusele ei täheldatud ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 186 korda suuremad RHD

järgsest ekspositsioonist inimestel. Kui embrüo/loote ekspositsiooni demonstreeriti eraldi

jaotuvusuuringus tiinetel rottidel, kes said suukaudselt 14C-fostemsaviiri, ei täheldatud sellel liigil toimeid embrüo/loote arengule ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 200 korda suuremad RHD järgsest ekspositsioonist inimestel. Ka küülikutel ei mõjutanud embrüo/loote arengut ekspositsiooni väärtused, mis olid kuni 30 korda suuremad RHD järgsest ekspositsioonist inimestel. Prenataalset ja postnataalset arengut, sh puberteedi saavutamist ja õppimismälu järgastel ei mõjutanud rottidel ekspositsiooni väärtused, mis olid kuni 50 korda suuremad RHD järgsest ekspositsioonist inimestel. Emastel loomadel täheldatud ekspositsioonid, mis olid kuni 130 korda suuremad RHD järgsetest AUC väärtustest inimesel, vähendasid postnataalset elujõulisust, arvatavasti seetõttu, et esines järglaste suurem kokkupuude temsaviiriga imetamise kaudu. Temsaviiri leidub lakteerivate rottide piimas ja imetamise kaudu ravimiga kokku puutunud rotipoegade veres. Korduvtoksilisus

Fostemsaviiri on hinnatud korduvtoksilisuse uuringutes rottidel (kuni 26 nädalat) ja koertel (kuni 39 nädalat). Kardiovaskulaarse telemeetria uuringud näitasid, et nii fostemsaviir kui temsaviir pikendasid koertel minimaalselt QT-intervalli (ligikaudu 8…18 ms) temsaviiri plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid > 2 x suuremad RHD järgsetest C väärtustest. Põhilisteks leidudeks olid munandite kahjustus (seemnetorukeste epiteeli degeneratsioon, seemnerakkude liikuvuse vähenemine ja seemnerakkude morfoloogilised muutused), neerukahjustus (uriini pH vähenemine, neerutorukeste laienemine, neerude kaalu ja uriinimahu suurenemine), neerupealiste kahjustus (angiektaasia, näärmete suuruse ja kaalu suurenemine) ja maksakahjustus (sapipigmendi ladestused maksajuhades ja pigment lipofustsiini ladestused Kupfferi rakkudes). Neid leide täheldati üksnes rottidel (süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ≥ 30 korda suuremad 600 mg kaks korda ööpäevas manustamisel saavutatavast kliinilisest ekspositsioonist inimestel AUC põhjal), välja arvatud maksakahjustus, mida kirjeldati koertel (≥ 3 korda suuremate ekspositsiooni väärtuste puhul). Enamik neist leidudest olid kestusest sõltuvad ja ravi lõpetamise järgselt pöörduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Hüdroksüpropüültselluloos Hüpromelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Polü(vinüülalkohol) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelid, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutusega suletud polüetüleenkattega. Igas pakendis on üks või kolm pudelit, iga pudel sisaldab 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04. veebruar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A Strada Provinciale Asolana, 90 San Polo di Torrile Parma, 43056 Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rukobia 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid fostemsaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab fostemsaviirtrometamiini koguses, mis vastab 600 mg fostemsaviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett 60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

180 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti (3 pudelit 60 tabletiga)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

rukobia

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rukobia 600 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid fostemsaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab fostemsaviirtrometamiini koguses, mis vastab 600 mg fostemsaviirile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

ViiV Healthcare BV

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED