RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rovasyn Duo 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rovasyn Duo 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rovasyn Duo 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rovasyn Duo 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rovasyn Duo 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5,20 mg kaltsiumrosuvastatiini (vastab 5 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi.

Rovasyn Duo 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,40 mg kaltsiumrosuvastatiini (vastab 10 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi.

Rovasyn Duo 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20,80 mg kaltsiumrosuvastatiini (vastab 20 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi.

Rovasyn Duo 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 41,60 mg kaltsiumrosuvastatiini (vastab 40 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. INN: Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Rovasyn Duo 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati. Rovasyn Duo 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati. Rovasyn Duo 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati. Rovasyn Duo 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks tablett sisaldab 205,54 mg laktoosmonohüdraati. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rovasyn Duo 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: helekollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja ühel küljel on surutrükis "EL 5".

Rovasyn Duo 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: beežid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja ühel küljel on surutrükis "EL 4".

Rovasyn Duo 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja ühel küljel on surutrükis "EL 3".

Rovasyn Duo 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja ühel küljel on surutrükis "EL 2".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lisaks dieedile primaarse hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Rovasyn Duo on näidustatud täiskasvanud patsientidele, kellel nende toimeainete samaaegne manustamine eraldi preparaatidena samades annustes nagu kombinatsioonravimis on andnud piisavaid ravitulemusi.

Patsient peab järgima lipiidide sisaldust vähendavat sobivat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Rovasyn Duo’ga.

Soovitatav annus on üks ettenähtud tugevusega kapsel ööpäevas koos toiduga või ilma. Rovasyn Duo ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile. Rovasyn Duo 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg ja 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid ei sobi patsientide raviks, kes vajavad rosuvastatiini 40 mg annust.

Rovasyn Duo’t tuleb võtta kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Lapsed Esetimiibi/rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Praegu teadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid annustamissoovitusi anda ei saa.

Eakad Soovitatav algannus patsientidel vanuses > 70 aastat on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Kombinatsiooni ei ole sobiv kasutada ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile. Annustamine neerukahjustusega patsientidel Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Ravi alustamiseks või annuse muutmiseks tuleb kasutada ühekomponendilisi preparaate. Rovasyn Duo 40 mg/10 mg annus on mõõduka neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Raske neerukahjustusega patsientidel on rosuvastatiini kasutamine vastunäidustatud kõikide annuste puhul (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Annustamine maksakahjustusega patsientidel Kerge maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ skoor 5…6) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka (Childi-Pugh’ skoor 7…9) või raske (Childi-Pugh’ skoor rohkem kui 9) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole Rovasyn Duo kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rovasyn Duo kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Rass Aasia rassist patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia rassist patsientidel on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini. Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega.

Rovasyn Duo 40 mg/10 mg annus on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada Rovasyn Duo väiksemat ööpäevast annust.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega. Rovasyn Duo 40 mg/10 mg annus on mõnele neist patsientidest vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüs) risk suureneb esetimiibi/rosuvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka Rovasyn Duo’ga ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Rovasyn Duo’ga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Rovasyn Duo’t tuleb võtta iga päev ühel ja samal ajal, koos toiduga või ilma. Tablett tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

Rovasyn Duo on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeainete (rosuvastatiin, esetimiib) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete

suhtes.

• äge maksahaigus, sh teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ja seerumi

transaminaaside aktiivsuse tõus üle 3 korra normi ülemisest piirist (upper limit of normal, ULN);

• rasedus ja imetamine ning rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid

vahendeid;

• raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsiendid;
• müopaatiaga patsiendid;
• samaaegselt tsüklosporiini saavad patsiendid.

Rovasyn Duo 40/10 mg on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Need tegurid on:

• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashaiguste esinemine endal või perekonnas;
• varasem, mõne teise HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori või fibraadi kasutamisel tekkinud

lihaskahjustus;

• alkoholi liigtarvitamine;

• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine;
• Aasia rassist patsiendid;
• fibraatide samaaegne kasutamine

(Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Rovasyn Duo kasutamise kohe lõpetama ning kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Rovasyn Duo raviga tekkinud tõsine reaktsioon, nagu SJS või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi Rovasyn Duo’ga enam kunagi taasalustada.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti 20 mg-st suuremate annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Esetimiibi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Esetimiibi monoteraapia puhul on rabdomüolüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva on seda esinenud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mis teadaolevalt suurendavad rabdomüolüüsi tekkeriski. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi tase, tuleb patsiendil esetimiibi, ükskõik millise statiini ja ükskõik millise samaaegselt kasutatava teadaolevalt rabdomüolüüsi riski suurendava ravimi kasutamine kohe lõpetada. Kõikidele ravi alustavatele patsientidele tuleb selgitada müopaatia riski ja anda juhis teatada kohe igast seletamatust lihasvalust, -tundlikkusest või –nõrkusest (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega on turustamisjärgsel kasutamisel rosuvastatiiniga seotud rabdomüolüüsi teatamise määr suurem 40 mg annuse kasutamisel.

Toimed maksale Kontrolliga koosmanustamise uuringutes, milles patsiendid võtsid esetimiibi koos statiiniga, täheldati järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 korda normi ülempiirist). Turuletulekujärgselt on maksa transaminaaside aktiivsuse tõusust teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Enne ravi alustamist ja 3 kuud pärast seda on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või annust vähendada. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne Rovasyn Duo’ga ravi alustamist ravida põhihaigust. Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, ei ole Rovasyn Duo kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Toimed neerudele Rosuvastatiini suuremate annuste, eelkõige 40 mg, manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, mis enamikel juhtudel on olnud mööduva või vahelduva iseloomuga. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on neerudega seotud rasketest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem 40 mg annuse kasutamisel. Patsientidel, kelle ööpäevane annus on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust (vähemalt 3-kuulise intervalliga).

Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu.

Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul teha kinnitav analüüs. Kui ka kordusanalüüs kinnitab ravieelset taset CK > 5 korda ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi Rovasyn Duo, nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite määramisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi liigtarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja

5.2);

• samaaegne fibraatide kasutamine.

Sellistel patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on ≤ 5 korda ULN). Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik.

Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest.

Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibriinhappe derivaatidega, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos teatud HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole esetimiibi/rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne esetimiibi/rosuvastatiini kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. Rovasyn Duo’t ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire või ravile allumatud krambihood).

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raske müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rovasyn Duo kasutamine tuleb sümptomite süvenemisel lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Fusidiinhape Rovasyn Duo’t ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks,

tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust. Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rovasyn Duo ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Rass Farmakokineetilised uuringud rosuvastatiiniga on näidanud ravimi suuremat ekspositsiooni Aasia rassist patsientidel võrreldes kaukaasia rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii Rovasyn Duo lipiidide sisaldust langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga või annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi häired (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Suhkurtõbi Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia tõus tasemeni, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiinraviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohi see olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu veresuhkru väärtused 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhenditele. Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu veresuhkru väärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l. Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud. Kui esetimiibi/rosuvastatiini ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Antikoagulandid Kui esetimiibi/rosuvastatiini lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Vt lõigud 4.3 ja 4.5.

Lapsed Esetimiibi/rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud, seetõttu ei ole kasutamine selles vanuserühmas soovitatav.

Maksahaigused ja alkohol Rovasyn Duo’t tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Laktoos Rovasyn Duo sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Tsüklosporiin: Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt lõik 4.3). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Esetimiib/rosuvastatiin on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n=17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel.

Gemfibrosiil ja teised lipiide sisaldust alandavad ravimid: Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Mittesoovitatavad kombinatsioonid Proteaasi inhibiitorid: Kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt lõik 4.5 tabel). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel). See kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajaduse korral annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste kindlaks tegemist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud annustega kombinatsioonile. Transportvalkude inhibiitorid: Rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja risk müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel). Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust langetavad ravimid: Rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel kasutamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kahekordselt (vt lõik 4.4). Spetsiifiliste

koostoimeuuringute andmete põhjal olulist farmakokineetilist koostoimet fenofibraadiga ei eeldata, kuid võib tekkida farmakodünaamiline koostoime. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja niatsiini (nikotiinhappe) lipiidide sisaldust langetavates annustes (> 1 g ööpäevas või sellega võrdne) manustamine samaaegselt HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega suurendab müopaatia tekkeriski, tõenäoliselt sellepärast, et need võivad tekitada müopaatiat ka ainsa ravimina manustamisel.

Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud võimalikust kolelitiaasi ja sapipõiehaiguse tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kolelitiaasi kahtluse korral on patsiendil, kes kasutab esetimiibi ja fenofibraati, näidustatud sapipõie uuringud ja see ravi tuleb lõpetada (vt lõik 4.8). Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas vähesel määral kogu esetimiibi kontsentratsioone (vastavalt ligikaudu 1,5- ja 1,7-kordselt). Esetimiibi samaaegset manustamist teiste fibraatidega ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, põhjustades kolelitiaasi. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord sapipõies sapi kolesteroolitaset, kuid mitte kõigil liikidel (vt lõik 5.3). Esetimiibi raviotstarbelise kasutamisega kaasnevat litogeenset riski ei saa välistada.

Fusidiinhape: Süsteemselt manustatava fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on seni teadmata. Sellist kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned letaalselt lõppenud juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vaata ka lõik 4.4.

Muud koostoimed Antatsiidid: Rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega viis rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Erütromütsiin: Rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud (0 – t) max soolemotoorika elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Peale selle on rosuvastatiin nende isoensüümide halb substraat. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga. Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

K-vitamiini antagonistid: Samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) väärtuste tõus. Rosuvastatiinravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i vastav jälgimine. Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Turuletulekujärgselt on siiski teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile

varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi(HAR): Rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud. Kliiniliste koostoimete uuringutes ei olnud esetimiibil mingit toimet suukaudsete rasestumisvastaste ravimite (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikale.

Kolestüramiin: Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Esetimiib: 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegsel kasutamisel suurenes hüperkolesteroleemiat põdevatel isikutel rosuvastatiini AUC 1,2 korda (vt järgnevat tabelit). Rosuvastatiini ja esetimiibi farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete osas ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Tikagreloor: Tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism ei ole teada, põhjustas mõnel juhul tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine neerufunktsiooni langust, kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõusu ja rabdomüolüüsi.

Teised ravimid: Rosuvastatiini koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt oluliste koostoimete teket digoksiiniga. Kliiniliste koostoimete uuringutes ei mõjutanud esetimiibi samaaegne manustamise dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi ega midasolaami farmakokineetikat. Tsimetidiin manustatuna koos esetimiibiga ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabelit allpool): Kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav ekspositsiooni (AUC) tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus).

Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Tsüklosporiin 75 mg kuni 200 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 10 7,1- kordne ↑ ööpäevas, 6 kuud päeva Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 3,1- kordne ↑ ööpäevas, 8 päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks 20 mg üks kord ööpäevas, 7 2,1- kordne ↑ korda ööpäevas, 17 päeva päeva

Klopidogreeli 300 mg küllastusannus, millele 20 mg, ühekordne annus 2- kordne ↑ järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 80 mg, ühekordne annus 1,9- kordne ↑ päeva Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 10 mg, ühekordne annus 1,6- kordne ↑ päeva Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg, ühekordne annus, 14 1,2-kordne ↑** Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks 10 mg üks kord ööpäevas, 7 1,5- kordne ↑ korda ööpäevas, 7 päeva päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks 10 mg, ühekordne annus 1,4- kordne ↑ korda ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Ei ole saadaval 1,4- kordne ↑ Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 10 mg, ühekordne annus 1,4- kordne ↑** päeva Fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg kaks 10 mg, ühekordne annus ↔ korda ööpäevas, 8 päeva Aleglitasaar 0,3 mg, 7 päeva 40 mg, 7 päeva ↔ Silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas, 5 10 mg, ühekordne annus ↔ päeva Fenofibraat 67 mg kolma korda ööpäevas, 7 10 mg, 7 päeva ↔ päeva Rifampiin 450 mg üks kord ööpäevas, 7 päeva 20 mg, ühekordne annus ↔

Ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas, 7 80 mg, ühekordne annus ↔ päeva Flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 11 80 mg, ühekordne annus ↔ päeva Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ päeva Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 20 mg, ühekordne annus 47% ↓ päeva Regorafeniib 160 mg üks kord ööpäevas, 14 5 mg, ühekordne annus 3,8- kordne ↑ päeva Simepreviir 150 mg üks kord ööpäevas, 7 10 mg, ühekordne annus 2,8- kordne ↑ päeva

Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,7- kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 5 mg, ühekordne annus 2,6- kordne ↑ 150 mg/ritonavir 100 mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,3- kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks 5 mg üks kord ööpäevas, 7 2,2- kordne ↑ kord ööpäevas, 7 päeva päeva *x-kordse muutusena esitatud andmed esindavad koosmanustamise ja rosuvastatiini ainsa ravimina manustamise vahelist lihtsat suhet. Muutusena %-des esitatavad andmed esindavad vahet %-des, võrreldes ainult rosuvastatiini kasutamisega. Suurenemist näitab “↑”, muutuseta püsimist “↔” ja vähenemist “↓”. **Erinevate rosuvastatiini annustega on tehtud mitu koostoime uuringut, tabelis on esitatud kõige olulisem suhtarv. See kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajaduse korral annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste kindlaks tegemist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud annustega kombinatsioonile.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rovasyn Duo on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Rosuvastatiin: Kolesterool ja muud kolesterooli biosünteesi saadused on loote arenguks olulised, mistõttu HMG- CoA-reduktaasi inhibeerimisest tulenev võimalik risk kaalub üles rasedusaegse ravimise kasulikkuse. Loomkatsetest on saadud piiratud andmeid kahjuliku toime kohta reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Rovasyn Duo kasutamise ajal, tuleb ravi kohe lõpetada.

Esetimiib: Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed esetimiibi kasutamise kohta monoravina ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnile ega sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Rosuvastatiin: Rosuvastatiin eritub rottide piima. Andmed rosuvastatiini eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad (vt lõik 4.3).

Esetimiib: Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus Esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele kliiniliste uuringute andmed puuduvad. Esetimiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rovasyn Duo ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Rosuvastatiini ja/või esetimiibi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole

uuringuid läbi viidud. Kuid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu osalemise vähem kui 4% rosuvastatiiniga ravitud patsientidest.

Kliinilistes uuringutes kestusega kuni 112 nädalat manustati esetimiibi 10 mg ööpäevas ainsa ravimina 2396 patsiendile, koos statiiniga 11308 patsiendile ja koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli esetimiibi ja platseebo kasutamisel sarnane. Ka kõrvaltoimete tõttu katkestamiste sagedus oli esetimiibi ja platseebo rühmades võrreldav.

Avaldatud andmete kohaselt kasutas kliinilistes uuringutes rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsiooni 1200 patsienti. Avaldatud kirjanduse andmeil oli hüperkolesteroleemiaga patsientidel kõige sagedamini rosuvastatiini-esetimiibi kombinatsiooniga seotud sagedased kõrvaltoimed maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, seedetrakti häired ja lihasvalu. Need on toimeainete teadaolevad kõrvaltoimed. Kuid rosuvastatiini ja esetimiibi vahelist farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete näol ei saa välistada (vt lõik 5.2)

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Vere ja trombotsüto- trombotsüto- lümfisüsteemi peenia2 peenia5 häired Immuunsüsteemi ülitundlikkus ülitundlikkus häired - (sh lööve, Endokriinsüsteemi suhkurtõbi1, 2 häired Ainevahetus- ja söögiisu toitumishäired vähenemine3 Psühhiaatrilised depressioon2,5 häired Närvisüsteemi peavalu2, 4 paresteesia4 polüneuro- perifeerne häired pearinglus2 paatia2, neuropaatia2 Silma kahjustused okulaarne Vaskulaarsed kuumahood3; häired hüpertensioon3

Respiratoorsed, köha3 köha2, düspnoe2, 5 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus2, düspepsia3 pankreatiit2 kõhulahtisus2 Maksa ja maksa kollatõbi2, hepatiit5, sapiteede häired transaminaasi hepatiit2 kolelitiaas5, Naha ja kihelus2, 4, lööve2, 4, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe nõgestõbi2, 4 sündroom2, kahjustused multiformne Lihaste, müalgia2, 4 artralgia3 müopaatia (sh artralgia2 artralgia5, luustiku ja lihasspasmid3 müosiit)2, immuunsüsteemi sidekoe kaelavalu3 seljavalu4 rabdomüolüüs2, vahendatud kahjustused lihasnõrkus4 luupusetaoline nekrotiseeriv Neerude ja hematuuria2 kuseteede häired Reproduktiivse günekomastia2 süsteemi ja rinnanäärme häired

Üldised häired asteenia2 valu rinnus3, valu3 turse2, asteenia5 ja väsimus3 asteenia4 manustamisko perifeerne turse4 ha reaktsioonid Uuringud ALAT ja/või ALAT ja/või ASAT

1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või puudumisest (tühja kõhuga vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l, kehamassiindeks > 30 kg/m2, triglütseriidide sisalduse tõus, anamneesis hüpertensioon) – rosuvastatiini puhul. 2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmete ja ulatuslike turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. 3 Esetimiibi monoteraapia. Kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) ja suurema esinemissagedusega kui platseebo kasutamisel (N = 1159). 4 Esetimiibi manustamine koos statiiniga. Kõrvaltoimeid täheldati patsientidel, kellele manustati esetimiibi koos statiiniga (N = 11 308) ja suurema esinemissagedusega kui ainult statiini manustamisel (N = 9361). 5 Turuletulekujärgselt teatatud esetimiibi täiendavad kõrvaltoimed (ilma või koos esetimiibiga). Nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite puhul, tundub kõrvaltoimete esinemissagedus olema annusest sõltuv.

Toimed neerudele: Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal alla 1%-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike. Toimed skeletilihastele: Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sealhulgas müosiiti) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma. Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi sisaldus on oluliselt suurenenud (üle 5 x normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüsist ja neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Laboratoorsete analüüside väärtused: Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandus algtasemele (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati kreatiinfosfokinaasi tõusust, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi võrreldes ühe patsiendiga 786-st

(0,1%), kes said platseebot ja ühe patsiendiga 917-st (0,1%), kes said esetimiibi koos statiiniga vs. nelja patsiendiga 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.).

Lapsed Esetimiibi/rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1). Rosuvastatiin: 52-nädalases laste ja noorukite kliinilises uuringus täheldati täiskasvanutega võrreldes sagedamini kreatiinkinaasi taseme tõusu > 10 x normi ülempiirist ja lihassümptomeid pärast treeningut või füüsilise aktiivsuse suurenemist. Muude aspektide poolest oli rosuvastatiini ohutusprofiil lastel ja noorukitel täiskasvanutega sarnane.

Esetimiib: Eraldi uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukieas (vanuses 10...17 aastat) patsiente (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 x normi ülempiirist, järjestikku) 3% esetimiibi/simvastatiini kasutanud patsientidest (4 patsienti) võrreldes 2%-ga simvastatiini monoteraapia rühmas (2 patsienti); kreatiinkinaasi tõusu (≥ 10 x normi ülempiirist) osas olid need osakaalud vastavalt 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtumitest ei teatatud. See uuring ei sobinud harvade kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Lapsed (6...17-aastased) Uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku või mitte-perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapseeas (6...10 aastased) patsiente (n=138), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 x normi ülempiirist, järjestikku) 1,1% esetimiibi kasutanud patsientidest (1 patsient) võrreldes 0%-ga platseebo rühmas. Kreatiinkinaasi taseme tõusu (≥ 10 x normi ülempiirist) ei esinenud. Müopaatia juhtumitest ei teatatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rosuvastatiini üleannustamise kohta ei ole kirjanduses andmeid avaldatud. Rosuvastatiini üleannustamise puhuks spetsiaalne ravi puudub. Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele uuringus osalejale kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldjuhul hästi. Loomadel pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg koertele toksilisust ei täheldatud. Mõnel juhul on teatatud esetimiibi üleannustamisest: enamikuga kõrvaltoimeid ei kaasnenud. Teatatud kõrvaltoimed ei olnud tõsised. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Tuleb jälgida maksa funktsiooni ja kreatiinkinaasi sisaldust. Hemodialüüsist tõenäoliselt kasu ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained; HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid teiste vere lipiidisisaldust muutvate ainetega, ATC-kood: C10BA06

Toimemehhanism Rosuvastatiin

Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriv HMG-CoA-reduktaasi inhibiitor, mis on 3-hüdroksü-3- metüülglutarüül koensüüm A-d kolesterooli prekursoriks mevalonaadiks konverteeriv kiirust piirav ensüüm. Rosuvastatiini esmane toimekoht on maks kui kolesterooli alandamise sihtorgan.

Rosuvastatiin suurendab maksa LDL-retseptorite arvu raku pinnal, parandades LDL-i tagasihaaret ja katabolismi, ning inhibeerib VLDL-i sünteesi maksas, vähendades sellega VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu.

Esetimiib Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Farmakodünaamilised toimed Rosuvastatiin Rosuvastatiin alandab kõrgenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide taset ning tõstab HDL-kolesterooli taset. See langetab ka ApoB, mitte-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG taset ja tõstab ApoA-I taset (vt allpool toodud tabelit). Rosuvastatiin langetab ka LDL-C/HDL-C, üld-C/HDL- C ja mitte-HDLC/HDL-C ning ApoB/ApoA-I suhtarve.

Tabel 1. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega) Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG mitte-HDL- Apo B Apo A-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Esetimiib Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa; statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib võrreldes platseeboga soole kolesterooli imendumist 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus 6-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiinravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-le või 10-lt 20 mg-le (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL-kolesterooli taset 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg-ni või 20 mg-ni vähendas LDL- kolesterooli taset 5,7% (rühmadevaheline erinevus 15,2%, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib koos 5 mg rosuvastatiiniga LDL-kolesterooli rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001),

ning esetimiib koos 10 mg rosuvastatiiniga vähendas LDL-kolesteroolitaset rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5% vahe, p < 0,001).

6-nädalane randomiseeritud uuring kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südame pärgarteritõve risk (n = 469). ATP III LDL-kolesteroolitaseme osas saavutas eesmärgi (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001) oluliselt rohkem rosuvastatiini/esetimiibi kasutanud patsiente kui ainult rosuvastatiini kasutanud patsiente. Rosuvastatiin 40 mg parandas efektiivselt selle kõrge riskiga populatsiooni aterogeenset lipiidide profiili.

Randomiseeritud, avatud 12-nädalases uuringus uuriti LDL-taseme vähenemist igas ravirühmas (rosuvastatiin 10 mg ja esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 20 mg/esetimiib 10 mg, simvastatiin 40/esetimiib 10 mg, simvastatiin 80 mg/esetimiib 10 mg). Rosuvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega vähenes see ravieelse tasemega võrreldes 59,7%, mis oli oluliselt kõrgem kui simvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega, 55,2% (p < 0,05). Ravi rosuvastatiini suure annuse kombinatsiooniga vähendas LDL-kolesterooli taset 63,5% võrreldes 57,4% vähenemisega simvastatiini suurte annuste kombinatsiooni kasutamisel (p < 0,001).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rovasyn Duo’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolisisalduse ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsioonravi 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegsel kasutamisel suurenes rosuvastatiini AUC hüperkolesteroleemiaga uuringus osalejatel 1,2-kordselt. Rosuvastatiini ja esetimiibi vahelist farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete näol ei saa välistada.

Rosuvastatiin Imendumine: maksimaalsed rosuvastatiini plasmakontsentratsioonid saavutatakse ligikaudu 5 tunni möödumisel suukaudsest manustamisest. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine: rosuvastatiin jaotub ulatuslikult maksa, mis on kolesterooli sünteesi ja LDL-C kliirensi esmane toimumiskoht. Rosuvastatiini jaotusmaht on ligikaudu 134 l. Ligikaudu 90% rosuvastatiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt albumiiniga. Biotransformatsioon: rosuvastatiini metabolism on piiratud (ligikaudu 10%). In vitro inimese maksarakkudega läbiviidud metabolismiuuringud näitavad, et rosuvastatiin on tsütokroom P450- põhise metabolismi halb substraat. Põhiline osalev isoensüüm oli CYP2C9 ning vähemal määral osalesid 2C19, 3A4 ja 2D6. Põhilised kindlaksmääratud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonmetaboliidid. N-desmetüülmetaboliidi aktiivsus on ligikaudu 50% väiksem kui rosuvastatiinil, samal ajal kui laktoonivormi loetakse kliiniliselt inaktiivseks. Rosuvastatiin moodustab rohkem kui 90% vereringes sisalduva HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori aktiivsusest.

Eritumine: ligikaudu 90% rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul väljaheitega (koosnedes imendunud ja imendumata toimeainest) ja ülejäänud osa eritub uriiniga. Ligikaudu 5% eritub muutumatul kujul uriiniga. Plasmast eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 19 tundi. Eritumise poolväärtusaeg suuremate annuste korral ei pikene. Plasma kliirensi geomeetriline keskmine on ligikaudu 50 liitrit tunnis (variatsioonikordaja 21,7%). Nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite puhul, osaleb rosuvastatiini maksa tagasihaardes membraani transporter OATP-C. See transporter on tähtis rosuvastatiini maksa kaudu eritumisel.

Lineaarsus: rosuvastatiini süsteemne kontsentratsioon suureneb annusega proportsionaalselt. Farmakokineetilistes parameetrites ravimi mitu korda ööpäevas manustamisel muutusi ei ole.

Erirühmad

Vanus ja sugu: vanus ega sugu täiskasvanutel rosuvastatiini farmakokineetikat kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Plasmakontsentratsioon heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noortel näib olevat sarnane düslipideemiaga täiskasvanud patsientide omaga või sellest väiksem (vt allpool “Lapsed”).

Rass: farmakokineetilised uuringud näitavad mediaanse AUC ja C -i ligikaudu 2-kordset suurenemist asiaatidest uuringus osalejatel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes europiidse rassiga; Aasia-India päritolu isikutel tõusevad mediaanne AUC ja C ligikaudu 1,3-kordselt. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi max erinevusi europiidsest rassist ja mustanahaliste rühmade farmakokineetikas. Neerukahjustus: erineva raskusega neerukahjustustega isikutel läbiviidud uuringus ei mõjutanud kerge kuni mõõdukas neeruhaigus rosuvastatiini ega N-desmetüül-metaboliidi kontsentratsiooni plasmas. Raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) uuringus osalejatel suurenes plasmakontsentratsioon 3- kordselt ja N-desmetüül-metaboliidi kontsentratsioon 9-kordselt võrreldes tervete vabatahtlikega. Rosuvastatiini püsikontsentratsioonid plasmas hemodialüüsi saavatel uuringus osalejatel olid ligikaudu 50% suuremad kui tervetel vabatahtlikel. Maksakahjustus: erineva raskusega maksakahjustusega isikutel läbiviidud uuringus ei suurenenud rosuvastatiini kontsentratsioon uuringus osalejatel, kelle Child-Pugh’ skoor oli 7 või vähem. Kuid kahel uuringus osalejal, kelle Child-Pugh’ skoorid olid 8 ja 9, suurenes süsteemne kontsentratsioon vähemalt 2-kordselt võrreldes väiksemate Child-Pugh’ skooridega uuringus osalejatega. Puudub kogemus patsientidega, kelle Child-Pugh’ skoorid on üle 9.

Geneetilised polümorfismid: HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas rosuvastatiini jaotumises osalevad transportvalgud OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetiliste polümorfismidega patsientidel on rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemise risk. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid seonduvad rosuvastatiini suuremate plasmakontsentratsioonidega (AUC) võrreldes genotüüpidega SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC. Seda spetsiifilist genotüübi määramist ei ole kliinilises praktikas kasutusele võetud, kuid sellist tüüpi polümorfismidega patsientidel on soovitatav kasutada Rovasyn Duo väiksemat ööpäevast annust.

Lapsed: kaks rosuvastatiini (manustatud tablettidena) farmakokineetilist uuringut heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10...17-aastaste või 6...17-aastaste lastega (kokku 214 patsienti) näitasid, et lastel on rosuvastatiini plasmakontsentratsioon võrreldav või madalam kui täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioon. Rosuvastatiini plasmakontsentratsioon oli ennustatav, arvestades annust ja aega 2-aastase perioodi vältel. Esetimiib Imendumine: suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeerub ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivse fenoolglükuroniidiga (esetimiibglükuroniid). Keskmised maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saavutatakse esetimiibglükuroniidi puhul 1 kuni 2 tunni jooksul ja esetimiibi puhul 4 kuni 12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei ole võimalik kindlaks määrata, sest see ühend on süstimiseks sobivates vesilahustes praktiliselt lahustumatu. Koos toiduga manustamine (suure rasvasisaldusega või rasvasisalduseta toidud) esetimiibi suukaudset biosaadavust ei mõjutanud. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine: esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Biotransformatsioon: esetimiib metaboliseerub eelkõige peensooles ja maksas glükuroniidi konjugeerimise (II faasi reaktsioon) teel ja eritub seejärel sapiga. Kõikidel hinnatud liikidel on täheldatud minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on põhilised ravimist pärinevad plasmast leitud ühendid, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 10...20% ja 80...90% kogu plasmas sisalduvast ravimist. Mõlemad, nii esetimiib

kui esetimiibglükuroniid erituvad plasmast aeglaselt, olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine: pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele moodustas kogu esetimiib ligikaudu 93% kogu plasmas sisalduvast radioaktiivsusest. 10-päevase kogumisperioodi jooksul väljus ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest vastavalt väljaheite ja uriiniga. 48 tunni pärast plasmas määratavat radioaktiivsust ei esinenud.

Erirühmad Vanus ja sugu: kogu esetimiibi kontsentratsioonid plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu 2 korda suuremad kui noortel (18- kuni 45-aastased). LDL-C vähenemise ja ohutuse profiil on esetimiibiga ravitavatel eakatel ja noortel uuringus osalejatel sarnased. Seega ei ole eakatel annuse kohandamine vajalik.

Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid on naistel veidi suuremad (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemise ja ohutuse profiil on esetimiibiga ravitavatel meestel ja naistel sarnased. Seega ei ole soo alusel annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus: pärast esetimiibi ühekordset 10 mg annust suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2) kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5-kordselt võrreldes tervetega (n = 9). Seda tulemust kliiniliselt oluliseks ei loeta. Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Selle uuringu ühel patsiendil (pärast neerusiirdamist ja mitme ravimi, sealhulgas tsüklosporiini kasutamist) suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12-kordselt.

Maksakahjustus: pärast esetimiibi ühekordset 10 mg annust suurenes kogu esetimiibi AUC kerge maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh’ skoor 5 või 6) ligikaudu 1,7-kordselt võrreldes tervetega. 14-päevases mitmeannuselises uuringus (10 mg ööpäevas) mõõduka maksakahjustusega patsientidega (Child Pugh’ skoor 7 kuni 9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC 1. ja 14. päeval ligikaudu 4- kordselt võrreldes tervetega. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuna esetimiibi kõrge plasmakontsentratsiooni mõju mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele (Child Pugh’ skoor > 9) on teadmata, ei ole Rovasyn Duo kasutamine neil patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Lapsed: esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnased. Laste kohta vanuses < 6 aastat ei ole farmakokineetilised andmed kättesaadavad. Kliinilised kogemused laste ja noorukitega hõlmavad homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringute seerias manustamisel kas ainsa ravimina või koos statiinidega genotoksilist potentsiaali ei esinenud. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati vähesel arvul skeleti deformatsioone (rinna- ja sabalülide liitumine, sabalülide arvu vähenemine).

Rosuvastatiin

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele ravimannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg/ööpäevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu (kõik tugevused) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Povidoon (E1201) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Õhuke polümeerikate Opadry Yellow (5 mg/10 mg) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E171)

Opadry Beige (10mg/10mg) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

Vivacoat Yellow (20mg/10mg)

Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

Opadry White (40mg/10mg) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool (E1521)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti külmpressitud blistris (OPA/AL/PVC/Al).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. 1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg/10 mg: 1179424 10 mg/10 mg: 1178624 20 mg/10 mg: 1178724 40 mg/10 mg: 1178824

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.11.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025