RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (kaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (kaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi. INN. Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg ja 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 190,48 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Beežid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on ligikaudu 10 mm ja mille ühel küljel on surutrükis "EL 4".

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille läbimõõt on ligikaudu 10 mm ja mille ühel küljel on surutükis "EL 3".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Lisaks dieedile primaarse hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi.

Kardiovaskulaarsete juhtude ennetamine Kardiovaskulaarsete juhtude riski vähendamine patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja

anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel rosuvastatiini ja esetiniibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisavaid ravitulemusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsient peab olema sobival lipiidide taset langetaval dieedil ning jätkama seda kogu Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz ravi ajal.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga annusele.

Patsiendid peavad kasutama tugevust, mis vastab nende eelmisele ravile. Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Manustamine koos sapphappe sekvestrandiga Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t tuleb manustada kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist (vt lõik 4.5).

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Üle 70-aastastele patsientidele on rosuvastatiini soovitatavaks algannuseks 5 mg (vt lõik 4.4). Ravi alustamiseks ei sobi fikseeritud annustega kombinatsioon. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. Annus 40 mg rosuvastatiini/10 mg esetimiibi on mõõduka neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Raske neerukahjustusega patsientidel on Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e mistahes annuse kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksakahjustus Kerge maksapuudulikkuse korral (Childi-Pughi skooriga 5 kuni 6) ei ole vaja annust kohandada. Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t ei soovitata mõõduka (Child Pugh skoor 7...9) või raske (Child Pugh skoor >9) maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Rass Aasia päritolu patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia päritolu patsientidel on soovitatav rosuvastatiini algannus 5 mg. Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada rosuvastatiini väiksemat ööpäevast annust.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks on 5 mg (vt lõik 4.4). Mõnedele antud rühma patsientidele on Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 40 mg/10 mg vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegne ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sh rabdomüolüüs) risk suureneb Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’ega on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t tuleb võtta üks kord ööpäevas samal kellaajal koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus toimeainete (rosuvastatiin, esetimiib) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• äge maksahaigus, sealhulgas teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus üle 3 kordse normi ülemise piiri (ULN) (vt lõik 4.4);
• rasedus ja rinnaga toitmine ning fertiilses eas naised, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 5.2);
• müopaatiaga patsientidele (vt lõik 4.4);
• patsientidele, kes saavad samaaegselt ravi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsiooniga (vt lõik 4.5);
• samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.5).

40 mg/10 mg annus on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Eelsoodumuse tegurid on:

• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashaiguste varasem esinemine endal või perekonnas;
• varasem, HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus;

• alkoholi liigtarvitamine;
• ravimi plasmakontsentratsiooni tõstvad tegurid;
• Aasia päritolu patsiendid;
• fibraatide samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste, aga eriti >20 mg annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Nagu teiste HMG- CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsist teatamise sagedus 40 mg rosuvastatiini annuse kasutamisel suurem. Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Farmakodünaamilist koostoimet ei saa välistada (vt lõik 4.5) ja nende kombineeritud kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Esetimiibi monoteraapia korral on rabdomüolüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva ka esetimiibi lisamisel teistele teadaolevalt rabdomüolüüsi tekkeriski suurendavatele toimeainetele. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinkinaasi tase, tuleb kohe lõpetada Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate toimeainete, mis teadaolevalt on seotud suurenenud rabdomüolüüsi riskiga, manustamine. Kõigil patsientidel, kes alustavad ravi, tuleb paluda kohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8).

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekket.

Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui enne ravi alustamist rosuvastatiiniga on kreatiinkinaasi väärtus tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle viie korra, tuleb analüüsi korrata 5…7 päeva pärast. Kui ka kordusanalüüsis on väärtus normi ülemise piiriga võrreldes üle viie korra tõusnud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Enne ravi alustamist Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski eelsoodumusega patsientidele määrata ettevaatusega. Eelsoodumuse tegurite hulka kuuluvad:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihaspatoloogia anamneesis;
• alkoholi liigtarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava

kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui kreatiinkinaasi väärtus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle viie korra (> 5 korda ULN), siis ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Nendel patsientidel tuleb määrata kreatiinkinaasi sisaldus veres. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi tase on oluliselt tõusnud (>5 korda ULN) või kui lihasnähud on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui kreatiinkinaasi sisaldus on ≤ 5 korda ULN). Sümptomite taandumisel ja kreatiinkinaasi väärtuste normaliseerumisel tuleb rosuvastatiini või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Kaebusteta patsientide kreatiinkinaasi väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunvahendatud nekrotiseeriva müopaatia (IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunvahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib statiinravi lõpetamisest hoolimata. Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia juhtude sagenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMGCoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibriinhappe derivaatidega, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks, mistõttu ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e kombineerimist fibraatide või niatsiiniga, tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide plasmakontsentratsioonide täiendavast langusest saadava kasu ja selliste kombinatsioonide võimalike riskide vahekorda. Rosuvastatiini 40 mg annuse samaaegne manustamine fibraatidega on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.5 ja 4.8).

Fusidiinhape Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või –helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib alustada uuesti 7 päeva pärast fusidiinhappe viimase annuse manustamist. Erandjuhtudel, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või mis võiks kuidagi soodustada rabdomüolüüsijärgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, kontrollimatud krambid).

Toime maksale Kontrolliga koosmanustamise kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel täheldatud järjestikusi transaminaaside sisalduse tõuse (≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). 3 kuud pärast ravi alustamist rosuvastatiiniga on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi

transaminaaside aktiivsus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või selle annust vähendada. Turuletulekujärgselt on maksaga seotud rasketest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’ega ravi alustamist ravida põhihaigust.

Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud mõju toimed teada, siis Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Maksahaigus ja alkohol Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Toime neerudele Suuremate rosuvastatiini annustega (eriti 40 mg) ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, kusjuures see oli enamikul juhtudel mööduv või vahelduv. Ei ole täheldatud, et proteinuuria ennustaks ägedat või progresseeruvat neeruhaigust (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on tõsistest neerudega seotud kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel kõrgem. Patsientidel, keda ravitakse annusega 40 mg tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb ravi statiinidega katkestada.

Suhkurtõbi Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide ravimirühm tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk suhkurtõve tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiinraviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohiks see olla statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m , suurenenud triglütseriidide sisaldus, kõrge vererõhk) tuleb ravi ajal jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhenditele. Uuringus JUPITER oli suhkurtõve üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kelle tühja kõhu vere glükoosiväärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l. Antikoagulandid Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin: vt lõigud 4.3 ja 4.5.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ja lõigud 4.3 ja 4.5).

Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’t ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga ning annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos teatud proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ja soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e raviga tekkinud tõsine reaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi rosuvastatiiniga enam kunagi taasalustada.

Rass Rosuvastatiini farmakokineetika uuringud on näidanud suurenenud ekspositsiooni Aasia päritolu patsientidel võrreldes valge rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud, seetõttu ei ole selle kasutamine selles vanuserühmas soovitatav.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukeses polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud Tsüklosporiin: Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz on rosuvastatiini tõttu vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga suurenes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) ligi 7 korda võrreldes tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtusega (vt lõik 4.3). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilset annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi

keskmist AUCi 3,4 korda (vahemikus 2,3 kuni 7,9 korda) võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Ühes teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, tõusis kogu esetimiibi kontsentratsioon 12 korda võrreldes samaaegse kontrollrühmaga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega seitsmendal päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: 10% vähenemine ... 51% suurenemine) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel.

Mittesoovitatavad kombinatsioonid Proteaasi inhibiitorid Kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt lõik 4.5 tabel). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Transportvalkude inhibiitorid Rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib tõusta rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja suureneda müopaatia risk (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust vähendavad ravimid Rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt kogu esetimiibi kontsentratsiooni (ligikaudu 1,7 korda). Spetsiifilistest koostoimeuuringutest saadud andmete põhjal ei ole rosuvastatiini ja fenofibraadi vahel oodata farmakokineetilisi olulisi koostoimeid, kuid farmakodünaamiline koostoime võib siiski esineda. Fenofibraadi samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt kogu esetimiibi kontsentratsiooni (ligikaudu 1,5 korda). Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Fenofibraati ja esetimiibi saavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8). Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. 40 mg/10 mg annus on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Fusidiinhape Rosuvastatiini ja fusidiinhappega ei ole koostoimeuuringuid läbi viidud. Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib statiinide ja süsteemse fusidiinhappe samaaegsel manustamisel suureneda. Selle koostoime

tekkemehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Sellist kombinatsiooni saavate patsientide hulgas on esinenud rabdomüolüüsi (sh surmajuhtumid). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vt ka lõik 4.

Muud koostoimed Antatsiidid Rosuvastatiini samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda imendumise kiiruse vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Erütromütsiin Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos erütromütsiiniga vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika elavnemine. max Tsütokroom P450 ensüümid In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga. Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad järgmised tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N‑atsetüültransferaas. K-vitamiini antagonistid Samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR-i (International Normalised Ratio) väärtuste tõus. Rosuvastatiinravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i väärtuste vastav jälgimine. Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel mingit mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel esetimiib lisati varfariini või fluindiooni ravile. Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma tromboosivastase aine või fluindiooni ravile lisatakse Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4). Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi Rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud. Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud esetimiib suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (area under the curve (ingl), AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu LDL‑kolesterooli (LDL‑cholesterol, LDL‑C) lisanduv vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Esetimiib/rosuvastatiin 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine põhjustas hüperkolesteroleemiaga patsientidel rosuvastatiini AUC 1,2-kordse tõusu (vt allolevat tabelit). Farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi kõrvaltoimete osas ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Tikagreloor Tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism on teadmata, on tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine põhjustanud mõnedel juhtudel neerufunktsiooni halvenemise, kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõusu ja rabdomüolüüsi.

Muud ravimid Digoksiin Spetsiifiliste koostoimeuuringutest saadud andmete põhjal ei ole rosuvastatiini ja digoksiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Koostoimete kliinilistes uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka allolev tabel) Kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav plasma kontsentratsiooni tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus).

Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir 10 mg ühekordne annus 7,4-kordne ↑ (400 mg-100 mg-100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75...200 mg kaks korda 10 mg üks kord ööpäevas, 7,1-kordne ↑ ööpäevas, 6 kuud 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda 5 mg, ühekordne annus 5,2-kordne ↑ ööpäevas, 5 päeva Regorafeniib 160 mg, üks kord 5 mg ühekordne annus 3,8-kordne ↑ ööpäevas, 14 päeva

Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ üks kord ööpäevas, 8 päeva Simepreviir 150 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,8-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva Velpatasviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ ööpäevas Ombitasviir 25 mg/ paritapreviir 150 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ mg/ ritonaviir 100 mg üks kord ööpäevas/ dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Grasopreviir 200 mg / elbasviir 50 mg 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ üks kord ööpäevas, 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 5 mg üks kord ööpäevas, 7 2,2-kordne ↑ mg üks kord ööpäevas, 7 päeva päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg 20 mg üks kord ööpäevas, 7 2,1-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 17 päeva päeva Klopidogreel 300 mg küllastusannus, 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ millele järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva Eltrombopaag 75 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ ööpäevas, 5 päeva Lopinaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg 10 mg üks kord ööpäevas, 7 1,5-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 7 päeva päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ kaks korda ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda Pole saadaval 1,4-kordne ↑ päevas Itrakonasool 200 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑** ööpäevas, 5 päeva Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 10 mg üks kord ööpäevas, ** 1,2-kordne ↑ 14 päeva 14 päeva Fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 10 mg, ühekordne annus ↔ mg kaks korda ööpäevas, 8 päeva Aleglitasaar 0,3 mg, 7 päeva 40 mg, 7 päeva ↔ Silümariin 140 mg kolm korda 10 mg, ühekordne annus ↔ ööpäevas, 5 päeva Fenofibraat 67 mg kolm korda 10 mg, 7 päeva ↔ ööpäevas, 7 päeva Rifampitsiin 450 mg üks kord 20 mg, ühekordne annus ↔ ööpäevas, 7 päeva Ketokonasool 200 mg kaks korda 80 mg, ühekordne annus ↔ ööpäevas, 7 päeva Flukonasool 200 mg üks kord 80 mg, ühekordne annus ↔ ööpäevas, 11 päeva Erütromütsiin 500 mg neli korda 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ ööpäevas, 7 päeva

Koostoimet omava ravimi Rosuvastatiini Rosuvastatiini AUC annustamisskeem annustamisskeem muutus* Baikaliin 50 mg kolm korda päevas, 20 mg, ühekordne annus 47% ↓ 14 päeva

* x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koosmanustamisel ja ainult rosuvastatiini manustamisel saadud vastavate väärtuste vahel. Andmed, mis on esitatud muutusena %-des, näitavad protsentuaalset erinevust rosuvastatiini monoteraapia puhul saadud vastavast väärtusest. Tõus on märgitud kui “↑”, muutuseta kui “↔”, langus kui “↓”. ** Mitmed koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisem suhe.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid.

Rasedus Rosuvastatiin Kuna kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on vältimatult vajalikud loote arenguks, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e kasutamise ajal, tuleb ravi kohe katkestada.

Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Rosuvastatiin Rosuvastatiin eritub rottide piima. Andmed rosuvastatiini eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad andmed (vt lõik 4.3).

Esetimiib Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi või rosuvastatiini toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust; ahvidel ja koertel ilmnes rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Uuringuid rosuvastatiini või esetimiibi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõidukit juhtides või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta,

et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu rosuvastatiinravi vähem kui 4% patsientidest.

Kuni 112 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes manustati 10 mg esetimiibi ööpäevas monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete esinemus oli esetimiibil ja platseebol sarnane. Samuti oli sarnane kõrvalnähtude tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr esetimiibil ja platseebol.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥1/100); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Vere ja trombotsüto- trombotsüto- lümfisüsteemi peenia2 peenia5 häired Immuun- ülitundlikkus- ülitundlikkus (sh süsteemi häired reaktsioonid, lööve, Endokriin- suhkurtõbi1,2 süsteemi häired Ainevahetus- ja söögiisu toitumishäired vähenemine3 Psühhiaatri- depressioon2,5 lised häired Närvisüsteemi peavalu2,4, paresteesia4 polüneuropaatia2, perifeerne häired pearinglus2 mälukaotus2 neuropaatia2, Silma okulaarne kahjustused müasteenia Vaskulaarsed kuumahood3, häired hüpertensioon3

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Respira- köha3 köha2, toorsed, düspnoe2,5 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti kõhukinnisus2 düspepsia3, pankreatiit2 kõhulahtisus2, häired , iiveldus2, gastro- pankreatiit5, kõhuvalu2,3, ösofageaalne kõhukinnisus5 kõhulahtisus3, reflukshaigus3, kõhupuhitus3 iiveldus3, Maksa ja maksa kollatõbi2, hepatiit5, sapiteede transaminaaside hepatiit2 sapikivitõbi5, häired tõus2 koletsüstiit5 Naha ja kihelus2,4, Stevensi- nahaaluskoe lööve2,4, Johnsoni kahjustused urtikaaria2,4 sündroom, Lihaste, müalgia2,4 artralgia3, müopaatia (sh artralgia2 immuunvahenda luustiku ja lihasspasmid3, müosiit)2, tud nekrotiseeriv sidekoe kaelavalu3, rabdomüolüüs2, müopaatia2, kahjustused seljavalu4, luupusetaoline kõõluskahjustus Neerude ja hematuuria2 kuseteede häired Reproduktiivse günekomastia2 süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired asteenia2, valu rinnus3, ödeem2, ja manustamis- väsimus3 valu3, asteenia5

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass koha perifeerne reaktsioonid turse4 Uuringud ALATi ja/või alaniini ASATi aminotransfera aktiivsuse asi (ALAT) suurenemine4 ja/või

1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis hüpertensioon)

• rosuvastatiini puhul.

2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil kliiniliste uuringute andmete ja ulatusliku turuletulekujärgse kogemuse põhjal. 3 Esetimiib monoteraapiana. Esetimiibiga ravitud patsientidel (N=2396) täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebo puhul (N=1159). 4 Esetimiib manustatuna koos statiiniga. Patsientidel, kes said esetimiibi koos statiiniga (N=11308), täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui statiini monoteraapia korral (N=9361). 5 Täiendavad esetimiibi kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt (koos statiiniga või ilma).

Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv.

Toime neerudele Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil raviperioodil alla 1%-l patsientidest ja 40 mg rosuvastatiini kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. Rosuvastatiini kasutamisel annuses 20 mg sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria ja ägeda või

süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike.

Toime skeletilihastele Rosuvastatiini kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sealhulgas müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma. Nimetatud kõrvaltoimeid on täheldatud kõikide annuste kasutamisel, sagedamini aga siis, kui annus on olnud > 20 mg.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres. Üldjuhul oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega. Ravi rosuvastatiiniga tuleb katkestada, kui kreatiinkinaasi sisaldus on oluliselt suurenenud (üle viie korra üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toime maksale Nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)

Rabdomüolüüsist ja neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on suurem 40 mg annuse kasutamisel.

Laboratoorsed näitajad Kontrolliga monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikustel mõõtmistel ALATi ja/või ASATi väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandusid algtasemele (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati kreatiini fosfokinaasist, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri neljal patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. ühel patsiendil 786-st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1%), kes said esetimiibi koos statiiniga vs. neljal patsiendil 929- st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4).

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Rosuvastatiin 52-nädalases kliinilises uuringus oli lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini kreatiinkinaasi tõusu >10x normi ülemisest piirist ning treeningu või kehalise koormuse tõusu järgselt tekkinud lihaskaebusi. Muus osas oli rosuvastatiini ohutuse profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele.

Esetimiib

Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥ 10 korda üle normvahemiku ülemise piiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtudest ei teatatud. Eraldi uuringus, milles osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n=248), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normvahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsiendil) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused KFK aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsiendil) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud. Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18‑le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi suukaudset üksikannust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust. On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

Rosuvastatiin Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, rosuvastatiin ja esetimiib ATC-kood: C10BA06

Toimemehhanism Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz sisaldab esetimiibi ja rosuvastatiini, kahte lipiidide taset alandavat ühendit, millel on üksteist täiendavad toimemehhanismid. Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz vähendab kõrgenenud üldkolesterooli (kogu C), LDL-C, apolipoproteiini B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli (mitte-HDL-C) taset ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiinkolesterooli (HDL-C), takistades kolesterooli imendumist ja sünteesi kahel viisil.

Rosuvastatiin Toimemehhanism Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mis soodustab LDL-i haaramist ja katabolismi. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised toimed Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte- HDLkolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG sisaldust ja suurendab ApoA-I (vt tabel 1) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDLkolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega)

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C ApoB ApoA-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Esetimiib Toimemehhanism Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja sellel on teistest kolesteroolitaset vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolide transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18‑l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis 14C‑ga märgistatud kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide (TG), rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A‑ ja D‑vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et südameveresoonkonna haigestumus ja sellest tingitud suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli (total cholesterol (ingl), total‑C) ja LDL‑C tasemest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol (ingl), HDL‑C) tasemest. Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS sündmusega patsientidel.

Rosuvastatiini ja esetimiibi koosmanustamine Kliiniline efektiivsus 6-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus (ACTE uuring) hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiinravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-le või 10-lt 20 mg-le (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL- kolesterooli taset 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg-ni või 20 mg-ni vähendas LDL-kolesterooli taset 5,7% (rühmadevaheline erinevus 15,2%, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib koos 5 mg rosuvastatiiniga LDL- kolesterooli rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001), ning esetimiib koos 10 mg rosuvastatiiniga vähendas LDL-kolesteroolitaset rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5% vahe, p < 0,001).

6-nädalane randomiseeritud uuring (EXPLORER uuring) kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südamepärgarteritõve risk (n=469). ATP III LDL-kolesteroolitaseme osas saavutas eesmärgi (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p < 0,001) oluliselt rohkem rosuvastatiini/esetimiibi kasutanud patsiente kui ainult rosuvastatiini kasutanud patsiente. Rosuvastatiin 40 mg parandas efektiivselt selle kõrge riskiga populatsiooni aterogeenset lipiidide profiili.

Randomiseeritud, avatud 12-nädalases uuringus (GRAVITY uuring) uuriti LDL-taseme vähenemist igas ravirühmas (rosuvastatiin 10 mg ja esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 20 mg/esetimiib 10 mg, simvastatiin 40/esetimiib 10 mg, simvastatiin 80/esetimiib 10 mg) (n=833). Rosuvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega vähenes see ravieelse tasemega võrreldes 59,7%, mis oli oluliselt kõrgem kui simvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega, 55,2% (p < 0,05). Ravi rosuvastatiini suure annuse kombinatsiooniga vähendas LDL-kolesterooli 63,5% võrreldes 57,4% vähenemisega simvastatiini suurte annuste kombinatsiooni kasutamisel (p < 0,001). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolitaseme ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsioonravi 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine põhjustas rosuvastatiini AUC 1,2- kordse tõusu hüperkolesteroleemiaga isikutel. Farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi kõrvaltoimete osas ei saa välistada.

Rosuvastatiin Imendumine Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudsest manustamisest. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine Rosuvastatiin jaotub ulatuslikult maksa, mis on kolesterooli sünteesi ja LDL-C kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, põhiliselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Rosuvastatiini metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese maksarakkudega läbiviidud metabolismiuuringute tulemusd näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Põhilised tuvastatud metaboliidid on N- desmetüül- ja laktoonmetaboliidid. N- desmetüülmetaboliidi aktiivsus on ligikaudu 50% väiksem kui rosuvastatiinil, samal ajal kui laktoonvormi loetakse kliiniliselt inaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG-CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine Ligikaudu 90% rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul väljaheitega (kas imendunud ja imendumata toimeainena) ja ülejäänud osa eritub uriiniga. Ligikaudu 5% eritub muutumatul kujul uriiniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Suuremate annuste kasutamisel eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa rosuvastatiini maksa eliminatsioonis.

Lineaarsus Rosuvastatiini süsteemne kontsentratsioon suureneb koos manustatud annusega. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad Vanus ja sugu Vanusel või sool ei olnud kliinilisel olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel sarnanes täiskasvanud vabatahtlike omaga (vt allpool “Lapsed”). Rass Farmakokineetilika uuringud näitavad AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega; Aasia-India päritolu isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi erinevusi valge rassi ja mustanahaliste rühmade farmakokineetikas. Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustustega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini ega selle N-desmetüül-metaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) uuringus osalejatel oli plasmakontsentratsioon tervete

vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel uuringus osalejatel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioonid tervete vabatahtlike oma 50% võrra.

Maksakahjustus Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbiviidud uuringus ei suurenenud rosuvastatiini kontsentratsioon uuringus osalejatel, kelle Child-Pugh skoor oli 7 või alla selle. Kuid kahel uuringus osalejal Child-Pugh skooriga 8 ja 9, suurenes süsteemne kontsentratsioon vähemalt kahekordselt, võrreldes madalama Child-Pugh skooriga uuringus osalejatega. Puudub kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Geneetilised polümorfismid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas rosuvastatiini, jaotumises osalevad transportvalgud OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetiliste polümorfismidega patsientidel on risk rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud tõusnud rosuvastatiini plasmakontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e madalam ööpäevane annust.

Lapsed Kaks rosuvastatiini (manustatud tablettidena) farmakokineetilist uuringut heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10...17-aastaste või 6...17-aastaste lastega (kokku 214 patsienti) näitasid, et lastel on rosuvastatiini plasmakontsentratsioon võrreldav või madalam kui täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioon. Rosuvastatiini plasmakontsentratsioon oli ennustatav, arvestades annust ja aega 2-aastase perioodi vältel.

Esetimiib Imendumine Suukaudset manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei ole võimalik kindlaks määrata, sest see ühend on süstimiseks sobivates vesilahustes praktiliselt lahustumatu. Samaaegne manustamine toiduga (suure rasvasisaldusega või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88... 92%.

Biotransformatsioon Esetimiib metaboliseerub eelkõige peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ja eritub seejärel sapiga. Kõikidel uuritud liikidel on täheldatud minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised ravimist pärinevad plasmast leitud ühendid, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 10...20% ja 80...90% kogu plasmas sisalduvast ravimist. Nii esetimiibi kui esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine

Pärast 14C -esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele moodustas kogu esetimiib ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheites ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud plasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad Eakad Kogu esetimiibi kontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65‑aastased) ligikaudu 2 korda suurem kui noortel (18... 45‑aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate patsientide LDL‑C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust kohandada. Sugu Kogu esetimiibi kontsentratsioon plasmas on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. Esetimiibiga ravitud meeste ja naiste LDL‑C vähenemine ja ohutusandmed on sarnased. Seetõttu ei ole vaja soost lähtuvalt annust kohandada.

Neerukahjustus Võrreldes tervetega (n=9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n=8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2 ) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Ühel selle uuringu patsiendil (pärast neerusiirdamist ja mitme ravimi, sealhulgas tsüklosporiini kasutamist) suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12-kordselt.

Maksakahjustus Võrreldes tervete inimestega tõusis kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ skoor 5 või 6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvate annustega uuringus (10 mg ööpäevas) mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka või raske (Child-Pugh’ skoor > 9) maksapuudulikkusega patsientidel tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime on teadmata, ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz’e kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Lapsed Esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnased. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliinilised kogemused laste ja noorukitega hõlmavad homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Statiinide ja esetimiibi koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Osa toksilistest toimetest olid tugevamini väljendunud, kui ainult statiinidega ravimisel. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiaid esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese raviannusest mitu korda suuremad (ligikaudu 20 korda suurem statiinide AUC tasemest ja 500... 2000 korda suurem aktiivsete metaboliitide AUC tasemest). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringute seerias manustamisel kas ainsa ravimina või koos statiinidega

genotoksilist potentsiaali ei esinenud. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati vähesel arvul skeleti deformatsioone (rinna- ja sabalülide liitumine, sabalülide arvu vähenemine).

Rosuvastatiin Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi uuringuid toimete kohta hERG-le ei ole hinnatud. Kliinilistele raviannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes täheldati tõenäoliselt rosuvastatiinist põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel ja vähemal määral seoses toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥0,03 mg/kg ööpäevas) ravitud koertel suurenes kolesterooli kontsentratsioon sapipõies 2,5...3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti ei esinenud mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg/päevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines loote surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Mikrokristalliline tselluloos 102 Hüpromelloos 2910 (E464) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat (E470)

Tableti kate Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 10 mg/10 mg – Opadry beež 02F270003, mis sisaldab: Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool 4000 (E1521)

Talk (E553b)

Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz 20 mg/10 mg – VIVACOAT PC-2P-308, mis sisaldab: Hüpromelloos 6 (E464) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid, milles on 10, 28, 30, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

OPA/Al/PVC//Al perforeeritud üheannuselised blistrid, milles on 10x1, 28x1, 30x1, 90x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

10 mg/10 mg: 1070122 20 mg/10 mg: 1069422

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025