RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Roclanda 50 mikrogrammi/ml + 200 mikrogrammi/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lahuse üks ml sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti ja 200 mikrogrammi netarsudiili (mesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml lahust sisaldab 200 mikrogrammi bensalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad).

Selge, värvitu lahus, pH 5 (ligikaudu).

Osmolaalsus: 280 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Roclanda on näidustatud silma kõrgenenud siserõhu alandamiseks primaarse avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel monoteraapia prostaglandiini või netarsudiiliga ei alanda piisavalt silma siserõhku.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Roclandaga tohib alustada ainult oftalmoloog või oftalmoloogilise väljaõppe saanud tervishoiutöötaja.

Annustamine

Soovitatav annus on üks tilk haige(te)sse silma(desse) üks kord ööpäevas õhtuti. Patsiendid ei tohi silma tilgutada mitut tilka ööpäevas. Kui üks annus jääb vahele, tuleb raviga jätkata õhtul järgmise annusega.

Lapsed Roclanda ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Andmeid latanoprosti + netarsudiili võimalike spetsiifiliste koostoimete kohta on kirjeldatud lõigus 4.5. Kui latanoprosti + netarsudiili tuleb kasutada koos muude paiksete silmaravimitega, tuleb iga ravimit manustada vähemalt viieminutilise vahega. Netarsudiili vasodilatatiivsete omaduste tõttu

tuleb muid silmatilku manustada enne latanoprosti + netarsudiili. Viimasena tuleb manustada silmasalvid. Enne latanoprosti + netarsudiili tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib uuesti paigaldada 15 minutit pärast ravimi manustamist (vt lõik 4.4).

Nagu kõigi silmatilkade puhul, on võimaliku süsteemse imendumise vähendamiseks soovitatav suruda ühe minuti vältel silma ninapoolses nurgas pisarakotile (pisarapunktide oklusioon). Seda tuleb teha kohe pärast iga tilga tilgutamist.

Tilgutuspudeli ots ei tohi kokku puutuda silma, ümbritsevate struktuuride, sõrmede ega muude pindadega, et vältida lahuse saastumist. Saastunud silmalahus võib silma raskelt kahjustada ja tekitada sellele järgneva nägemiskaotuse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vikerkesta pigmentatsioon

Latanoprost võib vikerkestas pruuni pigmendi hulka suurendades muuta järk-järgult silma värvust. Enne ravi alustamist tuleb patsientidele öelda, et silmavärvus võib jäädavalt muutuda. Unilateraalse ravi tagajärjel võib tekkida püsiv heterokroomia.

Vikerkesta pigmenteerumisel ei ole täheldatud mingeid negatiivseid kliinilisi tagajärgi; kui tekib vikerkesta pigmentatsioon, võib ravi latanoprosti sisaldavate ravimpreparaatidega jätkata. Siiski tuleb patsiente regulaarselt jälgida ja kui kliiniline seisund seda nõuab, tuleb ravi latanoprosti sisaldavate ravimpreparaatidega katkestada.

Herpesviirus-keratiit

Latanoprosti sisaldava(te) ravimpreparaadi (-preparaatide) kasutamisel herpesviirus-keratiidi anamneesiga patsientidel peab olema ettevaatlik ning selle kasutamist tuleb vältida aktiivse herpes simplex'ist põhjustatud keratiidi korral ja patsientidel, kellel on anamneesis spetsiifiliselt prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpesviirus-keratiit.

Maakuli turse risk Latanoprosti sisaldavate ravimpreparaatidega seotud maakuli tursest on teatatud peamiselt afaakiaga patsientidel ja pseudofaakiaga patsientidel, kellel on läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebend, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid maakuli tsüstoidse turse tekkeks (nt diabeetiline retinopaatia ja võrkkestaveeni oklusioon). Latanoprosti sisaldavaid ravimpreparaate tuleb kasutada ettevaatusega afaakiaga patsientidel ja pseudofaakiaga patsientidel, kellel on läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebend, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid maakuli tsüstoidse turse tekkeks.

Iriidi/uveiidi risk

Teadaolevate iriidi/uveiidi riskiteguritega patsientidel tohib latanoprosti sisaldavaid ravimpreparaate kasutada ettevaatusega.

Astma ägenemine

Latanoprosti kasutamise kogemused astmaga patsientidel on piiratud, aga turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud mõnedest astma ägenemise ja/või düspnoe juhtudest. Seepärast tuleb astmaga patsiente seni, kuni kombinatsiooni kasutamisega on saadud piisavalt kogemusi, ravida ettevaatlikult. Silmaümbruse naha värvuse muutus

Latanoprosti sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on täheldatud silmaümbruse naha värvuse muutusi, suurem osa teadetest on tulnud Jaapani patsientide kohta. Senised kogemused näitavad, et silmaümbruse naha värvuse muutused ei ole püsivad ning on mõnel juhul latanoprostiga ravi jätkates taandunud.

Ripsmemuutused

Ravi latanoprosti sisaldavate ravimpreparaatidega võib järk-järgult muuta ravitava silma ripsmeid ja ümbritseva piirkonna siidkarvu; need muutused hõlmavad ripsmete või karvade pikenemist, paksenemist, pigmenteerumist, tihenemist ja ripsmete kasvusuuna muutusi. Ripsmemuutused on ravi lõppedes pöörduvad.

Sarvkesta retikulaarne epiteeli ödeem

Pärast netarsudiili sisaldavate ravimite manustamist on teatatud sarvkesta retikulaarsest epiteeli ödeemist (reticular epithelial corneal edema, RECE), eelkõige olemasoleva sarvkestatursega või eelnevalt silmaoperatsiooni läbinud patsientidel. Sarvkesta retikulaarne epiteeli ödeem möödub tavaliselt pärast netarsudiili sisaldava ravimi ärajätmist. Patsientidele tuleb öelda, et kui neil Roclanda kasutamise ajal nägemine halveneb või tekib silmavalu, peavad nad sellest oma arstile teatama.

Roclanda efektiivsust ei ole uuritud kauem kui 12 kuud.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Bensalkooniumkloriid See ravim sisaldab bensalkooniumkloriidi.

On teatatud bensalkooniumkloriidi põhjustatud silmaärritusest ja kuivsilmsuse sümptomitest ning et see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda; on teada, et see muudab pehmete kontaktläätsede värvust. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro koostoimeuuringud on näidanud, et kui tiomersaali sisaldavaid silmatilku segada latanoprosti + netarsudiiliga, võib tekkida sadenemine. Manustage muud silmatilgad vähemalt viieminutilise vahega (vt lõik 4.2).

In vitro uuringud on näidanud, et netarsudiil võib potentsiaalselt sarvkestas CYP450 isoensüüme inhibeerida, kuid kliinilisi tõendeid paiksete farmakokineetiliste koostoimete kohta ei ole seni täheldatud.

On teateid silma siserõhu paradoksaalsest kõrgenemisest pärast kahe prostaglandiini analoogi samaaegset manustamist. Seetõttu ei soovitata kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi kasutamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Latanoprosti + netarsudiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Et netarsudiili süsteemne toime on ebaoluline, toimet raseduse kulule ei ole oodata (vt lõik 5.2). Netarsudiili intravenoossel manustamisel loomadele ei ole kliiniliselt asjakohastel kontsentratsioonidel leitud otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Latanoprostil võib olla kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule (vt lõik 5.3).

Seega ei tohi latanoprosti + netarsudiili raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas netarsudiil/metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna netarsudiili süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei ole oodata, kuid asjakohased kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 5.2). Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/vältimine Roclandaga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad andmed netarsudiili toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Kuna netarsudiili süsteemne toime on ebaoluline, siis toimet ei ole oodata (vt lõik 5.2). Latanoprost ei mõjutanud loomkatsetes isas- ja emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Roclanda mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kui pärast ravimi tilgutamist nägemine ähmastub, peab patsient enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama, kuni nägemine selgineb.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sagedaimad kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid sidekesta hüpereemia (46%l patsientidest), silma valu (16%), cornea verticillata (12%) ja silmakihelus (7%). Kliinilistes uuringutes ei teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Üks kord ööpäevas manustatava latanoprosti + netarsudiili kasutamisel ning üksikkomponentide latanoprosti ja netarsudiili kliiniliste uuringute ajal ning turustamisjärgse järelevalve käigus on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on esitatud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed rühmitatud sageduse järgi järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Harv Herpesviirus-keratiit2 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu Silma kahjustused Väga sage Sidekesta hüpereemia1

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Südame häired Aeg-ajalt Stenokardia2 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Aeg-ajalt Ebamugavustunne ninas3 häired Astma2 Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Kontaktdermatiit Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Müalgia2 Üldised häired ja manustamiskoha Aeg-ajalt Rindkerevalu2 reaktsioonid 1 Täpsemat teavet vt lõigus „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ 2 Kõrvaltoimed, mida on lisaks täheldatud latanoprosti ainuravimina kasutamisel 3 Kõrvaltoimed, mida on lisaks täheldatud netarsudiili ainuravimina kasutamisel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sidekesta hüpereemia Kliinilistes uuringutes oli latanoprosti + netarsudiiliga ravimise kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime sidekesta hüpereemia ning selle põhjuseks peetakse Rhokinaasi inhibiitorite ravimiklassile omast vasodilatatiivset toimet. Sidekesta hüpereemia oli tüüpiliselt kerge ja sporaadiline. Siiski tekkis suhteliselt väikesel protsendil uuringus osalejatest kõrvaltoimena mõõdukas või raske hüpereemia, mille tõttu nad ravi katkestasid (III faasi kliinilistes uuringutes 5%).

Cornea verticillata Kontrollrühmaga III faasi kliinilistes uuringutes esines cornea verticillata ligikaudu 13% patsientidest . Latanoprosti + netarsudiiliga ravitavatel patsientidel täheldati cornea verticillata’t esimest korda igapäevase manustamise 4. nädalal. See reaktsioon ei põhjustanud patsientidel nägemise ilmseid

funktsionaalseid muutusi. Suurem osa cornea verticillata’st kadus ravi katkestamisel. Cornea verticillata esinemissagedus oli suurem teatud alampopulatsioonides: pigem eakatel (≥ 65 aasta vanustel) kui noorematel (18,8% vs. 11,5%); pigem meestel kui naistel (18,8% vs. 13%) ning pigem europiididel kui muudel rassidel (21,7% vs. 2,5%). Vikerkesta pigmentatsioon Roclanda sisaldab latanoprosti, mis on prostaglandiin F2α analoog. Suurem osa latanoprostiga seotud kõrvaltoimetest on oma olemuselt seotud silmadega. Viieaastases latanoprosti ohutusuuringus tekkis 33% patsientidest vikerkesta pigmentatsioon (lõik 4.4).

Sellist silma värvuse muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste, s.t sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide vikerkestadega patsientidel. Latanoprosti uuringutes on silmavärvuse muutus tavaliselt ilmnenud esimese 8 ravikuu jooksul, harva teise või kolmanda aasta jooksul, ning seda ei ole täheldatud pärast neljandat raviaastat. Aja jooksul vikerkesta pigmenteerumine aeglustub ja püsib viis aastat samal tasemel. Suurenenud pigmenteerumise mõju ei ole viiest aastast pikema perioodi jooksul hinnatud. Vikerkesta värvuse muutus on enamikul juhtudest kerge ja ei ole sageli kliiniliselt täheldatav. Segavärvilise vikerkestaga patsientide hulgas oli esinemissagedus 7…85%, kõige sagedamini esines seda kollakaspruunide vikerkestadega patsientidel. Ühtlaselt sinise silmavärvusega patsientidel ei ole muutusi täheldatud ja ühtlaselt halli, rohelise või pruuni silmavärvusega patsientidel on muutust esinenud ainult harva.

Värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides, mitte melanotsüütide arvu suurenemisest. Tüüpiliselt hakkab haaratud silmas pruun pigmentatsioon pupilli ümbrusest perifeeria suunas kontsentriliselt laienema, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Pärast ravi lõpetamist ei ole vikerkesta pruuni pigmendi hulga edasist suurenemist täheldatud. Senistes kliinilistes uuringutes ei ole seda nähtust seostatud ühegi sümptomi ega patoloogilise muutusega.

Ravi ei mõjuta pigmendilaike ega tähne vikerkestal. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud pigmendi kogunemist trabekulaarvõrgustikku ega mujale eeskambrisse.

Teised erirühmad

Eakad Latanoprosti + netarsudiili ohutusprofiilis ei täheldatud < 65 ja ≥ 65 aasta vanustel osalejatel muid erinevusi peale cornea verticillata (vt eespool).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Netarsudiili süsteemne ekspositsioon pärast latanoprosti + netarsudiili toopilist silma manustamist on tühine.

Latanoprosti üleannustamisega seoses ei ole teada muid silmadega seotud kõrvaltoimeid peale silmaärrituse ja sidekesta hüpereemia.

Kui latanoprosti on kogemata sisse võetud, võib kasu olla järgmisest teabest: üks pudel sisaldab 125 mikrogrammi latanoprosti. Rohkem kui 90% metaboliseerub esmasel maksapassaažil. Tervetele vabatahtlikele intravenoosse infusioonina manustatud 3 mikrogrammi/kg ei kutsunud esile mingeid sümptomeid, aga annused 5,5...10 mikrogrammi/kg põhjustasid iiveldust, kõhuvalu, pearinglust, väsimust, kuumahoogusid ja higistamist. Ahvidele on latanoprosti manustatud intravenoosse

infusioonina annuses kuni 500 mikrogrammi/kg ilma, et oleks ilmnenud tugevat toimet kardiovaskulaarsüsteemile. Latanoprosti intravenoosset manustamist ahvidele on seostatud mööduva bronhokonstriktsiooniga. Kuid keskmise raskusega bronhiaalastmaga patsientidel ei kutsunud latanoprost, mida manustati toopiliselt silma kliinilisest annusest seitse korda suuremas annuses, esile bronhokonstriktsiooni.

Latanoprosti + netarsudiili toopilise üleannustamise korral võib silma/silmi loputada kraaniveega. Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ja sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01EE51

Toimemehhanism

Roclanda sisaldab kahte toimeainet: latanoprosti ja netarsudiili. Need kaks komponenti alandavad silma siserõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu. Kuigi nii latanoprost kui ka netarsudiil alandavad silma siserõhku vesivedeliku väljavoolu suurendamise teel, on nende toimemehhanismid erinevad.

Loom- ja inimuuringud viitavad, et Rho-kinaasi inhibiitori netarsudiili peamine toimemehhanism on trabekulaarse väljavoolu suurendamine. Samuti viitavad uuringud, et netarsudiil alandab silma siserõhku episkleraalset venoosset rõhku vähendades.

Loom- ja inimuuringud näitavad, et prostaglandiin F2α analoogi latanoprosti peamine toimemehhanism on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine, kuigi inimesel on kirjeldatud ka mõningat väljavoolu hõlbustumist (väljavoolutakistuse vähenemist).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Roclandat hinnati kolmes randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus, kus osales 1686 avatudnurga glaukoomi ja okulaarse hüpertensiooniga patsienti. Uuringutesse 301 ja 302 kaasati osalejad, kelle silma siserõhk oli < 36 mmHg, ning võrreldi üks kord ööpäevas manustatud latanoprosti + netarsudiili silma siserõhku alandavat toimet üks kord ööpäevas eraldi manustatud 0,02% netarsudiili ja 0,005% latanoprosti toimega. Uuringus 301 oli ravi kestus 12 kuud ja uuringus 302 3 kuud. Uuringus osalejate vanuse mediaan oli 66 aastat (vahemik 18 kuni 99 aastat). Uuringus 303 hinnati latanoprosti + netarsudiili efektiivsust silma siserõhu alandamisel võrreldes bimatoprosti 0,03% + timolooliga 0,5%. Ravi kestus oli 6 kuud. Uuringud 301 ja 302 olid üles ehitatud üks kord ööpäevas õhtuti manustatava latanoprosti + netarsudiili paremuse tõestamiseks võrreldes selle üksikkomponentidega, 0,02% netarsudiiliga üks kord ööpäevas ja 0,005% latanoprostiga üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse näitaja oli silma siserõhu vähimruutude (least squares, LS) keskmine igas 9 ajapunktis, mõõdetuna 15., 43. ja 90. päeval kell 8.00, 10.00 ja 16.00. Kolme kuu jooksul oli latanoprosti + netarsudiili keskmine silma siserõhku alandav toime 1...3 mmHg suurem kui monoteraapia korral kas 0,02% netarsudiiliga või 0,005% latanoprostiga (joonised 1 ja 2). Uuringus 301 jäi väiksem silma siserõhk püsima, mis tõestas latanoprosti + netarsudiili statistilist paremust 12-kuulisel raviperioodil. Kõigil juhtudel olid erinevused silma siserõhu vähimruutude keskmises kuni 3 kuud kliiniliselt ja statistiliselt olulised (p < 0,0001). Ligikaudu 30%-l III faasi uuringus osalejatest oli ravieelne silma siserõhk ≥ 27 mmHg (latanoprosti + netarsudiili, latanoprosti ja netarsudiili ravirühmades vastavalt 132, 136 ja 143). Neil uuringus osalejatel näitas latanoprost + netarsudiil kõigis ajapunktides statistiliselt oluliselt paremat efektiivsust silma siserõhu alandamisel võrreldes kummagi komponendiga. Mõlemas

uuringus vähendas kombinatsioonravim ainult latanoprostiga võrreldes silma siserõhku täiendavalt 1,7 mmHg kuni 3,7 mmHg võrra ja võrreldes ainult netarsudiiliga täiendavalt 3,4 mmHg kuni 5,9 mmHg võrra.

Joonis 1. Uuring 301: keskmine silma siserõhk (mmHg) ravirühmade kaupa ja ravist tingitud erinevus keskmises silma siserõhus 22 8.00 10.00 16.00 8.00 10.00 16.00 8.00 10.00 16.00 19 19,1 18,6 18 17,8 17,9 17,7 18,1 17,6 17,6 17 17,4 17,2 17,1 17,0 16,9 17,4 16 16,0 16,1 15,6 15 14,9 14,8 15,2

15. Päev 15. Päev 15. Päev 43. Päev 43. Päev 43. Päev 90. Päev 90. Päev 90. Päev

(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudiil vs. 3,0 3,0 2,4 3,2 2,9 2,3 3,1 3,2 2,0 netarsudiil 95% (2,5; 3,6) (2,4; 3,6) (1,9; 3,0) (2,6; 3,8) (2,3; 3,5) (1,7; 2,8) (2,5; 3,8) (2,5; 3,8) (1,4; 2,6) usaldusvahem ik latanoprost + netarsudiil vs. 2,3 2,6 2,3 1,7 1,9 1,7 1,5 1,7 1,3 latanoprost 95% (1,7; 2,8) (2,0; 3,2) (1,8; 2,9) (1,1; 2,4) (1,3; 2,5) (1,1; 2,2) (0,9; 2,1) (1,1; 2,3) (0,7; 1,9) usaldusvahem ik Silma siserõhu vähimruutude keskmine igas ajapunktis pärast uuringu algust saadi silma siserõhu algväärtustele kohandatud kovariatsioonanalüüsi abil, võttes aluseks kõigi randomiseeritud osalejate (238 latanoprosti + netarsudiili rühmas, 244 netarsudiili rühmas, 236 latanoprosti rühmas) andmed.

Joonis 2. Uuring 302: keskmine silma siserõhk (mmHg) ravirühmade kaupa ja ravist tingitud erinevus keskmises silma siserõhus 23 Roclanda Natarsudiil Latanoprost

22 Algväärtus Algväärtus Algväärtus 21 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,6 20 20,0 19,4 18 18,1 18,0 17,9 17,9 17,9 18,0 17 17,1 17,1 17,1 16 16,1 15 15,3

15. Päev 15. Päev 15. Päev 43. Päev 43. Päev 43. Päev 90. Päev 90. Päev 90. Päev

(8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) latanoprost + netarsudiil vs. 3,4 2,7 2,2 3,2 2,9 2,3 3,6 2,8 2,4 netarsudiil 95% (2,8; 3,9) (2,2; 3,2) (1,7; 2,8) (2,6; 3,8) (2,3; 3,4) (1,8; 2,9) (3,0; 4,2) (2,3; 3,4) (1,9; 2,9) usaldusvahem ik latanoprost + netarsudiil vs. 2,0 2,4 1,9 1,5 1,9 1,6 1,5 2,0 1,5 latanoprost 95% (1,5; 2,6) (1,9; 2,9) (1,3; 2,4) (0,9; 2,1) (1,3; 2,4) (1,0; 2,1) (0,9; 2,2) (1,4; 2,5) (1,0; 2,1) usaldusvahem ik Silma siserõhu vähimruutude keskmine igas ajapunktis pärast uuringu algust saadi silma siserõhu algväärtustele kohandatud kovariatsioonanalüüsi abil, võttes aluseks kõigi randomiseeritud osalejate (245 latanoprosti + netarsudiili rühmas, 255 netarsudiili rühmas, 250 latanoprosti rühmas) andmed. III faasi uuringutes olid ligikaudu 67% osalejatest latanoprosti + netarsudiili ravirühmas valgenahalised ja 30% mustanahalised või afroameeriklased. Rohkem kui pooled olid vanuses ≥ 65 aastat. Eri rasside või vanuserühmade patsientidel ei täheldatud muid ohutusprofiili erinevusi kui cornea verticillata esinemissagedus (vt lõik 4.8). Uuringutes 301 ja 302 oli lõpuleviimise määr latanoprosti + netarsudiili ja netarsudiili ravirühmas väiksem kui latanoprosti rühmas. Kõrvaltoimete tõttu katkestamise määr oli 3. kuul latanoprosti + netarsudiili koondravirühmas 8,7%, netarsudiili koondrühmas 7,6% ja latanoprosti koondrühmas 1%. Kõrvaltoimete tõttu katkestamise määr uuringus 301 oli 12. kuul latanoprosti + netarsudiili ravirühmas 19,7%, netarsudiili rühmas 21,7% ja latanoprosti rühmas 1,7%. Enamik katkestamisi olid seotud okulaarsete nähtudega. Latanoprosti + netarsudiili rühmas oli katkestamisega seotud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime sidekesta hüpereemia (12. kuul 7,6%). Suurem osa latanoprosti + netarsudiiliga teatatud okulaarsetest kõrvaltoimetest olid kergekujulised. Uuring 303 oli prospektiivne, topeltmaskeeritud, randomiseeritud, mitmekeskuseline, aktiivraviga kontrollitud, paralleelrühmadega 6-kuuline uuring, milles hinnati latanoprosti + netarsudiili ohutust ja efektiivsust silma siserõhu alandamisel võrreldes bimatoprosti + timolooli kasutamisega 430 uuringus osalejal, kellel oli silma siserõhk kõrgenenud. Uuringus osalejad määrati juhuslikkuse alusel rühmadesse, kellele manustati ligikaudu 180 päeva jooksul pärast väljauhteperioodi ettenähtud

fikseeritud annnusega raviskeemi järgi latanoprosti + netarsudiili üks tilk (218 uuringus osalejat) üks kord ööpäevas igal õhtul mõlemasse silma või võrdlusravimit bimatoprosti + timolooli (212 uuringus osalejat) üks kord ööpäevas igal õhtul mõlemasse silma. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli keskmine silma siserõhk latanoprosti + netarsudiili kasutamisel võrreldes bimatoprosti + timolooliga kindlates ajapunktides 2. nädalal, 6. nädalal ja 3. kuul. Esmane analüüs tehti ravikavatsusliku populatsiooni kohta imputeerimisega Markovi ahelate Monte Carlo (MCMC) meetodil. See analüüs näitas latanoprosti + netarsudiili oftalmilise lahuse mittehalvemust võrreldes bimatoprosti + timolooliga üks kord ööpäevas manustamisel ravikavatsuslikule populatsioonile, erinevuse (latanoprost + netarsudiil – bimatoprost + timolool) 95% usaldusvahemiku ülempiir kõigis 9 ajapunktides 2. nädalast 3. kuuni oli ≤ 1,5 mmHg ja enamikus ajapunktides (9-st 6) ≤ 1 mmHg, mis vastas õnnestumise kriteeriumitele. Latanoprosti + netarsudiili üks kord ööpäevas manustamise kliinilise mittehalvemuse läviväärtust võrreldes bimatoprosti + timolooliga üks kord ööpäevas (rühmadevaheline erinevus ≤ 1,5 mmHg) tõestati uuringuplaanile vastaval populatsioonil 8 ajapunktis 9-st (08:00, 10.00 ja 16:00) 2. nädalast kuni 3. kuuni, kasutades MCMC meetodit. Kuid üldist kliinilist mittehalvemust ei saavutatud, sest 6. nädala 08:00 ajapunktis oli 95% usaldusvahemiku ülempiir 1,55. Keskmiselt alanes silma siserõhk päeva jooksul nii latanoprosti + netarsudiili kui ka bimatoprosti + timolooli ravirühmas üldiselt sarnaselt ligikaudu 9,5 mmHg.

Uuringuravi katkestamise üldsagedus ravi ajal tekkinud kõrvaltoime tõttu oli 11,2%. Latanoprosti + netarsudiili üks kord ööpäevas kasutanud rühmas katkestas uuringuravi ravi ajal tekkinud kõrvaltoime tõttu rohkem uuringus osalejaid (20,2%) kui bimatoprosti + timolooli üks kord ööpäevas kasutanud rühmas (1,9%) ning enamik ravi katkestamist põhjustanud ravi ajal tekkinud kõrvaltoimetest olid ravi ajal tekkinud silmaga seotud kõrvaltoimed. Mitte üheski ravirühmas tõsiseid raviga seotud kõrvaltoimeid ei tekkinud ning ohutusprofiil on endiselt kooskõlas teadaoleva latanoprosti + netarsudiili ja/või latanoprosti või netarsudiili ainuravimina kasutamise profiiliga.

Kahjustunud sarvkestaepiteeliga või samaaegsete silmapatoloogiatega (nt pseudoeksfoliatsioon ja pigmendi dispersiooni sündroom) isikutel ei ole latanoprosti + netarsudiili efektiivsus ja ohutus tõestatud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Roclandaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta silma kõrgenenud siserõhu alandamise näidustusel avatudnurga glaukoomiga või okulaarse hüpertensiooniga patsientidel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Netarsudiili ja selle aktiivse metaboliidi AR-13503 süsteemset ekspositsiooni hinnati 18 tervel uuritaval pärast netarsudiili 200 mikrogrammi/ml toopilist manustamist üks kord ööpäevas (üks tilk hommikul kummassegi silma) 8 päeva jooksul. Pärast ravimi manustamist 1. ja 8. päeval ei esinenud netarsudiili mõõdetavaid plasmakontsentratsioone (kvantifitseerimise alampiir (lower limit of quantitation, LLOQ) 0,100 ng/ml). Täheldati ainult ühte aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni: 0,11 ng/ml ühel uuringuosalisel 8. päeval 8 tundi pärast manustamist.

Latanoprost (molekulmass 432,58) on isopropüülester, ravimi inaktiivne eelvorm, mis pärast hüdrolüüsumist latanoprosti happeliseks vormiks muutub bioloogiliselt aktiivseks. Eelravim imendub hästi läbi sarvkesta ja kogu toimeaine, mis siseneb silma vesivedelikku, hüdrolüüsitakse sarvkesta läbimisel. Inimuuringud näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub pärast toopilist manustamist ligikaudu kahe tunni pärast. Pärast latanoprosti toopilist manustamist ahvidele jaotus see peamiselt silma eesmises segmendis, sidekestades ja silmalaugudes. Ainult tühine osa latanoprostist jõuab silma tagumisse segmenti.

Biotransformatsioon

Pärast toopilist manustamist silma metaboliseerivad esteraasid netarsudiili silmas aktiivseks metaboliidiks AR-13503. Latanoprosti happeline vorm silmas praktiliselt ei metaboliseeru. Ravimi peamine metabolism toimub maksas. Inimesel on poolväärtusaeg plasmas 17 minutit. Peamised metaboliidid, 1,2-dinor- ja 1,2,3,4-tetranormetaboliidid, ei ole loomkatsetes bioloogilist aktiivsust näidanud või on avaldunud ainult nõrk bioloogiline aktiivsus ning need metaboliidid väljutatakse peamiselt uriiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Netarsudiil

Netarsudiili farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel.

Netarsudiili intravenoossel manustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi ajal ei ilmnenud kahjulikke embrüofetaalseid toimeid kliiniliselt asjakohaste süsteemsete ekspositsioonide korral. Tiinetel rottidel ei avaldanud annus 0,1 mg/kg ööpäevas kahjulikku toimet emasloomale ega loodetele, samas annusega 0,3 mg/kg ööpäevas ja rohkem sagenes loodete implantatsioonijärgne surm ning vähenes loodete elujõulisus. Tiinetel küülikutel ei avaldanud annus 3 mg/kg ööpäevas kahjulikku toimet emasloomale ega loodetele, samas annusega 5 mg/kg ööpäevas sagenes loodete implantatsioonijärgne surm ning vähenes loodete kehamass.

Pikaajalisi loomkatseid netarsudiili kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole tehtud.

Netarsudiil ei olnud mutageenne bakteriaalse mutatsiooni testis, hiire lümfoomi testis ega roti mikrotuuma testis.

Modifitseeritud 3T3 NRU-PT in vitro katses, kus lainepikkust UVB-valguse hõlmamiseks suurendati, leiti, et netarsudiilil ja selle aktiivsel metaboliidil AR-13503 on võimalik fototoksiline potentsiaal.

Latanoprost

Latanoprosti okulaarset, samuti süsteemset toksilisust on uuritud mitmel loomaliigil. Üldiselt on latanoprost hästi talutav ja laia ohutusvahemikuga: süsteemset toksilisust põhjustav annus on vähemalt 1000 korda suurem kui kliiniliselt kasutatav okulaarne annus. On näidatud, et ahvidele anesteesiata intravenoosselt manustatud latanoprosti suured annused, ligikaudu 100 korda suuremad kui kliiniliselt kasutatav annus kilogrammi kehamassi kohta, suurendavad hingamissagedust, mis tõenäoliselt viitab lühiajalisele bronhokonstriktsioonile. Loomkatsetes ei ole leitud, et latanoprostil oleks sensibiliseerivaid omadusi. Küülikutel või ahvidel ei ole silmas toksilisi toimeid täheldatud annustega kuni 100 mikrogrammi ööpäevas silma kohta (kliiniliselt kasutatav annus on ligikaudu 1,5 mikrogrammi ööpäevas silma kohta). Kuid on leitud, et latanoprost kutsub ahvidel esile vikerkesta pigmenteerumise. Pigmenteerumise mehhanismiks tundub olevat melaniini sünteesi suurenemine vikerkesta melanotsüütides, kuid proliferatiivseid muutusi seejuures ei täheldatud. Vikerkesta värvuse muutus võib olla püsiv.

Kroonilise silmatoksilisuse uuringutes põhjustas latanoprosti manustamine silma annuses 6 mikrogrammi ööpäevas silma kohta ka silmapilu laienemist. See toime on pöörduv ja esineb annuste korral, mis ületavad kliiniliselt kasutatavad annused. Seda toimet ei ole inimestel täheldatud.

Latanoprostiga läbi viidud pöördmutatsiooni testid bakteritel, geenimutatsioonid hiire lümfoomis ja hiire mikrotuumade testid andsid negatiivseid tulemusi. In vitro täheldati inimese lümfotsüütides kromosoomide aberratsioone. Samasuguseid toimeid täheldati prostaglandiiniga F2α, mis on organismis loomulikult toodetav prostaglandiin, ja see näitab, et tegemist on ravimiklassile omase toimega. Täiendavad mutageensuse uuringud plaanivälise DNA sünteesi testiga rottidel in vitro / in vivo olid negatiivsed ja näitavad, et latanoprostil ei ole mutageenset toimet. Kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel olid negatiivsed.

Latanoprost ei mõjutanud loomkatsetes isas- ja emasloomade fertiilsust. Embrüotoksilisuse uuringus rottidel ei täheldatud latanoprosti intravenoossel manustamisel (annustes 5, 50 ja 250 mikrogrammi/kg ööpäevas) embrüotoksilist toimet. Kuid küülikutel kutsus latanoprost annustes 5 mikrogrammi/kg ööpäevas ja rohkem esile lootesurma.

Annus 5 mikrogrammi/kg ööpäevas (ligikaudu 100 korda suurem kui kliiniliselt kasutatav annus) põhjustas märkimisväärset embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustas hilise resorptsiooni ja abortide esinemissageduse suurenemine ning loodete kehamassi vähenemine.

Teratogeenset potentsiaali ei ole kindlaks tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Mannitool (E421) Boorhape Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) (E524) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Pärast pudeli esmast avamist: 4 nädalat. Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Hoida originaalkarbis valguse ees kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Roclanda tarnitakse (steriilsena) väikese tihedusega polüetüleenist tilgutiga pudelis (2,5 ml lahust) valgest polüpropüleenist keeratava korgi ja rikkumisvastase vahendiga või polüpropüleenist tilgutiga pudelis (2,5 ml lahust) valge suure tihedusega polüetüleenist keeratava korgi ja turvakilega.

Pappkarbis on üks või kolm pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1502/001 EU/1/20/1502/002 EU/1/20/1502/003 EU/1/20/1502/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/ MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 7. jaanuar 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. august 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Santen Oy Kelloportinkatu 1 33100 Tampere Soome

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Roclanda 50 mikrogrammi/ml + 200 mikrogrammi/ml silmatilgad, lahus latanoprost + netarsudiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti ja 200 mikrogrammi netarsudiili (mesilaadina).

3. ABIAINED

Bensalkooniumkloriid, boorhape, mannitool, naatriumhüdroksiid, süstevesi. Lisateavet vt ravimi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Silmatilgad, lahus 1 × 2,5 ml 3 × 2,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Okulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitage allesjäänud lahus 4 nädalat pärast esmakordset avamist. Pärast esmast avamist hoida temperatuuril kuni 25 °C. Avamiskuupäev: __________ Avamiskuupäev (1): __________ Avamiskuupäev (2): __________ Avamiskuupäev (3): __________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Hoida originaalkarbis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Soome

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1502/001 EU/1/20/1502/002 EU/1/20/1502/003 EU/1/20/1502/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Roclanda

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Roclanda 50 µg/ml + 200 µg/ml silmatilgad, lahus latanoprost./netarsudil. Okulaarne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2,5 ml

6. MUU