ATC Kood: B01AF01

Toimeaine: rivaroksabaan

Tootja: Orion Corporation

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Rivaroxaban Orion 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Orion 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rivaroxaban Orion ja milleks seda kasutatakse

Rivaroxaban Orion sisaldab toimeainena rivaroksabaani ja seda kasutatakse täiskasvanutel:

verehüüvete (trombide) tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie organismi teistes veresoontes, kui teil on ebakorrapärane südamerütm, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
verehüüvete raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning verehüüvete taastekke ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Rivaroxaban Orioni kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 kg või rohkem:

verehüüvete raviks ja nende taastekke ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast ravi tromboosivastaste süstitavate ravimitega.

Rivaroxaban Orion kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Orioni võtmist

Rivaroxaban Orioni ei tohi võtta

kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
kui teil esineb tugevat veritsust;
kui teil on organismi mõnes elundis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -veritsus, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui teile manustatakse veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;
kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
kui te olete rase või imetate.

Kui teil on ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Rivaroxaban Orioni ja rääkige sellest oma arstile.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rivaroxaban Orioni võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rivaroxaban Orion

kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib tekkida järgmiste seisundite korral: raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ning noorukitel, sest neerutalitlus võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui teile manustatakse veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Rivaroxaban Orion“); veritsushaigus; väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrolli all; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsust, näiteks mao- või soolepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel, või kasvajad, mis asuvad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes; silmapõhja veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või kui teil on olnud veritsus kopsust;
kui teil on südameklapi protees;
kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski); rääkige sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui verehüübe eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, rääkige sellest enne Rivaroxaban Orioni võtmist oma arstile. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Kui teid peab opereerima

on väga oluline võtta Rivaroxaban Orioni enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): on väga tähtis võtta Rivaroxaban Orioni enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti kohe, kui teil on pärast anesteesia lõppu tekkinud jalgade tundetus või nõrkus või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Orioni 15 mg ja 20 mg tablette ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 30 kg. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel Rivaroxaban Orioni kasutamise kohta täiskasvanute näidustustel.

Muud ravimid ja Rivaroxaban Orion Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, sealhulgas ilma retseptita ravimeid.

Kui te kasutate teatud seennakkuste vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli);

teatud bakteriaalsete nakkuste korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); teatud viirusevastaseid ravimeid HIVi/AIDSi korral (nt ritonaviir); muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K- vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool); põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate eespool nimetatud ravimeid, siis rääkige sellest oma arstile enne Rivaroxaban Orioni võtmist, kuna Rivaroxaban Orioni toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid peab selle ravimiga ravima ja kas teid peab tähelepanelikumalt jälgima. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

Kui te võtate teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); naistepuna (Hypericum perforatum), ravimtaim, mida kasutatakse depressiooni korral;

antibiootikum rifampitsiini. Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta, siis rääkige sellest oma arstile enne Rivaroxaban Orioni võtmist, sest Rivaroxaban Orioni toime võib nõrgeneda. Teie arst otsustab, kas teid peab Rivaroxaban Orioniga ravima ja kas teid peab tähelepanelikumalt jälgima.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Rivaroxaban Orioni, kui te olete rase või imetate last. Kui on võimalik, et te võite rasestuda, siis kasutage Rivaroxaban Orioni võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest kohe oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rivaroxaban Orion võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt tekkiv kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende sümptomite tekkimisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda mingeid tööriistu ega masinaid.

Rivaroxaban Orion sisaldab laktoosi Ravim sisaldab 20,5 mg ja 27,3 mg laktoosi (monohüdraadina) vastavalt 15 mg ja 20 mg tabletis. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Teised abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rivaroxaban Orioni võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Te peate võtma Rivaroxaban Orioni koos toiduga. Neelake tablett/tabletid alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Rivaroxaban Orioni teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast sel viisil ravimi manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst manustada teile purustatud Rivaroxaban Orioni tableti ka maosondi kaudu.

Kui palju võtta

Täiskasvanud Verehüüvete tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie organismi teistes veresoontes Rivaroxaban Orioni soovitatav annus on üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Neeruhaiguste korral võidakse Rivaroxaban Orioni annust vähendada ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

Kui teile peab tegema raviprotseduuri südame ummistunud veresoontele (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on piiratud hulgal kogemusi, mille alusel Rivaroxaban Orioni annust vähendatakse ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult) lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile (nt klopidogreel).

Verehüüvete raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning verehüüvete taastekke ennetamiseks Soovitatav annus on üks Rivaroxaban Orioni 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimese 3 nädala jooksul. Pärast 3-nädalast ravi on soovitatav annus üks Rivaroxaban Orioni 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist verehüüvete vastast ravi võib teie arst otsustada ravi jätkata kas ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruhaigus ja te võtate ühe Rivaroxaban Orioni 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib teie arst pärast 3 ravinädalat otsustada vähendada annust Rivaroxaban Orioni ühe 15 mg tabletini üks kord ööpäevas, kui veritsusrisk on suurem kui uue verehüübe tekkimise oht.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Orioni annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab arst. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on üks Rivaroxaban Orioni 15 mg tablett üks kord ööpäevas. Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või rohkem on üks Rivaroxaban Orioni 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Võtke Rivaroxaban Orioni annus koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev enam-vähem samal kellaajal. Ravimi võtmise meelespidamiseks võite seadistada vastava meeldetuletuse. Lapsevanem või hooldaja: palun jälgige, et laps võtaks kogu annuse.

Kuna Rivaroxaban Orioni annus põhineb kehakaalul, on oluline käia kokkulepitud arstivisiitidel, sest kehakaalu muutumisel tuleb annust kohandada. Mitte kunagi ei tohi Rivaroxaban Orioni annust ise muuta. Vajadusel teeb seda arst.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada. Kui on vaja manustada väiksem annus või kui laps või nooruk ei ole võimeline tabletti tervena neelama, kasutage Rivaroxaban Orioni teisi ravimvorme. Kui teisi ravimvorme ei ole saadaval, võib Rivaroxaban Orioni tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb veidi süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Orioni tableti manustada ka maosondi kaudu. Kui te sülitate annuse välja või oksendate

vähem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Orioni võtmist, siis võtke uus annus; rohkem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Orioni võtmist, siis ärge võtke uut annust. Sellisel juhul võtke Rivaroxaban Orioni järgmine annus tavalisel ajal.

Kui te korduvalt sülitate annuse välja või oksendate pärast Rivaroxaban Orioni annuse võtmist, võtke ühendust oma arstiga.

Millal Rivaroxaban Orioni võtta Võtke tablett(e) iga päev, kuni arst lõpetab ravi. Püüdke tablett/tabletid sisse võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Verehüüvete tekke ennetamiseks ajus (insult) ja organismi teistes veresoontes. Kui teie südame normaalse rütmi taastamiseks on vaja teha protseduur, mida nimetatakse kardioversiooniks, võtke Rivaroxaban Orioni arsti määratud ajal.

Kui te unustate Rivaroxaban Orioni võtta

Täiskasvanud, lapsed ja noorukid Kui teile määratud annus on üks 20 mg tablett või üks 15 mg tablett üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke samal päeval üle ühe tableti, kui annus jäi võtmata. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake ühe tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu tavaliselt.

Täiskasvanud Kui teile määratud annus on üks 15 mg tablett kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval rohkem kui kaks 15 mg tabletti. Kui te unustate annuse võtmata, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et manustada ühe ööpäeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te võtate Rivaroxaban Orioni rohkem, kui ette nähtud Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui olete võtnud liiga palju Rivaroxaban Orioni tablette. Rivaroxaban Orioni võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te lõpetate Rivaroxaban Orioni võtmise Ärge lõpetage Rivaroxaban Orioni võtmist enne oma arstiga nõu pidamata, sest Rivaroxaban Orion ravib ja hoiab ära tõsise seisundi tekke.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Rivaroxaban Orion põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib Rivaroxaban Orion põhjustada veritsusi, mis võivad olla eluohtlikud. Ulatuslik veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel võivad need veritsused olla varjatud.

Öelge oma arstile otsekohe, kui teil või lapsel tekib mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest.

Veritsuse nähud aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvuse häired ja kaela jäikus. See on tõsine erakorralist meditsiinilist abi vajav seisund. Pöörduge kohe arsti poole!); pikaajaline või ülemäärane veritsemine; ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatud tursed, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raskete nahareaktsioonide nähud tugev laialt leviv nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom / toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom).

Selliste kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raskete allergiliste reaktsioonide nähud näo, huulte, suu, keele või kõri turse; neelamisraskused; nõgeslööve ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline ödeem, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel täheldatud võimalike kõrvaltoimete loetelu.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada kahvatust, nõrkust või hingeldust;
verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (kaasa arvatud veri uriinis ja rohke menstruaalveritsus), ninaverejooks, igemete veritsus;
veritsus silmas (kaasa arvatud veritsus silmavalgetes);
verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
veriköha;
verejooks nahast või naha all;
operatsioonijärgne veritsus;
vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
jäsemete turse;
valu jäsemetes;
neerutalitluse kahjustus (võib näha teie arsti määratud analüüsides);
palavik;
kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearinglustunne või minestamine püsti tõusmisel);
üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
lööve, sügelev nahk;
vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

veritsus peaajus või koljus (vt eespool veritsuse nähte);
veritsus liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
allergilised reaktsioonid, kaasa arvatud allergilised nahareaktsioonid;
maksatalitluse kahjustus (võib näha teie arsti määratud analüüsides);
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemist;
minestamine;
halb enesetunne;
südame löögisageduse kiirenemine;
suukuivus;
nõgeslööve.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

veritsus lihasesse;
kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
paikne turse;
verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduurile, kus jala arterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

teatud tüüpi granulotsüütsete vererakkude (eosinofiilid) kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku (eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

tugeva veritsuse järel tekkinud neerupuudulikkus;
verejooks neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandiga seotud nefropaatia);
pärast veritsust tekkiv rõhu suurenemine jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (veritsusjärgne suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt sarnanevad Rivaroxaban Orioniga ravitud lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja on peamiselt kerged kuni mõõdukad.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel.

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

peavalu;
palavik;
ninaverejooks;
oksendamine.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

südame löögisageduse suurenemine;
vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigmendi) sisalduse suurenemist;
trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
rohke menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

vereanalüüsid võivad näidata konjugeeritud bilirubiini (sapipigment bilirubiini alatüüp) sisalduse suurenemist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rivaroxaban Orioni säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rivaroxaban Orion sisaldab

Toimeaine on rivaroksabaan. Üks tablett sisaldab 15 mg või 20 mg rivaroksabaani.
Teised koostisosad on Tableti tuum: mikrokristalliline tselluloos, laktoosmonohüdraat, naatriumlaurüülsulfaat, hüpromelloos, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool, punane raudoksiid.

Kuidas Rivaroxaban Orion välja näeb ja pakendi sisu 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Punased ümmargused kaksikkumerad 6 mm läbimõõduga tabletid, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teine külg on sile. Tabletid on saadaval karbis, mis sisaldab 10, 14, 28, 42, 98 või 100 tabletti läbipaistvas PVC/PVDC- alumiinium blistris.

20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tumepunased ümmargused kaksikkumerad 7 mm läbimõõduga tabletid, mille ühel küljel on märgistus „20“ ja teine külg on sile. Tabletid on saadaval karbis, mis sisaldab 10, 14, 28, 42, 98 või 100 tabletti läbipaistvas PVC/PVDC- alumiinium blistris.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome

Tootjad Orion Corporation Orion Pharma Orionintie 1 FI-02200 Espoo Helsinki-Uusimaa Soome

Orion Corporation Orion Pharma Joensuunkatu 7 FI-24100 Salo Southwest Finland Soome Saneca Pharmaceuticals a.s, Nitrianska 100 920 27 Hlohovec Trnava Slovakkia

Adalvo Limited Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4 Sir Temi Zammit Buildings San Gwann Industrial Estate San Gwann SGN 3000 Malta

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Orion Pharma Eesti OÜ Tel: + 372 66 44 550 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Orion 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Orion 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani. Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 15 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20,5 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 20 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,3 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

15 mg õhukese polümeerikattega tablett Punased, ümmargused kaksikkumerad tabletid läbimõõduga 6 mm, mille ühel küljel on märgistus „15“ ja teine külg on sile.

20 mg õhukese polümeerikattega tablett Tumepunased, ümmargused kaksikkumerad tabletid läbimõõduga 7 mm, mille ühel küljel on märgistus „20“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanutel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

15 mg Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 kg kuni 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

20 mg Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga üle 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi Rivaroxaban Orioniga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusriski (vt lõik 4.4).

Kui annus jääb võtmata, peab patsient manustama Rivaroxaban Orioni kohe ja seejärel jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Annust ei tohi võtmata annuse korvamiseks samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE raviks on soovitatav algannus 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Patsientidel, kellel SVT või KATE on tekkinud oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) tõttu, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel SVT või KATE teke ei ole seotud oluliste mööduvate riskiteguritega, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on anamneesis korduv SVT või KATE.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk, nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid, või kui pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Rivaroxaban Orioniga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud, tuleb kaaluda Rivaroxaban Orioni annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt pärast ravist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat hindamist (vt lõik 4.4). SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg taastekke ravi ja Alates 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg ennetamine 22. päevast SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord ööpäevas 10 mg või 20 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või või 20 mg üks kord

Kui annus jääb võtmata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit 15 mg kaks korda ööpäevas (1…21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban Orioni kohe, et tagada Rivaroxaban Orioni ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab jätkama järgmisel päeval ravimi tavapärase soovitatava annuse manustamist: 15 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb võtmata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit üks kord ööpäevas, peab patsient võtma Rivaroxaban Orioni kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi manustamist üks kord

ööpäevas vastavalt soovitustele. Annust ei tohi võtmata annuse korvamiseks samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada ravi Rivaroxaban Orioniga pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset ravi antikoagulantidega (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annused arvutatakse kehakaalu põhjal.

Kehakaal 30…50 kg: soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
Patsiendid kehakaaluga alla 30 kg: kasutada teisi ravimvorme.

Tagamaks raviannuse toime säilimist tuleb regulaarselt jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata määratud annus. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel.

Lastel ja noorukitel peab ravi kestma vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi. Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, võttes arvesse tromboosi taastekke riski võrdluses võimaliku veritsusohuga.

Kui annuse võtmine jääb vahele, tuleb see võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, tuleb jätta annus vahele ja jätkata järgmisel päeval tableti võtmist nagu on määratud. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Rivaroxaban Orionile

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Orioniga tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
SVT ja KATE ravi ning nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Orioniga tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Rivaroxaban Orionile, on INRi väärtused pärast Rivaroxaban Orioni manustamist vääralt suurenenud. INR ei sobi Rivaroxaban Orioni hüübimisvastase toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5). Üleminek Rivaroxaban Orionilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Rivaroxaban Orionilt VKA-le võib esineda ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Rivaroxaban Orion võib suurendada INRi väärtust. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Orionilt üle VKA-le, tuleb samaaegselt manustada VKA-d seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine INRi laboratoorse uuringu tulemuste kohaselt. Kui patsiendid manustavad nii Rivaroxaban Orioni kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Rivaroxaban Orioni annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Orioni järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Orioni võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad Rivaroxaban Orionilt üle VKA-le, peavad jätkama Rivaroxaban Orioni võtmist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne Rivaroxaban Orioni järgmise annuse võtmist tegema INRi analüüsi. Rivaroxaban Orioni ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Rivaroxaban Orioni võtmine on

lõpetatud, saab INRi usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Orionile Täiskasvanud patsientidel ja lastel, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, tuleb lõpetada parenteraalse antikoagulandi manustamine ja alustada ravi Rivaroxaban Orioniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) manustamise lõpetamise ajal.

Üleminek Rivaroxaban Orionilt parenteraalsetele antikoagulantidele Rivaroxaban Orioni manustamine tuleb lõpetada ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Rivaroxaban Orioni järgmine annus.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilistel andmetel on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suurenenud. Seetõttu peab nende patsientide ravimisel Rivaroxaban Orioniga olema ettevaatlik. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas ning kui patsiendi veritsusrisk on suurem kui SVT ja KATE taastekke risk, tuleb kaaluda soovitusliku ööpäevase annuse 20 mg vähendamist annuseni 15 mg üks kord ööpäevas. 15 mg annuse kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel ja seda ei ole kliinilises olukorras uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: Rivaroxaban Orioni manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Rivaroxaban Orion on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksakahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Täiskasvanutel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi Rivaroxaban Orioniga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi Rivaroxaban Orioniga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud Rivaroxaban Orioni vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate ravijuhenditega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega On piiratud kogemused Rivaroxaban Orioni kasutamise kohta vähendatud annuses 15 mg üks kord ööpäevas (või 10 mg üks kord ööpäevas mõõduka neerukahjustuse korral [kreatiniini kliirens 30…49 ml/min]) koos P2Y12 inhibiitoriga maksimaalselt 12 kuud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes vajavad suukaudset hüübimisvastast ravi ning kellele tehakse PKI koos stentimisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroxaban Orioni ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks 0…< 18-aastastel lastel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Rivaroxaban Orioni kasutada alla 18-aastastel lastel muudel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Täiskasvanud Rivaroxaban Orion on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Orioni tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Rivaroxaban Orion 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6). Lapsed ja noorukid kehakaaluga vähemalt 30 kg Rivaroxaban Orion on suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga. Samuti tuleb seda võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Juhul kui patsient sülitab/öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada, järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

Tablettide purustamine Patsientidel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada teisi ravimvorme. Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja teised ravimvormid ei ole kohe saadaval,

võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, millega arvatavalt kaasneb oluline suure veritsuse risk. Need võivad muuhulgas olla olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne verejooks; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või olulised intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

Samaaegne ravi mis tahes teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulandiga ravi ülemineku erijuhtudel (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine vastavalt hüübimisvastase ravi tavapraktikale.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb ka Rivaroxaban Orioniga ravitavaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude suhtes. Verejooksu suurenenud riski korral tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Raske verejooksu korral tuleb Rivaroxaban Orioni manustamine lõpetada (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne, sh ebatavaline vaginaalne veritsus või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud veritsuse tuvastamiseks ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramiseks olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel järgnevalt kirjeldatud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga seletamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vaja rutiinselt jälgida rivaroksabaani süsteemset saadavust vereplasmas, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa laboratoorse uuringuga. See võib olla kasulik erandjuhtudel, kui teave rivaroksabaani süsteemse

saadavuse kohta võib aidata teadlike kliiniliste otsuste tegemist, nt üleannustamise ja erakorralise kirurgilise protseduuri puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusriskini. Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on 15…29 ml/min, peab Rivaroxaban Orioni kasutama ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rivaroxaban Orioni tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes manustavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata Rivaroxaban Orioni kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroxaban Orioni ei ole soovitatav manustada patsientidele, kes saavad samaaegset süsteemset ravi seenevastaste asoolidega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi ravimitega, mis on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Peab olema ettevaatlik, kui patsiendid saavad samaaegset ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ning trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI- d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Teised verejooksu riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon;
ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
vaskulaarne retinopaatia;
bronhektaasia või anamneesis veritsus kopsust.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist, tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasu võrdluses veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on äsja tehtud transkateetriline aordiklapi proteesimine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR).

Rivaroxaban Orioni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu ei ole andmeid tõendamaks, et Rivaroxaban Orion tagab piisava antikoagulatsiooni sellel patsiendi populatsioonil. Nendele patsientidele ei soovitata ravi Rivaroxaban Orioniga.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sh rivaroksabaani, ei soovitata diagnoositud antifosfolipiidsündroomiga patsientidele, kellel on anamneesis tromboos. Eelkõige kolme positiivse näitajaga (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin-1 vastased antikehad) patsientidel võib ravi suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosijuhtude taastekke määra suurenemisega, võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega On olemas kliinilised andmed sekkuvast uuringust, mille esmane eesmärk oli hinnata ohutust mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PCI koos stentimisega. Andmed efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed patsientide kohta, kelle anamneesis on insult/transitoorne isheemiline atakk (transient ichaemic attack, TIA), puuduvad.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban Orioni ei soovitata kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest Rivaroxaban Orioni ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva halvatuse. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgselt või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb tihti jälgida neuroloogiliste kahjustuste nähtude ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põietalitlushäire). Neuroloogilise kahjustuse märkamisel on vajalik kiire diagnoosimine ja ravi. Enne neuraksiaalset protseduuri peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg või 20 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Võimaliku veritsusriski vähendamiseks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/ spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parim teha ajal, kui rivaroksabaani hüübimisvastane toime on eeldatavalt nõrk. Kuna piisavalt madala antikoagulantse toime täpne saabumisaeg individuaalsetel patsientidel ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanud patsientidel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise aja kohta Rivaroxaban Orioniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban Orioni 15mg/ Rivaroxaban Orioni 20 mg manustamine võimalusel lõpetada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb võrdlevalt hinnata suurenenud veritsusriski ja sekkumisvajaduse pakilisust. Rivaroxaban Orioni võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata esimesel võimalusel, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanusega võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist/toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks patsiendil on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel avaldusid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Abiained Rivaroxaban Orion sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) suurendas rivaroksabaani kontsentratsioonikõvera alust keskmist pindala (AUC) vastavalt 2,6 korda ja 2,5 korda ning keskmist maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ) vastavalt 1,7 korda ja 1,6 korda koos farmakodünaamiliste toimete max märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole soovitatav Rivaroxaban Orioni kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi seenevastaste asoolidega, nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või Pgp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,5 korda ja C 1,4 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised kõrge riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC ja C 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel.

Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) suurendas kerge neerukahjustusega isikutel rivaroksabaani keskmist AUC 1,8 korda ja C 1,6 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Erütromütsiin suurendas mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmist AUC 2,0 korda ja C 1,6 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega isikutega. Erütromütsiini toime liitub neerukahjustuse mõjule (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,4 korda ja keskmist C 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.). Olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, koosmanustamist rivaroksabaaniga tuleb vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (üksikannus 40 mg) koosmanustamist rivaroksabaaniga (üksikannus 10 mg) täheldati lisatoimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma mis tahes lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõne teiste antikoagulandiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja naprokseeni 500 mg samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsusaja pikenemist. Farmakodünaamiline vastus võib mõnel inimesel olla siiski tugevam. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreelil (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei olnud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiente ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (sh atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Sarnaselt teiste antikoagulantidega võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel SSRI-dega või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegsel kasutamisel kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi väikseid veritsusi. Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui toimete summa (täheldati üksikuid INRi väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid liituvad. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust määramist, PiCT-i ja HepTesti, sest varfariin ei mõjuta neid laboratoorseid uuringuid. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist näitasid kõik laboratoorsed uuringud (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsus ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INRi mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani eelmist võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab selle uuringu tulemust sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud.

CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC vähenemist ligikaudu 50% paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani kooskasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kooskasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Rivaroksabaan mõjutab toimemehhanismi tõttu ootuspäraselt hüübimisnäitajaid (nt PT, aPTT, HepTest) (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroxaban Orioni ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimaliku reproduktsioonitoksilisuse, olulise veritsusriski ning tõendatult platsentaarbarjääri läbimise tõttu on Rivaroxaban Orion raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroxaban Orioni ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Andmed loomkatsetest näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Rivaroxaban Orion rinnapiimaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Loomkatses ei täheldatud toimeid isaste ja emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroxaban Orion mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud minestust (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku manustati rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsiendile üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 lapsele kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud taastekke ennetamine 22. päev ja edaspidi: 20 mg VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ennetamine ajalistel annus, millega saavutatakse vastsündinutel ning alla sarnane ekspositsioon kui 18-aastastel lastel pärast täiskasvanutel, keda ravitakse antikoagulantidega tavaravi SVT näidustusel alustamist rivaroksabaani annusega Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ägeda koosmanustatuna ainult ASA- koronaarsündroomi (ÄKS) ga või koos ASA ja järgselt klopidogreeliga või koos Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna ASA- 47 kuud ennetamine südame ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite 3256** 5 mg koosmanustatuna ASA- 42 kuud haigusega patsientidel ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD.

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedus patsientidel, kes said rivaroksabaani kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla

Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta ennetamine mittevalvulaarse kodade 100 patsiendiaasta kohta kohta virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta ennetamine ÄKSi järgselt 100 patsiendiaasta kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 0,15 juhtu 100 patsiendiaasta ennetamine südame 100 patsiendiaasta kohta kohta** isheemiatõve/perifeersete artertite 8,38 juhtu 0,74 juhtu 100 patsiendiaasta haigusega patsientidel 100 patsiendiaasta kohta kohta***# * Veritsuse kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiinisisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, vere bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kihelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/ kihelus), lööve, toksiline ekhümoos, kutaanne epidermaalne ja subkutaanne nekrolüüs, hemorraagia DRESS-sündroom Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A Täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B Täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning taastekke ennetamisel naistel vanuses < 55 aastat. C Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKSi järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * III faasi valitud uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja nende uuringute analüüsis uusi ravimi kõrvaltoimeid ei selgunud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib Rivaroxaban Orioni kasutamist seostada varjatud või nähtava mis tahes koe või elundi veritsusriski suurenemisega, mis võib põhjustada posthemorraagilist aneemiat. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sh surmlõpe) on erinevad ning sõltuvad veritsuse asukohast ja veritsuse ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne, sh ebanormaalne vaginaalne veritsus või menstruaalveritsuse suurenemine) ja aneemiat võrreldes VKA-raviga. Lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib seega varjatud veritsuse tuvastamisel ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramisel olla kasu hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmadel, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavad patsiendid (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalveritsus võib olla intensiivsem ja/või pikenenud. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südame isheemiatõve sümptomeid, nt valu rindkeres või stenokardia. Rivaroxaban Orioni puhul on teatatud raske veritsuse teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroomist ja hüpoperfusioonist tingitud neerupuudulikkusest või antikoagulandiga seotud nefropaatiast. Seetõttu tuleb kõikide hüübimisvastast ravi saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada verejooksu võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 aastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanuserühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapsel ja noorukil sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga ning langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage, 16,7%), palavikust (väga sage, 11,7%), ninaverejooksust (väga sage, 11,2%), oksendamisest (väga sage, 10,7%), tahhükardiast (sage, 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage, 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemisest (aeg-ajalt, 0,7%). Sarnaselt täiskasvanute populatsioonile täheldati menorraagiat 6,6% (sage) neidudest, kellel on alanud menstruatsioonid. Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanute populatsioonis turuletulekujärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerged kuni mõõdukad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harva teatatud üleannustamise juhtudest annustega kuni 1960 mg. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või teiste kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Veritsuse kontrollimine“). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Täiskasvanutel eeldatakse piiratud imendumise tõttu raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta; kuid supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Täiskasvanutele on saadaval rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet, kuid selle efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi katkestada, vastavalt asjakohasusele. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrollimine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt selle raskusastmest ja asukohast. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nagu mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos veritsuskontrolli protseduuridega, vedeliku asendamist ja hemodünaamilist toetusravi, verest valmistatud ravimite (erütrotsüüdid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita veritsust kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (rFVIIa) manustamist. Nende ravimite kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on senini siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud hulgal mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt veritsuse vähenemisest. Oluliste veritsuste puhul tuleb võimalusel kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud faktor II) ning toimet trombotsüütidele ei ole tõestatud.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat pärssimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja see on tihedalt seoses kontsentratsiooni tasemetega vereplasmas (r-väärtus on 0,98), kui laboratoorsel uuringu kasutatakse Neoplastini. Teiste reaktiividega on tulemused erinevad. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani võtmisel 2…4 tundi pärast tableti manustamist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas, vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas, 12…26 sekundit.

Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-Xa uuringul (koos kalibreeritud kvantitatiivse analüüsiga) on laste puhul lähedane seos plasmakontsentratsioonidega. Anti-Xa seos plasmakontsentratsioonidega on lineaarne; selle kalle on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, sellistel juhtudel on anti-Xa väärtused suuremad või väiksemad, võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise vajaduse korral saab rivaroksabaani sisaldust (μg/l) määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud lastel vt lõik 5.2, tabel 13). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks kasutatakse lastel anti-Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Keskses topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini, mille annust tiitriti kuni eesmärgiks seatud INRi väärtuseni 2,5 (ravivahemik 2,0…3,0). Ravi kestuse mediaan oli 19 kuud ja ravi kogukestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Esmane liittulemusnäitaja (insult ja mitte-KNS-i süsteemne emboolia) oli rivaroksabaanil samaväärne varfariiniga. Uuringu protokollipõhises populatsioonis esines insult või süsteemne emboolia 188 rivaroksabaaniga ravitud patsiendil (1,71% aastas) ja 241 varfariiniga ravitud patsiendil (2,16% aastas) (HR 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu juhuslikustatud ravikavatsusliku (intention to treat, ITT) populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte oli 269 rivaroksabaaniga (2,12% aastas) ja 306 varfariiniga ravitud (2,42% aastas) patsiendil (HR 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida määrati tähtsuse järjekorras ravikavatsuslikus analüüsis, on esitatud tabelis 4. Varfariiniga ravitud patsientide rühmas olid INRi väärtused eesmärgistatud terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%, interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajale, mil patsiendid olid eesmärgistatud INR vahemikus 2…3 (p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt keskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrreldes varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Ohutuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja kliiniliselt olulised väikesed veritsusjuhud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused III faasi uuringus ROCKET AF

Uuringu populatsioon Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsuse tulemused Raviannus Rivaroksabaan 20 mg üks Varfariin tiitritud HR (95% CI) Insult ja mitte-KNS 269 306 0,88 süsteemne emboolia (2,12) (2,42) (0,74…1,03) Insult, mitte-KNS süsteemne 572 609 0,94 emboolia ja vaskulaarne (4,51) (4,81) (0,84…1,05) surm 0,265 Insult, mitte-KNS süsteemne 659 709 0,93 emboolia, vaskulaarne surm (5,24) (5,65) (0,83…1,03) ja müokardiinfarkt 0,158

Insult 253 281 0,90
Mitte-KNS süsteemne 20 27 0,74 emboolia (0,16) (0,21) (0,42…1,32)

Müokardiinfarkt 130 142 0,91 Tabel 5. Ohutuse tulemused III faasi uuringus ROCKET AF

Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 20 mg üks Varfariin tiitritud HR (95% CI) Suured ja kliiniliselt olulised 1475 1449 1,03 väikesed verejooksud (14,91) (14,52) (0,96…1,11) Suured verejooksud 395 386 1,04

Verejooksust põhjustatud 27 55 0,50 surm* (0,24) (0,48) (0,31…0,79)
Kriitiline organveritsus* 91 133 0,69
Intrakraniaalne 55 84 0,67 hemorraagia* (0,49) (0,74) (0,47…0,93)
Hemoglobiinisisalduse 305 254 1,22 langus* (2,77) (2,26) (1,03…1,44)
Kahe või enama ühiku 183 149 1,25 erütrotsüütide preparaadi (1,65) (1,32) (1,01…1,55) või täisvere ülekanne* 0,044

Kliiniliselt olulised väikesed 1185 1151 1,04 verejooksud (11,80) (11,37) (0,96…1,13) Üldsuremus 208 250 0,85 a) Ohutuspopulatsioon, ravil. * Nominaalselt oluline.

Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiseid tulemusnäitajaid, sh trombembooliad ja olulised verejooksud, kinnitas keskne hindamiskomitee. Uuringusse kaasati 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, keda raviti tavalise kliinilise praktika kohaselt insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli insuldiriski hindamise keskmine CHADS skoor 1,9 ja veritsusriski hindamise keskmine HAS-BLED skoor 2,0 ning uuringus ROCKET AF olid nende skooride keskmised näitajad vastavalt 3,5 ja 2,8. Suure veritsuse esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgses mittesekkuvas uuringus, milles osales rohkem kui 162 000 patsienti neljast riigist, määrati rivaroksabaan insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidele. Isheemilise insuldi juhtude esinemissagedus oli 0,70 (95% CI 0,44...1,13) 100 patsiendiaasta kohta. Haiglaravile sattumist põhjustanud veritsuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,43 (95% CI 0,31...0,59) intrakraniaalse veritsuse korral, 1,04 (95% CI 0,65...1,66) seedetrakti veritsuse korral, 0,41 (0,31...0,53) urogenitaalse veritsuse korral ja 0,40 (95% CI 0,25...0,65) teiste veritsuste korral.

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne juhuslikustatud avatud, mitmekeskuseline uurimuslik tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs. kohandatud annuses VKA (juhuslikustatud suhtes 2 : 1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504 kardioversioonile suunatud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (eelnevalt suukaudsete antikoagulantidega ravimata ja ravitud). Neil patsientidel rakendati transösofageaalsel ehhokardiograafial põhinevat (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiat. Efektiivsuse esmast tulemusnäitajat (kõik kardiovaskulaarsed juhud: insult, transitoorne isheemiline atakk, mitte-KNS süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutusalast tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See uuring näitas, et rivaroksabaani ja VKA ravirühmade efektiivsuse ja ohutuse tulemused olid kardioversiooni taustal sarnased.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stentimisega Juhuslikustatud avatud mitmekeskuseline uuring (PIONEER AF-PCI) viidi läbi 2124 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kus võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust nendel patsientidel, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PCI koos stentimisega. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 :1 : 1 ravile, mis kestis kokku 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud neid patsiente, kellel oli anamneesis insult või TIA.

Esimene rühm sai15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (patsiendid, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min, said 10 mg üks kord ööpäevas) koos P2Y12 inhibiitoriga. Teine rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT, st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega. Kolmas rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Ohutuse esmaseks tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis tekkisid esimeses rühmas 109 (15,7%), teises rühmas 117 (16,6%) ja kolmandas rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavalt HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste liittulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma, müokardiinfarkti või insulti) avaldus vastavalt esimeses rühmas 41 (5,9%), teises rühmas 36 (5,1%) ja kolmandas rühmas 36 (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas oli mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti PCI koos stentimisega, kliiniliselt oluliste veritsusjuhtude oluline vähenemine võrreldes VKA- rühmaga. PIONEER AF-PCI uuringu esmane eesmärk oli raviohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate juhud) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud. SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine

Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas juhuvalitud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine kombineeritud ravi kestus kõigis uuringutes oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt 5 päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6...12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. Üks kord ööpäevas manustatavat 20 mg rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid varem määratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli defineeritud liitnäitajana: SVT taasteke või KATE surmlõppega või mitte. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti SVT taastekke, surmlõppeta KATE ja üldsuremuse liitnäitajana.

Uuringus Einstein Choice hinnati sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud 3396 patsiendil surmlõppega KATE või surmlõppeta sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest juhuslikustamise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti SVT taastekke või surmlõppega või surmlõppeta KATE liitnäitajana. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 [samaväärsuse test]; HR: 0,680 [0,443…1,042], p = 0,076 [paremuse test]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja koos oluliste veritsusjuhtudega) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INRi väärtused olid terapeutilises vahemikus, keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Ohutuse esmase tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väikesed veritsusjuhud) ja ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused III faasi uuringus Einstein DVT

Uuringu populatsioon 3449 sümptomaatilise ägeda süvaveenitromboosiga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 36 51

Sümptomaatilise KATE taasteke 20 18
Sümptomaatilise SVT taasteke 14 28
Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0
Surmlõppega KATE/surm, mille 4 6 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%)

Suur või kliiniliselt oluline väike 139 138 veritsus (8,1%) (8,1%) Suured veritsusjuhud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus).

Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p = 0,0026 [samaväärsuse test]; HR: 1,123 [0,749...1,684]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ([95% CI: 0,633…1,139], nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INRi väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariin/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INRi vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väikesed verejooksud) esinemissagedused olid rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% [249/2412]) kui enoksapariin/VKA ravirühmas (11,4% [247/2405]). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% [26/2412]) kui enoksapariin/VKA rühmas (2,2% [52/2405]), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 7. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused III faasi uuringus Einstein PE

Uuringu populatsioon 4832 sümptomaatilise ägeda KATE-ga patsienti Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 50 44

Sümptomaatilise KATE taasteke 23 20

Sümptomaatilise SVT taasteke 18 17
Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2
Surmlõppega KATE/surm, mille 11 7 korral ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%)

Suur või kliiniliselt oluline väike 249 274 verejooks (10,3%) (11,4%) Suured veritsusjuhud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal tehti eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8).

Tabel 8. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsis

Uuringu populatsioon 8281 sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 86 95

Sümptomaatilise KATE taasteke 43 38
Sümptomaatilise SVT taasteke 32 45
Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2
Surmlõppega KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%)

Suur või kliiniliselt oluline väike 388 412 verejooks (9,4%) (10,0%) Suured veritsusjuhud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ([95% CI: 0,614…0,967], nominaalne p- väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (suured veritsusjuhud) esinemissagedus patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, oli arvuliselt mitteoluliselt suurem võrreldes platseeboga. Ohutuse teisese tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väikesed veritsused) esinemissagedus oli suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, võrreldes platseeboga.

Tabel 9. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused III faasi uuringus Einstein Extension

Uuringu populatsioon 1197 patsiendi jätkuv ravi ja venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatiline korduv VTE* 8 42

Sümptomaatiline korduv KATE 2 13
Sümptomaatiline korduv SVT 5 31
Fataalne KATE/surm, mille korral 1 1 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%)

Suured verejooksud 4 0 Kliiniliselt oluline väike verejooks 32 7 a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393).

Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja parem nii 20 mg rivaroksabaani kui ka 10 mg rivaroksabaani annusega, võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (suured veritsusjuhud) esinemissagedus oli 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientidel sarnane 100 mg atsetüülsalitsüülhappe annusega.

Tabel 10. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused III faasi uuringus Einstein Choice

Uuringu populatsioon 3396 patsiendi venoosse trombemboolia taastekke Ravi annus ja kestus Rivaroksabaan Rivaroksabaan ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 [189…362] 353 [190…362] 350 [186…362] [interkvartiilne vahemik] päeva päeva päeva Sümptomaatiline korduv VTE 17 13 50

Sümptomaatiline korduv KATE 6 6 19
Sümptomaatiline korduv SVT 9 8 30
Fataalne KATE/surm, mille 2 0 2 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,0%) (0,2%)

Sümptomaatiline korduv VTE, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt olulised väiksed 30 22 20 verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatilise VTE taasteke või 23 17 53 suur verejooks (kliiniline kasu) (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 g üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59).

** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne).

Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiseid tulemusnäitajaid (sh VTE taasteke, suured veritsused ja surm) kinnitas hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Suurte veritsuste, VTE taastekke ja mis tahes põhjusel surma esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%.Ravirühmade vahel oli uuringueelseid erinevusi, sh vanuse, pahaloomulise kasvaja ning neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellegipoolest võisid segavad tegurid tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted (HR) rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured veritsused 0,77 (95% CI 0,40…1,50), VTE taasteke 0,91 (95% CI 0,54…1,54), mis tahes põhjusel suremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgses mittesekkuvas uuringus, milles osales enam kui 40 000 vähi anamneesita patsienti neljast riigist, määrati rivaroksabaan SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks. Sümptomaatiliste/kliiniliselt ilmsete VTE/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta, mis põhjustasid haiglaravile sattumise, oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40...0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11...2,51) Saksamaal. Haiglaravile sattumise põhjustanud veritsuse esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,31 (95% CI 0,23...0,42) intrakraniaalse veritsuse korral, 0,89 (95% CI 0,67...1,17) seedetrakti veritsuse korral, 0,44 (95% CI 0,26...0,74) urogenitaalse veritsuse korral ja 0,41 (95% CI 0,31...0,54) teiste veritsuste korral.

Lapsed

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises laste uuringus uuriti kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel (alates sünnist kuni < 18-aastased) sarnane rivaroksabaani ekspositsioon kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas III faasi uuringus (vt lõik 5.2).

Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST, 74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 85/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti, 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti, 47,5%, ja 35 patsienti, 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti, 68,5%). Rivaroksabaani rühmas alla 6-kuustel imikutel CVST ei esinenud. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas). 438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksiga ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtega 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud diagnostilist piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuud (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuud).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline VTE taasteke. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) koondnäitaja. Sõltumatu hindamiskomitee, kellele oli ravirühmadesse jaotus pimendatud, hindas tsentraalselt kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajaid. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud tabelites 11 ja 12 allpool.

VTE taasteket esines rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 5 patsiendil 165-st. Suurte verejooksude ja CRNMB koondnäitajast teatati rivaroksabaani ravirühmas 10 patsiendil 329-st (3%) ja võrdlusravimi rühmas 3 patsiendil 162-st (1,9%). Kliinilisest netokasust (sümptomaatilise VTE taasteke pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 7 patsiendil 165-st. Piltuuringu kordamisel ilmnes trombi normaliseerumine rivaroksabaani ravi saanud 128 patsiendil 335-st ja 43 võrdlusravimi rühma patsiendil 165-st. Need leiud olid erinevates vanuserühmades sarnased. Rivaroksabaani ravirühmas esines ravist tingitud mis tahes verejookse 119 lapsel (36,2%), võrdlusravimi rühmas 45 lapsel (27,8%).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus

Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim VTE taasteke (esmane efektiivsuse 4 5 tulemusnäitaja) (1,2%; 95% CI (3,0%; 95% CI Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI piltuuringul 0,6%...3,4%) 1,6%...7,6%) Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI puudumine korduval piltuuringul 4,0%...9,2%) 7,3%...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + 4 7 suur verejooks (kliiniline netokasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud 1 1 või mitte) (0,3%; 95% CI (0,6%; 95% CI * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed. Tabel 12. Ohutuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus

Koondnäitaja: suur verejooks + CRNMB 10 3 (esmane ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur verejooks 0 2

Ravist tingitud mis tahes verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Ohutusanalüüsi valim, kõik randomiseeritud ja vähemalt ühe annuse uuringuravimit saanud lapsed. Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid VTE-ga laste populatsioonis ja SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis suures osas sarnased. Siiski oli VTE-ga laste populatsioonis mis tahes verejooksuga patsientide osakaal suurem kui SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis.

Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kes on kolmikpositiivsed Uurija toetatud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ning oli suur trombemboolilise tüsistuse risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi uuringutulemust positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Uuring lõpetati enneaegselt pärast 120 patsiendi kaasamist, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti juhuslikustati rivaroksabaani 20 mg rühma (15 mg patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi juhte oli rivaroksabaani rühma juhuslikustatud patsientidel 12% (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuslikustatud patsientidel juhtudest ei teatatud. Suur veritsus tekkis neljal patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja kahel patsiendil (3%) varfariini rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgmine teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral on selle biosaadavus suur (80…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Rivaroksabaani annuste 2,5 mg ja 10 mg AUC ega C ei muutu, kui ravimit võetakse koos toiduga. Tühja kõhuga manustatud 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide manustamisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga manustatud tabletiga, mis osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni 15 mg üks kord ööpäevas tühja kõhuga ligikaudu lineaarne. Täis kõhuga manustamisel oli rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste varieeruvus on mõõdukas, isikutevahelise varieerumisega (CV%) vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Kontsentratsioon vereplasmas väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja vereplasma kontsentratsiooni vähenemist.

Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka veega segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedel toit. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni graanulite suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs. suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul, isegi koos toiduga manustamisel. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine vereplasma valkudega suur, ligikaudu 92…95%, ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed In vitro andmete põhjal ei ole olulisi erinevusi rivaroksabaani plasmavalkudega seondumises laste erinevate vanuserühmade vahel ja võrdluses täiskasvanutega. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja BCRP (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentsusvalk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel patsientidel vereplasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel patsientidel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi. Lapsed Metabolismi puudutavad spetsiifilised andmed laste kohta puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud kliirens laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t ) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes, olles 4,2 h noorukitel, ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning väheneb lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tunnini ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tunnini.

Erirühmad

Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poiss- ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas.

Eakad Eakatel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad kontsentratsioonid vereplasmas, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasma vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel põhineb rivaroksabaani annus kehakaalul. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus või rasvumine mõjutaks oluliselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud rivaroksabaani ekspositsioonis olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi Jaapani, Hiina või Aasia päritolu lastel (väljaspool Jaapanit ja Hiinat) võrreldes laste üldpopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child- Pugh klass A) avaldusid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu, nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiini aja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroxaban Orion on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad. Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5, 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes samuti vastavalt 1,3, 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb Rivaroxaban Orioni kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) üle üheaastaste laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kellele manustati 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (90% ennustatav intervall) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja ligikaudu 24 tundi pärast annust 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l).

Tabelis 13 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% intervall) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane ekspositsioon, kui täiskasvanud SVT-ga patsientidel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas. Proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed.

Tabel 13. Kokkuvõtlikud statistilised andmed rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) (geomeetriline keskmine, 90% intervall) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi

Ajavahemikud Üks kord N 12…< 18 N 6…< 12 ööpäevas aastat aastat 2,5...4 h pärast 171 241,5 24 229,7 manustamist (105...484) (91,5...777) 20...24 h pärast 151 20,6 24 15,9 manustamist (5,69...66,5) (3,42...45,5) Kaks korda N 6...< 12 N 2...< 6 N 0,5...< 2 ööpäevas aastat aastat aastat 2,5...4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. manustamist (46,0...343) (70,7...438) 10...16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 manustamist (7,99...94,9) (0,25...127) (n.c....n.c.) Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist... N 0,5...< 2 N Sünnist... ööpäevas < 2 aastat aastat < 0,5 aastat 0,5...3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 manustamist (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) 7...8 h pärast 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) n.c. = ei arvutatud (not calculated). Statistika arvutustes asendati allapoole alumist kvantitatiivset piiri (lower limit of quantification, LLOQ) jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani vereplasma kontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (FK/FD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle max erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/ farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega.

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenesid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas.

Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Uuringus, kus noortele rottidele manustati alates 4. päevast pärast sündi kuni kolme kuu jooksul rivaroksabaani, täheldati annusest sõltumatut periinsulaarsete verejooksude sagenemist. Spetsiifilist toksilisust mõne organi suhtes ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Hüpromelloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Punane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on 10, 14, 28, 42, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvas PVC/PVDC- alumiinium blisterpakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib vähendada imendumist ja toimeaine ekspositsiooni. Pärast rivaroksabaani 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg: 1108823 20 mg: 1108923

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2025

Rivaroxaban orion

Artikli sisukord

Pakendi infoleht: teave kasutajale

1. Mis ravim on Rivaroxaban Orion ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Orioni võtmist

3. Kuidas Rivaroxaban Orioni võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Rivaroxaban Orioni säilitada

6. Pakendi sisu ja muu teave

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBRID

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV