Rivaroxaban grindeks – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 10 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 26,51 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Roosa, ümmargune, kergelt kumera sileda pinnaga ja õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on logo „10“. Tableti läbimõõt on ligikaudu 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel. (Hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suu kaudu üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta 6…10 tundi pärast operatsiooni eeldusel, et hemostaas on saavutatud.

Ravi kestus sõltub patsiendi individuaalsest venoosse trombemboolia tekke riskist ja see määratakse kindlaks ortopeedilise operatsiooni tüübi järgi.

• Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5-nädalast ravi.
• Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2-nädalast ravi.

Kui annus on vahele jäänud, peab patsient Rivaroxaban Grindeksit võtma kohe ja jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine

Ägeda SVT või KATE esialgseks raviks soovitatav annus esimesel kolmel nädalal on 15 mg kaks korda ööpäevas, seejärel ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks 20 mg üks kord ööpäevas.

Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (s.t hiljutine suur operatsioon või trauma) põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel on SVT või KATE, mille põhjuseks ei ole mööduvad olulised riskitegurid, idiopaatiline SVT või KATE või kui patsiendil on anamneesis korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud korduva SVT ja KATE pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE kordumiseks (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal Rivaroxaban Grindeksi annusega 10 mg üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda Rivaroxaban Grindeksi annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusriskiga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1. kuni 21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ning nende ööpäevas taastekke ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas 10 mg ennetamine SVT või KATE ravi või või 20 mg

Kui annus on vahele jäänud 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1. kuni 21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban Grindeksit kohe, et tagada Rivaroxaban Grindeksi ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Järgmisel päeval peab patsient jätkama ravimi võtmist soovituse järgi tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus on vahele jäänud üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma Rivaroxaban Grindeksit kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist soovituse järgi üks kord ööpäevas. Vahelejäänud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Rivaroxaban Grindeksile Patsientidel, kes saavad ravi SVT ja KATE tõttu ning nende taastekke ennetamiseks, tuleb ravi K-vitamiini antagonistidega (Vitamin K Antagonists, VKA) lõpetada ja alustada ravi Rivaroxaban Grindeksiga, kui INR ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Rivaroxaban Grindeksile, on rahvusvahelise normitud suhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused pärast Rivaroxaban Grindeksi võtmist vääralt suuremad. INR ei sobi Rivaroxaban Grindeksi antikoaguleeriva toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Rivaroxaban Grindeksilt K-vitamiini antagonistidele Üleminekul Rivaroxaban Grindeksilt VKA-le võib antikoagulatsioon olla ebapiisav. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Rivaroxaban Grindeks võib soodustada INR-i väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Grindeksilt üle VKA-le, tuleb samal ajal anda VKA-d seni, kuni INR ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA tavapärast algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-i analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Rivaroxaban Grindeksit kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist Rivaroxaban Grindeksi eelmise annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Grindeksi järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Grindeksi võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tundi pärast viimase annuse võtmist (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Grindeksile Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Rivaroxaban Grindeksi võtmist 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarse hepariini) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) lõpetamise ajal.

Üleminek Rivaroxaban Grindeksilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, kui tulnuks võtta Rivaroxaban Grindeksi järgmine annus.

Erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani märkimisväärselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban Grindeksit kasutada ettevaatusega. Kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

• SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine: kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole vaja soovitatavat annust kohandada (vt lõik 5.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsiente tuleb esimesed 3 nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendil hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellistes kliinilistes tingimustes uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus Rivaroxaban Grindeks on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Kehamass Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Sugu Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroxaban Grindeksi 10 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Rivaroxaban Grindeksi 10 mg tablette alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Rivaroxaban Grindeks on suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Grindeksi tableti vahetult enne manustamist purustada ja suu kaudu võtmiseks segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Vigastus või seisund, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand, suure verejooksuriskiga pahaloomuline kasvaja, hiljutine peaaju- või lülisambavigastus, hiljutine peaaju-, lülisamba- või silmaoperatsioon, hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid, arteriovenoossed malformatsioonid, veresooneaneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed anomaaliad.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalveeni- või arterikateetri avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Verejooksu risk Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka Rivaroxaban Grindeksit võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suurenenud verejooksu risk, on soovitatav kasutada ravimit ettevaatusega. Kui tekib tugev verejooks, tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalise ravi korral rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igeme-, seedetrakti-, kuse-suguteede verejookse, sh ebatavalist vaginaalset või rohket menstruaalveritsust) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Verejooksu risk on suurenenud mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsusega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes võtavad Rivaroxaban Grindeksit VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveliigese proteesimise operatsiooni, võib seda teha regulaarsete arstlike läbivaatustega, jälgides hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõtes regulaarselt hemoglobiinisisaldust. Iga teadmata põhjusel tekkinud hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, võib erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on

tähtis kliinilise otsuse tegemiseks (nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul), olla kasu rivaroksabaani kontsentratsiooni määramisest kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa analüüsiga (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes saavad samal ajal teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli- tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).

Kui patsiente ravitakse samal ajal ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi, nagu mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhape (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid või selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), tuleb olla ettevaatlik. Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Nagu teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud hüübimishäired;
• ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla suurem risk samaaegse veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paikmest, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrreldes veritsusriskiga. Ravi ajal rivaroksabaaniga on seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud suure veritsusriskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidele (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kateetrikaudne aordiklapi paigaldus (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Südameklapiproteesiga patsientidel ei ole rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust uuritud; seetõttu puuduvad andmed, mis tõendaksid, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige kolmikpositiivsetel (luupusantikoagulant, kardiolipiini vastased

antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) patsientidel võib ravi DOAC-dega olla seotud korduva veenitromboosi suurenenud määraga võrreldes K-vitamiini antagonistiga ravimisega.

Reieluukaelamurru operatsioon Rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse reieluukaelamurdu, ei ole sekkuvates kliinilistes uuringutes uuritud.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroksabaan ei ole soovitatav alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, sest rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus sellistes kliinilistes situatsioonides ei ole tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Kui kasutatakse neuraksiaalset anesteesiat (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal- /epiduraalpunktsiooni, on patsientidel, kes saavad trombembooliliste tüsistuste ennetamiseks tromboosivastaseid ravimeid, risk epiduraal- või spinaalhematoomi tekkeks, mille tagajärjel võib tekkida pikaajaline või püsiv paralüüs. Nende tüsistuste riski võib suurendada operatsioonijärgsel perioodil püsiepiduraalkateetri kasutamine või samaaegne hemostaasi mõjutavate ravimite kasutamine. Riski võib suurendada ka traumaatiline või korduv epiduraal- või spinaalpunktsioon. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete nähtude ja sümptomite suhtes (nt tuimus või nõrkus jalgades, soole- või põietalitluse häire). Kui märgatakse neuroloogilist häiret, tuleb see kiiresti diagnoosida ja alustada ravi. Antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosi profülaktikaks antikoagulante saama, peab arst enne neuraksiaalset sekkumist kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet. Võimaliku veritsusriski vähendamiseks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal- /spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon peab toimuma ajal, kui rivaroksabaani antikoaguleeriv toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Enne epiduraalkateetri eemaldamist peab rivaroksabaani viimasest manustamisest olema möödunud vähemalt 18 tundi. Pärast kateetri eemaldamist ei tohi rivaroksabaani järgmist annust manustada enne, kui möödunud on vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine 24 tunni võrra edasi lükata.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks Kui tekib vajadus invasiivseks protseduuriks või kirurgiliseks sekkumiseks, tuleb ravi rivaroksabaani 10 mg annusega võimaluse korral ja arsti kliinilise hinnangu põhjal vähemalt 24 tundi enne sekkumist katkestada. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb kaaluda suurenenud veritsusriski ja sekkumise kiireloomulisust. Pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist tuleb ravi rivaroksabaaniga niipea kui võimalik jätkata, eeldusel, et kliiniline olukord seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Kõrgem iga võib verejooksu riski suurendada (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on rivaroksabaani kasutamisel teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi- Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Suurim risk nende reaktsioonide tekkeks näib patsientidel olevat ravi alguses: enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestakahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta

Rivaroxaban Grindeks sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse / 2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos märkimisväärse farmakodünaamiliste toimete tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole rivaroksabaani kasutamine soovitatav patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli-tüüpi seenevastaste ainetega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid ühte rivaroksabaani eliminatsiooniradadest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid vt lõik 4.4.) Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega isikutel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega isikutel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on aditiivne (vt max lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsiendid vt lõik 4.4.) Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg ühekordne annus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg ühekordne annus) täheldati aditiivset mõju faktor Xa vastasele toimele ilma ühegi lisamõjuta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mis tahes muu antikoagulandiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d / trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Pärast rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegset manustamist ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsusaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline reaktsioon väljendub tugevamalt.

Kui rivaroksabaani manustati koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega, ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Klopidogreelil (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei ilmnenud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sh atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi väiksemaid verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiiniaeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (täheldada võib INR-i üksikväärtusi kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, faktor Xa-d inhibeerivale toimele ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada faktor Xa vastast toimet, PiCT-i ja HepTesti, sest varfariin neid analüüse ei mõjuta. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, faktor Xa aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest selles ajapunktis mõjutab rivaroksabaan seda analüüsi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt selle farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või liht-naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Rivaroksabaan mõjutab hüübimisnäitajaid (nt PT, aPTT, HepTest) vastavalt eeldatavale toimemehhanismile (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsete andmed näitavad, et rivaroksabaan eritub rinnapiima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsusuuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. On teatatud sellistest kõrvaltoimetest nagu sünkoop (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglus (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Selliste kõrvaltoimetega patsiendid ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Ravi Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks VTE ennetamine haigetel patsientidel 3997 10 mg 39 päeva Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1. kuni 21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) Alates 22. päevast: ravi ning nende taastekke ennetamine 20 mg VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja annus, millega saavutatakse alla 18-aastastel lastel pärast tava- sarnane ekspositsioon kui antikoagulantravi alustamist täiskasvanutel, keda Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste tüsistuste 10 225 5 mg või 10 mg, vastavalt 31 kuud ennetamine pärast ägedat koos ainult ASA-ga või koos koronaarsündroomi (ÄKS) ASA ja Aterotrombootiliste tüsistuste 18 244 5 mg koos ASA-ga või 47 kuud ennetamine koronaar-/perifeersete 10 mg ainuravimina arterite haigusega (CAD/PAD) 3256** 5 mg koos ASA-ga 42 kuud patsientidel * Patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saanud patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime verejooksud (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“, tabel 2). Kõige sagedamini teatatud verejooksud olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia juhtude esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia Venoosse 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimise operatsioon Venoosse trombemboolia ennetamine 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest haigetel patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 patsiendiaasta 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta mittevalvulaarse kodade kohta kohta virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste tüsistuste ennetamine 22 juhtu 100 patsiendiaasta 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta pärast ägedat koronaarsündroomi (ÄKS) kohta kohta Aterotrombootiliste tüsistuste ennetamine 6,7 juhtu 100 patsiendiaasta 0,15 juhtu koronaar-/perifeersete arterite haigusega kohta 100 patsiendiaasta kohta** (CAD/PAD) patsientidel 8,38 juhtu 100 patsiendiaasta 0,74 juhtu * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks kasutati selektiivset meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks kasutati selektiivset meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel tekkinud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) järgi ja esinemissageduste kaupa. Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turustamisjärgse kasutamise käigus* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiinisisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, bilirubiini sisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh Urtikaaria Stevensi-Johnsoni sagedusega aeg-ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS ja subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus / hemorraagia (sh äge

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata hematuuria ja neerupuudulikkus menorraagiaB), (kaasneb neerukahjustus (sh verejooksuga, kreatiniinisisalduse mis põhjustab suurenemine veres, hüpoperfusiooni), uureasisalduse antikoagulandiga suurenemine veres) seotud nefropaatia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) turseA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava verejooks), kontusioon, haava sekretsioonA A: täheldatud VTE profülaktika korral täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamise korral naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste tüsistuste ennetamise korral pärast ÄKS-i (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Teatud III faasi uuringutes kasutati kõrvaltoimete kohta andmete kogumiseks eelmääratletud selektiivset meetodit. Pärast nende uuringute andmete analüüsi ei suurenenud kõrvaltoimete esinemissagedus ja ei tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib selle kasutamine olla seotud suurenenud riskiga varjatud või ilmse ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu tekkeks, mille tagajärjel võib tekkida posthemorraagiline aneemia. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sh surmlõpe) on erinevad ja sõltuvad verejooksu paikmest ja verejooksu ja/või aneemia raskusest või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu käsitlus“). Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalise ravi korral rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igeme-, seedetrakti-, kuse-suguteede verejookse, sh ebatavalist vaginaalset või rohket menstruaalveritsust) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Verejooksu risk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalveritsus võib olla tugevam ja/või pikaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatute tursetena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu rindkerevalu või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhu sündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On teatatud harvadest üleannustest kuni 1960 mg. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete suhtes (vt lõik „Verejooksu käsitlus“). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse rivaroksabaani supraterapeutiliste annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma keskmise plasmakontsentratsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on spetsiaalne rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu käsitlus Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu käsitlus peab olema individuaalne, olenevalt hemorraagia raskusastmest ja paikmest. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaaniline kompressioon (nt raske epistaksise korral), kirurgiline hemostaas koos verejooksu peatamise protseduuridega, vedelikuasendus ja hemodünaamikat toetav ravi, verepreparaatide (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda faktor Xa inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse faktor VIIa (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse faktor VIIa annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoaguleerivat toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning aminokaproonhappe ja aprotiniini kasutamise kogemus puudub. Teadusandmed süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja selle kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel inimestel puudub. Ulatusliku seonduvuse tõttu plasmavalkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid B01AF01

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne faktor Xa otsene inhibiitor. Faktor Xa inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised rajad, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud faktor II) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati faktor Xa aktiivsuse annusest sõltuvat inhibitsiooni. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud

plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Suure ortopeedilise operatsiooniga patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiili 2…4 tundi pärast tableti võtmist (s.t maksimaalse toime ajal) vahemikus 13…25 sekundit (operatsioonieelsed algväärtused 12…15 sekundit). Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoaguleeriva toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: faktorid II, IX, X ja 4-faktoriline PCC: faktorid II, VII, IX, X) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Seevastu oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini moodustumise muutuste tagasipööramisele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt; neid siiski ei soovitata kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesimiseks Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks venoosse trombemboolia (VTE) juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline operatsioon. Programmis RECORD uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusaliigese täieliku proteesimise operatsiooniga ja 2531 patsienti põlveliigese täieliku proteesimise operatsiooniga) kontrollrühmaga juhuslikustatud topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus. Mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni alustatud 10 mg rivaroksabaani manustamist üks kord ööpäevas võrreldi 12 tundi enne operatsiooni alustatud 40 mg enoksapariini manustamisega üks kord ööpäevas. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt üldist VTE (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, mitteletaalne KATE ja surm) esinemissagedust ja suurte VTE-de (proksimaalne SVT, mittefataalne KATE ja VTE-ga seotud surm) esinemissagedust, eelnevalt määratletud esmaseid tulemusnäitajaid ja peamisi teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaaniga ravitud patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatilise SVT, mitteletaalse KATE, VTE-ga seotud surma) esinemissagedus väiksem võrreldes enoksapariiniga ravitud patsientidega. Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase esinemissagedusega nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitud patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saanud patsientidel.

Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute efektiivsus- ja ohutustulemused RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Uuringup 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti opulatsio puusaliigese täieliku puusaliigese täieliku proteesimise põlveliigese täieliku on proteesimise operatsioon operatsioon proteesimise operatsioon Ravi Rivarok- Enoksa- p Rivarok- Enoksa- p Rivarok- Enoksa- p annus ja sabaan pariin sabaan pariin sabaan pariin ravi kestus 10 mg 40 mg 10 mg 40 mg 10 mg 40 mg üks pärast üks kord üks kord üks kord üks kord üks kord kord operatsioo ööpäevas ööpäeva ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ni 35 ±4 päe s 35 ±4 päe 12 ±2 päe 12 ±2 päe 12 ±2 päe va 35 ±4 pä va va va va VTE 18 58 < 0,001 17 81 < 0,001 79 166 < 0,001 kokku (1,1%) (3,7%) (2,0%) (9,3%) (9,6%) (18,9%) Suur VTE 4 33 < 0,001 6 49 < 0,001 9 24 0,01 (0,2%) (2,0%) (0,6%) (5,1%) (1,0%) (2,6%)

Sümptom 6 11 3 15 8 24 aatiline (0,4%) (0,7%) (0,4%) (1,7%) (1,0%) (2,7%) VTE Suured 6 2 (0,1%) 1 1 7 6 (0,5%) verejooks (0,3%) (0,1%) (0,1%) (0,6%) ud III faasi uuringute koondtulemuste analüüs kinnitas eraldi uuringutes saadud andmeid kogu VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaaniga 10 mg üks kord ööpäevas võrreldes enoksapariiniga 40 mg üks kord ööpäevas. Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku ortopeedilise puusa- või põlvelõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mittesekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus rivaroksabaani võrreldi reaalelu tingimustes teiste tromboprofülaktiliste farmakoloogiliste ravidega (tavaravi). Sümptomaatiline VTE tekkis 57 patsiendil (0,6%) rivaroksabaani rühmas (n = 8778) ja 88 patsiendil (1,0%) tavaravi rühmas (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91); ohutusrühm. Suur verejooks tekkis 35 patsiendil (0,4%) rivaroksabaani rühmas ja 29 patsiendil (0,3%) tavaravi rühmas (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega ei erinenud need tulemused kesksete juhuslikustatud uuringute tulemustest.

SVT ja KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli kavandatud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende kordumise ennetamisel. Neljas kontrollrühmaga juhuslikustatud III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks viidi läbi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE eelmääratletud koondanalüüs. Üldine kombineeritud ravikestus kõigis uuringutes oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägeda SVT-ga 3449 patsiendi SVT ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel 3 nädalal manustati rivaroksabaani 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle rivaroksabaani annusele 20 mg üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati rivaroksabaani 15 mg kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle rivaroksabaani annusele 20 mg üks kord ööpäevas. Nii uuringus Einstein DVT kui ka Einstein PE koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt 5 päeva vältel kombinatsioonis vitamiin K antagonistiga, kuni PT-INR jõudis terapeutilisse vahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus vitamiin K antagonistiga, mille annust kohandati PT-INR-i väärtuste hoidmiseks terapeutilises vahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi veel 6 või 12 kuud. Üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani 20 mg võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati samu eelmääratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT või letaalne või mitteletaalne KATE. Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT, mitteletaalne KATE ja üldsuremus. Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil letaalse KATE või mitteletaalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest juhuslikustamise

kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli liittulemusnäitajana määratletud kui korduv SVT või letaalne või mitteletaalne KATE. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariini-VKA-ga (p < 0,0001 (mittehalvemuse test); riskitiheduste suhe (HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelmääratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravikestusest ehk 189 päevast ning kavandatud 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini-VKA rühmas ei olnud selget seost keskuse võrdse suurusega tertsiilidesse jaotatud keskmise TTR-i (protsent ajast, mil INR oli eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus 2,0...3,0) ja korduvate VTE juhtude esinemissageduse vahel (P = 0,932 koosmõju testis). Keskusele vastavas ülemises tertsiilis oli rivaroksabaani vs. varfariini riskitiheduste suhe (HR) 0,69 (95% CI: 0,35...1,35). Esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) avaldumuskordajad olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 36 51 Sümptomaatiline korduv KATE 20 18 Sümptomaatiline korduv SVT 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0 Letaalne KATE / surm, mille korral 4 6 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem 139 138 verejooks (8,1%) (8,1%) Suured verejooksud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (mittehalvemus eelmääratletud HR 2,0 suhtes); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini-VKA-ga (p = 0,0026 (mittehalvemuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelmääratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,849 (95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravikestusest ehk 215 päevast ning kavandatud 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini- VKA rühmas ei olnud selget seost keskuse võrdse suurusega tertsiilidesse jaotatud keskmise TTR-i (protsent ajast, mil INR oli eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus 2,0...3,0) ja korduvate VTE juhtude esinemissageduse vahel (p = 0,082 koosmõju testis). Keskusele vastavas ülemises tertsiilis oli rivaroksabaani vs. varfariini riskitiheduste suhe (HR) 0,642 (95% CI: 0,277...1,484).

Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) avaldumuskordajad oli rivaroksabaani ravirühmas veidi väiksemad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini-VKA ravirühmas (11,4% (274/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) avaldumuskordaja oli rivaroksabaani rühmas väiksem (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini-VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 4832 patsienti ägeda sümptomaatilise KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 50 44 Sümptomaatiline korduv KATE 23 20 Sümptomaatiline korduv SVT 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2 Letaalne KATE / surm, mille korral ei 11 7 saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 249 274 Suured verejooksud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (mittehalvemus eelmääratletud HR 2,0 suhtes); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Uuringute Einstein DVT ja Einstein PE tulemuste põhjal tehti eelmääratletud koondanalüüs (vt tabel 7).

Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 8281 patsienti ägeda sümptomaatilise SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin-VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 86 95 Sümptomaatiline korduv KATE 43 38 Sümptomaatiline korduv SVT 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Letaalne KATE / surm, mille korral 15 13 ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem 388 412 verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas 3 nädala jooksul, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järkjärguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (mittehalvemus eelmääratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661...1,186)

Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline puhaskasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega (HR) 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalse p-väärtusega p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude avaldumuskordaja platseeboga võrreldes arvuliselt ebaoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, kes võtsid rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas.

Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 1197 patsiendi pidev ravi ja korduva venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatiline korduv VTE* 8 42 Sümptomaatiline korduv KATE 2 13 Sümptomaatiline korduv SVT 5 31 Letaalne KATE / surm, mille korral 1 1 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud 4 0 Kliiniliselt oluline väiksem verejooks 32 7 a) Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR: 0,185 (0,087…0,393) Uuringus Einstein Choice (vt tabel 9) oli ravi rivaroksabaaniga nii annusega 20 mg kui ka 10 mg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja järgi parem kui atsetüülsalitsüülhape 100 mg. Peamine ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) oli rivaroksabaani annustega 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas ravitud patsientidel sarnane võrreldes atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringupopulatsioon 3396 patsiendi pidev korduva venoosse trombemboolia ennetamine Raviannus Rivaroksabaan 20 mg Rivaroksabaan ASA 100 mg üks Ravikestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] 350 [186…362] [kvartiilhaare] päeva päeva Sümptomaatiline korduv VTE 17 13 50 Sümptomaatiline korduv 6 6 19 KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%)

Sümptomaatiline korduv 9 8 30 SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Letaalne KATE / surm, 2 0 2 mille korral ei saa (0,2%) (0,0%) (0,2%) välistada KATE-t

Sümptomaatiline korduv VTE, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS-i süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt oluline väiksem 30 22 20 verejooks (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE 23 17 53 või suur verejooks (kliiniline (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) puhaskasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27...0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18...0,55), p < 0,0001 (nominaalne)

Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamisi tulemusnäitajaid (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hinnati tsentraalselt. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja üldsuremuse määrad olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Patsientide uuringueelsed näitajad, sh vanus, vähkkasvaja või neerukahjustuse olemasolu, olid erinevad. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelmääratletud soodumusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), üldsuremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi tõestatud ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamnees), kellele oli rivaroksabaan määratud SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise / kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis ning kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Suure riskiga kolmikpositiivse antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Uurija spondeeritud avatud mitmekeskuselises juhuslikustatud uuringus, milles tulemusnäitajate hindamine toimus pimemenetlusega, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ja kellel oli suur risk trombemboolilise tüsistuse tekkeks (positiivsed kõigi kolme antifosfolipiidtesti osas: luupusantikoagulant, kardiolipiini vastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring enne tähtaja lõppu, sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine järelkontrolli periood oli 569 päeva. 59 patsienti juhuvaliti saama rivaroksabaani 20 mg (patsientidele, kellel kreatiniini kliirens (CrCl) < 50 ml/min, 15 mg) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani rühmas esines trombemboolilisi juhtusid 12%-l patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuvalitud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suur verejooks tekkis 4 patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja 2 patsiendil (3%) varfariini rühmas.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti, maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suu kaudu võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tableti annuse korral suur (80…100%) ega olene sellest, kas kõht on tühi või täis. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. See avaldub tühja kõhu korral rohkem kui täis kõhu korral. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste varieeruvus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30…40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%). Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole proksimaalses osas, teatati võrdluses tabletivormiga AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%. Plasmakontsentratsioon väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmakontsentratsiooni vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seonduvus plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks siduvaks komponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonosa oksüdatiivne lõhustumine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentsusvalk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei teki. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritub noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel terminaalse poolväärtusajaga 11…13 tundi. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei olnud. Eakad

Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näilise) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annust ei ole vaja kohandada.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annust ei ole vaja kohandada.

Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh' klass A) ilmnesid rivaroksabaani farmakokineetikas ainult väikesed muutused (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu võrreldav sobitatud tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh' klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC märkimisväärselt, 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Faktor Xa aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline suhe oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel on maksahaigus, milllega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid Childi-Pugh' klassiga B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid korrelatsiooni rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemisega, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes faktor Xa aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5, 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi vastavalt 1,3, 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min, andmed puuduvad. Ulatusliku seonduvuse tõttu plasmavalkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 10 mg üks kord päevas VTE ennetamiseks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (90% ennustusvahemik) 2…4 tundi ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 101 (7...273) µg/l ja 14 (4...51) µg/l.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (FK/FD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (faktor Xa inhibeerimine, PT, aPTT, HepTest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja faktor Xa aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini mudel E . PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse konstandi mudel. Tõus erines märkimisväärselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli ravieelne PT ligikaudu 13 s ja tõus

ligikaudu 3…4 s/(100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Patsientide ravieelset faktor Xa-d ja PT-d mõjutas operatsioon, mistõttu operatsioonijärgsel päeval ja tasakaalukontsentratsiooni juures oli kontsentratsiooni ja PT tõus erinev.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat VTE primaarse preventsiooni näidustusel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüofetaalset toksilisust (implantatsioonijärgne tiinuse katkemine, luustumise aeglustumine/kiirenemine, maksal rohked heledad plekid) ja tavaliste väärarendite sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse nõrgenemist annuste puhul, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572) Naatriumlaurüülsulfaat Tableti õhuke polümeerikate Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer (E1209) Talk (E553b) Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat (E471) Polüvinüülalkohol (E1203) Punane raudoksiid (E172) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud Kõlblikkusaeg pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: 100 päeva.

Purustatud tabletid Purustatud rivaroksabaani tabletid on vees ja õunapürees stabiilsed kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamise eritingimused pärast HDPE-st tabletipurgi esmakordset avamist: hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 14, 28, 30, 42, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PVDC/Al-blistrites. 100 õhukese polümeerikattega tabletti valges HDPE-st 30 ml tabletipurgis, millel on polüpropüleenist lastekindel kork.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml veega ning manustada nasogastraalsondi või maosondi kaudu, kui on kontrollitud, et sondi ots asub maos (vt lõik 4.2). Pärast tuleb sond veega läbi loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib vähendada toimeaine imendumist ja seeläbi plasmakontsentratsiooni. Vahetult pärast 10 mg tablettide manustamist ei ole enteraalne toitmine vajalik.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS GRINDEKS Krustpils iela 53 Riia, LV-1057 Läti Tel: +371 6708 3205 e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1208325

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025