Rivaroxaban generinobel – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 10 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1 RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban GeneriNobel 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani. INN. Rivaroxabanum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3 RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Helepunased, ümarad, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid (läbimõõt 6 mm, paksus 2,40…3,50 mm).

4 KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb võtta 6 kuni 10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et on saavutatud hemostaas. Ravi kestus sõltub patsiendi venoosse trombemboolia arenemise individuaalsest riskist ja see määratakse kindlaks ortopeedilise lõikuse tüübi järgi.

• Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, soovitatakse 5 nädalat kestvat ravi.
• Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, soovitatakse 2 nädalat kestvat ravi.

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Rivaroxaban GeneriNobel’i kohe ja jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ja KATE taastekke ennetamine Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja korduva SVT ning KATE ennetamiseks. Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) poolt põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda juhul kui SVT või KATE põhjuseks ei ole mööduvad suured riskifaktorid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varasemalt esinenud korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud SVT ja KATE kordumise pikaajalisem ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulist SVT või KATE ravi), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE kordumiseks (nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Rivaroxaban GeneriNobel’iga üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja ennetamine ööpäevas SVT ja KATE Pärast vähemalt 10 mg üks kord 10 mg taastekke ennetamine 6-kuulist SVT või ööpäevas või

SVT/KATE raviks on saadaval alustuspakend ravi esimeseks 4 nädalaks, mis hõlbustab annustamise üleminekut pärast 21. päeva 15 mg-lt 20 mg-le.

Kui annus jääb võtmata 15 mg kaks korda ööpäevas ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban GeneriNobel’i kohe, et tagada rivaroksabaani ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annus jääb võtmata üks kord ööpäevas ravifaasis, peab patsient võtma Rivaroxaban GeneriNobel’i kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA) rivaroksabaanile Patsientidel, kellel ravitakse SVT-d ja KATE-t ja kes saavad ravi nende taastekke ennetamiseks, tuleb ravi VKA-dega lõpetada ja Rivaroxaban GeneriNobel’iga ravi tuleb alustada siis, kui võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle rivaroksabaanile, suurenevad INR väärtused ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le võib esineda ebapiisav antikoagulatsioon. Üleminekul mistahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et rivaroksabaan võib soodustada INR-väärtuse suurenemist.

Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban GeneriNobel’i võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarse hepariini) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban GeneriNobel’i kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

• SVT ja KATE ravi ning nende taastekke ennetamine: kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsiente tuleb esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellises kliinilises seisundis uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksafunktsiooni kahjustus Rivaroxaban GeneriNobel on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani 10 mg tablettide ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Rivaroxaban GeneriNobel’i alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Rivaroxaban GeneriNobel on suukaudseks manustamiseks. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Tablettide purustamine

Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban GeneriNobel’i tableti

vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.
• Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).
• Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane antikoagulatsioonravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka Rivaroxaban GeneriNobel’i võtvaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude esinemise suhtes. Suurenenud veritsusriskiga seisundite puhul tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb Rivaroxaban GeneriNobel’i manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti asjakohasest laboratoorsest määramisest varjatud veritsuse kindlakstegemisel ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramisel.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes võtavad rivaroksabaani VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni, võib regulaarselt teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta regulaarselt hemoglobiini taset. Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmataseme väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud

veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Rivaroxaban

GeneriNobel’i kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min), kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Rivaroxaban GeneriNobel’i kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5). Koostoime teiste ravimitega Rivaroxaban GeneriNobel’i ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asool-tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Teised veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud hüübimishäired;
• ravile allumata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist, tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrdluses veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga.

Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti paigaldatud aordiklapp kateetrikaudse asendamise protseduuriga (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Rivaroxaban GeneriNobel’iga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Reieluukaelamurru operatsioon Rivaroksabaani kasutamise efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel opereeritakse reieluukaelamurdu, ei ole sekkuvates kliinilistes uuringutes uuritud.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban Generi Nobel’i ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kellele võidakse teha trombolüüs või kopsu embolektoomia, kuna rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama.

Vähendamaks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku veritsusriski, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal (vt lõik 5.2).

Enne epiduraalkateetri eemaldamist peab rivaroksabaani viimasest manustamisest olema möödunud vähemalt 18 tundi. Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline puusa- või põlveliigese asendamine Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban GeneriNobel 10 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel.

Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega.

Rivaroxaban GeneriNobel’i võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevens-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist, mis tekkisid rivaroksabaani kasutamisel (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb rivaroksabaaniga ravi lõpetada.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asool-tüüpi seentevastaste ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid ühte rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt.

Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega.

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid tavaliselt suurendavad veritsusriski (vt lõik 4.4).

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) / serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiiniaeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed.

Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja HepTesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet.

Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsemisoht ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi

uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsientide Ööpäevane Maksimaalne ravi Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel

Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning nende kordumise ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja kohandatud annus, alla 18-aastastel lastel pärast millega saavutatakse antikoagulantidega tavaravi alustamist sarnane Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi 10 mg, (ÄKS) järgselt koosmanustatuna

Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg 47 kuud ennetamine CAD-iga/PAD-iga koosmanustatuna patsientidel ASA-ga või ainult

* Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teada antud kõrvaltoime veritsemine

(tabel 2) (vt ka lõik 4.4 ja allpool “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%). Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende kordumise 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 2,5 juhtu mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta kohta patsientidel kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 1,4 juhtu ÄKS-i järgselt 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 0,15 juhtu CAD-iga/PAD-iga patsientidel 100 patsiendiaasta 100 patsiendiaasta** * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos vastavad (k.a laboratoorsed trombotsüütide näitajad) arvu

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, konjugeeritud

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS-sündroo subkutaanne m hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikku hemorraagia (k.a s / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus neerukahjustus , mis võib (k.a kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulantideg veres, uurea sisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne turse, (k.a üldine ödeemA üldine jõu ja haiglane olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgn Vaskulaarne e hemorraagia pseudoaneurüsmC (k.a postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA

A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon

puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulantidega seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik „Veritsuse kontrollimine”). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini rivaroksabaaniga samaaegse kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud faktor II) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Suure ortopeedilise lõikusega patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiili 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 13…25 sekundit (operatsioonieelsed algväärtused 12…15 sekundit).

Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX, X faktor ja 4-faktoriline PCC: II, VII, IX, X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9).

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani tõhususe demonstreerimiseks venoosse trombemboolia (VTE) juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline lõikus. RECORD-programmis uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusa täieliku asendamise lõikusega ja 2531 patsienti põlve täieliku asendamise lõikusega) kontrollrühmaga randomiseeritud topeltpimedas III faasi kliinilises uuringus. Mitte varem kui kuus tundi pärast operatsiooni alustatud rivaroksabaani 10 mg manustamist üks kord ööpäevas võrreldi enoksapariini 40 mg manustamisega üks kord ööpäevas, alustades 12 tundi enne operatsiooni. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt kogu-VTE määra (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, mittefataalne KATE ja surm) ja suurt VTE-d (proksimaalne SVT, mittefataalne KATE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt määratletud primaarseid ja peamist sekundaarset tõhususe tulemusnäitajat. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaanravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatilise SVT, mittefataalse KATE, VTE-ga seotud surma) esinemissagedus madalam võrreldes enoksapariiniga ravitavate patsientidega. Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur verejooks, oli sarnase määraga nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saavatel patsientidel.

Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute tulemused efektiivsuse ja ohutuse kohta RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Uuringu 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti populat- puusa täieliku asendamise puusa täieliku asendamise põlve täieliku asendamise sioon operatsioon operatsioon operatsioon Raviannus Rivarok- Enoksa- p- Rivarok- Enoksa- p- Rivarok- Enoksa- p- ja ravi sabaan pariin väärtus sabaan pariin väärtus sabaan pariin väärtus kestus 10 mg üks 40 mg üks 10 mg üks 40 mg 10 mg üks 40 mg üks pärast kord kord kord üks kord kord kord lõikust ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 35 ± 4 35 ± 4 35 ± 4 12 ± 2 12 ± 2 päeva 12 ± 2 päeva päeva päeva päeva päeva Kogu- 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 < 0,001 VTE (18,9%) Suur VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01

Sümpto- 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) maatiline VTE Suured 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) vere- jooksud

III faasi uuringute analüüsil kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu-VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas saavatel patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord ööpäevas saavate patsientidega.

Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku puusa või põlve ortopeedilise lõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mitte-sekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus tegeliku elu tingimustes võrreldi rivaroksabaani teiste tromboosiprofülaktiliste farmakoloogiliste ravidega (standardravi). Sümptomaatilist VTE-d esines 57 (0,6%) rivaroksabaani rühma (n = 8778) patsiendil ja 88 (1,0%) standardravi rühma (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91; ohutusrühm) patsiendil. Suuri verejookse esines 35 (0,4%) rivaroksabaani rühma patsiendil ja 29 (0,3%)

standardravi patsiendil (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega tulemused ei erinenud kesksete randomiseeritud uuringute tulemustest.

SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende kordumise ennetamisel.

Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravikestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku ( 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil korduva SVT ja KATE ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 [samaväärsuse test]; riskitiheduste suhe (HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 [paremuse test]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud

uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 20 18 KATE (1,2%) (1,0%) Sümptomaatiline korduv 14 28 SVT (0,8%) (1,6%) Sümptomaatiline KATE ja 1 SVT (0,1%) Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Suur või kliiniliselt oluline 139 138 mittesuur verejooks (8,1%) (8,1%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus) Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 [samaväärsuse test]; HR: 1,123 [0,749...1,684]). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% [249/2412]) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% [247/2405]). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% [26/2412]) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% [52/2405]), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused

Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 23 20 KATE (1,0%) (0,8%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 2 SVT (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 11 7 korral ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 249 274 mittesuur verejooks (10,3%) (11,4%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684) Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 7). Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 43 38 KATE (1,0%) (0,9%) Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja 1 2 SVT (< 0,1%) (< 0,1%) Fataalne KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline 388 412 mittesuur verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186) Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas.

Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv 2 13 KATE (0,3%) (2,2%) Sümptomaatiline korduv SVT Fataalne KATE /surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Suured verejooksud Kliiniliselt oluline mittesuur 32 7 verejooks (5,4%) (1,2%) a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393) Esmase efektiivsusalase tulemusnäitaja poolest oli rivaroksabaan 20 mg ja rivaroksabaan 10 mg annus uuringus Einstein Choice (vt tabel 9) parem võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutusalase tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaan 20 mg (üks kord ööpäevas) ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnane atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 9: III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon Raviannus kord ööpäevas Ravikestuse mediaan 349 353 350 [interkvartiilne vahemik] [189…362] päeva [190…362] päeva [186…362] päeva Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)

Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE / surm, mille korral ei saa välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, müokardiinfarkt, 19 18 56 insult või mitte-KNS (1,7%) (1,6%) (5,0%) süsteemne emboolia Suured verejooksud Kliiniliselt olulised 30 22 20 mittesuured verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE või suur verejooks (kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++ rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54). Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm

antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0…3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ärahoidmise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni umbes 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30...40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil ekspositsiooni varieeruvus on suur (70%).

Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni

peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja BCRP (rinnavähi resistentne valk) substraat.

Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste gruppide vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem.

Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda.

Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad.

Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 10 mg üks kord päevas VTE ennetamiseks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 101 mikrogrammi/l (7…273 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 14 mikrogrammi/l (4…51 mikrogrammi/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, HepTest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Patsientide ravi alguse Xa faktori ja PT tasemeid mõjutas operatsioon, kuna operatsioonijärgsel päeval ja püsikontsentratsiooni korral oli kontsentratsiooni ja PT kalle erinev. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat VTE esmase preventsiooni näidustusel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas.

Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu mannitool naatriumkroskarmelloos hüpromelloos naatriumlaurüülsulfaat

mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat

Polümeerikate hüpromelloos 2910 (15 mPa.s) makrogool 3350 titaandioksiid (E 171) punane raudoksiid (E 172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid sisaldavad 5, 10, 14, 28, 30 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC-PE PVDC/alumiiniumfooliumist blisterid. Karbid sisaldavad 10 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti läbipaistvates PVC-PE PVDC/alumiiniumfooliumist üheannuselistes perforeeritud blisterid blisterid. Mitmikpakendid mis sisaldavad 10 pakendit, milles on 10 x 1 (100 õhukese polümeerikattega tabletti) läbipaistvates PVC-PE PVDC/alumiiniumfooliumist üheannuselistes blisterid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Vahetult pärast purustatud 10 mg rivaroksabaani tableti manustamist ei ole enteraalset toitmist vaja.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

GeneriNobel GmbH Calwer Straße 7 71034 Boeblingen Saksamaa

8 MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1275326

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026