Rivaroxaban auxilia – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 15 mg)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Auxilia 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,58 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Ümmargune kaksikkumer punane õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt 5,6 mm), mille ühele küljele on graveeritud "15" ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30…50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi Rivaroxaban Auxiliaga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusriski (vt lõik 4.4).

Kui annus jääb võtmata, peab patsient kohe manustama Rivaroxaban Auxiliat ja seejärel jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas soovituste järgi. Annust ei tohi võtmata annuse korvamiseks samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE raviks on soovitatav algannus 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel SVT või KATE on tekkinud oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) tõttu, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel SVT või KATE teke ei ole seotud oluliste mööduvate riskiteguritega, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on anamneesis korduv SVT või KATE.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk, nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid, või kui pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud, tuleb kaaluda rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat kaalumist (vt lõik 4.4).

SVT ja KATE taastekke 1…21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ja ennetamine Alates 22. päevast 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või 20 mg ennetamine SVT või KATE ravi 20 mg üks kord ööpäevas

Kui annus jääb manustamata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit 15 mg kaks korda ööpäevas (1…21. päev), peab patsient kohe võtma Rivaroxaban Auxiliat, et tagada Rivaroxaban Auxilia ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab jätkama järgmisel päeval ravimi tavapärase annuse manustamist soovituste järgi: 15 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb manustamata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit üks kord ööpäevas, peab patsient kohe võtma Rivaroxaban Auxiliat ja jätkama järgmisel päeval ravimi manustamist soovituste järgi üks kord ööpäevas. Annust ei tohi võtmata annuse korvamiseks samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada ravi rivarobaksaaniga pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset ravi antikoagulantidega (vt lõik 5.1). Laste ja noorukite annused arvutatakse kehakaalu põhjal.

• Kehakaal 30…50 kg Soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 50 kg või rohkem Soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Patsientide jaoks kehakaaluga alla 30 kg: vt teiste turul saadaolevate lastele sobivate rivaroksabaani ravimvormide (nt suukaudse suspensiooni graanulid) ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annusest sõltuva ravitoime tagamiseks tuleb regulaarselt kontrollida lapse kehakaalu ja määratud annuse vastavust sellele. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel.

Lastel ja noorukitel peab ravi kestma vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi. Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riski, võttes arvesse tromboosi

taastekke riski, võrdluses võimaliku veritsusohuga.

Kui annus jääb võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, tuleb jätta annus vahele ja jätkata järgmisel päeval tableti võtmist määratud annuses. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine Ravi K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
• SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel Ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt üle rivaroksabaanile, on INR väärtused pärast rivaroksabaani manustamist vääralt suurenenud. INR ei sobi rivaroksabaani hüübimisvastase toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le on võimalik ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Rivaroksabaan võib suurendada INR väärtust. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb samaaegselt manustada VKA-d seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine INR-i laboratoorse uuringu tulemuste kohaselt. Kui patsiendid manustavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse manustamist. Kui rivaroksabaani manustamine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimasest annusest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, peavad jätkama ivaroksabaani manustamist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist määrama INR-i. Rivaroksabaani ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Täiskasvanud patsientidel ja lastel, kellele on manustatud parenteraalset antikoagulanti, tuleb lõpetada parenteraalse antikoagulandi manustamine ja alustada ravi rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmise plaanilise manustamise aega või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) manustamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Rivaroksabaani manustamine tuleb lõpetada ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilistel andmetel on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suurenenud. Seetõttu peab nende patsientide ravimisel Rivaroxaban Auxiliaga olema ettevaatlik. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

− Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

− SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas ning kui patsiendi veritsusrisk on suurem kui SVT ja KATE taastekke risk, tuleb kaaluda soovitusliku ööpäevase annuse 20 mg vähendamist annuseni 15 mg üks kord ööpäevas. 15 mg annuse kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel ja seda ei ole kliinilises olukorras uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes olemasolevatele täiskasvanute andmetele ja piiratud laste andmetele, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
• Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: rivaroksabaani manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosiga Child-Pugh B ja C astmega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksakahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi Rivaroxaban Auxiliaga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi Rivaroxaban Auxiliaga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on manustanud Rivaroxaban Auxiliat vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate ravijuhistega.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (PKI) koos stentimisega On piiratud kogemused rivaroksabaani kasutamise kohta vähendatud annuses 15 mg üks kord ööpäevas (või 10 mg üks kord ööpäevas mõõduka neerukahjustuse korral [kreatiniini kliirens 30…49 ml/min]) koos P2Y12 inhibiitoriga maksimaalselt 12 kuud kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kes vajavad suukaudset hüübimisvastast ravi ning kellele tehakse PKI koos stentimisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks 0…< 18-aastastel lastel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata rivaroksabaani kasutada alla 18-aastastel lastel muudel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Täiskasvanud Rivaroxaban Auxilia on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Auxilia tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Rivaroxaban Auxilia 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud Rivaroxaban Auxilia tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30 kg kuni 50 kg Rivaroxaban Auxilia on suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga. Seda tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega.

Juhul kui patsient sülitab/öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada, järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

Tablettide purustamine Patsientidel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada rivaroksabaani teisi müügil olevaid lastele sobivaid ravimvorme (nt suukaudse suspensiooni graanulid).

Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja teised ravimvormid ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraal- või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, millega arvatavalt kaasneb oluline suure veritsuse risk. Need võivad muuhulgas olla olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalneverejooks; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või olulised intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

Samaaegne ravi mis tahes teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulandiga ravi ülemineku erijuhtudel (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine vastavalt hüübimisvastase ravi tavapraktikale.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb ka rivaroksabaaniga ravitavaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude suhtes. Verejooksu suurenenud riski korral tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu korral tuleb Rivaroxaban Auxilia manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus, k.a ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud veritsuse tuvastamiseks ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramiseks olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel järgnevalt kirjeldatud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga seletamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadus rutiinselt jälgida rivaroksabaani süsteemset saadavust vereplasmas, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa laboratoorsete uuringutega. See võib olla kasulik erandjuhtudel, kui teave rivaroksabaani süsteemse saadavuse kohta võib aidata teadlike kliiniliste otsuste tegemist, nt üleannustamise ja erakorralise kirurgilise protseduuri puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on 15…29 ml/min, peab Rivaroxaban Auxiliat kasutama ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes manustavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata rivaroksabaani kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav manustada patsientidele, kes saavad samaaegset süsteemset ravi seenevastaste asoolidega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi ravimitega, mis on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Peab olema ettevaatlik, kui patsiendid saavad samaaegset ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega, nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhape (acetylsalicylic acid, ASA) ning trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Sarnaselt teiste tromboosivastaste ravimitega ei soovitata rivaroksabaani kasutada suure veritsusriskiga patsientidel, nt: − kaasasündinud või omandatud veritsushaigused; − ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon; − ägeda haavandita seedetraktihaigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi; − vaskulaarne retinopaatia; − bronhektaasia või anamneesis veritsus kopsust.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasu võrdluses veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesiga patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on äsja tehtud transkateetriline aordiklapi proteesimine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu ei ole andmeid tõendamaks, et rivaroksabaan tagab piisava antikoagulatsiooni sellel patsiendipopulatsioonil. Nendele patsientidele ei soovitata ravi Rivaroxaban Auxiliaga.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), k.a rivaroksabaani, ei soovitata diagnoositud antifosfolipiidsündroomiga patsientidele, kellel on anamneesis tromboos. Eelkõige kolme positiivse näitajaga (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) patsientidel võib ravi suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosijuhtude taastekke määra suurenemisega võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PKI koos stentimisega On olemas ohutusalased kliinilised andmed sekkuvast uuringust, mille esmane eesmärk oli hinnata ohutust kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PKI koos stentimisega. Andmed efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed patsientide kohta, kelle anamneesis on insult/transitoorne isheemiline atakk (transient ichaemic attack, TIA), puuduvad. Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban Auxiliat ei soovitata kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel

on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid manustavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva halvatuse. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgselt või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb jälgida sageli neuroloogiliste kahjustuste nähtude ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie talitlushäire). Neuroloogilise kahjustuse märkamisel on vajalik kiire diagnoosimine ja ravi. Enne neuraksiaalset protseduuri peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante manustavatel patsientidel või tromboosi profülaktikaks antikoagulantide manustamist alustavatel patsientidel. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Võimaliku veritsusriski vähendamiseks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal- /spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parim teha ajal, kui rivaroksabaani hüübimisvastane toime on eeldatavalt nõrk. Kuna täpne aeg piisavalt nõrga hüübimisvastase toimeni jõudmiseks igal patsiendil ei ole siiski teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise aja kohta rivaroksabaaniga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban Auxilia 15 mg manustamine võimalusel lõpetada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb võrdlevalt hinnata suurenenud veritsusriski ja sekkumisvajaduse pakilisust. Rivaroxaban Auxilia manustamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata esimesel võimalusel, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vananedes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2). Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks patsiendil on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel avaldusid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Rivaroxaban Auxilia sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Järgnevad andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) suurendas rivaroksabaani kontsentratsioonikõvera alust keskmist pindala (AUC) vastavalt 2,6 korda/2,5 korda ning keskmist maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ) vastavalt 1,7 korda/1,6 korda koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole soovitatav Rivaroxaban Auxiliat kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi seenevastaste asoolidega, nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,5 korda ja C -i 1,4 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised kõrge riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC ja C -i 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) suurendas kerge neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmist AUC 1,8 korda ja C -i 1,6 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Erütromütsiin suurendas mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmist AUC 2,0 korda ja C -i 1,6 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Erütromütsiini max toime liitub neerukahjustuse mõjule (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,4 korda ja keskmist C -i 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.). Olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, koosmanustamist rivaroksabaaniga tuleb vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (üksikannus 40 mg) koosmanustamist rivaroksabaaniga (üksikannus 10 mg) täheldati lisatoimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma mis tahes lisatoimeta hüübimise laboratoorsetele uuringutele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõne teiste antikoagulandiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja naprokseeni 500 mg samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsusaja pikenemist. Farmakodünaamiline vastus võib mõnel inimesel olla siiski tugevam. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreelil (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei olnud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiente ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (k.a atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4). SSRI-d/SNRI-d

Sarnaselt teiste antikoagulantidega võib ka rivaroksabaani samaaegsel manustamisel SSRI-dega või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilistes uuringutes täheldati samaaegsel kasutamisel kõigis ravirühmades rohkem olulisi või kliiniliselt olulisi väikseid veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui toimete summa (täheldati üksikuid INR väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa- faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid liituvad. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsuse määramist, PiCT-i ja HepTest’i, sest varfariin ei mõjuta neid laboratoorseid uuringuid. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist näitasid kõik laboratoorsed uuringud (k.a PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsus ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani eelmist manustamist), sest rivaroksabaan mõjutab uuringutulemust sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC vähenemist ligikaudu 50% paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani kooskasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kooskasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Rivaroksabaan mõjutab toimemehhanismi tõttu ootuspäraselt hüübimisnäitajaid (nt PT, aPTT, HepTest; vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimaliku reproduktiivsustoksilisuse, olulise veritsusriski ning tõendatult platsentaarbarjääri läbimise tõttu on Rivaroxaban Auxilia manustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Andmed loomkatsetest näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Rivaroxaban Auxilia manustamine rinnapiimaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Loomkatsetes ei täheldatud toimeid isastele ja emastele rottidele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud minestust (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku manustati rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsiendile üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 lapsele kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine 6097 10 mg 39 päeva täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende taastekke 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud ennetamine 22. päev ja edaspidi: 20 mg VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel annus, millega saavutatakse lastel pärast antikoagulantidega tavaravi sarnane ekspositsioon, kui alustamist täiskasvanutel, keda ravitakse Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 7750 20 mg 41 kuud kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste haigusjuhtude 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi koosmanustatuna ainult ASA-ga järgselt või koos ASA ja klopidogreeliga Aterotrombootiliste haigusjuhtude 18 244 5 mg koosmanustatuna ASA-ga 47 kuud ennetamine pärgarterite või perifeersete või 10 mg monoravimina arterite haigusega patsientidel 3256** 5 mg koosmanustatuna ASA-ga 42 kuud * Patsiendid manustasid vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime rivaroksabaaniga ravitud patsientidel oli veritsus (vt lõik 4.4 ja järgnev alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani manustanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT ja KATE ravi ning nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade 28 juhtu 100 patsiendiaasta 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel kohta kohta Aterotrombootiliste haigusjuhtude ennetamine ägeda 22 juhtu 100 patsiendiaasta 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta koronaarsündroomi järgselt kohta kohta Aterotrombootiliste haigusjuhtude ennetamine 6,7 juhtu 100 patsiendiaasta 0,15 juhtu 100 pärgarterite või perifeersete arterite haigusega kohta patsiendiaasta kohta** patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Kõigis rivaroksabaani uuringutes registreeriti, teatati ja hinnati kõik veritsusjuhud. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kõikide kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja sagedusmääratluste kaupa. Kokkuleppelised sagedusmääratlused on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja

Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, veriköha Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiinisisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, vere bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kihelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge neerupuudulikkus, menorraagiaB), mis võib põhjustada neerukahjustus (sh hüpoperfusiooni kreatiniinisisalduse suurenemine veres, uureasisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja (sh üldine haiglane ödeemA energia vähenemine olek) (sh väsimus ja asteenia)

Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). *: III faasi valitud uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja nende uuringute analüüsis uusi ravimi kõrvaltoimeid ei selgunud. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava mis tahes koe või elundi veritsusriski suurenemisega, mis võib põhjustada posthemorraagilist aneemiat. Nähud, sümptomid ja raskusaste (k.a surmlõpe) varieeruvad sõltuvalt veritsuse ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus, k.a ebanormaalne vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat võrreldes raviga K-vitamiini antagonistidega. Lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib seega varjatud veritsuse tuvastamisel ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramisel olla kasu hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmadel, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Veritsusrisk“). Menstruaalveritsus võib olla intensiivsem ja/või pikenenud. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südame isheemiatõve sümptomeid, nt valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani puhul on teatatud raske veritsuse teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroomist ja hüpoperfusioonist tingitud neerupuudulikkusest. Seetõttu tuleb kõikide hüübimisvastast ravi saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada verejooksu võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 aastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud laste erinevates vanuserühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli rivaroksabaani ohutusprofiil 412 ravitud lapsel ja noorukil sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga ja langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage, 16,7%), palavikust (väga sage, 11,7%), ninaverejooksust (väga sage, 11,2%), oksendamisest (väga sage, 10,7%), tahhükardiast (sage, 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage, 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemisest (aeg-ajalt, 0,7%). Sarnaselt täiskasvanutele täheldati menorraagiat 6,6% (sage) neidudest, kellel on alanud menstruatsioonid Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanutel turuletulekujärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerged kuni mõõdukad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiameti.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harva teatatud üleannustamise juhtudest annustega kuni 1960 mg. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või teiste kõrvaltoimete suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Täiskasvanutel eeldatakse piiratud imendumise tõttu raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta; supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Täiskasvanutele on olemas spetsiifiline vastandsuunalise toimega aine (alfaandeksaneet), millel on vastupidine farmakodünaamiline toime rivaroksabaanile, kuid selle efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaaniga ravitaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi katkestada vastavalt asjakohasusele. Rivaroksabaani poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Populatsiooni farmakokineetika modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu ohjamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt selle raskusastmest ja asukohast.Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nagu mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos veritsuskontrolli protseduuridega, vedeliku asendamist ja hemodünaamilist toetusravi, verest valmistatud ravimite (erütrotsüüdid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita veritsust kontrolli alla saada, tuleb kaaluda spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimite kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaaniga ravitavatel täiskasvanutel ja lastel on senini siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud hulgal mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt veritsuse vähenemisest. Oluliste veritsuste puhul tuleb võimalusel kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani hüübimisvastast toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaaniga ravitavatel täiskasvanutel on piiratud ning kogemus aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta puudub. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasust ja selle kasutamise kogemus rivaroksabaani manustavatel isikutel puudub. Ulatusliku seondumise tõttu vereplasma valkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor. Xa faktori

inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ning toimet trombotsüütidele ei ole tõestatud.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat pärssimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja see on tihedalt seotud kontsentratsiooniga vereplasmas (r-väärtus on 0,98), kui laboratoorsel uuringu kasutatakse Neoplastini. Teiste reaktiividega on tulemused erinevad. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani võtmisel 2…4 tundi pärast tableti manustamist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning 20 mg rivaroksabaani kasutamisel üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-faktor Xa väärtused (kalibreeritud kvantitatiivse analüüsiga) on lastel tihedas seoses plasmakontsentratsioonidega. Anti-faktor Xa ja plasmas täheldatud kontsentratsioonide vaheline seos on lineaarne; selle kalle on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, mispuhul on anti-faktor Xa väärtused suuremad või väiksemad, võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise vajaduse korral saab rivaroksabaani sisaldust (μg/l) määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud lastel vt lõik 5.2, tabel 13). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks kasutatakse lastel anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel. Keskses topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti manustama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini, mille annust tiitriti kuni eesmärgiks seatud INR-i väärtuseni 2,5

(ravivahemik 2,0…3,0). Ravi kestuse mediaan oli 19 kuud ja ravi kogukestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, k.a amiodarooniga.

Esmase liittulemusnäitaja (insult ja mitte-KNS-i süsteemne emboolia) oli rivaroksabaanil samaväärne varfariiniga. Uuringu protokollipõhisel populatsioonil oli insulti või süsteemset embooliat 188 rivaroksabaaniga ravitud patsiendil (1,71% aastas) ja 241 varfariiniga ravitud patsiendil (2,16% aastas) (HR 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu juhuslikustatud ravikavatsusliku (intention to treat, ITT) populatsiooni analüüsis leiti, et esmaseid haigusjuhte oli 269 rivaroksabaaniga (2,12% aastas) ja 306 varfariiniga ravitud (2,42% aastas) patsiendil (HR 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida määrati tähtsuse järjekorras ravikavatsuslikus analüüsis, on tabelis 4. Varfariiniga ravitud patsientide rühmas olid INR-i väärtused eesmärgistatud terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%, interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajale, mil patsiendid olid eesmärgistatud INR vahemikus 2…3 (Time in Target INR Range, INR TTR; p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt keskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrreldes varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Ohutuse peamise tulemusnäitaja esinemissagedused (olulised ja kliiniliselt olulised väikesed veritsusjuhud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsuse tulemused kodade Raviannus Rivaroksabaan 20 mg üks Varfariin tiitritud HR (95% CI) Insult ja mitte-KNS süsteemne 269 306 0.88 emboolia (2,12) (2,42) (0,74...1,03) Insult, mitte-KNS süsteemne 572 609 0,94 emboolia ja vaskulaarne surm (4,51) (4,81) (0,84…1,05) Insult, mitte-KNS süsteemne 659 709 0,93 emboolia, vaskulaarne surm ja (5,24) (5,65) (0,83…1,03) müokardiinfarkt 0,158 Insult 253 281 0,90 Mitte-KNS süsteemne 20 27 0,74 emboolia (0,16) (0,21) (0,42…1,32) Müokardiinfarkt 130 142 0,91

Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 20 mg üks Varfariin tiitritud HR (95% CI) Olulised ja kliiniliselt olulised 1475 1449 1,03 (0,96...1,11) väikesed verejooksud (14,91) (14,52) 0,442 Olulised veritsusjuhud 395 386 1,04 (0,90...1,20) Veritsusest põhjustatud 27 55 0,50 (0,31...0,79) surm* (0,24) (0,48) 0,003 Kriitiline organveritsus* 91 133 0,69 (0,53...0,91) Intrakraniaalne hemorraagia* 55 84 0,67 (0,47...0,93) Hemoglobiinisisalduse 305 254 1,22 (1,03...1,44) vähenemine* (2,77) (2,26) 0,019 Kahe või enama ühiku 183 149 1,25 (1,01...1,55) erütrotsüütide preparaadi või (1,65) (1,32) 0,044 täisvere ülekanne* Kliiniliselt olulised väikesed 1185 1151 1,04 (0,96...1,13) veritsusjuhud (11,80) (11,37) 0,345

Suremus kõigil põhjustel 208 250 0,85 (0,70...1,02) a) Ohutuspopulatsioon, ravil. * Nominaalselt oluline.

Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiseid tulemusnäitajaid, k.a trombembooliad ja olulised verejooksud, kinnitas keskne hindamiskomitee. Uuringusse kaasati 6704 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsienti, keda raviti tavalise kliinilise praktika kohaselt insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2,0 ning uuringus ROCKET AF olid nende skooride keskmised näitajad vastavalt 3,5 ja 2,8. Olulise veritsuse esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53) ja teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65). Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne juhuslikustatud, avatud, mitmekeskuseline uurimuslik, tulemusnäitaja pimendatud

hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs kohandatud annuses VKA (juhuslikustatud suhtes 2 : 1)efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504 kardioversioonile suunatud kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendil (eelnevalt suukaudsete antikoagulantidega ravimata ja ravitud). Neil patsientidel rakendati transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Efektiivsuse esmast tulemusnäitajat (kõik kardiovaskulaarsed juhud: insult, transitoorne isheemiline atakk, mitte-KNS süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutuse tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See uuring näitas, et rivaroksabaani ja VKA ravirühmade efektiivsuse ja ohutuse tulemused olid kardioversiooni taustal sarnased.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PKI koos stentimisega Juhuslikustatud, avatud, mitmekeskuseline uuring (PIONEER AF-PCI) viidi läbi 2124 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendil, kus võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust nendel patsientidel, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PKI koos stentimisega. Patsiendid juhuslikustati suhtes 1 :1 :1 ravile, mis kestis kokku 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud neid patsiente, kellel oli anamneesis insult või TIA. Esimene rühm manustas15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (patsiendid, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min manustasid 10 mg üks kord ööpäevas) koos P2Y12 inhibiitoriga. Teine rühm manustas 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT, st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. Kolmas rühm manustas 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA- ga. Ohutuse esmaseks tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis tekkisid esimeses rühmas 109 (15,7%), teises rühmas 117 (16,6%) ja kolmandas rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavalt HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste liittulemusnäitaja, mis hõlmas kardiovaskulaarset surma, müokardiinfarkti või insulti) avaldus vastavalt esimeses rühmas 41 (5,9%), teises rühmas 36 (5,1%) ja kolmandas rühmas 36 (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas oli kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti PKI koos stentimisega, kliiniliselt oluliste veritsusjuhtude oluline vähenemine võrreldes VKA rühmaga. PIONEER AF-PCI uuringu esmane eesmärk oli ohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (k.a trombemboolsed juhud) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud. SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas juhuvalitud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine kombineeritud ravi kestus kõigis uuringutes oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala

vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6...12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. Üks kord ööpäevas manustatavat 20 mg rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid varem määratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli defineeritud liitnäitajana: SVT taasteke või surmlõppega KATE või mitte. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti SVT taastekke, surmlõppeta KATE ja mis tahes põhjusel suremuse liitnäitajana.

Uuringus Einstein Choice hinnati sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud 3396 patsiendil surmlõppega KATE või surmlõppeta sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest juhuslikustamise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti SVT taastekke või surmlõppega või surmlõppeta KATE liitnäitajana.

Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001; mittehalvemuse uuring); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse uuring). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja koos oluliste veritsusjuhtudega) oli HR-iga 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariin/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati VTE taastekke juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 36 51 Sümptomaatilise KATE taasteke 20 18 Sümptomaatilise SVT taasteke 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0

Surmlõppega KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 139 138 Olulised veritsusjuhud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus).

Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariin/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati VTE taastekke juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484).

Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused olid rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariin/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariin/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789). Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused

Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke * 50 44 Sümptomaatilise KATE taasteke 23 20 Sümptomaatilise SVT taasteke 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2 Surmlõppega KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 249 274 Olulised veritsusjuhud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684).

Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal tehti eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8).

Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused

Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 86 95 Sümptomaatilise KATE taasteke 43 38 Sümptomaatilise SVT taasteke 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Surmlõppega KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 388 412 Olulised veritsusjuhud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186).

Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedus patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, oli arvuliselt mitteoluliselt suurem võrreldes platseeboga. Ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedus oli suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, võrreldes platseeboga.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 1197 patsienti jätkuva ravi ja venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatilise VTE taasteke* 8 42 Sümptomaatilise KATE taasteke 2 13 Sümptomaatilise SVT taasteke 5 31 Surmlõppega KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Olulised veritsusjuhud 4 0 Kliiniliselt oluline mittesuur verejooks 32 7 a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas.

* p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393).

Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja parem nii 20 mg rivaroksabaani kui ka 10 mg rivaroksabaani annusega, võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedus oli 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientidel sarnane 100 mg atsetüülsalitsüülhappe annusega.

Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendil venoosse trombemboolia taastekke jätkuv Ravi annus Rivaroksabaan Rivaroksabaan ASA Ravi kestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] päeva 350 [186…362] päeva [interkvartiilne vahemik] Sümptomaatilise VTE taasteke 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) Sümptomaatilise KATE taasteke 6 6 19 Sümptomaatilise SVT taasteke 9 8 30 Surmlõppega KATE/surm, mille 2 0 2 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,0%) (0,2%) Sümptomaatilise VTE taasteke, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS-i süsteemne emboolia Olulised veritsusjuhud 6 5 3 Kliiniliselt oluline mittesuur 30 22 20 verejooks (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatilise VTE taasteke või 23 17 53 oluline veritsus (kliiniline kogukasu) (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%)

* p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59). ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR= 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist, k.a VTE taasteke, olulised veritsused ja surm, hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Oluliste veritsuste, VTE taastekke ja mis tahes põhjusel suremuse esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Ravirühmade vahel oli uuringueelseid erinevusi, k.a vanuse, pahaloomulise kasvaja ning neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellegipoolest võisid segavad tegurid tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted (HR) rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: olulised veritsused 0,77 (95% CI 0,40…1,50), VTE taasteke 0,91 (95% CI 0,54…1,54), mis tahes põhjusel suremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke

ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE/trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74) ja teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises laste uuringus uuriti kokku 727 kinnitatud ägeda VTE-ga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel alates sünnist kuni < 18-aastani sarnane rivaroksabaani ekspositsioon kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas, nagu kinnitati III faasi uuringus (vt lõik 5.2).

Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 kinnitatud VTE-ga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalse veenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST, 74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 84/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti, 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti, 47,5%, ja 35 patsienti, 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti, 68,5%). Rivaroksabaani rühmas alla 6-kuustel imikutel CVST ei esinenud. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas).

438 lapsel (87,6%) tekitasid VTE püsivad, mööduvad või mõlemad, nii püsivad kui ka mööduvad riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksi terapeutiliste annustega ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE- ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtega 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuud (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuud). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE taasteke. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste mittesuurte verejooksude (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) koondnäitaja. Sõltumatu hindamiskomitee, kellele oli ravirühmadesse jaotus pimendatud, hindas tsentraalselt kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajaid. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud tabelites 11 ja 12 allpool.

VTE taasteket esines rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 5 patsiendil 165-st. Suurte verejooksude ja CRNMB koondnäitajast teatati rivaroksabaani ravirühmas 10 patsiendil 329-st (3%) ja võrdlusravimi rühmas 3 patsiendil 162-st (1,9%). Kliinilisest netokasust (sümptomaatilise VTE taasteke pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 7 patsiendil 165-st. Piltuuringu kordamisel ilmnes trombi normaliseerumine rivaroksabaani ravi saanud 128 patsiendil 335-st ja 43 võrdlusravimi rühma patsiendil 165-st. Need leiud olid erinevates vanuserühmades sarnased. Rivaroksabaani ravirühmas esines ravist tingitud mis tahes verejookse 119 lapsel (36,2%), võrdlusravimi rühmas 45 lapsel (27,8%).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim VTE taasteke (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval piltuuringul (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse puudumine (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI korduval piltuuringul 4,0%...9,2%) 7,3%...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Koondnäitaja: sümptomaatilise VTE taasteke + suur 4 7 verejooks (kliiniline netokasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud või 1 1 mitte) (0,3%; 95% CI (0,6%; 95% CI * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed. Tabel 12. Ohutuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Koondnäitaja: suur verejooks + CRNMB (esmane 10 3 ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur verejooks 0 2 Ravist tingitud mis tahes verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Ohutusanalüüsi valim, kõik randomiseeritud ja vähemalt ühe annuse uuringuravimit saanud lapsed. Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid VTE-ga laste populatsioonis ja SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis suures osas sarnased. Siiski oli VTE-ga laste populatsioonis mis tahes verejooksuga patsientide osakaal suurem kui SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis. Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kes on kolmikpositiivsed Uurija toetatud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ning oli suur trombemboolilise tüsistuse risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi uuringutulemust positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad). Uuring lõpetati enneaegselt pärast 120 patsiendi kaasamist, sest rivaroksabaani rühmas oli rohkem tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti juhuslikustati 20 mg rivaroksabaani rühma (15 mg patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi juhte oli rivaroksabaani rühma juhuslikustatud patsientidel 12% (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuslikustatud patsientidel juhtudest ei teatatud. Oluline veritsus tekkis 4 patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja 2 patsiendil (3%) varfariini rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Järgmine teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral on selle biosaadavus suur (80…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Rivaroksabaani annuste 2,5 mg ja 10 mg AUC ega C ei muutu, kui ravimit võetakse koos toiduga. Tühja kõhuga manustatud 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide manustamisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga manustatud tabletiga, mis osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaan 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga manustamisel oli rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste varieeruvus on mõõdukas, isikutevahelise varieerumisega (CV%) vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Kontsentratsioon vereplasmas väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja kontsentratsiooni vereplasmas vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka veega segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedel toit. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni graanulite suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs. suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine vereplasma valkudega suur, ligikaudu 92…95%, ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed Puuduvad spetsiifiliselt andmed rivaroksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada ss allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine V 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu.

Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja Bcrp (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel vereplasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi.

Lapsed Metabolismi puudutavad spetsiifilised andmed laste kohta puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud kliirens laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t ) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes, olles 4,2 h noorukitel, ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning väheneb lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tunnini ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tunnini. Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel ei olnud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja -dünaamilistes parameetrites. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poiss- ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas.

Eakad Eakatel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad kontsentratsioonid vereplasmas, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad, peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel põhineb rivaroksabaani annus kehakaalul. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus või rasvumine mõjutaks oluliselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud rivaroksabaani ekspositsioonis olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi Jaapani, Hiina või Aasia päritolu lastel (väljaspool Jaapanit ja Hiinat), võrreldes laste üldpopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child- Pugh klass A) avaldusid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu, nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena

kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad.

Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes samuti vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) üle üheaastaste laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kellele manustati 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 215 (22…535) μg/l ja 32 (6…239) μg/l.

Tabelis 13 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% intervall) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane ekspositsioon, kui täiskasvanud SVT-ga patsientidel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas. Proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed.

Tabel 13. Kokkuvõtlikud statistilised andmed (geomeetriline keskmine (90% intervall)) rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi Ajavahemikud Üks kord N 12…< 18 aastat N 6…< 12 aastat ööpäevas 2,5...4 h pärast 171 241,5 24 229,7 manustamist (105...484) (91,5...777) 20...24 h pärast 151 20,6 24 15,9 manustamist (5,69...66,5) (3,42...45,5) Kaks korda N 6...< 12 aastat N 2...< 6 aastat N 0,5...< 2 aastat ööpäevas 2,5...4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. manustamist (46,0...343) (70,7...438) 10...16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 manustamist (7,99...94,9) (0,25...127) (n.c....n.c.) Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist kuni N 0,5...< 2 aastat N Sünnist kuni ööpäevas < 2 aastat < 0,5 aastat 0,5...3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 manustamist (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) 7...8 h pärast 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) n.c. = ei arvutatud (not calculated). Statistika arvutustes asendati LLOQ (madalaim määramispiir, lower limit of quantification) alla jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Rivaroksabaani vereplasma kontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenesid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Uuringus, kus noortele rottidele manustati alates 4. päevast pärast sündi kuni kolme kuu jooksul rivaroksabaani, täheldati annusest sõltumatut periinsulaarsete verejooksude sagenemist. Spetsiifilist toksilisust mõne organi suhtes ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Hüpromelloos 2910 Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Polümeerikate Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVDC/alumiiniumblistrid karbis.

Pakendi suurused: 5, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 45, 50, 56, 90, 98 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja seega toimeaine ekspositsiooni. Pärast rivaroksabaani 15 mg või 20 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Salme 33 50106 Tartu Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1032721

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.02.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026