RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ranolazine STADA 375 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ranolazine STADA 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ranolazine STADA 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 375 mg ranolasiini. Üks tablett sisaldab 500 mg ranolasiini. Üks tablett sisaldab 750 mg ranolasiini. INN. Ranolazinum Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett

375 mg: Valge, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett mõõtudega 15 mm x 7,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „375“. 500 mg: Valge, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett mõõtudega 16,5 mm x 8,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „500“. 750 mg: Valge, piklik, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett mõõtudega 19 mm x 9,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükis „750“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sümptomaatiline ravi stabiilse stenokardiaga täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt kontrollile esmavaliku stenokardiaravimitega (nt beetablokaatorid ja/või kaltsiumi antagonistid) või kes neid ravimeid ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ranolazine STADA’t turustatakse 375 mg, 500 mg ja 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena.

Täiskasvanud: Ranolazine STADA soovituslik algannus on 375 mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada 2…4 nädala pärast tasemeni 500 mg kaks korda ööpäevas ja tiitrida olenevalt patsiendi ravivastusest täiendavalt soovitatava maksimaalse annuseni 750 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Raviga seotud kõrvalnähtude (nt pearinglus, iiveldus või oksendamine) tekkimisel võib osutuda vajalikuks tiitrida Ranolazine STADA annust väiksemaks, tasemele 500 mg või 375 mg kaks korda ööpäevas. Kui sümptomid pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi katkestada. Samaaegne ravi CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega: Patsientidel, keda ravitakse mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt diltiaseem, flukonasool, erütromütsiin) või P-gp inhibiitoritega (nt verapamiil, tsüklosporiin), on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Neerukahjustus: Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on Ranolazine STADA kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus: Kerge maksakahjustusega patsientidel on soovitatav annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidele on Ranolazine STADA kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad: Eakatel patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõik 4.4). Eakatel võib ranolasiini kontsentratsioon tõusta, mis on tingitud neerufunktsiooni vanusest tulenevast halvenemisest (vt lõik 5.2). Eakatel esines kõrvaltoimeid sagedamini (vt lõik 4.8).

Väike kehakaal: Väikese kehakaaluga (≤ 60 kg) patsientidel esines kõrvaltoimeid sagedamini. Väikese kehakaaluga patsientidel tuleb annust ettevaatlikult tiitrida (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Südame paispuudulikkus: Mõõduka või raske südame paispuudulikkusega patsientidel (NYHA III...IV klass) tuleb annust tiitrida ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Ranolasiini ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Ranolazine STADA tabletid tuleb veega tervelt alla neelata ning neid ei tohi purustada, murda ega närida. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1. Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Ia klassi (nt kinidiin) või III klassi (nt dofetiliid, sotalool) antiarütmikumide, välja arvatud amiodarooni samaaegne manustamine.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatlik peab olema ranolasiini määramisel või annuse suuremaks tiitrimisel patsientidele, kelle puhul eeldatakse kontsentratsiooni tõusu:

• mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);
• P-gp inhibiitorite samaaegne manustamine (vt lõigud 4.2 ja 4.5);
• kerge maksakahjustus (vt lõigud 4.2 ja 5.2);
• kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• eakad (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• väikese kehakaaluga patsiendid (≤ 60 kg) (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2);
• mõõduka või raske kongestiivse südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III...IV klass) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit koos, suureneb kontsentratsioon eeldatavasti

summeeruvalt. Tõenäoline on annusest sõltuvate kõrvalnähtude tekkimine. Ranolasiini kasutamisel patsientidel, kellel esineb mitu nimetatud tegurit, tuleb patsienti sageli jälgida kõrvalnähtude suhtes ning vajaduse korral annust vähendada ja ravi katkestada.

Kontsentratsiooni tõusust tulenev kõrvaltoimete sagenemise oht on suurem patsientidel, kellel puudub CYP2D6 aktiivsus (aeglased metaboliseerijad), võrreldes uuringus osalejatega, kellel on CYP2D6 metaboliseerimisvõime (ulatuslikud metaboliseerijad) (vt lõik 5.2). Eelnimetatud ettevaatusabinõud põhinevad CYP2D6 aeglasest metaboliseerijast patsientide riskil ning on vajalikud, kui CYP2D6 staatus ei ole teada. CYP2D6 ulatusliku metabolismiga patsientidel on ettevaatusabinõude vajalikkus väiksem. Kui patsiendi CYP2D6 staatus on kindlaks määratud (nt genotüüpimise teel) või on selle metabolism teadaolevalt ulatuslik, võib ranolasiini neil patsientidel ettevaatlikult kasutada, kui neil on mitu eelnimetatud riskitegurit. QT intervalli pikenemine: Ranolasiin blokeerib IKr ja pikendab QTc-intervalli sõltuvalt annusest. Patsientide ja tervete vabatahtlike kohta saadud koondandmete populatsioonipõhine analüüs näitas, et plasmakontsentratsiooni ja QTc-intervalli suhte kalle oli hinnanguliselt 2,4 msek 1000 ng/ml kohta, mis tähendab pikenemist ligikaudu 2…7 msek võrra kogu plasmakontsentratsiooni vahemikus ranolasiini kasutamisel 500…1000 mg kaks korda ööpäevas. Seepärast tuleb olla ettevaatlik patsientide ravimisel, kellel on kaasasündinud või perekonnas esinenud pikenenud QT-intervalli sündroom või teadaolev omandatud QT-intervalli pikenemine või kes kasutavad QTc-intervalli mõjutavaid ravimeid (vt ka lõik 4.5). Ravimi koostoime: Samaaegne manustamine CYP3A4 indutseerivate ainetega vähendab eeldatavasti ravimi toimet. Ranolasiini ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad ravi CYP3A4 indutseerivate ainetega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus: Neerufunktsioon vanusega halveneb, mistõttu on tähtis ravi ajal ranolasiiniga neerufunktsiooni regulaarselt kontrollida (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).

Naatrium: Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi toimeainet prolongeeritult vabastavas tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite toime ranolasiinile

CYP3A4 või P-gp inhibiitorid: Ranolasiin on tsütokroom CYP3A4 substraat. CYP3A4 inhibiitorid suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Plasmakontsentratsiooni suurenedes võib suureneda ka annusega seotud kõrvaltoimete (nt iiveldus, pearinglus) tõenäosus. Samaaegne ravi ketokonasooliga 200 mg kaks korda ööpäevas suurendas ranolasiini kõveraalust pindala (AUC) ravi ajal ranolasiiniga 3,0…3,9-kordselt. Ranolasiini kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ka greibimahl on tugev CYP3A4 inhibiitor.

Diltiaseem (180…360 mg üks kord ööpäevas) kui mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor suurendab annusest sõltuvalt 1,5…2,4-kordselt ranolasiini keskmisi tasakaalukontsentratsioone. Patsientidel, keda ravitakse diltiaseemi ja muude mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool), on soovitatav ranolasiini annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks ranolasiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Ranolasiin on P-gp substraat. P-gp inhibiitorid (nt tsüklosporiin, verapamiil) suurendavad ranolasiini kontsentratsiooni vereplasmas. Verapamiil (120 mg kolm korda ööpäevas) suurendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone 2,2-kordselt. Patsientidel, keda ravitakse P-gp inhibiitoritega, on soovitatav ranolasiini annust ettevaatlikult tiitrida. Võib osutuda vajalikuks ranolasiini annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

CYP3A4 indutseerivad ained: Rifampitsiin (600 mg üks kord ööpäevas) vähendab ranolasiini tasakaalukontsentratsioone ligikaudu 95%. Ravi alustamist ranolasiiniga tuleb vältida CYP3A4 indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) kasutamise ajal (vt lõik 4.4).

CYP2D6 inhibiitorid: Ranolasiin metaboliseerub osaliselt CYP2D6 abil; seetõttu võivad selle ensüümi inhibiitorid suurendada ranolasiini kontsentratsioone vereplasmas. Tugev CYP2D6 inhibiitor paroksetiin suurendas annuses 20 mg üks kord ööpäevas ranolasiini tasakaalukontsentratsioone vereplasmas annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas keskmiselt 1,2 korda. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Annusel 500 mg kaks korda ööpäevas võib ravimi kasutamine koos tugeva CYP2D6 inhibiitoriga suurendada ranolasiini kõveraalust pindala ligikaudu 62% võrra. Ranolasiini toime muudele ravimitele

Ranolasiin on mõõdukas kuni tugev P-gp inhibiitor ja kerge CYP3A4 inhibiitor ning võib suurendada P-gp või CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas. P-gp poolt transporditavate ravimite jaotumine kudedes võib suureneda.

Võib tekkida vajadus kohaldada tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise laiusega CYP3A4 susbtraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus) annuseid, sest ranolasiin võib suurendada nende ravimite plasmasisaldusi. Kättesaadavad andmed näitavad, et ranolasiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. 750 mg ranolasiini annuse kasutamine kaks korda ööpäevas suurendas metoprolooli kontsentratsiooni 1,8 korda. Samaaegsel manustamisel ranolasiiniga võib suureneda metoprolooli või teiste CYP2D6 substraatide (nt propafenoon ja flekainiid või vähemal määral tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide) kontsentratsioon ning võib osutuda vajalikuks nende ravimite annuseid vähendada.

CYP2B6 inhibeerimise potentsiaali ei ole hinnatud. Samaaegsel manustamisel CYP2B6 substraatidega (nt bupropioon, efavirens, tsüklofosfamiid) on soovitatav olla ettevaatlik.

Digoksiin: Ranolasiini manustamisel koos digoksiiniga on esinenud digoksiini kontsentratsiooni keskmiselt 1,5-kordset tõusu. Seetõttu on vaja pärast ravi alustamist ja lõpetamist ranolasiiniga jälgida digoksiini tasemeid. Simvastatiin: Simvastatiini metabolism ja kliirens on suuresti sõltuvad CYP3A4-st. Ranolasiini kasutamisel 1000 mg kaks korda ööpäevas suurenesid simvastatiinlaktooni ja simvastatiinhappe kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 2 korda. Suurte simvastatiini annustega on seostatud rabdomüolüüsi, samuti on turuletulekujärgselt rabdomüolüüsi täheldatud patsientidel, kes saavad raviks ranolasiini ja simvastatiini. Kui patsient saab raviks ranolasiini mis tahes annuses, tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ga üks kord ööpäevas.

Atorvastatiin: Ranolasiini annus 1000 mg kaks korda ööpäevas suurendas atorvastatiini annusest 80 mg üks kord ööpäevas tulenevat kontsentratsiooni maksimumi (C ) ja AUC vastavalt 1,4 ja 1,3 korda ja muutis atorvastatiini metaboliitide kontsentratsiooni maksimumi (C ) ja AUC vähem kui 35%. Ranolasiini kasutamise ajal tuleb atorvastatiini annust vähendada ja kohaldada sobivat kliinilist jälgimist. Rannolasiini kasutamise ajal võib kaaluda ka teiste statiinide, mis metaboliseeruvad üle CYP3A4 (nt: lovastatiin) annuse vähendamist. Takroliimus, tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus: Ranolasiini manustamise järel on patsientidel täheldatud takroliimuse (CYP3A4 substraat) plasmasisalduse suurenemist. Ranolasiini ja takroliimuse koosmanustamisel on soovitatav jälgida takroliimuse plasmasisaldust ning vajaduse korral muuta takroliimuse annustamist. Sama soovitus kehtib ka teiste kitsa terapeutilise laiusega CYP3A4 susbstraatide kohta (nt tsüklosporiin, siroliimus, everoliimus).

Ravimid, mida transpordib orgaaniliste katioonide transporter-2 (OCT2): Metformiini (kasutatuna 1000 mg kaks korda ööpäevas) plasmakontsentratsioon suurenes 1,4 ja 1,8 korda teist tüüpi diabeediga isikutel, kes samaaegselt kasutasid ranolasiini vastavalt 500 mg ja 1000 mg kaks korda ööpäevas. Teised OCT2 substraadid, seal hulgas (kuid mitte ainult) pindolool ja varenikliin võivad olla mõjutatud samal määral.

Teoreetiline oht on, et ranolasiini samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli, võib tekitada farmakodünaamilise koostoime ja suurendada võimalikku ventrikulaarsete arütmiate riski. Sellised ravimid on näiteks teatavad antihistamiinikumid (nt terfenadiin, astemisool, misolastiin), teatavad antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, prokaiinamiid), erütromütsiin ja tritsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, doksepiin, amitriptüliin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Ranolasiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed näitavad embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Ranolasiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine: Ei ole teada, kas ranolasiin eritub inimese rinnapiima. Rottidel olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed on näidatud ranolasiini eritumist piima (üksikasjad vt lõik 5.3). Oht imetatavale lapsele ei ole välistatud. Imetamise ajal ei tohi ranolasiini kasutada. Fertiilsus: Loomadega läbi viidud reproduktsiooniuuringud ei näidanud kahjulikke toimeid viljakusele (vt lõik 5.3). Ranolasiini toime inimese fertiilsusele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ranolasiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ranolasiin võib põhjustada pearinglust, nägemise ähmastumist, diploopiat, segasusseisundit, koordinatsiooni häireid ja hallutsinatsioone (vt lõik 4.8), mis võib kahjustada autojuhtimist ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ranolasiini kasutavatel patsientidel tekkivad kõrvaltoimed on üldjuhul kerged kuni mõõdukad ning tekivad sageli ravi 2 esimese nädala jooksul. Neist teatati kliinilise arendusprogrammi 3. faasis, milles osales kokku 1030 kroonilise stenokardiaga patsienti, keda raviti ranolasiiniga. Allpool on loetletud organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Sagedust määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: anoreksia, isu vähenemine, dehüdratsioon. Harv: hüponatreemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: ärevus, unetus, segasusseisund, hallutsinatsioon. Harv: desorientatsioon.

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu. Aeg-ajalt: letargia, sünkoop, hüpesteesia, unisus, treemor, posturaalne pearinglus, paresteesia. Harv: amneesia, teadvuse ähmastumine, teadvuse kaotus, koordinatsiooni häire, kõnnaku häire, parosmia.

Teadmata: müokloonus.

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine, nägemishäired, diploopia.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: vertiigo, tinnitus. Harv: kuulmislangus. Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: kuumahoog, hüpotensioon. Harv: perifeerne külmatunne, ortostaatiline hüpotensioon.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe, köha, epistaksis. Harv: kurguvalu.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, oksendamine, iiveldus. Aeg-ajalt: kõhuvalu, suukuivus, düspepsia, kõhupuhitus, ebamugavustunne maos. Harv: pankreatiit, erosiivne duodeniit, suu hüpesteesia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: kihelus, hüperhidroos. Harv: angioödeem, allergiline dermatiit, nõgestõbi, külm higi, lööve. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: jäsemete valu, lihaskrambid, liigeste turse, lihasnõrkus.

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: düsuuria, hematuuria, kromatuuria. Harv: äge neerupuudulikkus, uriini retentsioon.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv: erektsioonihäired. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia. Aeg-ajalt: väsimus, perifeerne turse.

Uuringud Aeg-ajalt: vere kreatiniinisisalduse tõus, vere uureasisalduse tõus, korrigeeritud QT-intervalli pikenemine, trombotsüütide või valgeliblede arvu suurenemine, kehakaalu langus. Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Uuringus MERLIN-TIMI 36 oli kõrvaltoimete profiil üldiselt samasugune. Selle pikaajalise uuringu käigus teatati ka ägedast neerupuudulikkusest, mida esines vähem kui 1% nii ranolasiini kui platseebot saanud patsientidel. Analüüsid patsientidel, kellel võib pidada kõrvalnähtude ohtu suuremaks nende ravimisel teiste stenokardiaravimitega, nt kellel on diabeet, I või II astme südamepuudulikkus või obstruktiivne kopsuhaigus, kinnitasid, et nende seisunditega ei kaasnenud kõrvaltoimete sageduse kliiniliselt oluline suurenemine. RIVER-PCI uuringus (vt lõik 5.1), kus mittetäieliku revaskularisatsiooniga patsientidele PKI protseduuri järgselt manustati ligikaudu 70 nädala jooksul ranolasiini kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot, täheldati ranolasiiniga ravitud patsientidel kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli ranolasiini rühmas suurem südame paispuudulikkuse teatamise sagedus (2,2% vs. 1,0% platseeboga). Samuti esines transitoorset isheemilist atakki sagedamini

patsientidel, keda raviti 1000 mg ranolasiiniga kaks korda ööpäevas, võrreldes platseeboga (vastavalt 1,0% vs. 0,2%), kuid insuldi esinemissagedus oli ravirühmades sarnane (ranolasiiniga 1,7% vs. platseeboga 1,5%).

Eakad, neerukahjustus ja väike kehakaal: Eakatel ja neerukahjustusega patsientidel esines kõrvaltoimeid üldiselt sagedamini; neil alarühmadel esines aga sama tüüpi nähte kui üldises populatsioonis. Kõige sagedamini ranolasiini kasutamisel esinenud kõrvaltoimetest (platseeboga korrigeeritud sagedused) esinesid eakatel (≥75 aastat) sagedamini kui noorematel patsientidel (<75 aastat) järgmised kõrvaltoimed: kõhukinnisus (8%, võrreldes 5%-ga), iiveldus (6%, võrreldes 3%-ga), hüpotensioon (5%, võrreldes 1%-ga) ja oksendamine (4%, võrreldes 1%-ga). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) esines, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens > 80 ml/min), kõige sagedamini järgmisi nähte järgmiste platseeboga korrigeeritud sagedustega: kõhukinnisus (8%, võrreldes 4%-ga), pearinglus (7%, võrreldes 5%-ga) ja iiveldus (4%, võrreldes 2%-ga).

Väikese kehakaaluga patsientidel (≤ 60 kg) esinenud kõrvaltoimed olid üldiselt oma tüübilt ja sageduselt sarnased suurema kehakaaluga (>60 kg) patsientidel esinenud kõrvaltoimetega; järgmiste sagedate kõrvaltoimete platseeboga korrigeeritud esinemissagedused olid siiski väiksema kehakaaluga patsientidel suuremad kui raskematel patsientidel: iiveldus (14%, võrreldes 2%-ga), oksendamine (6%, võrreldes 1%-ga) ja hüpotensioon (4%, võrreldes 2%-ga).

Laboratoorsed tulemused: Ranolasiini kasutanud tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel esines väikesi kliiniliselt ebaolulisi pöörduvaid seerumi kreatiniinitaseme tõuse. Nende leidudega ei kaasnenud toksilisuse avaldumist neerudel. Tervete vabatahtlike neerufunktsiooni uuring näitas kreatiniini kliirensi vähenemist, kuigi glomerulaarfiltratsiooni kiiruses ei olnud neerutuubulitest kreatiniini eritumise inhibitsioonile viitavaid muutusi. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suure suukaudse annuse talutavuse uuringus stenokardiaga patsientidega suurenes pearingluse, iivelduse ja oksendamise esinemissagedus annusest sõltuvalt. Lisaks neile kõrvalnähtudele täheldati intravenoosse üleannustamise uuringus tervete vabatahtlikega diploopiat, letargiat ja sünkoopi. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning anda sümptomaatilist ja toetavat ravi.

Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, seega ei ole täielik kliirens hemodialüüsi teel tõenäoline.

Turuletulekujärgselt on teatatud tahtlikust üleannustamisest kas ainult ranolasiiniga või kombinatsioonis teiste ravimitega, mis on lõppenud surmaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised südamesse toimivad preparaadid, ATC-kood: C01EB18

Toimemehhanism: Ranolasiini toimemehhanism on suures osas teadmata. Ranolasiinil võib olla teatav stenokardiavastane toime hilise naatriumivoo inhibeerimise tõttu südamerakkudes. See vähendab naatriumi rakusisest kuhjumist ja seega vähendab rakkudes kaltsiumi ülekoormust. Arvatakse, et ranolasiin vähendab oma hilist naatriumivoogu vähendava toime kaudu neid ioonide tasakaaluhäireid

rakkudes ka isheemia korral. See rakkude kaltsiumi ülekoormuse vähendamine parandab eeldatavasti südamelihase lõõgastumist ja seega vähendab vasaku vatsakese diastoolset jäikust. Kliinilisteks tõenditeks ranolasiini pärssiva toime kohta hilisele naatriumivoole on QTc-intervalli oluline lühenemine ja diastoolse lõõgastumise paranemine avatud uuringus 5 pikenenud QT-sündroomiga patsiendiga (LQT3 koos SCN5A ∆KPQ geenimutatsiooniga).

Need toimed ei sõltu muutustest südame löögisageduses, vererõhus ega vasodilatsioonis.

Farmakodünaamilised toimed Hemodünaamilised toimed: Ranolasiini kas monoteraapiana või koos teiste stenokardiaravimitega kasutanud patsientidel täheldati kontrollitud uuringutes minimaalset keskmise südame löögisageduse (< 2 lööki minutis) ja keskmise süstoolse vererõhu (< 3 mm Hg) vähenemist.

EKG-ga avastatavad toimed: Ranolasiiniga ravitud patsientidel on täheldatud QTc-intervalli annuse ja plasmakontsentratsiooniga seotud pikenemist (ligikaudu 6 msek annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas), T-saki amplituudi vähenemist ning teatavatel juhtudel sälgulist T-sakki. Need ranolasiini toimed pindmisele EKG-le arvatakse tulenevat vatsakese aktsioonipotentsiaali pikendavast kiiresti korrigeeruva kaaliumivoo pärssimisest ja vatsakese aktsioonipotentsiaali lühendava hilise naatriumivoo pärssimisest. 1308 patsiendi ja terve vabatahtliku kohta saadud koondandmete populatsioonianalüüs näitas QTc keskmist suurenemist lähteseisundiga võrreldes 2,4 msek võrra 1000 ng/ml ranolasiini plasmakontsentratsiooni kohta. See väärtus on kooskõlas pöördeliste kliiniliste uuringute andmetega, mille kohaselt QTcF (Fridericia korrektsiooni) muutus lähteandmetega võrreldes pärast annuseid 500 ja 750 mg kaks korda päevas oli keskmiselt 1,9 ja 4,96 msek. Kliiniliselt olulise maksakahjustusega patsientidel on see kalle suurem. Suures uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 patsiendiga, kellel oli äge koronaarsündroom ehk ebastabiilne stenokardia/ST elevatsioonita müokardi infarkt (UA/NSTEMI ACS), ei olnud ranolasiini rühmas platseeboga võrreldes erinevusi kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) või kardiaalse äkksurma ohus (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) ega sümptomaatilise registreeritud arütmia sageduses (3,0%, võrreldes 3,1%-ga).

Ranolasiini kasutanud 3162 patsiendil ei leitud MERLIN-TIMI 36 uuringus 7-päevase Holteri monitooringu jooksul proarütmilist toimet. Ranolasiini kasutanud patsientidel esines arütmiat oluliselt vähem (80%) kui platseebo rühmas (87%), sealhulgas ventrikulaarset tahhükardiat ≥ 8 lööki (5% võrreldes 8%-ga). Kliiniline efektiivsus ja ohutus: Kliinilised uuringud näitasid ranolasiini efektiivsust ja ohutust kroonilise stenokardiaga patsientidel selle kasutamisel monoteraapiana või teiste stenokardiaravimite ebapiisava toime korral.

Otsustava tähtsusega uuringus CARISA kasutati ranolasiini lisaks ravile atenolooliga 50 mg üks kord ööpäevas, amlodipiiniga 5 mg üks kord ööpäevas või diltiaseemiga 180 mg üks kord ööpäevas. 823 patsienti (23% neist naised) randomiseeriti uuringusse, milles kasutati 12-nädalase ravi jooksul ranolasiini 750 mg kaks korda ööpäevas või 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseebot. Ranolasiin pikendas selle kasutamisel lisaravimina 12-nädalase ravi tulemusena platseebost efektiivsemalt mõlema uuritud annusega koormuse kestust, võrreldes lähtetasemega. Kuid kahe annuse puhul koormuse kestus ei erinenud (24 sekundit, võrreldes platseeboga; p ≤ 0,03). Ranolasiini kasutamise tulemusena vähenes, võrreldes platseeboga, oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine. Ravi ajal ranolasiiniga harjumist ei tekkinud ja pärast ravi järsku katkestamist stenokardiahoogude sagenemist ei täheldatud. Koormuse kestus paranes 1000 mg kaks korda ööpäevas kasutatud annuse puhul naistel ligikaudu 33% meeste kestuse paranemismäärast. Kuid stenokardiahoogude sagedus ja nitroglütseriini kasutamine vähenesid naistel ja meestel sarnaselt. Võttes arvesse kõrvaltoimete sõltuvust annusest ja efektiivsuse sarnasust annustel 750 ja 1000 mg kaks korda ööpäevas, on soovitatav kasutada maksimaalse annusena 750 mg kaks korda ööpäevas.

Teises uuringus ERICA kasutati ranolasiini lisaks ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord ööpäevas (maksimaalne ettenähtud annus). 565 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas ranolasiini algannust 500 mg kaks korda ööpäevas või platseebot 1 nädala jooksul, millele järgnes 6 nädalat kestnud ravi ranolasiiniga 1000 mg kaks korda ööpäevas või platseeboga lisaks samaaegsele ravile amlodipiiniga 10 mg üks kord ööpäevas. Peale selle kasutas 45% uuringu populatsioonist ka pika toimeajaga nitraate. Ranolasiini kasutamise tulemusena vähenes, võrreldes platseeboga, oluliselt stenokardiahoogude arv nädalas (p = 0,028) ja lühiajalise toimega nitroglütseriini kasutamine (p = 0,014). Nii stenokardiahoogude keskmine arv kui ka kasutatud nitroglütseriini tablettide arv vähenesid ligikaudu ühe võrra nädalas. Põhilises annuse kindlaksmääramise uuringus MARISA kasutati ranolasiini monoteraapiana. 191 patsienti randomiseeriti raviks ranolasiiniga 500 mg kaks korda ööpäevas, 1000 mg kaks korda ööpäevas,1500 mg kaks korda ööpäevas ja vastavasse platseeborühma, igaühte ristuuringuna 1 nädalaks. Ranolasiin pikendas kõikide uuritud annustega platseebost oluliselt paremini koormuse kestust, stenokardiahooni kulunud aega ja 1 mm ST-segmendi depressioonini kulunud aega, ning täheldati ravivastuse sõltuvust annusest. Koormuse kestuse paranemine oli, võrreldes platseeboga, statistiliselt oluline ranolasiini kõigi kolme annuse puhul, alates 24 sekundist 500 mg kasutamisel kaks korda ööpäevas kuni 46 sekundini annusel 1500 mg kaks korda ööpäevas, mis näitab ravivastuse sõltuvust annusest. Selles uuringus oli koormuse kestus kõige pikem 1500 mg kasutanud rühmas; kõrvaltoimete esinemine sagenes siiski disproportsionaalselt ja annusega 1500 mg uuringut ei jätkatud. Suures tulemusnäitajate uuringus (MERLIN-TIMI 36) 6560 ägeda koronaarsündroomi ehk ebastabiilse stenokardia/ST elevatsioonita müokardi infarktiga patsiendiga ei olnud kõikidel põhjustel suremuse (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,99) ja südamehaigusest põhjustatud äkksurma (suhteline risk ranolasiin:platseebo 0,87) riskis ega sümptomaatiliste dokumenteeritud arütmiate esinemissageduses (3,0% vs. 3,1%) ranolasiini rühma ja platseeborühma vahel erinevusi nende lisamisel tavapärasele raviskeemile (millesse kuulusid beetablokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid, nitraadid, trombotsüütide vastased ja lipiidide taset alandavad ravimid ja AKE-inhibiitorid). Ligikaudu pooltel uuringus MERLIN-TIMI 36 osalenud patsientidel oli esinenud stenokardiat. Tulemused näitasid, et ranolasiini kasutanud patsientidel oli koormuse kestus platseebot kasutanud patsientidega võrreldes 31 sekundi võrra pikem (p = 0,002). Seattle'i stenokardia küsimustik näitas olulist mõju mitmes dimensioonis, sealhulgas stenokardia esinemissagedusele (p < 0,001), võrreldes platseeboga ravitud patsientidega. Kontrolliga kliinilistes uuringutes osalejatest ei olnud valgest rassist vaid väike osa; seepärast ei ole võimalik teha järeldusi ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta muudest rassidest patsientidele.

III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga sündmuspõhises uuringus (RIVER-PCI) 2604 patsiendiga vanuses ≥ 18-aastat, kellel oli anamneesis krooniline stenokardia ja mittetäielik revaskularisatsioon pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni (PKI), tiitriti annus üles kuni 1000 mg kaks korda ööpäevas (annus, mis ei ole kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes heaks kiidetud). Esmase liittulemusnäitaja (aeg esmakordse isheemiast tingitud revaskularisatsioonini või isheemiast tingitud hospitaliseerimiseni ilma revaskularisatsioonita) osas ei ilmnenud ranolasiini rühma (26,2%) ega platseeborühma (28,3%) vahel olulisi erinevusi, riskitiheduste suhe 0,95; 95% CI 0,82...1,10; p = 0,48. Kõikidest põhjustest tingitud suremuse, kardiovaskulaarsete surmade või oluliste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete (major adverse cardiovascular events, MACE) ja südamepuudulikkusest tingitud hospitaliseerimiste risk oli ravirühmade üldpopulatsioonis sarnane, kuid MACE-d täheldati sagedamini ranolasiiniga ravitud kui platseebot saavatel ≥ 75-aastastel patsientidel (vastavalt 17,0% vs. 11,3%); lisaks esines ≥ 75-aastastel patsientidel kõikidest põhjustest tingitud suremuse arvuline suurenemine (9,2% vs. 5,1%; p = 0,074).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas (Cmax) täheldati tavaliselt 4,5 tunni (mediaanväärtusena) jooksul pärast Ranolazine STADA suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse üldjuhul 3 päeva jooksul annustamisega kaks korda ööpäevas.

Imendumine: Ranolasiini keskmine absoluutne biosaadavus pärast ranolasiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide suukaudset manustamist oli 35…50%, suure individuaalse varieerumisega. Ranolasiini ekspositsioon suureneb rohkem kui annusega proportsionaalselt. Kõveraalune pindala püsikontsentratsioonil suurenes 2,5- kuni 3-kordselt annuse suurendamisel 500 mg–lt 1000 mg-le kaks korda ööpäevas. Farmakokineetilises uuringus tervete vabatahtlikega oli pärast annust 500 mg kaks korda ööpäevas püsikontsentratsioon Cmax keskmiselt ligikaudu 1770 (standardhälve 1040) ng/ml ja püsikontsentratsiooni AUC0-12 keskmiselt 13700 (standardhälve 8290) ng x h/ml. Toit ei mõjuta ranolasiini imendumise määra ega ulatust. Jaotumine: Ligikaudu 62% ranolasiinist seondub plasmavalkudega, põhiliselt alfa-1 happe glükoproteiiniga ja nõrgalt albumiiniga. Keskmine jaotusruumala püsikontsentratsioonil (Vss) on ligikaudu 180 liitrit.

Eritumine: Ranolasiin elimineerub peamiselt metabolismi teel. Vähem kui 5% annusest eritub muutumatul kujul uriini ja roojaga. Pärast ühekordse 500 mg annuse [ C]-ranolasiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele väljus 73% radioaktiivsusest uriiniga ja 25% roojaga. Ranolasiini kliirens on annusest sõltuv ja väheneb annuse suurenedes. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist on ligikaudu 2…3 tundi. Ranolasiini lõplik poolväärtusaeg tasakaalukontsentratsioonil pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 7 tundi, kuna eliminatsiooni piirab imendumismäär.

Biotransformatsioon: Ranolasiini metabolism on kiire ja ulatuslik. Tervetel noortel täiskasvanutel moodustab pärast [ C]-ranolasiini ühekordse suukaudse 500 mg annuse manustamist ligikaudu 13% radioaktiivsusest vereplasmas sisalduv ranolasiin. Inimese vereplasmas (47 metaboliiti), uriinis (100 metaboliiti) ja roojas (25 metaboliiti) on määratud kindlaks suur hulk metaboliite. On määratud kindlaks 14 primaarset metabolismiteed, millest tähtsaimad on O-demetüülimine ja N-dealküülimine. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ranolasiin metaboliseerub eelkõige CYP3A4, aga ka CYP2D6 abil. Annusel 500 mg kaks korda ööpäevas oli CYP2D6 toimeta uuringus osalejatel (aeglane metabolism) kõveraalune pindala 62% suurem kui uuringus osalejatel, kellel oli CYP2D6 metaboliseerimise võime (ulatuslik metabolism). Vastav vahe annusel 1000 mg kaks korda ööpäevas oli 25%. Erirühmad Mitmesuguste tegurite mõju ranolasiini farmakokineetikale hinnati 928 stenokardiapatsiendist ja tervest vabatahtlikust koosnenud populatsiooni farmakokineetilise hindamise käigus. Soo mõju: Sugu farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud.

Eakad patsiendid: Ainult vanus farmakokineetilistele parameetritele kliiniliselt asjakohast mõju ei avaldanud. Eakatel võib siiski ranolasiini kontsentratsioon suureneda neerufunktsiooni vanusest tuleneva halvenemise tõttu.

Kehakaal: 40 kg kaaluvatel patsientidel oli võrreldes 70 kg kaaluvate patsientidega kontsentratsioon hinnanguliselt 1,4 korda suurem. Südame paispuudulikkus: NYHA III ja IV klassi südame paispuudulikkusega patsientidel olid plasmakontsentratsioonid hinnanguliselt ligikaudu 1,3 korda suuremad.

Neerukahjustus: Uuringus, milles hinnati neerufunktsiooni mõju ranolasiini farmakokineetikale, oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega uuringus osalejatel ranolasiini kõveraalune pindala keskmiselt 1,7…2 korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga uuringus osalejatel. Neerupuudulikkusega uuringus osalejatel täheldati kõveraaluse pindala suurt individuaalset varieerumist. Metaboliitide kõveraalune pindala suurenes neerufunktsiooni halvenedes. Raske neerukahjustusega patsientidel suurenes ühe ranolasiini farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi

kõveraalune pindala 5-kordselt.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis suurenes mõõduka kahjustusega (kreatiniini kliirens 40 ml/min) patsientidel ranolasiini kontsentratsioon hinnanguliselt 1,2-kordselt. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 10…30 ml/min) patsientidel suurenes ranolasiini kontsentratsioon hinnanguliselt 1,3…1,8-kordselt.

Dialüüsi mõju ranolasiini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Maksakahjustus: Ranolasiini farmakokineetikat on uuritud kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kerge maksakahjustus patsientide ranolasiini kõveraalust pindala ei mõjutanud, kuid mõõduka kahjustusega patsientidel suurenes see 1,8-kordselt. Neil patsientidel oli QT-intervalli pikenemine rohkem väljendunud. Lapsed: Ranolasiini farmakokineetilisi parameetreid lastel (< 18 aasta) ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele: ranolasiini kasutamisega seostati krampide tekkimist ja suremuse suurenemist rottidel ja koertel plasmakontsentratsioonidel, mis ületasid kavandatud maksimaalset kliinilist annust ligikaudu 3-kordselt. Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidega näitasid, et raviga kaasnesid muutused neerupealistes, kui annused olid veidi suuremad kliinilistel patsientidel kasutatavatest annustest. Seda toimet seostatakse plasma kolesteroolitasemete tõusuga. Inimestel ei ole samasuguseid muutusi leitud. Inimestel toimet adrenokortikaalteljele ei täheldatud.

Pikaajalistes kantserogeensuse uuringutes ranolasiini annustega kuni 50 mg/kg ööpäevas (150 mg/m ööpäevas) hiirtel ja 150 mg/kg ööpäevas (900 mg/m ööpäevas) rottidel ühtki liiki kasvajate esinemissageduse asjakohast suurenemist ei täheldatud. Need annused on mg/m alusel samaväärsed vastavalt 0,1- ja 0,8-kordse maksimaalse inimestele soovitatud annusega 2 grammi ning on nendel liikidel maksimaalsed talutavad annused. Suukaudne ranolasiini manustamine rottidele (nii isas- kui emasloomad), mis põhjustas vastavalt 3,6 või 6,6 korda kõrgema ekspositsiooni (AUC), kui on eeldatav inimestel, ei omanud toimet fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel läbiviidud embrüofetaalsetes uuringutes, kus emasloomadel oli ranolasiini plasmakontsentratsioon (AUC) sarnane inimestel eeldatavale kontsentratsioonile, ei täheldatud toimet küüliku lootele. Rottidel toime lootele puudus, kui emasloomade ekspositsioon (AUC) oli 2 korda kõrgem kui on eeldatav inimesel. Loote kaalu langust ja osteogeneesi vähenemist kirjeldati, kui emasloomade ekspositsioon oli 7,5 korda suurem inimesel eeldatavast. Kui lakteerivate loomade ekspositsioon oli 1,3 korda kõrgem inimesel eeldatavast, siis poegade postnataalset suremust ei täheldatud. Kuid postnataalset suremust täheldati koos ranolasiini eritumisega lakteeriva roti piima, kui ekspositsioon oli 3 korda kõrgem inimesel eeldatavast. Vastsündinud rottidel ei tekkinud kõrvaltoimeid kui ekspositsioon oli inimestel täheldatuga sarnane.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos 101 (E460) Metakrüülhappe etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) Naatriumhüdroksiid (E524)

Hüpromelloos E50 (E464) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhukese polümeerikatte süsteem AquaPolish P valge: Hüpromelloos E5 ja E15 (E464) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Makrogool 8000 (E1521) Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blister pappkarbis, milles paikneb 30, 60 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

375 mg: 1066522 500 mg: 1066622 750 mg: 1066722

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2022