RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Raltegravir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab raltegraviirkaaliumi koguses, mis vastab 600 mg raltegraviirile. INN. Raltegravirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane, ovaalne, mõõtudega 9,3 mm x 19 mm, polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis “30” ja teisel küljel “600”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg (vt lõigud 4.2, 4.4, 5.1 ja 5.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst. Annustamine

Raltegravir Zentiva‘t tuleb kasutada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravidega (anti- retroviral therapies, ART) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja lapsed Täiskasvanutel ja lastel (kehakaaluga vähemalt 40 kg) on soovitatav annus 1200 mg (kaks 600 mg tabletti) üks kord ööpäevas varem ravi mittesaanud patsientidele või patsientidele, kes on viroloogiliselt supresseeritud algse raviskeemiga 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas.

Lisaks on saadaval teised ravimvormid ja tugevused: Raltegraviir võib olla saadaval ka 400 mg tabletina kasutamiseks kaks korda ööpäevas HIV- infektsiooniga täiskasvanutel või lastel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 25 kg. 400 mg tabletti ei tohi kasutada 1200 mg üks kord ööpäevas raviskeemi manustamiseks. Raltegravir Zentiva on saadaval ainult 600 mg õhukese polümeerikattega tablettidena. Kui on vaja alternatiivset annust, tuleb kasutada teisi raltegraviiri ravimeid, millega on see võimalik.

Eakad Raltegraviiri kasutamise kohta eakatel on andmeid piiratult (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb Raltegravir Zentiva‘t kasutada neil ettevaatusega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raltegraviiri ohutus ja efektiivsus raske maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb Raltegravir Zentiva kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Raltegravir Zentiva 600 mg õhukese polümeerikattega tablettide ravimvormi ei tohi kasutada lastel kehakaaluga alla 40 kg.

Manustamisviis

Suukaudne. Raltegravir Zentiva 600 mg tablette võib manustada koos toiduga või ilma annusena 1200 mg üks kord ööpäevas. Tablette ei tohi närida, purustada ega poolitada oodatavate muutuste tõttu farmakokineetilises profiilis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave Patsiente tuleb teavitada, et retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks, samuti ei ole tõestatud, et see hoiab ära HIV ülekandumise teistele vere kaudu. Raltegraviiril on suhteliselt madal resistentsuse geneetiline barjäär. Seega, kui võimalik, tuleb raltegraviiri manustada koos kahe teise ART-iga, vähendamaks viirusevastase ravi ebaõnnestumise ja resistentsuse väljakujunemise ohtu (vt lõik 5.1).

Varem ravi mittesaanud patsientidel on kliiniliste uuringute andmed raltegraviiri kohta piirdunud kasutamisega kombinatsioonis kahe nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NRTI) (emtritsitabiin ja tenofoviir).

Depressioon Teatatud on depressioonist, sealhulgas suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest; eriti patsientidel, kellel on anamneesis depressioon või psühhiaatriline haigus. Patsientidega, kellel on anamneesis depressioon või psühhiaatriline haigus, tuleb olla ettevaatlik.

Maksakahjustus Raltegraviiri ohutus ja efektiivsus raske kaasuva maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb raltegraviiri kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2. ja 5.2).

Olemasoleva maksahaiguse, sealhulgas kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksatalitluse häireid, mida tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi peetakse mitmeteguriliseks haiguseks (sh kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on just kaugelearenenud HIV nakkusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saavate patsientide korral täheldatud osteonekroosi juhte. Patsiente tuleb nõustada pöörduma arsti poole, kui neil esineb liigese valulikkust ja valu, liigesejäikust või liikumise piiratust.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Atasanaviir Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegsel kasutamisel atasanaviiriga suurenes raltegraviiri plasmakontsentratsioon. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Tipranaviir/ritonaviir Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine tipranaviiri/ritonaviiriga võib vähendada raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Antatsiidid Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine kaltsiumkarbonaati ja alumiiniumi/magneesiumi sisaldavate antatsiididega vähendas raltegraviiri plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Ravimimetabolismis osalevate ensüümide tugevad indutseerijad Ravimimetabolismis osalevate ensüümide tugevaid indutseerijaid (nt rifampitsiin) ei ole uuritud koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga, kuid need võivad vähendada raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga soovitatav. Müopaatia ja rabdomüolüüs On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem olnud müopaatiat ja rabdomüolüüsi või kellel on riskitegureid, sh teised ravimid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt lõik 4.8).

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid Patsientidel, kes on võtnud enamikel juhtudel raltegraviiri koos teiste ravimpreparaatidega, mida on seostatud nende reaktsioonidega, on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist. Teatatud on ka ülitundlikkusreaktsioonidest, millele olid iseloomulikud lööve, süsteemsed sümptomid ja mõnikord organite funktsioonikahjustus, sh maksapuudulikkus. Lõpetada kohe raltegraviiri ja teiste selliseid reaktsioone põhjustada võivate ravimite võtmine, kui tekivad raskete naha- ja ülitundlikkusreaktsioonide nähud ja sümptomid (sealhulgas, kuid mitte ainult, tugev lööve või lööve koos palavikuga, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalu, villid, suukahjustused, konjunktiviit, näoturse, hepatiit, eosinofiilia, angioödeem). Tuleb jälgida patsiendi kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaase, ning alustada sobivat ravi. Kui pärast tugeva lööbe

tekkimist viivitada raltegraviiri ravi või teiste selliste ravimite manustamise lõpetamisega, võib reaktsioon muutuda eluohtlikuks.

Lööve Löövet esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kes said raltegraviiri ja darunaviiri sisaldavaid raviskeeme, võrreldes patsientidega, kes said raltegraviiri ilma darunaviirita või darunaviiri ilma raltegraviirita (vt lõik 4.8).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro on raltegraviir orgaanilise anioonide transporteri (OAT) 1 (IC50 109 μM) ja OAT3 (IC50 18,8 μM) nõrk inhibiitor. Ettevaatus on soovitatav 1200 mg raltegraviiri manustamisel üks kord ööpäevas samaaegselt tundlike OAT1 ja/või OAT3 substraatidega.

In vitro uuringud näitavad, et raltegraviir ei ole tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraat ning ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A, ei inhibeeri UDP glükuronosüültransferaase (UGT-d) 1A1 ja 2B7, ei indutseeri CYP3A4 ja ei ole P-glükoproteiini (P- gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1, OATP1B3, orgaaniliste katioonide transporterite (OCT)1 ja OCT2 või hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu proteiinide (MATE)1 ja MATE2-K inhibiitor. Nende andmete põhjal ei eeldata, et raltegraviir muudab ravimite farmakokineetikat, mis on nende ensüümide või transporterite substraadid.

In vitro ja in vivo uuringute alusel elimineerub raltegraviir peamiselt UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronisatsiooni teel.

Raltegraviiri farmakokineetikas täheldati märkimisväärset inimestevahelist ja individuaalset varieeruvust.

Raltegraviiri toime teiste ravimite farmakokineetikale Ravimite koostoimeuuringutes kaks korda ööpäevas manustatavate 400 mg raltegraviiri tablettidega ei olnud raltegraviiril kliiniliselt olulist toimet etraviriini, maraviroki, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, hormonaalsete kontratseptiivide, metadooni või midasolaami farmakokineetikale. Need leiud võib üle kanda ka raltegraviiri raviskeemile 1200 mg üks kord ööpäevas ning nende toimeainete annuseid ei ole vaja kohandada. Mõnes uuringus põhjustas kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri tablettide kasutamine koos darunaviiriga darunaviiri plasmakontsentratsiooni mõõduka, kuid kliiniliselt ebaolulise vähenemise. Kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri tablettide toime alusel võib eeldada, et üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri mõju darunaviiri plasmakontsentratsioonile on tõenäoliselt kliiniliselt ebaoluline.

Teiste ravimite toime raltegraviiri farmakokineetikale Ravimimetabolismis osalevate ensüümide indutseerijad Ravimite, mis on tugevad UGT1A1 indutseerijad (nagu rifampitsiin), mõju üks kord ööpäevas manustatavale 1200 mg raltegraviirile on teadmata, kuid samaaegne kasutamine tõenäoliselt vähendab raltegraviiri minimaalseid kontsentratsioone, kui lähtuda raltegraviiri minimaalsete kontsentratsioonide vähenemisest, mida on täheldatud kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri kasutamisel. Seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga soovitatav. On teadmata, milline on teiste ravimimetabolismis osalevate ensüümide tugevate indutseerijate (nagu fenütoiin ja fenobarbitaal) mõju UGT1A1-le, seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas 1200 mg raltegraviiriga soovitatav. Ravimite koostoimete uuringutes ei mõjutanud efavirens olulisel määral üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg

raltegraviiri farmakokineetikat, seega võib nõrgemaid indutseerijaid (nagu efavirens, nevirapiin, rifabutiin, glükokortikoidid, naistepuna ürt, pioglitasoon) kasutada koos raltegraviiri soovitatavate annustega.

UGT1A1 inhibiitorid Atasanaviiri samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga suurendas märkimisväärselt raltegraviiri plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada üks kord ööpäevas manustatavat 1200 mg raltegraviiri samaaegselt atasanaviiriga.

Antatsiidid Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine alumiiniumi/magneesiumi ja kaltsiumkarbonaati sisaldavate antatsiididega vähendab tõenäoliselt raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral. Selle leiu alusel ei ole soovitatav kasutada alumiiniumi/magneesiumi ja kaltsiumkarbonaati sisaldavaid antatsiide samaaegselt üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga.

Mao pH-d suurendavad ravimid Uuringus ONCEMRK (protokoll 292) läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri kasutamine koos prootonpumba inhibiitori või H -blokaatoriga ei põhjustanud statistiliselt olulisi raltegraviiri farmakokineetika muutusi. Võrreldavad efektiivsus- ja ohutusandmed saadi nii mao pH-d mõjutavate ravimite juuresolekul kui puudumisel. Nende andmete alusel tohib prootonpumba inhibiitoreid ja H -blokaatoreid kasutada samaaegselt üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga. Täiendavad kaalutlused Puuduvad uuringud ravimi koostoimete kohta ritonaviiri, tipranaviiri/ritonaviiri või etraviriini kasutamisel koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga (2 x 600 mg). Kui raltegraviiri ekspositsiooni muutused ritonaviiri või etraviriini kasutamisel koos kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga olid väikesed, siis tipranaviiri/ritonaviiri mõju oli tugevam (GMR C =0,45; GMR AUC=0,76). Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne min manustamine tipranaviiri/ritonaviiriga ei ole soovitatav. Varasemad uuringud kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga on näidanud, et tenofoviiri (emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kombinatsioon) samaaegne manustamine suurendas ekspositsiooni raltegraviirile. On tõestatud, et emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat suurendas üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri biosaadavust 12% võrra, kuid seda mõju ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega on lubatud kasutada emtritsitabiini/tenofoviiri koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga. Kõik koostoimete uuringud on läbi viidud täiskasvanutel. Kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga on läbi viidud põhjalikud ravimite koostoimete uuringud ja üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga on läbi viidud mõned ravimite koostoimete uuringud. Tabelis 1 on näidatud kõik olemasolevad koostoimeuuringute andmed koos soovitustega samaaegsel kasutamisel.

Tabel 1 Andmed farmakokineetiliste koostoimete kohta

Ravimid terapeutiliste klasside kaupa Koostoime Soovitused samaaegse RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid (PI) atasanaviir/ritonaviir raltegraviiri AUC  41% Raltegraviiri annust ei ole vaja (400 mg raltegraviiri kaks korda raltegraviiri C  77% kohandada (400 mg kaks korda ööpäevas) raltegraviiri C  24% ööpäevas).

atasanaviir raltegraviiri AUC  67% Samaaegne manustamine (1200 mg raltegraviiri ühekordse raltegraviiri C  26% raltegraviiriga (1200 mg üks annusena) raltegraviiri C  16% kord ööpäevas) ei ole tipranaviir/ritonaviir raltegraviiri AUC  24% Raltegraviiri annust ei ole vaja (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  55% kohandada (400 mg kaks korda ööpäevas) raltegraviiri C  18% ööpäevas). Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) efavirens raltegraviiri AUC  36% Raltegraviiri annust ei ole vaja (raltegraviir 400 mg ühekordse raltegraviiri C  21% kohandada (400 mg kaks korda annusena) raltegraviiri C  36% ööpäevas ja 1200 mg üks kord efavirens raltegraviiri AUC  14% (raltegraviir 1200 mg ühekordse raltegraviiri C  6% annusena) raltegraviiri C  9% etraviriin raltegraviiri AUC  10% Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  34% korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) raltegraviiri C  11% kord ööpäevas) või etraviriini Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid tenofoviirdisoproksiil raltegraviiri AUC  49% Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  3% korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) raltegraviiri C ↑ 64% kord ööpäevas) või emtritsitabiin ja Populatsiooni tenofoviirdisoproksiil farmakokineetika uuring (raltegraviir 1200 mg (2 x 600 mg) näitas, et emtritsitabiini ja üks kord ööpäevas) tenofoviirdisoproksiili mõju CCR5 inhibiitorid

maravirok raltegraviiri AUC  37% Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  28% korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) raltegraviiri C  33% kord ööpäevas) või maraviroki MIKROOBIDEVASTASED AINED Mükobakteritevastased ained rifampitsiin raltegraviiri AUC  40% Rifampitsiin vähendab (raltegraviir 400 mg ühekordse raltegraviiri C  61% raltegraviiri annusena) raltegraviiri C  38% plasmakontsentratsiooni. Kui RAHUSTID midasolaam midasolaami AUC  8% Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda midasolaami C  3% korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) kord ööpäevas) või METALLIKATIOONI SISALDAVAD ANTATSIIDID alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi raltegraviiri AUC  49% Alumiiniumi ja magneesiumi sisaldav antatsiid raltegraviiri C  63% sisaldavad antatsiidid (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  44% vähendavad ööpäevas) raltegraviirisisaldust plasmas.

alumiinium/magneesiumhüdroksiidi 12 tundi pärast raltegraviiri sisaldav antatsiid raltegraviiri AUC  14% (raltegraviir 1200 mg ühekordse raltegraviiri C  58% annusena) kaltsiumkarbonaati sisaldav raltegraviiri AUC  55% Raltegraviiri (400 mg kaks antatsiid raltegraviiri C  32% korda ööpäevas) annust ei ole (raltegraviir 400 mg kaks korda vaja kohandada. ööpäevas) kaltsiumkarbonaati sisaldav raltegraviiri AUC  72% Raltegraviiri (1200 mg üks antatsiid raltegraviiri C  48% kord ööpäevas) samaaegne (raltegraviir 1200 mg ühekordse manustamine ei ole soovitatav. annusena) Teised METALLIKATIOONID rauasoolad Oodatav: Samaaegsel manustamisel H -BLOKAATORID JA PROOTONPUMBA INHIBIITORID omeprasool raltegraviiri AUC  37% Raltegraviiri annust ei ole vaja (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  24% kohandada (400 mg kaks korda ööpäevas) raltegraviiri C  51% ööpäevas ja 1200 mg üks kord famotidiin raltegraviiri AUC  44 % (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C  6 % ööpäevas) raltegraviiri C  60 % mao pH-d muutvad ained: Populatsiooni prootonpumba inhibiitorid (nt farmakokineetika uuring omeprasool), H - blokaatorid (nt näitas, et mao pH-d muutvate famotidiin, ranitidiin, tsimetidiin) ainete mõju raltegraviiri (raltegraviir 1200 mg) farmakokineetikale oli

HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC  Raltegraviiri (400 mg kaks norelgestromiin 2% korda ööpäevas ja 1200 mg üks (raltegraviir 400 mg kaks korda etünüülöstradiooli C  6% kord ööpäevas) ega (östrogeeni ööpäevas) ja/või progesterooni OPIOIDSED ANALGEETIKUMID metadoon metadooni AUC ↔ Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda metadooni C ↔ korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) kord ööpäevas) või metadooni

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseduse tulemuste prospektiivsed andmed) raltegraviiri ekspositsiooniga 400 mg kaks korda ööpäevas esimese trimestri ajal näitab, et ravim ei põhjusta väärarenguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300...1000 raseduse tulemuste prospektiivsed andmed) raltegraviiri ekspositsiooniga 400 mg kaks korda ööpäevas teise ja/või kolmanda trimestri ajal näitab, et loote-/neonataalse toksilisuse risk ei ole suurenenud. 1200 mg raltegraviiri ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal. Retroviirusevastaste ravimite rasedusregister Et jälgida raltegraviiri rasedusaegse tahtmatu kasutamise mõju emale ja lootele, on loodud retroviirusevastaste ravimite rasedusregister. Arste kutsutakse üles registreerima patsiente sellesse registrisse. Otsustades kasutada retroviirusevastaseid aineid HIV-infektsiooni raviks rasedatel ja seejärel vähendamaks HIV-i vertikaalse ülekandumise riski vastsündinule, tuleb üldise reeglina arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada loote ohutust. Imetamine Raltegraviir/metaboliidid erituvad rinnapiima sellisel määral, mis tõenäoliselt mõjutab vastsündinut/imikut. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et raltegraviir/metaboliidid erituvad piima (täpsemalt vt lõik 5.3). Riski vastsündinule/väikelapsele ei saa välistada. HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud mõju viljakusele annustega kuni 600 mg/kg ööpäevas, mis ületas 3-kordselt inimeste plasmakontsentratsiooni soovitatud annuste korral.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõnel patsiendil on raltegraviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel täheldatud pearinglust. Pearinglus võib mõjutada mõnel patsiendil autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Randomiseeritud kliinilistes uuringutes manustati 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis fikseeritud või optimeeritud baasraviskeemidega varem ravi mittesaanud (N=547) ja varem ravi saanud (N=462) täiskasvanutele kuni 96 nädala jooksul. Veel 531 varem ravi mittesaanud täiskasvanule manustati 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas koos emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga kuni 96 nädala jooksul. Vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks ravi ajal olid peavalu, iiveldus ja kõhuvalu. Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed olid immuunsüsteemi rekonstitutsiooni sündroom ja lööve. Kõrvaltoimete tõttu raltegraviiriga ravi katkestamise sagedus oli kliinilistes uuringutes 5% või vähem.

Turuletulekujärgselt oli raltegraviiri annustega 400 mg kaks korda ööpäevas aeg-ajalt teatatud tõsiseks kõrvaltoimeks rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate arvates põhjuslikult seotud raltegraviiriga (üksinda või kombinatsioonis teise ART-iga), samuti turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratletud kui sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt genitaalherpes, follikuliit, gastroenteriit, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata Aeg-ajalt nahapapilloom kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt aneemia, rauavaegusaneemia, lümfisõlme Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt immuunsuse reaktivatsiooni sündroom, Ainevahetus- ja toitumishäired Sage söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Sage ebatavalised unenäod, unetus, õudusunenäod, Närvisüsteemi häired Sage pearinglus, peavalu, psühhomotoorne

Silma kahjustused Aeg-ajalt nägemise halvenemine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Südame häired Aeg-ajalt südamepekslemine, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood, hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt häälekähedus, ninaverejooks, ninakinnisus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage meteorism, kõhuvalu, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt hepatiit, maksasteatoos, alkoholi põhjustatud Naha ja nahaaluskoe Sage lööve kahjustused Aeg-ajalt akne, alopeetsia, akneformne dermatiit, kuiv Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt liigesevalu, artriit, seljavalu, küljevalu, lihaste kahjustused ja luude valu, lihasevalu, kaelavalu, Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt neerupuudulikkus, nefriit, neerukivitõbi, Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia, menopausi rinnanäärme häired sümptomid Üldised häired ja Sage asteenia, väsimus, palavik manustamiskoha reaktsioonid ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, Uuringud Sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse

Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt juhuslik üleannustamine protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Varem ravi saanud ja mittesaanud patsientidel, kes alustasid raltegraviiriga ravi koos teiste retroviirusvastaste ravimitega, teatati 400 mg kaks korda ööpäevas manustatava raltegraviiriga läbiviidud uuringutes pahaloomulistest kasvajatest. Kasvajate tüübid ja esinemissagedused olid sellised, mida on oodata tõsise immuunpuudulikkusega isikutel. Nendes uuringutes oli kasvaja tekkimise oht raltegraviiriga ravi ja võrdlevat ravi saanud rühmades sarnane. Raltegraviiriga ravitud patsientidel täheldati kreatiini kinaasi laboratoorsete väärtuste 2. kuni 4. raskusastme kõrvalekaldeid. On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustage ettevaatusega patsientidele, kellel on varem olnud müopaatiat ja rabdomüolüüsi või kellel on vastavaid riskitegureid, sh teised ravimid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt lõik 4.4).

Üldiselt tunnustatud riskifaktoritega, nagu kaugelearenenud HIV nakkusega või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saavate patsientide korral, on täheldatud osteonekroosi juhte. Selle esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV nakkusega patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Iga järgmise kliinilise kõrvaltoime kohta oli vähemalt üks esinemine tõsine: genitaalherpes, aneemia, immuunsuse reaktivatsiooni sündroom, depressioon, vaimne häire, suitsiidikatse, gastriit, hepatiit, neerupuudulikkus, juhuslik üleannustamine. Varem ravi saanud patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati löövet (sõltumata põhjusest) raltegraviiri ja darunaviiri sisaldavate raviskeemidega sagedamini kui raltegraviiri ilma darunaviirita või darunaviiri ilma raltegraviirita sisaldavate raviskeemide puhul. Uurija hinnangul ravimiga seotud lööve esines sarnase sagedusega. Lööbe (kõik põhjused) ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedused olid vastavalt 10,9; 4,2 ja 3,8 100 patsiendiaasta kohta ning ravimiga seotud lööbe puhul vastavalt 2,4; 1,1 ja 2,3 100 patsiendiaasta kohta. Kliinilistes uuringutes ilmnenud lööbed olid kerge kuni keskmise raskusega ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid Kliinilistes uuringutes said ravi raltegraviiri ja teiste HIV-1 vastaste ainete kombinatsiooniga 79 B- hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti, 84 C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti ja 8 B- ja C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti. Üldiselt oli B-hepatiidi ja/või C-hepatiid viiruse koinfektsiooniga patsientidel raltegraviiri ohutusprofiil sarnane B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsioonita patsientidega, kuigi ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse muutused olid mõnevõrra kõrgemad B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga alamrühmas.

ASAT-i, ALAT-i või üldbilirubiini ravieelsete väärtuste raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid kõrvalekaldeid esines 96. nädalal varem ravi saanud patsientidel vastavalt 29%, 34% ja 13% HIV-d ja B- või C-hepatiiti põdevatest raltegraviiriga ravitud patsientidest

võrreldes 11%, 10% ja 9%-ga kõikidest teistest raltegraviiriga ravitud patsientidest. ASAT-i, ALAT-i või üldbilirubiini ravieelsete väärtuste raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid kõrvalekaldeid esines 240. nädalal varem ravi mittesaanud patsientidel vastavalt 22%, 44% ja 17% HIV-d ja B- või C-hepatiiti põdevatest raltegraviiriga ravitud patsientidest võrreldes 13%, 13% ja 5%-ga kõikidest teistest raltegraviiriga ravitud patsientidest.

Lapsed Raltegraviiri 600 mg tablette ei ole lastel uuritud (vt lõik 4.2).

Lapsed ja noorukid vanuses 2 kuni 18 aastat Kaks korda ööpäevas manustatavat raltegraviiri on uuritud 126-l retroviirusevastast ravi saanud HIV-1 nakkusega lapsel ja noorukil vanuses 2...18 aastat kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ainetega uuringus IMPAACT P1066 (vt lõigud 5.1 ja 5.2). 126 patsiendist 96 said raltegraviiri soovitatud annuses kaks korda ööpäevas.

Neil 96 lapsel ja noorukil olid ravimi kõrvaltoimete sagedus, liik ja raskus 48 nädala jooksul võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga.

Ühel patsiendil tekkisid ravimiga seotud kliinilised kõrvaltoimed nagu 3. astme psühhomotoorne hüperaktiivsus, käitumishäire ja insomnia. Ühel patsiendil tekkis 2. astme tõsine ravimiga seotud allergiline lööve.

Ühel patsiendil tekkisid ravimiga seotud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes (ASAT-i 4. astme ja ALAT-i 3. astme kõrvaltoime), mida loeti tõsisteks kõrvaltoimeteks.

4 nädala kuni alla 2 aasta vanused imikud ja väikelapsed Kaks korda ööpäevas manustatavat raltegraviiri on uuritud ka 26-l HIV-1 nakkusega imikul ja väikelapsel vanuses 4 nädalat kuni alla 2 eluaasta kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega uuringus IMPAACT P1066 (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neil 26 imikul ja väikelapsel olid ravimiga seotud kõrvaltoimete sagedus, liik ja raskus 48 nädala jooksul võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga.

Ühel patsiendil tekkis tõsine ravimiga seotud 3. astme allergiline lööve, mille tõttu ravi katkestati.

HIV-1 ekspositsiooniga vastsündinud Uuringus IMPAACT P1110 (vt lõik 5.2) olid imikute uuringusse sobivuse kriteeriumiteks gestatsioonivanus vähemalt 37 nädalat ja kehakaal vähemalt 2 kg. Kuusteist (16) vastsündinut said esimesel 2 elunädalal kaks raltegraviiri annust ning 26 vastsündinut said 6 nädala jooksul igapäevaseid annuseid; kõiki lapsi jälgiti 24 nädalat. Ravimiga seotud kliinilisi kõrvaltoimeid ei esinenud, ravimiga seotud laboratoorseid kõrvaltoimeid esines kolmel juhul (üks oli mööduv 4. astme neutropeenia isikul, kes sai emalt lapsele ülekande teel zidovudiini sisaldavat profülaktikat (prevention of mother to child transmission, PMTCT), ning kahel juhul esines bilirubiini aktiivsuse tõus (üks 1. astme ja üks 2. astme tõus), mida ei peetud tõsiseks ja mis ei vajanud spetsiifilist ravi). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised andmed raltegraviiri üleannustamise ravi kohta.

Üleannustamise korral on sobilikud tavalised toetavad meetmed, nt imendumata ravimi eemaldamist seedetraktist, kliinilist jälgimist (sh elektrokardiogrammi tegemine), ja vajadusel alustada toetavat

ravi. Tuleb arvestada, et raltegraviiri kasutatakse kliiniliselt kaaliumsoolana. Ei ole teada, mil määral on raltegraviir eemaldatav dialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, integraasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AJ01.

Toimemehhanism

Raltegraviir on integraasi ahela ülekande inhibiitor, mis toimib inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) vastu. Raltegraviir inhibeerib integraasi (viiruse replikatsiooniks vajaliku HIV poolt kodeeritud ensüümi) katalüütilist aktiivsust. Integraasi inhibeerimine hoiab ära HIV genoomi kovalentse ühinemise peremeesraku genoomiga. HIV genoom, mis ei ühine peremeesraku genoomiga, ei saa juhtida uute infektsioossete viiruspartiklite produktsiooni, seega hoiab ühinemise inhibeerimine ära viirusinfektsiooni süvenemise.

Viirusevastane toime in vitro Raltegraviir kontsentratsioonides 31 ± 20 nM viis HIV-1 replikatsiooni 95% inhibeerimiseni (IC ) (võrreldes viirusega nakatatud ravimata kultuuriga) inimese T-lümfoidsetes rakukultuurides, mis olid nakatatud HIV-1 variandiga H9IIIB adapteerunud rakuliiniga. Lisaks sellele inhibeeris raltegraviir viiruse replikatsiooni mitogeen-aktiveeritud inimese perifeerse vere mononukleaarsete rakkude kultuurides, mis olid nakatatud HIV-1 erinevate primaarsete kliiniliste isolaatidega, sh 5 mitte-B alamtüübid, ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite ja proteaasi inhibiitorite suhtes resistentsete isolaatidega. Ühes ühe tsükliga nakkuse katses inhibeeris raltegraviir 23 HIV isolaatide nakkust, mis hõlmas 5 mitte-B alamtüüpi ja 5 tsirkuleerivat rekombinantset vormi, mille IC väärtused varieerusid 5...12 nM. Resistentsus Ebatõhusat raltegraviiriga ravi saanud patsientidelt isoleeritud enamuse viiruste puhul oli tegemist kahest või enamast integraasi mutatsioonist tingitud suure resistentsusega raltegraviiri suhtes. Enamusel oli tegemist signatuurmutatsiooniga 155. aminohappe (N155 asendatud H-ga), 148. aminohappe (Q148 asendatud H, K või R-iga) või 143. aminohappe (Y143 asendatud H, C, või R-iga) osas koos ühe või enama täiendava integraasi mutatsiooniga (nt L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Signatuurmutatsioonid vähendavad viiruse tundlikkust raltegraviiri suhtes. Teiste mutatsioonide lisandumine vähendab veelgi viiruse tundlikkust raltegraviiri suhtes. Resistentsuse väljakujunemise tõenäosust vähendasid sellised tegurid, nagu viiruskoopiate hulga väike algväärtus ja teiste aktiivsete retroviirusevastaste ravimite kasutamine. Mutatsioonid, millest on tingitud resistentsus raltegraviiri suhtes, põhjustavad üldjuhul ka resistentsust integraasi ahela ülekande inhibiitori elvitegraviiri suhtes. Mutatsioonid 143. aminohappe osas on seotud suurema resistentsusega raltegraviiri kui elvitegraviiri suhtes ja E92Q mutatsioon on seotud suurema resistentsusega elvitegraviiri kui raltegraviiri suhtes. Viirused, kus on mutatsioon 148. aminohappe osas koos ühe või enama muu raltegraviiri resistentsusmutatsiooniga, võivad olla kliiniliselt olulisel määral resistentsed ka dolutegraviiri suhtes. Kliiniline kogemus Raltegraviiri efektiivsus põhines kahe randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud uuringu (BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2, protokollid 018 ja 019) 96. nädala andmete analüüsi tulemustel retroviirusevastast ravi saanud HIV-1 nakatunud täiskasvanud patsientidel, randomiseeritud topeltpimeda aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringu (STARTMRK, protokoll 021) 240. nädala andmete analüüsi tulemustel retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 nakatunud täiskasvanud patsientidel ning 96-nädalase randomiseeritud topeltpimeda aktiivse kontrolliga uuringu (ONCEMRK, protokoll 292) andmete analüüsi tulemustel retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1 nakatunud täiskasvanud patsientidel.

Efektiivsus Varem ravi saanud täiskasvanud patsiendid (400 mg kaks korda ööpäevas) BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 (mitmekeskuselised randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud) hindasid raltegraviiri 400 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja retroviirusevastast toimet võrreldes platseeboga kombinatsioonis optimeeritud foonraviga (OBT) HIV- infektsiooniga 16-aastastel või vanematel patsientidel, kellel oli dokumenteeritud resistentsu vähemalt ühe ravimi suhtes kõigis kolmes retroviirusevastaste ravimite rühmas (NRTI-d, NNRTI-d, PI-d). Enne randomiseerimist valis uurija OBT patsiendi varasema ravianamneesi, samuti ravieelsete genotüübilise ja fenotüübilise resistentsuse testide põhjal.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ja ravieelsed tunnused olid võrreldavad 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud rühmades. Patsiendid olid eelnevalt kasutanud keskmiselt 12 retroviirusevastast ravimit keskmiselt 10 aasta jooksul. OBT-ks kasutati keskmiselt nelja retroviirusevastast ravimit.

48. nädala ja 96. nädala analüüside tulemused

Tabelis 2 on toodud uuringute BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 kombineeritud püsivad tulemused (48. nädal ja 96. nädal) raltegraviiri soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel.

Tabel 2 Efektiivsuse tulemused 48. ja 96. nädalal

BENCHMRK 1 ja 2 kombineeritud 48 nädalat 96 nädalat andmed Parameeter Raltegraviir Platseebo + Raltegraviir Platseebo + Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 400 koopiat/ml (95% CI) Kõik patiendid† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 koopiat/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 ja ≤ 200 rakku/mm3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 rakku/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Tundlikkuse skoor (GSS)§ 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 ja üle selle 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 50 koopiat/ml Kõik patiendid † 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 koopiat/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 ja ≤ 200 rakku/mm3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 rakku/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Tundlikkuse skoor (GSS)§ 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 ja üle selle 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

CD4 rakkude arvu keskmine muutus, rakku/mm3 (95% CI) Kõik patiendid † 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Algtaseme näitajad ‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 koopiat/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 ja ≤ 200 rakku/mm3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) > 200 rakku/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Tundlikkuse skoor (GSS)§ 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 ja üle selle 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on seejärel võrdsustatud ravivastuse puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall. ‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati < 400 ja 50 koopiat/ml. CD4-arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algtaseme väärtus. § Genotüübiline tundlikkuse skoor (Genotypic Sensitivity Score, GSS) oli defineeritud kui optimaalses foonravis kasutatud suukaudsete retroviirusvastaste raviviiside üldarv, mille suhtes patsiendi viiruse isolaadil täheldati genotüübilise resistentsuse testis genotüübilist tundlikkust. Enfuvirtiidi kasutamisel OBT-s varasemalt enfuvirtiidi mittekasutanud patsientidel loeti see üheks aktiivseks ravimiks OBT-s. Sarnaselt loeti ka darunaviiri kasutamine OBT-s varasemalt darunaviiri mittesaanud patsientidel üheks aktiivseks ravimiks OBT-s. Raltegraviiri toimel saavutas viroloogilise ravivastuse (HIV RNA < 50 koopiat/ml) 16. nädalal 61,7%, 48. nädalal 62,1% ja 96. nädalal 57,0% patsientidest (ravi mittelõpetanud võrdsustati ravivastuse puudumisega). Mõnel patsiendil tekkis 16. ja 96. nädala vahel viiruskoopiate hulga suurenemine. Sellega seotud teguriteks on kõrge ravieelne viiruskoopiate hulk ja OBT, mis ei sisaldanud vähemalt ühte tugevatoimelist ravimit. Üleminek raltegraviirile (400 mg kaks korda ööpäevas) SWITCHMRK 1 & 2 (protokollid 032 ja 033) uuringutes hinnati HIV-nakkusega patsiente, kes said supressiivset (skriining HIV RNA < 50 koopiat/ml; stabiilne ravirežiim > 3 kuud) ravi 200 mg lopinaviiri (+) 50 mg ritonaviiriga (2 tabletti kaks korda ööpäevas), lisaks vähemalt 2 nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorit, ja randomiseeriti neid 1 : 1, jätkamaks ravi lopinaviiri (+) ritonaviiriga (2 tabletti kaks korda ööpäevas) (vastavalt n = 174 ja n = 178) või asendades kombinatsiooni lopinaviir (+) ritonaviir 400 mg raltegraviiriga kaks korda ööpäevas (vastavalt n = 174 ja n = 176). Varem viroloogilise ebaõnnestumisega patsiente uuringusse ei võetud ning eelnevate retroviirusevastaste raviviiside arv ei olnud piiratud.

Need uuringud lõpetati 24. nädalal pärast esmase efektiivsuse analüüsi, kuna need ei näidanud, et raltegraviiri efektiivsus ei ole kehvem võrreldes kombinatsiooniga lopinaviir (+) ritonaviir. Mõlemas uuringus säilis 24. nädalal 84,4% raltegraviirirühma patsientidest HIV RNA pärssimine kuni vähem kui 50 koopiat/ml, võrreldes 90,6%-ga lopinaviiri (+) ritonaviirirühma patsientidega (katkestajad = ravi ebaõnnestumine). Teavet vajaduse kohta manustada raltegraviiri koos kahe teise toimeainega vt lõigust 4.4.

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid (400 mg kaks korda ööpäevas) STARTMRK (mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga uuring) hindas raltegraviiri 400 mg (kaks korda ööpäevas) ohutust ja retroviirusvastast toimet võrreldes 600 mg efavirensiga (magamaminekul) varem ravi mittesaanud HIV-nakkusega patsientidel, kelle HIV RNA oli > 5000 koopiat/ml, kombinatsioonis emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiiliga. Randomiseerimine kihitati HIV RNA taseme mõõtmise (≤ 50 000 koopiat/ml ja > 50 000 koopiat/ml) ning B- või C-hepatiidi olemasolu (positiivne või negatiivne) järgi.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ning lähteandmed olid kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri ja magamamineku hetkel 600 mg efavirensi saavate patsientide rühmal võrreldavad.

48. nädala ja 240. nädala analüüside tulemused

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate seisukohast oli 48 nädala järel HIV RNA < 50 koopiat/ml patsientide osakaal raltegraviiri saanud rühmal 241/280 (86,1%) ja efavirensi saanud rühmal 230/281 (81,9%). Ravi erinevus (raltegraviir – efavirens) oli 4,2% ning seotud 95% usaldusintervall (-1,9; 10,3), mis tõestab, et raltegraviir ei ole halvem efavirensist (mittehalvemuse p-väärtus < 0,001). 240. nädalal oli ravi erinevus (raltegraviir – efavirens) 9,5% ning seotud 95% usaldusintervall (1,7; 17,3). Soovitusliku annusena 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanud STARTMRK uuringu patsientide 48. nädala ja 240. nädala tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3 Efektiivsuse tulemused 48. ja 240. nädalal

STARTMRK uuring 48 nädalat 240 nädalat Parameeter 400 mg 2 x 600 mg 400 mg 2 x 600 mg Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 50 koopiat/ml (95% CI) Kõik patsiendid† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100 000 koopiat/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 ja ≤ 200 rakku/mm3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 rakku/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Viiruse alatüüp klaad B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Mitte-klaad B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) CD4 rakkude arvu keskmine muutus, rakku/mm3 (95% CI) Kõik patsiendid† 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100 000 koopiat/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 ja ≤ 200 rakku/mm3 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) > 200 rakku/mm3 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) Viiruse alatüüp klaad B 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Mitte-klaad B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on seejärel võrdsustatud ravivastuse puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall. ‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati < 50 ja 400 koopiat/ml. CD4-arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algväärtus. Märkus: analüüs põhineb olemasolevatel andmetel. Raltegraviir ja efavirens manustati koos emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid (1200 mg [2 x 600 mg] üks kord ööpäevas) ONCEMRK (mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuring; protokoll 292) hindas 1200 mg raltegraviiri (üks kord ööpäevas) + emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust ja retroviirusevastast toimet võrreldes 400 mg raltegraviiriga

(kaks korda ööpäevas) varem ravi mittesaanud HIV-nakkusega patsientidel, kelle HIV RNA oli > 1000 koopiat/ml, kombinatsioonis emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Randomiseerimine kihitati HIV RNA taseme mõõtmise (≤ 100 000 koopiat/ml ja > 100 000 koopiat/ml) ning B- või C-hepatiidi olemasolu (positiivne või negatiivne) järgi.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ning lähteandmed olid üks kord ööpäevas 1200 mg raltegraviiri ja kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri saavate patsientide rühmades võrreldavad.

48. ja 96. nädala analüüsi tulemused

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate seisukohast oli 48 nädala järel HIV RNA < 40 koopiat/ml patsientide osakaal 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas saanud rühmal 472/531 (88,9%) ja 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanud rühmal 235/266 (88,3%). Ravi erinevus (raltegraviir 1200 mg üks kord ööpäevas – 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas) oli 0,5% ning seotud 95% usaldusintervall (-4,2; 5,2), mis tõestab, et 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas ei ole halvem 400 mg raltegraviirist kaks korda ööpäevas.

96. nädalal oli patsientide osakaal, kes saavutas HIV RNA < 40 koopiat/ml, 433/531 (81,5%) 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas saanute rühmas ja 213/266 (80,1%) 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanute rühmas. Ravi erinevus (raltegraviir 1200 mg üks kord ööpäevas – 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas) oli 1,5% ning seotud 95% usaldusintervall (-4,4; 7,3). ONCEMRK uuringu 48. nädala ja 96. nädala tulemused on toodud tabelis 4.

Tabel 4 Efektiivsuse tulemused 48. ja 96. nädalal ONCEMRK uuring 48 nädalat 96 nädalat Parameeter 600 mg 400 mg 2 x 600 mg 400 mg 2 x Patsientide protsent, kellel saavutati HIV-RNA < 40 koopiat/ml (95 % CI) Kõik patsiendid† 88,9 (85,9, 91,4) 88,3 (83,9, 91,9) 81,5 (78,0, 84,8) 80,1 (74,8, 84,7) Algtaseme näitajad ‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 86,7 (80,0, 91,8) 83,8 (73,4, 91,3) 84,7 (77,5, 90,3) 82,9 (72,0, 90,8) ≤ 100 000 koopiat/ml 97,2 (94,9, 98,7) 97,7 (94,3, 99,4) 91,9 (88,5, 94,5) 93,0 (89,1, 97,1) CD4-arv ≤ 200 rakku/mm3 85,1 (74,3, 92,6) 87,9 (71,8, 96,6) 79,0 (66,8, 88,3) 80 (61,4, 92,3) > 200 rakku /mm3 95,6 (93,2, 97,3) 94,5 (90,6, 97,1) 91,4 (88,3, 93,9) 92,2 (87,6, 95,5) Viiruse alamtüüp klaad B 94,6 (91,4, 96,8) 93,7 (89,0, 96,8) 90,0 (86,0, 93,2) 88,9 (83,0, 93,3) Mitte-klaad B 93,6 (89,1, 96,6) 93,2 (84,9, 97,8) 89,5 (84,1, 93,6) 94,4 (86,2, 98,4) CD4 rakkude arvu keskmine muutus (95 % CI), rakku/mm3 Kõik patsiendid † 232 (215, 249) 234 (213, 255) 262 (243, 280) 262 (236, 288) Algtaseme näitajad ‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 276 (245, 308) 256 (218, 294) 297 (263, 332) 281 (232, 329) ≤ 100 000 koopiat/ml 214 (194, 235) 225 (199, 251) 248 (225, 270) 254 (224, 285) CD4-arv ≤ 200 rakku/mm3 209 (176, 243) 209 (172, 245) 239 (196, 281) 242 (188, 296) > 200 rakku/mm3 235 (216, 255) 238 (214, 262) 265 (245, 286) 265 (237, 294) Viiruse alamtüüp klaad B 232 (209, 254) 240 (213, 266) 270 (245, 296) 267 (236, 297) Mitte-klaad B 233 (205, 261) 226 (191, 261) 246 (219, 274) 259 (211, 307) † Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on seejärel võrdsustatud ravivastuse puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall (CI). ‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati < 40 koopiat/ml. CD4-arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algväärtus.

Raltegraviir 1200 mg üks kord ööpäevas ja raltegraviir 400 mg kaks korda ööpäevas manustati koos emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nagu näitas tervetel vabatahtlikel tühja kõhuga ühekordsete suukaudsete annuste manustamine, imendub raltegraviir kiiresti, tmax on ligikaudu 3 tundi. Raltegraviiri AUC ja C suurenevad proportsionaalselt annusega vahemikus 100...1600 mg. Raltegraviiri C suureneb proportsionaalselt annusega vahemikus 100...800 mg ja veidi vähem kui proportsionaalselt annusega vahemikus 100...1600 mg. Kaks korda ööpäevas manustamisel saabub farmakokineetiline püsiseisund kiiresti, ligikaudu esimese 2 ravipäeva jooksul. AUC ja C suurenemine on vähene või puudub ning C suureneb vähesel määral. Raltegraviiri absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Ka üks kord ööpäevas manustatav 1200 mg raltegraviir imendub kiiresti, T mediaaniga ligikaudu 1,5…2 tundi tühja kõhu seisundis ning moodustab teravama imendumistipu koos kõrgema C väärtusega võrreldes kaks korda ööpäevas manustatava raltegraviiriga (1 x 400 mg tablett kaks korda ööpäevas). Lisaks, võrreldes raltegraviiri 400 mg ravimvormiga on raltegraviiri 600 mg ravimvormil, mida kasutatakse 1200 mg (2 x 600 mg) annuse manustamiseks üks kord ööpäevas raviskeemiga, suhteliselt suurem biosaadavus (21…66% võrra). Mõlemast ravimvormist omastatud raltegraviiri süsteemne farmakokineetika pärast imendumist on sarnane. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga saavutati patsientidel tasakaaluseisundi AUC 53,7 h·μM, C 75,6 nM ning T mediaan 1,50 h. Kaks korda ööpäevas manustatavat 400 mg raltegraviiri võib manustada koos toiduga või ilma. HIV- positiivsete patsientidega läbi viidud kesksetes ohutuse ja tõhususe uuringutes manustati raltegraviiri söögiaegadest sõltumatult. Raltegraviiri mitme annuse manustamine pärast mõõduka rasvasisaldusega einet ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral raltegraviiri AUC-d, mis suurenes 13% võrreldes manustamisega tühjale kõhule. Mõõduka rasvasisaldusega toidu järel manustatuna oli raltegraviiri C 66% suurem ja C 5% suurem võrreldes manustamisega tühjale kõhule. max Raltegraviiri manustamisel suure rasvasisaldusega eine järel suurenesid AUC ja C ligikaudu 2 korda ja C 4,1 korda. Raltegraviiri manustamisel vähese rasvasisaldusega eine järel vähenesid AUC 12h ja C vastavalt 46% ja 52%; C jäi üldjoontes samaks. Paistab, et toit suurendab raltegraviiri max 12h farmakokineetilist varieeruvust võrreldes tühja kõhuga. Raltegraviiri 600 mg tabletid (2 x 600 mg üks kord ööpäevas) võib manustada koos toiduga või ilma. Uuringus toidu mõju kohta ühekordsele annusele näidati, et rasvarikka ja rasvavaese toidu mõju üks kord ööpäevas manustatavale 1200 mg annusele oli sarnane või nõrgem võrreldes 400 mg annusega kaks korda ööpäevas. Raltegraviiri 1200 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas koos rasvavaese einega oli tulemuseks AUC 42% vähenemine, C 52% vähenemine ja C 16% vähenemine. Manustamisel koos rasvarikka einega oli tulemuseks AUC 1,9% suurenemine, C 28% vähenemine ja C 12% vähenemine. 24h Üldiselt täheldati raltegraviiri farmakokineetikas märkimisväärset varieeruvust. BENCHMRK 1-s ja BENCHMRK 2-s täheldatud C korral oli variatsioonikoefitsient (coefficient of variation, CV) inimestevahelisel varieeruvusel 212% ja individuaalsel varieeruvusel 122%. Varieeruvuse põhjusteks võivad olla erinevused, mis on tingitud raltegraviiri manustamisest koos toidu ja teiste ravimitega. Jaotumine Raltegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 83% kontsentratsioonivahemikus 2...10 μM. Rottidel läbis raltegraviir kergesti platsentat, kuid ei tunginud olulisel määral ajju. Kahes uuringus, kus HIV-1 infektsiooniga patsiendid said 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas, oli raltegraviir tserebrospinaalvedelikus kergesti kindlaks tehtav. Esimeses uuringus (n=18) oli

tserebrospinaalvedeliku kontsentratsiooni mediaan 5,8% (vahemik 1…53,5%) vastavast plasmakontsentratsioonist. Teises uuringus (n=16) oli tserebrospinaalvedeliku kontsentratsiooni mediaan 3% (vahemik 1…61%) vastavast plasmakontsentratsioonist. Need näitajate mediaanid on ligikaudu 3…6 korda madalamad kui raltegraviiri vaba plasmafraktsioon.

Biotransformatioon ja eritumine Raltegraviiri näiline terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi, põhiosa AUC-ist annab lühem α-faasi poolväärtusaeg (~ 1 tund). Pärast radioloogiliselt märgistatud raltegraviiri suukaudse annuse manustamist eritus annusest ligikaudu 51% roojaga ja 32% uriiniga. Roojas leidus ainult raltegraviiri, millest enamik on tõenäoliselt saadud sapiga eritunud raltegraviir-glükuroniidi hüdrolüüsil, nagu täheldati prekliinilistes uuringutes. Uriinis tehti kindlaks kaks komponenti, nimelt raltegraviir ja raltegraviir-glükuroniid, mis moodustasid vastavalt ligikaudu 9% ja 23% annusest. Põhiline ringlev komponent oli raltegraviir, mis moodustas ligikaudu 70% kogu radioaktiivsusest; ülejäänud radioaktiivsuse plasmas moodustas raltegraviir-glükuroniid. Isovorm-selektiivseid keemilisi inhibiitoreid ja cDNA-ekspresseeritud UDP-glükuronüültransferaase (UGT) kasutanud uuringud näitavad, et UGT1A1 on põhiline raltegraviir-glükuroniidi moodustumise eest vastutav ensüüm. Seega andmed näitavad, et raltegraviiri eritumise põhiline mehhanism inimestel on UGT1A1-vahendatud glükuronisatsioon.

UGT1A1 polümorfism 30 *28/*28 genotüübiga isiku võrdluses 27 metsik-tüüpi genotüübiga isikuga oli AUC-i geomeetriline keskmine 90% usaldusvahemikuga 1,41 (0,96; 2,09) ja C geomeetriline keskmine oli 1,91 (1,43; 2,55). Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks isikutel, kel on geneetilise polümorfismi tõttu vähenenud UGT1A1 aktiivsus. Patsientide erirühmad

Lapsed Raltegravir Zentiva on saadaval ainult 600 mg õhukese polümeerikattega tablettidena. Kui on vaja alternatiivset annust, tuleb kasutada teisi raltegraviiri ravimeid, mis pakuvad sellist võimalust (vt lõik 4.2). Teised raltegraviiri erinevate tugevustega ja/või erinevates ravimvormides preparaad võivad olla turul saadaval. Ravimvormide võrdlusuuringu järgi tervetel täiskasvanud vabatahtlikel on närimistablett ja suukaudse suspensiooni graanulid suurema suukaudse biosaadavusega kui 400 mg tablett. Täiendavat annustamisteavet leiate nende ravimite omaduste kokkuvõttest.

Eakad Uuritud vanusevahemikus ei täheldatud vanuse kliiniliselt olulist mõju kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri farmakokineetikale. Vanus ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju raltegraviiri farmakokineetikale ONCEMRK-is uuritud vanusevahemikus üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga (2 x 600 mg). Sugu, rass, etniline kuuluvus ja kehamassiindeks Kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri puhul ei täheldatud täiskasvanutel soolisi, rassilisi, etnilisest kuuluvusest või kehakaalust tulenevaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi ning kliiniliselt olulist mõju raltegraviiri farmakokineetikale ei tuvastatud. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri (2 x 600 mg) puhul näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et sugu, rass, etniline kuuluvus ja kehakaal ei omanud kliinilist tähendust.

Neerukahjustus Vähesel määral eritub raltegraviir muutumatul kujul neerude kaudu. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi raske neerupuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole täiskasvanutel täheldatud (vt 400 mg kaks korda ööpäevas ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2). Kuna ei ole teada, mil määral on raltegraviir dialüüsitav, tuleb ravimi manustamist enne dialüüsi vältida. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga ei ole neerukahjustuse uuringuid läbi viidud, kuid kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri tabletiga tehtud uuringu tulemuste alusel ei ole kliiniliselt olulist mõju oodata.

Maksakahjustus Raltegraviiri eliminatsioon toimub peamiselt glükuronisatsiooni teel maksas. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi mõõduka maksapuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole täiskasvanutel täheldatud. Raske maksapuudulikkuse mõju raltegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt 400 mg kaks korda ööpäevas ravimi omaduste kokkuvõte, lõigud 4.2 ja 4.4). Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga ei ole maksakahjustuse uuringuid läbi viidud, kuid kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri tabletiga tehtud uuringu tulemuste alusel ei ole kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral kliiniliselt olulist mõju oodata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel on läbi viidud raltegraviiri mittekliinilised uuringud, kaasa arvatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, arengutoksilisuse ja juveniilse toksilisuse uuringud. Kliinilistest annustest piisavalt suuremate annuste korral ei täheldatud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensus In vitro mikrobiaalse mutageneesi (Amesi) testide, DNA lõhustamise in vitro leeliselise elueerimise testide ning in vitro ja in vivo kromosoomi aberratsiooni testide põhjal ei ole mutageensuse või genotoksilisuse ilminguid täheldatud.

Kartsinogeensus Raltegraviiri kartsinogeensusuuring hiirtel ei näidanud mingit kartsinogeenset potentsiaali. Suurimate annuste juures 400 mg/kg ööpäevas emastele ja 250 mg/kg ööpäevas isastele hiirtele oli süsteemne ekspositsioon samasugune nagu kliinilise annusega 1200 mg üks kord ööpäevas. Rottidel avastati nina/ninaneelu kasvajaid (lamerakuline vähk) annuste korral 300 mg/kg ja 600 mg/kg ööpäevas emastel ning 300 mg/kg ööpäevas isastel rottidel. Selle kasvaja põhjuseks võis olla ravimi paikne ladestumine ja/või aspireerimine nina/ninaneelu limaskestale suukaudse toitmise korral ning sellele järgnev krooniline ärritus ja põletik. Siiski on tõenäoline, et ettenähtud kliinilisel kasutamisel ei ole see oluline. Mittetäheldatava kahjuliku toime taseme (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) juures oli süsteemne ekspositsioon sama mis kliinilise annusega 1200 mg üks kord ööpäevas. Standardsed genotoksilisuse uuringud mutageensuse ja klastogeensuse hindamiseks olid negatiivsed.

Arengutoksilisus Rottidel ja küülikutel läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud raltegraviiril teratogeenset toimet. Lisaroiete (normaalse arenguprotsessi variant) esinemissageduse vähest suurenemist täheldati roti loodetel, kui emasloomade raltegraviiri ekspositsioon ületas 4,4 korda ekspositsiooni, mis esineb inimestel soovitatava annuse (RHD, recommended human dose) kasutamisel (AUC põhjal). Arenguhäireid ei täheldatud, kui ekspositsioon ületas 3,4 korda RHD kasutamisel inimestel esinevat ekspositsiooni. Sarnaseid toimeid küülikutel ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Karbomeerid Magneesiumstearaat

Tableti kate Makrogoolpolüvinüülalkoholi harupolümeer Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat

Polüvinüülalkohol Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud induktsioonsulguriga HDPE pudelitesse (mitmekihilised kõrge barjääriga pudelid), mis on suletud lapsekindla HDPE korgiga ja sees on kuivatuainekotike.

Pakendi suurused: 1 pudel 60 tabletiga ja mitmikpakend, milles on 180 (3 pudelit, igas 60) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

1158124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025