Quetiapine teva – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Quetiapine Teva, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Quetiapine Teva, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 300 mg tablett sisaldab 300 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina) Üks 400 mg tablett sisaldab 400 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

INN. Quetiapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

300 mg: helekollased kaksikkumerad piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „Q 300“. 400 mg: valged kaksikkumerad piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud „Q 400“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia

Bipolaarne häire bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood;

• bipolaarse häirega seotud depressiooni episood;
• mania või depressiooni episoodide retsidiivide vältimine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiini ravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusprofiili (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Iga näidustuse puhul on erinevad annustamisskeemid. Seetõttu tuleb patsientidele kindlasti anda selged annustamisjuhised vastavalt nende seisundile.

Täiskasvanud Skisofreenia ja bipolaarse häirega kaasneva mõõduka kuni raske mania episoodide ravi Kvetiapiini tuleb võtta vähemalt üks tund enne sööki. Ravi alustamisel on ööpäevane annus esimesel ravipäeval 300 mg ja teisel ravipäeval 600 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 600 mg, kuid kliinilisel vajadusel võib annust suurendada 800 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest tuleb annust kohandada annusevahemikus 400 mg kuni 800 mg ööpäevas. Skisofreenia säilitusravi puhul ei ole annuse kohandamine vajalik.

Bipolaarse häirega kaasnevate depressiooni episoodide ravi Kvetiapiini võetakse enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus järgmine: 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud 600 mg grupis täiendavat kasu võrreldes 300 mg grupiga (vt lõik 5.1). Üksikute patsientide puhul võib olla kasu annusest 600 mg. Suuremaid annuseid kui 300 mg tohivad määrata vaid bipolaarse häire ravis kogenud arstid. Kliinilistest uuringutest nähtub, et üksikutel patsientidel võib taluvusprobleemide korral vähendada annust kuni 200 mg-ni.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamiseks Patsientidel, kellel esines ravivastus ägeda bipolaarse häire ravile kvetiapiiniga, tuleb bipolaarse häirega seotud mania, depressiooni või segaepisoodide retsidiivide ärahoidmiseks jätkata sama kvetiapiini annusega, mis võetakse enne magamaminekut. Sõltuvalt ravivastusest ja konkreetse patsiendi taluvusest võib kvetiapiini annust kohandada annusevahemikus 300 mg kuni 800 mg ööpäevas. On tähtis, et säilitusravis kasutatakse väikseimat toimivat annust.

Depressiooni täiendravi Kvetiapiini tuleb võtta enne magamaminemist. Ravi algul on ööpäevane annus: 50 mg 1. ja 2. päeval ning 150 mg 3. ja 4. päeval. Depressioonivastast toimet täheldati lühiajalistes täiendravi uuringutes (lisaks amitriptüliini, bupropiooni, tsitalopraami, duloksetiini, estsitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini ja venlafaksiinile - vt lõik 5.1) annuste 150 mg ja 300 mg ööpäevas puhul ja lühiajalistes monoteraapia uuringutes 50 mg ööpäevase annuse puhul. Suuremate annuste puhul esineb suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks. Seetõttu peavad arstid tagama, et raviks kasutatakse väikseimat toimivat annust, alustades annusega 50 mg ööpäevas. Vajadus suurendada annust 150 mg- lt 300 mg-ni ööpäevas peab tulenema hinnangust konkreetse patsiendi seisundile.

Üleviimine kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavatelt tablettidelt Patsiendid, kes saavad käesolevalt ravi kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega, mida manustatakse mitu korda ööpäevas, võib üle viia Quetiapine Teva samaväärsele annusele, mida võetakse üks kord ööpäevas. Vajalikuks võib osutuda individuaalne annuse kohandamine.

Eakad Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele ja antidepressantidele, tuleb olla ettevaatlik, kui kvetiapiini kasutatakse eakatel, eriti ravi alguses. Võimalik, et kvetiapiini annuse tiitrimise kiirus ja ööpäevased raviannused on väiksemad, kui need, mida kasutatakse nooremate patsientide puhul. Võrreldes nooremate patsientidega vähenes eakatel kvetiapiini kliirens plasmast 30% kuni 50% võrra. Eakatel patsientidel alustatakse ravi annusega 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust suurendada 50 mg kaupa ööpäevas kuni toimiva annuseni. Depressiooni diagnoosiga eakatel patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas esimesel kolmel päeval, suurendades seda 100 mg-ni ööpäevas neljandal päeval ja 150 mg-ni ööpäevas kaheksandal päeval. Kasutada tuleb vähimat toimivat annust, alustades annusest 50 mg ööpäevas. Kui konkreetse patsiendi seisundile antud hinnangu põhjal on annust vaja suurendada 300 mg-ni ööpäevas, ei tohi seda teha varem kui 22. ravipäeval.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed Kvetiapiini ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Platseebokontrolliga kliinilistest uuringutest kättesaadavad andmed on esitatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada.

Maksakahjustus Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus, seda eriti algsel annustamisperioodil. Maksakahjustusega patsientidel alustatakse ravi annusega 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust suurendada 50 mg kaupa ööpäevas kuni toimiva annuseni.

Manustamisviis Kvetiapiini võetakse üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb tervelt alla neelata, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett säilitab oma kuju kogu seedimisprotsessi vältel, vabastades toimeaine ja eritub tervena väljaheitega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV-proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ravimite, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna kvetiapiinil on mitmeid näidustusi, tuleb arvesse võtta patsiendi diagnoosile ja manustatavale annusele vastavat ohutusprofiili.

Pikaajalist ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud depressiooniga patsientide täiendravi puhul, kuid seda on hinnatud täiskasvanud patsientide monoteraapia puhul (vt lõik 5.1).

Lapsed Kvetiapiini ei soovitata kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid ravimi kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusprofiilile (vt lõik 4.8) tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini taseme tõus seerumis, oksendamine, riniit ja sünkoop) või olid laste ning noorukite jaoks teistsuguse tähendusega (ekstrapüramidaalsed häired ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on täheldatud ka muutusi kilpnäärme funktsiooni analüüsides. Lisaks ei ole uuritud pikaajalise kvetiapiini ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Puuduvad andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et ekstrapüramidaalseid sümptomeid (EPS) esines kvetiapiini rühmas sagedamini kui kontrollrühmas (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldine kliiniline kogemus näitab, et paranemise algstaadiumis võib suitsiidirisk suureneda.

Lisaks peavad arstid arvestama võimaliku suitsiidiga seotud juhtumite riskiga kvetiapiini ravi järsu lõpetamise järgselt, mille põhjuseks on ravitava haiguse teadaolevad riskitegurid. Ka teiste psühhiaatriliste haigustega, mille raviks kvetiapiini välja kirjutatakse, võib kaasneda suitsiidiga seotud juhtumite riski suurenemine. Lisaks võivad need seisundid esineda samaaegselt

depressiooni episoodidega. Seetõttu tuleb teiste psühhiaatriliste haigustega patsientide ravimisel rakendada samasuguseid ettevaatusabinõusid nagu depressiooni episoodiga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumeid või kellel enne ravi alustamist esineb olulisel määral suitsiidimõtteid, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõtete tekkeks ja suitsiidikatseteks, mistõttu neid tuleb ravi jooksul hoolikalt jälgida. Täiskasvanud, psühhiaatrilise häirega patsientidel läbi viidud antidepressantide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et antidepressante saavate patsientide suitsidaalse käitumise risk oli platseeboga võrreldes suurem neil patsientidel, kes olid nooremad kui 25-aastased.

Medikamentoosse raviga (eriti ravi alguses ja annuse muutmisel) peab kaasnema patsientide hoolikas jälgimine, eeskätt kõrge riskiga patsientide puhul. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida patsienti mis tahes kliinilise halvenemise, suitsidaalse käitumise või mõtete ja käitumise ebatavaliste muutuste suhtes, pöördudes otsekohe abi saamiseks arsti poole, kui need sümptomid tekivad.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes depressiooni episoodiga bipolaarset häiret põdevatel patsientidel täheldati suitsiidiga seotud juhtude suurenenud riski kvetiapiiniga ravi saavate alla 25-aastaste noorte täiskasvanute seas võrreldes platseeborühmaga (vastavalt 3,0% ja 0%). Depressiooniga patsientide kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud juhtumite esinemissagedus noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastastel) kvetiapiini rühmas 2,1% (3/144) ja platseeborühmas 1,3% (1/75). Populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab enesevigastuse ja suitsiidi riski 24...64 aastastel patsientidel, kellel varasemalt ei ole esinenud enesevigastust kvetiapiini kasutamisel koos teiste antidepressantidega.

Metaboolne risk Kliinilistes uuringutes on täheldatud riski metaboolse profiili halvenemiseks, sh muutused kehakaalus, vere glükoosi- (vt hüperglükeemia) ja rasvade sisalduses, mistõttu patsiendi metaboolsed parameetrid peavad olema välja selgitatud ravi alustamise hetkeks ning neid näitajaid tuleb ka ravi kestel regulaarselt kontrollida. Nende parameetrite halvenemisel rakendatakse kliinilisele seisundile vastavat ravi (vt lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes täiskasvanud patsientidel, kellel raviti bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodi või depressiooni, kaasnes kvetiapiiniga ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine platseeboga võrreldes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia kujunemisega, millele on iseloomulikud subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ja vajadus sageli liigutada koos võimetusega rahulikult paigal istuda või seista. See esineb kõige tõenäolisemalt esimestel ravinädalatel. Patsientidele, kellel tekivad need sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia Kui tekivad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad süveneda (või hoopis ilmneda) pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus Kvetiapiini ravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooni ja depressiooniga patsientide ravi kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimese kolme päeva jooksul ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega. Patsiendid, kellel esineb tugev unisus, võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamise kaalumine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Kvetiapiini ravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellest tingitud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis nagu unisuski algab tavaliselt algsel annuse tiitrimise perioodil. See võib suurendada olmeõnnetuste (kukkumised) esinemissagedust, eeskätt eakate vanuserühmas. Seetõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik, kuni nad teavad, milline on ravimi võimalik mõju.

Teadaoleva südameveresoonkonna haigusega, ajuveresoonkonna haigusega või muude hüpotensiooni soodustavate seisunditega patsiendid peavad kvetiapiini kasutama ettevaatusega. Ortostaatilise hüpotensiooni ilmnemisel tuleb kaaluda annuse vähendamist või aeglasemat suurendamist, eelkõige olemasoleva südameveresoonkonna haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom Kvetiapiini kasutavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on uneapnoe anamneesis või on selle tekkerisk tõusnud nt ülekaalu/rasvumise tõttu või meessoost patsientidel ning kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressandiga.

Krambihood Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei leitud kvetiapiiniga ravi saanud patsientidel, võrreldes platseeboga mingit erinevust krambihoogude esinemissageduses. Puuduvad andmed krambihoogude esinemissagedusest patsientidel, kellel on anamneesis krambihood. Sarnaselt teistele antipsühhootikumidele on soovitatav ettevaatus, kui ravitakse patsiente, kellel on anamneesis krambihood (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom Antipsühhootilise raviga, sh kvetiapiiniga, on seostatud maliigset neuroleptilist sündroomi (vt lõik 4.8). Kliiniliselt väljendub see hüpertermia, muutunud vaimse seisundi, lihasjäikuse ja autonoomse ebastabiilsusena ning kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemisena. Sel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga lõpetada ja määrata sobiv medikamentoosne ravi.

Serotoniinisündroom Quetiapine Teva samaaegsel manustamisel teiste serotonergiliste ainetega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda olenevalt sümptomite raskusest annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Raske neutropeenia ja agranulotsütoos Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on teatatud raskest neutropeeniast (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l). Enamus raske neutropeenia juhte esines kvetiapiini ravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgsete andmete järgi on mõned juhud lõppenud surmaga. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Siiski, mõned juhud ilmnesid eelnevate riskifaktoriteta patsientidel. Kui neutrofiilide arv langeb alla < 1,0 x 109/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb väärtuseni > 1,5 x 109/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeeniat tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb infektsioon või palavik, eriti kui puudub selge soodustav tegur(id) ja tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Patsiente tuleb nõustada kohe teatama nähtude/sümptomite tekkest, mis seonduvad agranulotsütoosi või infektsiooniga (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) igal ajal kvetiapiini ravi jooksul.

Sellistel patsientidel tuleb kohe määrata valgevereliblede arv ja absoluutne neutrofiilide arv, eriti soodustavate tegurite puudumisel.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga ning üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silma siserõhu tõus või suletudnurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed Vt lõik 4.5.

Kvetiapiini manustamine koos tugevate maksaensüümide indutseerijatega, nagu karbamasepiin või fenütoiin vähendab oluliselt kvetiapiini kontsentratsiooni plasmas, mis võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Patsientidel, kes saavad maksaensüümide indutseerijaid, tohib kvetiapiini ravi alustada ainult juhul kui arst leiab, et kvetiapiinist saadav kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerija ärajätmisega kaasnevad riskid. On tähtis, et igasugused indutseerijate manustamise muutused oleksid järkjärgulised ja vajadusel tuleb need asendada mõne mitte-indutseerijaga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal Kvetiapiiniga ravi saanud patsientidel on teatatud kehakaalu suurenemisest. Neid tuleb ravida ja jälgida vastavalt kliinilisele sobivusele ja kehtivatele antipsühhootilise ravi juhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve tekkest või halvenemisest, millega mõnikord kaasnes ketoatsidoos või kooma, sh mõned surmajuhud (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel teatati ravieelsest kehakaalu suurenemisest, mis võis olla soodustavaks teguriks. Soovitatav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootilise ravi juhistele. Mis tahes antipsühhootikumiga, sh kvetiapiiniga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude ja sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega või suhkurtõve riskiteguritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu. Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL- ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt kliinilisele tavale.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega absoluutse QT-intervalli püsivat pikenemist. Turuletulekujärgselt on teatatud QT-intervalli pikenemisest raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eeskätt eakate, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientide puhul (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kardiomüopaatiast ja müokardiidist on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel kahtlustatakse müokardiiti või kardiomüopaatiat, tuleb kaaluda kvetiapiini ravi katkestamist.

Rasked naha kõrvaltoimed Kvetiapiini ravi ajal on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), multiformne erüteem (Erythema Multiforme, EM) ja ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Raskete naha kõrvaltoimete korral esineb tavaliselt üks või mitu järgmist sümptomit: ulatuslik nahalööve, mis võib olla sügelev või seotud pustulitega, eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfadenopaatia ja võimalik eosinofiilia või neutrofiilia. Enamik neist reaktsioonidest ilmnesid 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga, mõned DRESS-i reaktsioonid tekkisid 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Nende raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkimise korral tuleb ravi kvetiapiiniga kohe katkestada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Ravi katkestamine Pärast kvetiapiini ravi järsku katkestamist on teatatud akuutsetest ärajätusümptomitest nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi lõpetada järk- järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Kvetiapiin ei sobi dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide raviks.

Dementsete patsientide seas läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud riski ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel. Riski suurenemise mehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide ega teiste patsiendirühmade puhul. Insuldi riskiteguritega patsientidel peab kvetiapiini kasutama ettevaatusega.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega teostatud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on platseeboga võrreldes suurem risk suremusele. Kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n = 710; keskmine vanus 83 aastat; vanusevahemik: 56…99 aastat) oli suremus kvetiapiiniga ravi saanud patsientidel 5,5% ning platseeborühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selles populatsioonis eeldatavaga. Parkinsoni tõvega/parkinsonismiga eakad patsiendid Kvetiapiini populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab > 65 aastaste patsientide surmariski. Sellist seost ei leitud, kui Parkinsoni tõbe põdevad patsiendid eemaldati uuringust. Eakate Parkinsoni tõvega patsientide osas tuleb kvetiapiini kasutamisel olla ettevaatlik.

Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kellel on suurenenud risk aspiratsioonipneumoonia tekkeks.

Kõhukinnisus ja soolesulgus Kõhukinnisus on soolesulguse riskifaktor. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisusest ja soolesulgusest (vt lõik 4.8). Siia hulka kuuluvad teated surmaga lõppenud juhtudest patsientidel, kellel on suurem risk soolesulguse tekkeks, sh need, kes saavad samaaegselt mitmeid ravimeid, mis vähendavad soole motoorikat ja/või kes ei teata kõhukinnisuse sümptomitest. Patsiente, kellel on soolesulgus/iileus tuleb ravida hoolika järelevalve all ja kiireloomuliselt.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimite puhul on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Et patsientidel, kes saavad raviks antipsühhootikume, esineb tihti omandatud VTE riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid välja selgitada enne ravi alustamist ja kvetiapiini ravi jooksul tuleb rakendada preventiivseid meetmeid.

Pankreatiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes on teatatud pankreatiidi esinemisest.Nende turuletulekujärgsete teadete hulgas mitte kõigil juhtudel ei olnud kaasuvaid riskifaktoreid, kuid siiski paljudel patsientidel oli näitajaid, mida seostatakse pankreatiidiga, nagu suurenenud triglütseriidide tase (vt lõik 4.8), sapikivid ja alkoholi tarvitamine.

Lisainfo Andmed kvetiapiini kasutamisest ägeda keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravis kombineeritult divalproeksi või liitiumiga on vähesed; kombineeritud ravi on siiski hästi talutud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Andmete alusel ilmnes täiendav ravitoime 3. ravinädalal.

Väärkasutus ja kuritarvitamine On teatatud väärkasutuse ja kuritarvitamise juhtudest. Kvetiapiini määramisel patsientidele, kellel esineb anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine, tuleb rakendada ettevaatust.

Abiained

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega, kui seda kombineeritakse teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Kvetiapiini kasutamisel kombinatsioonis serotonergiliste ravimitega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, tuleb olla ettevaatlik potentsiaalselt eluohtliku seisundi serotoniinisündroomi tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini manustamisel patsientidele, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4). Tsütokroom P450 alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb tsütokroom P450-vahendatud kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) kvetiapiini kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) 5...8-kordse suurenemise. Seetõttu on kvetiapiini kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Kvetiapiini ravi ajal ei ole soovitatav tarbida ka greibimahla.

Patsientidel läbi viidud korduvate annuste kliinilises uuringus hinnati kvetiapiini farmakokineetikat, kui seda manustati enne ja pärast ravi karbamasepiiniga (mis on teadaolevalt maksaensüümide indutseerija); karbamasepiini samaaegne manustamine kiirendas oluliselt kvetiapiini kliirensit. See kliirensi kiirenemine vähendas kvetiapiini süsteemset ekspositsiooni (mõõdetuna AUC abil) kuni keskmiselt 13%-ni kvetiapiini ekspositsioonist monoteraapia korral, kusjuures mõnedel patsientidel oli toime tugevam. Selle koostoime tagajärjel võib kontsentratsioon plasmas väheneda, see omakorda võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) manustamine koos kvetiapiiniga põhjustas kvetiapiini kliirensi tugevat kiirenemist (ligikaudu 450% võrra). Patsientidel, kes saavad ensüümide indutseerijaid, tohib kvetiapiini ravi alustada ainult juhul, kui arst leiab, et kvetiapiinist saadav kasu kaalub üles maksaensüümide indutseerija ärajätmisega

kaasnevad riskid. On tähtis, et igasugused muutused indutseerija kasutamisel toimuksid järk-järgult ja vajadusel asendatakse see mitte-indutseerijaga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Antidepressant imipramiini (teadaolevalt CYP 2D6 inhibiitor) või fluoksetiini (teadaolevalt CYP 3A4 ja CYP 2D6 inhibiitor) samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt kvetiapiini farmakokineetikat.

Antipsühhootikum risperidooni või haloperidooli samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt kvetiapiini farmakokineetikat. Kvetiapiini manustamine koos tioridasiiniga põhjustas kvetiapiini kliirensi kiirenemist ligikaudu 70%.

Manustamine koos tsimetidiiniga ei muutnud kvetiapiini farmakokineetikat.

Liitiumi farmakokineetika ei muutunud pärast manustamist koos kvetiapiiniga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooni võrdluses platseebo ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel patsientidel, täheldati ekstrapüramidaalsümptomite (eriti treemori), unisuse ja kehakaalu tõusu suuremat esinemissagedust liitiumi täiendavalt võtvas rühmas võrreldes platseebot täiendavalt võtva rühmaga (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini koos manustamisel ei muutunud nende ravimite farmakokineetika kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus lastel ja noorukitel, kes said raviks valproaati, kvetiapiini või mõlemat koos, oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus suurem kombinatsioonravi grupis, võrrelduna monoteraapia gruppidega.

Ametlikke koostoime uuringuid sageli kasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Kui kvetiapiini kasutatakse samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või pikendavad QT-intervalli, tuleb rakendada ettevaatust.

Kvetiapiini ravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esimene trimester Mõõdukas hulk rasedate kohta avaldatud andmeid (st 300...1000 raseda andmed), sh individuaalsed teated ja mõned vaatlusuuringud, ei viita väärarengute riski suurenemisele ravi tõttu. Siiski, kogu olemasolevate andmete põhjal ei saa kindlaid järeldusi teha. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib kvetiapiini raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui kasu õigustab võimalikke riske. Kolmas trimester Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine Tuginedes väga piiratud andmetele avaldatud aruannetest kvetiapiini eritumise kohta rinnapiima, näib kvetiapiini eritumine terapeutiliste annustega olevat ebaühtlane. Täpsete andmete puudumise tõttu, tuleb langetada otsus, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada kvetiapiini ravi, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole hinnatud. Rottidel täheldati prolaktiini kõrgenenud tasemega seotud toimeid, kuigi need ei ole otseselt olulised inimestele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kuni individuaalne vastuvõtlikkus kvetiapiinile on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kvetiapiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu- (katkestamis-) sümptomid, seerumi triglütseriidide taseme tõus, üldkolesterooli taseme tõus (valdavalt LDL kolesterool), HDL kolesterooli taseme langus, kehakaalu tõus, hemoglobiini taseme langus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Alljärgnevalt on tabelis (Tabel 1) loetletud kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedustele vormis, mida on soovitatud Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu - Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III töögrupp 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on gruppidesse jagatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Vere ja Hemoglobiini Leukopeenia1, 28, Neutropeenia1, Agranulo- lümfisüsteemi langus22 neutrofiilide hulga trombotsüto- tsütoos26 häired vähenemine, peenia, aneemia, Immuun- Ülitundlikkus (sh Anafülak- süsteemi häired allergilised naha- tiline Endokriin- Hüperprolakti- Vaba T Anti- süsteemi häired neemia15, üld-T vähenemine24, diureetilise Ainevahetus- ja Triglütseriidide Söögiisu tõus, Hüpo- Metaboolne toitumishäired taseme tõus vere glükoosi- natreemia19, sündroom29 seerumis10,30 taseme tõus suhkurtõbi1,5, Üldkolesterooli hüperglükeemi- eelneva diabeedi tõus (peamiselt lise tasemeni6,30 ägenemine LDL kolesterool)11,30 HDL kolesterooli

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv langus17,30, kehakaalu suurenemine8,30 Psühhiaatrili- Ebanormaalsed Somnam- sed häired unenäod ja buulia ja Närvisüsteemi Pearinglus4, 16, Düsartria Krambihood1, häired unisus2, 16, rahutute jalgade peavalu, sündroom, ekstrapürami- tardiivne daalsed düskineesia1, 5, sümptomid1, 21 minestus4,16, Südame häired Tahhükardia4, QT intervalli Kardio- Silma Hägune kahjustused nägemine Vaskulaarsed Ortostaatiline Venoosne Insult33 häired hüpotensioon4, 16 tromb- Respiratoorsed, Düspnoe23 Riniit rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Suukuivus Kõhukinnisus, Düsfaagia7 Pankreatiit1, häired düspepsia, soolesulgus/ Maksa ja Seerumi Seerumi Ikterus5, sapiteede alaniinamino- aspartaatamino- hepatiit häired transferaasi transferaasi Naha ja Angio- Toksiline nahaaluskoe ödeem5, epidermise kahjustused Stevensi- nekrolüüs,

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga Teadmata klass harv Lihaste, Rabdo- luustiku ja müolüüs sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Rasedus, Ravimi ärajätu- sünnitus- sündroom järgsed ja vastsündinul31 perinataalsed seisundid Reproduktiivse Seksuaal- Priapism, süsteemi ja funktsiooni galaktorröa, rinnanäärme häired rindade turse, häired menstruaal- Üldised häired Ärajätu- Kerge asteenia, Maliigne ja manustamis- (katkestamis-) perifeerne neuroleptili- koha sümptomid1, 9 ödeem, ne reaktsioonid ärrituvus, sündroom1, Uuringud Kreatiin- (1) Vt lõik 4.4. (2) Unisus võib ilmneda tavaliselt esimese kahe ravinädala jooksul ja üldiselt möödub kvetiapiini ravi jätkudes. (3) Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (muutus normaalsest kuni > 3 x ULN mis tahes ajahetkel). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel. (4) Nagu ka teiste alfa-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib ka kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel minestusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4). (5) Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi turuletulekujärgsetel andmetel. (6) Vähemalt ühel korral leitud tühja kõhu vereglükoosi väärtus ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) või täis kõhu vereglükoosi väärtus ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l). (7) Düsfaagia esinemissagedust kvetiapiini puhul vs platseebo täheldati ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes. (8) Kehakaalu tõus > 7% algväärtusest. Esineb enamasti täiskasvanutel esimestel ravinädalatel. (9) Ägeda faasi monoravi kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid kõige sagedamini järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist. (10) Triglütseriidid ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. (11) Kolesterool ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) Vt tekst allpool. (13) Trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l vähemalt ühel juhul.

(14) Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei olnud seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga. (15) Prolaktiini tase (> 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 mikrogrammi/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest. (16) Võib põhjustada kukkumisi. (17) HDL-kolesterool: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel, < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest. (18) Patsientide sagedus, kellel ilmnes QTc nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini ning kontrollrühmas. (19) Muutus tasemelt > 132 mmol/l tasemele ≤ 132 mmol/l vähemalt ühel juhul. (20) Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest on teatatud kvetiapiini ravi jooksul või varsti pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). (21) Vt lõik 5.1. (22) Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel vähemalt ühel korral esines 11%-l kvetiapiini saanud patsientidest kõigis uuringutes, sh avatud pikendatud uuringutes. Nende patsientide puhul oli maksimaalne hemoglobiini väärtuse vähenemine mis tahes ajahetkel -1,50 g/dl. (23) Nendest teatati tihti tingimustes, kus esines ka tahhükardia, pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon ja/või olemasolev südame/hingamisteede haigus. (24) Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused üldise T , vaba T , üldise T ja vaba T väärtustes on defineeritud kui < 0,8 x LLN (pmol/l) ja muutused TSH väärtustes kui > 5 mIU/l mis tahes ajahetkel. (25) Põhineb oksendamise esinemissageduse suurenemisel eakatel patisentidel (≥ 65-aastased). (26) Aluseks on muutus neutrofiilides algväärtusest ≥ 1,5 x 109/l kuni < 0,5 x 109/l mis tahes ajahetkel ravi jooksul ja põhineb patsientidel, kellel on kõigi kvetiapiini kliiniliste uuringute jooksul raske neutropeenia (< 0,5 x 109/l) ja infektsioon (vt lõik 4.4). (27) Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused eosinofiilide arvus on defineeritud kui > 1 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (28) Põhineb muutustel normaalsest algväärtusest kuni kliiniliselt olulise väärtuseni kõikides uuringutes mis tahes ajahetkel pärast algust. Muutused valgete vereliblede arvus on defineeritud kui ≤ 3 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (29) Põhineb kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes teatatud metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teatistel. (30) Kliinilistes uuringutes täheldati mõnedel patsientidel rohkem kui ühe metaboolse faktori halvenemist – kehakaal, vereglükoosi tase ning lipiidid (vt lõik 4.4). (31) Vt lõik 4.6. (32) Võib esineda ravi alustamisel või vahetult pärast seda ning võib esineda koos hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissageduste arvutamisel olid aluseks kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ning sellega seotud nähud kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes. (33) Põhineb ühel retrospektiivsel mitterandomiseeritud epidemioloogilisel uuringul. Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning torsade de pointes’st. Neid peetakse neuroleptikumide klassiefektideks. Kvetiapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ravimreaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Lapsed Ülalkirjeldatud kõrvaltoimetega, mis on esinenud täiskasvanutel, tuleb arvestada ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on kokku võetud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus laste ja noorukite (10...17-aastased) seas on suurem kui täiskasvanute seas või millest täiskasvanute vanuserühmas ei ole teatatud. Tabel 2 Kvetiapiini raviga seostatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel, mille esinemissagedus on suurem kui täiskasvanute seas või millest täiskasvanute vanuserühmas ei ole teatatud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on liigitatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Prolaktiini taseme tõus1 Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu tõus Närvisüsteemi häired Ekstrapüramidaalsed sümptomid3,4 Minestus Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus2 Respiratoorsed, rindkere ja Riniit mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine Üldised häired ja Ärrituvus3 manustamiskoha reaktsioonid 1. Prolaktiini tase (< 18-aastastel patsientidel): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 mikrogrammi/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus > 100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest. 2. Kahes lühiajalises (3…6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele) või tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest. 3. Tähelepanu: esinemissagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid lastel ja noorukitel võib seda seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel. 4. Vt lõik 5.1. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt kuuluvad registreeritud üleannustamise nähtude ja sümptomite hulka ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemist väljendavad sümptomid, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krambihooge, epileptilist seisundit, rabdomüolüüsi, hingamise depressiooni, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma. Olemasoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on suurenenud risk üleannustamisega seotud kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.4, Ortostaatiline hüpotensioon).

Üleannustamise ravi Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raskete nähtude korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, sh patsiendi hingamisteede avatuse loomine ja säilitamine, adekvaatse oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Lähtudes avaldatud kirjandusest, võib patsiente, kellel on deliirium, agiteeritus ja selge antikolinergiline sündroom ravida füsostigmiiniga, 1...2 mg (pidevalt jälgida EKG-d). See ei ole soovitatav kui standardravi füsostigmiini võimaliku negatiivse mõju tõttu südame erutusjuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui ei ole kõrvalekaldeid EKG-s. Ärge kasutage füsostigmiini rütmihäirete, mis tahes astme südame blokaadi või QRS-saki laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud, raske mürgistuse puhul võib olla näidustatud maoloputus, mis tuleb võimalusel teostada ühe tunni jooksul pärast ravimi manustamist. Võib kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamise korral tuleb refraktoorset hüpotensiooni ravida vastavate meetmetega, nagu intravenoossete vedelike ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Efedriini ja dopamiini tuleks vältida, kuna beeta-adrenergiline stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni kvetiapiin- indutseeritud alfa-adrenoblokaadi tingimustes.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

Üleannustamise korral toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiiniga esineb hilinenud maksimaalne sedatsioon ja maksimaalne pulss ning pikenenud taastumine, võrreldes toimeainet kohe vabastava kvetiapiini üleannustamisega.

Kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormiga üleannustamisel on teatatud maos besoaari moodustumisest ja patsiendi edasiseks raviks on soovitatav asjakohane diagnostiline läbivaatus. Tavaline maoloputus ei pruugi besoaari eemaldamisel olla efektiivne, kuna kummitaoline mass on kleepuv. Mõnel juhul on endoskoopiline farmakobesoaari eemaldamine olnud edukas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATC- kood: N05AH04

Toimemehhanism Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas - norkvetiapiin - toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed serotoniini (5HT ) ja dopamiini D - ja D -retseptorite suhtes ajus. Selline kombineeritud retseptorite antagonism, mis on selektiivsem 5HT suhtes võrreldes D -retseptoritega, vastutab arvatavasti kvetiapiini paremate kliiniliste antipsühhootiliste omaduste ja vähemate ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete eest, võrreldes tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiinil ja norkvetiapiinil ei ole märgatavat afiinsust bensodiasepiini retseptorite suhtes, aga on kõrge afiinsus histamiinergiliste ja adrenergiliste alfa -retseptorite suhtes ning mõõdukas afiinsus adrenergiliste alfa - retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on samuti madal afiinsus või puudub see täiesti muskariinretseptorite suhtes, samal ajal kui norkvetiapiin omab mõõdukat kuni kõrget afiinsust mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilisi (muskariinseid) toimeid. Norepinefriini transporteri (NET) inhibeerimine ja osaline 5-HT A retseptorite agonism norkvetiapiini poolt võivad kaasa aidata kvetiapiini antidepressiivsele ravitoimele. Farmakodünaamilised toimed Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D -retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Ekstrapüramidaalnähtude sündroomi tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D -retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D -retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilistes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii ühekordsel kui ka korduval manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel (vt lõik 4.8). Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini efektiivsus skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6- nädalases platseebokontrolliga uuringus patsientidel, kes vastasid DSM-IV skisofreenia kriteeriumitele ja ühes toimeaine ja kontrollrühmaga toimeainet kiiresti vabastavalt kvetiapiinilt prolongeeritult vabastavale kvetiapiinile ülemineku uuringus kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniaga ambulatoorsetel patsientidel.

Platseebokontrolliga uuringu esmane tulemusmuutuja oli PANSS üldskoori muutus ravieelsega võrreldes viimasel kohtumisel. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini annused 400 mg ööpäevas, 600 mg ööpäevas ja 800 mg ööpäevas ravisid psühhootilisi sümptomeid platseeboga võrreldes statistiliselt olulise paremusega. Annuste 600 mg ja 800 mg toime oli suurem kui annusel 400 mg.

6-nädalases toimeainega kontrollitud ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusmuutujaks patsientide osakaal, kelle puhul toime puudus, st kes katkestasid uuringuravi seoses toime puudumisega või kelle PANSS üldskoor suurenes 20% ajavahemikul randomiseerimise hetkest ükskõik millise visiidini. Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseeritud toimeainet kiirest vabastava kvetiapiini annustega 400 mg kuni 800 mg, säilis ravitoime ka siis, kui patsiendid viidi üle toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini ekvivalentsele ööpäevasele annusele, mis manustati üks kord ööpäevas.

Pikaajalises uuringus stabiilse skisofreeniaga patsientidel, kes said säilitusravi toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiiniga 16 nädala jooksul, oli toimeainet prolongeeritult vabastav kvetiapiin platseebost efektiivsem retsidiivide ennetamisel. Pärast 6-kuulist ravi oli hinnanguline retsidiivi risk toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini rühmas 14,3% ja platseeborühmas 68,2%. Keskmine annus oli 669 mg. Täiendavat ohutusalast teavet seoses toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini raviga kuni 9 kuu jooksul (keskmiselt 7 kuud) ei leitud. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini pikemaajaline ravi ei suurendanud ekstrapüramidaalseid sümptomeid ja kehakaalu suurenemist kajastavate kõrvaltoimete teatiste hulka.

Bipolaarne häire Kahes monoteraapia uuringus leidis tõestust kvetiapiini suurem efektiivsus platseeboga võrreldes mõõduka kuni raske mania episoodi ravis mania sümptomite vähendamisel nädalatel 3 ja 12. Täiendavas 3-nädalases uuringus tõestati toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini oluline efektiivsus võrreldes platseeboga. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini annuse vahemik oli 400 mg kuni 800 mg ööpäevas, kusjuures keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. On olemas vähesed andmed kvetiapiini ja divalproeksi või liitiumi kombineeritud ravi kohta akuutsete mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis nädalatel 3 ja 6; kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Andmetest selgus täiendav toime nädalal 3. Teises uuringus ei leitud täiendavat toimet nädalal 6. Kliinilises uuringus depressiooni episoodiga I või II tüüpi bipolaarse häirega patsientidel oli toimeainet prolongeeritult vabastav kvetiapiin ööpäevases annuses 300 mg MADRS üldskoori vähendamisel efektiivsem kui platseebo.

Veel 4-s 8-nädalase kestusega kvetiapiini kliinilises uuringus mõõduka kuni raske depressiooniga I või II bipolaarse häirega patsientidel leiti, et toimeainet kiiresti vabastav kvetiapiin annuses 300 mg või 600 mg oli platseeboga võrreldes tunduvalt efektiivsem järgmiste tulemusnäitajate osas: MADRS keskmine paranemine ja ravile allumine, mis defineeriti kui MADRS üldskoori paranemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsega. Toime ulatuses ei leitud erinevusi patsientidel, kes said toimeainet kiiresti vabastavat kvetiapiini annuses 300 mg võrreldes nendega, kes said 600 mg annust.

Nende kahe uuringu jätkufaasides tõestati, et nende patsientide pikaajaline ravi, kes allusid toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiini annustele 300 kuni 600 mg, oli platseeboga võrreldes efektiivsem depressiooni sümptomite puhul, kuid mitte mania sümptomite puhul.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus hinnati kvetiapiini ja meeleolu stabiliseerijate kombinatsiooni meeleoluhäire mania, depressiooni või segaepisoodiga patsientidel. Võrreldes meeleolu stabiliseerijate

monoteraapiaga oli kombineeritud ravi kvetiapiiniga tõhusam mis tahes meeleoluhäire (mania, depressioon, segaepisood) retsidiivini kuluva aja pikendamisel. Kvetiapiini manustati kaks korda ööpäevas, ööpäevase koguannusena 400 mg kuni 800 g, kombineeritud ravina koos liitiumi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooni võrdluses platseebo ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, oli erinevus keskmises YMRS-skaala (Young Mania Rating Scale) tulemuse paranemises 2,8 punkti parem täiendavat liitiumi saavas rühmas; protsentuaalne erinevus ravile vastanute (50% paranemine algtasemest YMRS-skaalal) vahel oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas võrreldes 68% kontrollrühmas).

Ühes pikaajalises uuringus (kuni 2-aastane ravi) hinnati retsidiivide ennetamist mania, depressiooni või segaepisoodiga patsientidel. Kvetiapiini efektiivsus võrreldes platseeboga oli suurem mis tahes meeleoluhäire (mania, depressioon, sega) retsidiivini kulunud aja pikendamisel I bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäire retsidiiviga patsientide hulk oli kvetiapiini rühmas 91 (22,5%), platseeborühmas 208 (51,5%) ja liitiumi ravirühmas 95 (26,1%). Kvetiapiini ravile allunud patsientide seas võrreldi ravi jätkamist kvetiapiiniga ja üleminekut liitiumile. Tulemustes selgus, et üleminek liitiumi ravile ei pikenda ilmselt aega meeleoluhäire retsidiivini.

Depressioon Kahte lühiajalisse (6 nädalat) uuringusse kaasati patsiendid, kelle puhul ei esinenud piisavat ravivastust vähemalt ühele antidepressandile. Kvetiapiini ööpäevased annused 150 mg ja 300 mg, mida manustati täiendravina lisaks käimasolevale antidepressantravile (amitriptüliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin) olid efektiivsemad võrreldes ainult antidepressantraviga depressiooni sümptomite leevendamisel, kusjuures mõõdikuna kasutati MADRS üldskoori paranemist (LS keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Depressiooniga patsientide puhul ei ole uuritud täiendravi pikaajalist efektiivsust ja ohutust, kuid uuritud on monoteraapia pikaajalist efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Kuigi kvetiapiin on näidustatud vaid täiendraviks, on kvetiapiini monoteraapia kohta läbi viidud järgmised uuringud.

Kolmes uuringus neljast lühiajalisest (kuni 8 nädalat) monoteraapia uuringust depressiooniga patsientidel leidis tõestust kvetiapiini ööpäevaste annuste 50 mg, 150 mg ja 300 mg suurem efektiivsus võrreldes platseeboga depressiooni sümptomite leevendamisel, kusjuures mõõdikuna kasutati Montgomeri-Åsbergi depressiooni määra skaala (MADRS - Montgomeri-Åsberg Depression Rating Scale) üldskoori paranemist (LS keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti). Retsidiivide ennetamise monoteraapia uuringusse kaasatud depressiivse episoodiga patsiendid, kes olid vähemalt 12-nädalase avatud faasi jooksul stabiliseeritud kvetiapiini ravi abil, randomiseeriti saama kuni 52 nädala jooksul kvetiapiini üks kord ööpäevas või platseebot. Keskmine kvetiapiini annus randomiseeritud faasi jooksul oli 177 mg ööpäevas. Retsidiivide esinemus oli kvetiapiiniga ravi saanud patsientide seas 14,2% ja platseebot saanud patsientide seas 34,4%.

Lühiajalises (9 nädalat) uuringus dementsuseta, depressiooniga eakatel patsientidel (vanuses 66 kuni 89 aastat) tõestati paindlikult annustatud kvetiapiini (50 mg kuni 300 mg ööpäevas) paremus platseeboga võrreldes depressiooni sümptomite vähendamisel (paranemise mõõdikuna kasutati MADRS üldskoori paranemist - LS keskmine muutus platseeboga võrreldes -7,54). Selles uuringus said patsiendid juhuvaliku alusel kvetiapiini 50 mg ööpäevas päevadel 1…3, annust suurendati 100 mg-ni ööpäevas päeval 4, 150 mg-ni ööpäevas päeval 8 ja edasi maksimaalselt 300 mg-ni ööpäevas sõltuvalt ravivastusest ja taluvusest. Kvetiapiini keskmine annus oli 160 mg ööpäevas. Kui jätta kõrvale ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemus (vt lõik 4.8 ja allpool alalõik „Kliiniline ohutus“), oli üks kord ööpäevas manustatava kvetiapiini talutavus eakatel patsientidel võrreldav täiskasvanutega vanuses 18…65 aastat. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%.

Kliiniline ohutus Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes skisofreenia ja bipolaarse mania diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine sarnane platseeboga (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% platseebo puhul; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% platseebo puhul). Ekstrapüramidaalsete sümptomite suuremat esinemissagedust kvetiapiini ravi saanud patsientidel platseeboga võrreldes täheldati lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes depressiooniga ja bipolaarse depressiooniga patsientidel. Lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes bipolaarse depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 8,9% ja platseeborühmas 3,8%. Lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia kliinilistes uuringutes depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 5,4% ja platseeborühmas 3,2%. Lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus eakatel depressiooniga patsientidel oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse suurenemine kvetiapiini rühmas 9,0% ja platseeborühmas 2,3%. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni puhul ei ületanud üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskokkutõmbed, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasjäikus) esinemissagedus üheski ravirühmas 4%.

Lühiajalistes fikseeritud annusega (50 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas) platseebokontrolliga uuringutes (kestusega 3…8 nädalat) kõikus kvetiapiiniga ravi saanud patsientide kehakaalu keskmine juurdekasv vahemikus 0,8 kg ööpäevase annuse 50 mg puhul kuni 1,5 kg ööpäevase annuse 600 mg puhul (kusjuures ööpäevase annuse 800 mg puhul oli kehakaalu suurenemine väiksem); võrdlusena oli platseebo puhul kehakaalu juurdekasv 0,2 kg. Kvetiapiiniga ravi saanud patsientide seas oli nende patsientide osakaal, kes võtsid juurde ≥ 7% kehakaalust, vahemikus 5,3% ööpäevase annuse 50 mg puhul kuni 15,5% ööpäevase annuse 400 mg puhul (kusjuures ööpäevaste annuste 600 mg ja 800 mg puhul oli kehakaalu suurenemine väiksem); platseebot saanud patsientide puhul oli see näitaja võrdlevalt 3,7%.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooni võrdluses platseebo ja pikatoimelise kvetiapiini kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, ilmnes, et pikatoimelise kvetiapiini ja liitiumi kombinatsiooni kasutamisel tekkis rohkem kõrvaltoimeid (63%, võrreldes 48% pikatoimelise kvetiapiini ja platseebo korral). Ohutusalased tulemused näitasid ekstrapüramidaalsümptomite suuremat sagedust: 16,8% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 6,6% kontrollrühmas, millest enamuse moodustasid treemori juhud, vastavalt 15,6% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 4,9% kontrollrühmas. Unisuse sagedus oli kõrgem pikatoimelise kvetiapiini ja liitiumi rühmas (12,7%) võrreldes pikatoimelise kvetiapiini ja platseebo rühmaga (5,5%). Lisaks ilmnes, et täiendavat liitiumi saavas rühmas oli rohkem kehakaalu tõusuga (≥ 7%) patsiente (8,0%) kui kontrollrühmas (4,7%). Pikemaajaliste retsidiivide ennetamise uuringute avatud uuringu perioodil (vahemikus 4…36 nädalat) raviti patsiente kvetiapiiniga. Sellele järgnes juhuvalikuga ärajätuperiood, mille jooksul patsiendid randomiseeriti saama kas kvetiapiini või platseebot. Kvetiapiini rühma valitud patsientide seas oli kehakaalu juurdekasv avatud perioodil 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks oli keskmine kehakaalu juurdekasv 3,22 kg võrreldes avatud uuringu eelse kehakaaluga. Platseeborühma valitud patsientide keskmine kehakaalu suurenemine avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ja randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg, võrreldes avatud faasi eelse kehakaaluga.

Platseebokontrolliga uuringutes eakatel dementsusega seotud psühhoosiga patsientidel ei olnud ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemus 100 patsient-aasta kohta kvetiapiiniga ravi saanud patsientide seas suurem kui platseebo puhul.

Kõikides platseebokontrolliga lühiajalistes monoteraapia uuringutes patsientidel, kellel ravieelne neutrofiilide hulk oli ≥ 1,5 x 109/l, esines neutrofiilide hulga muutus < 1,5 x 109/l vähemalt ühel korral 1,9%-l kvetiapiiniga ravi saanud patsientidest ja 1,5%-l platseebot saanud patsientidest. Muutuse > 0,5 x 109/l kuni < 1,0 x 109/l esinemissagedus oli sama (0,2%) kvetiapiiniga ravi saanud patsientidel ja platseebot saanud patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga,

avatud, aktiivse komparaatoriga) patsientidel ravieelse neutrofiilide hulgaga ≥ 1,5 x 109/l esines neutrofiilide hulga muutus < 1,5 x 109/l vähemalt ühel korral 2,9%-l ja < 0,5 x 109/l esines 0,21%-l kvetiapiiniga ravi saanud patsientidest.

Kvetiapiini ravi oli seotud annusest sõltuvate türeoidhormooni taseme langustega. TSH muutus vastavalt 3,2% kvetiapiini ravi rühmas ja 2,7% kontrollrühmas. Üksteisest sõltuvaid ja potentsiaalselt kliiniliselt olulisi T , T ja TSH muutusi esines nendes uuringutes harva. Kirjeldatud 3 4 kilpnäärmehormooni taseme muutused ei olnud seotud kliinilisi sümptomeid andva hüpotüreoosiga. Üld- ja vaba T langus oli maksimaalne esimese kuue ravinädala jooksul, kusjuures pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu 2/3 juhtudel kaasnes kvetiapiini ravi lõpetamisega üld- ja vaba T normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest. Kae/läätsehägusus Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (2…8 mg ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et patsientide seas, kes said ravimit vähemalt 21 kuu jooksul, ei olnud nende osakaal, kellel esines läätsehägususe astme suurenemine, kvetiapiini (4%) puhul suurem kui risperidooni (10%) puhul. Lapsed Kliiniline efektiivsus Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases platseebokontrollitud uuringus mania patsientidel (n = 284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n = 222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annusega 50 mg ööpäevas, 2. päeval suurendati seda 100 mg- ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400…600 mg ööpäevas; skisofreenia 400…800 mg ööpäevas) 100 mg kaupa ööpäevas, mis oli jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiini väike (400 mg ööpäevas) ega suur (800 mg ööpäevas) annus ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul. Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga bipolaarse depressiooniga lastel ja noorukieas patsientidel (vanuses 10…17 eluaastat) jäi ravimi efektiivsus tõestamata.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise või retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus Eespool kirjeldatud kvetiapiini lühiajalistes uuringutes lastel olid EPS esinemissagedused toimeaine vs platseeboharus järgmised: skisofreenia uuringus 12,9% vs 5,3%, bipolaarse mania uuringus 3,6% vs 1,1% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs 0%. Kehakaalu tõus ≥ 7% võrreldes ravieelsega esines toimeaine vs platseeboharus järgmise sagedusega: skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes 17% vs 2,5% ja bipolaarse depressiooni uuringus 13,7% vs 6,8%. Suitsiidiga seotud sündmuste esinemissagedused toimeaine vs platseeboharus olid järgmised: skisofreenia uuringus 1,4% vs 1,3%, bipolaarse mania uuringus 1,0% vs 0% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs 0%. Bipolaarse

depressiooni uuringu ravijärgse pikendatud jätkufaasi jooksul esines kaks täiendavat suitsiidiga seotud

sündmust kahel patsiendil; üks neist patsientidest oli sündmuse toimumise ajal kvetiapiini ravil. Pikaajaline ohutus 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n = 380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annustamist (400…800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnesid söögiisu suurenemine, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Mis puutub kehakaalu suurenemisse, siis tulemuste kohandamisel normaalsele kasvukiirusele pikema ajaperioodi jooksul kasutati kliiniliselt olulise muutuse tuvastamisel mõõdikuna kehamassi indeksi (KMI) suurenemist vähemalt 0,5 standardhälbe võrra ravieelsest väärtusest; patsientidest, kes said raviks kvetiapiini vähemalt 26 nädala jooksul, vastas sellele kriteeriumile 18,3%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kvetiapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini puhul saabuvad kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ligikaudu 6 tundi pärast manustamist (T ). Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne püsiv molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast. Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja annusest sõltuv annuste puhul kuni 800 mg üks kord ööpäevas. Võrreldes toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiinfumaraadiga (toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiiniga) samas ööpäevases koguannuses, manustatuna kaks korda ööpäevas, jääb plasma kontsentratsioonialune kõver (AUC) ekvivalentseks toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini manustamisel üks kord ööpäevas, kuid maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) on tasakaaluseisundis 13% väiksem. Toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini võrdlemisel toimeainet kiiresti vabastava kvetiapiiniga on metaboliit norkvetiapiini AUC 18% väiksem. Uuringus toidu mõjust kvetiapiini biosaadavusele leiti, et suure rasvasisaldusega toit suurendas oluliselt toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini C ja AUC väärtusi, vastavalt ligikaudu 50% ja 20%. Ei saa välistada, et suure rasvasisaldusega eine mõju ravimvormile võib olla suuremgi. Võrdlusena ei mõjutanud kerge eine oluliselt kvetiapiini C ega AUC väärtusi. Toimeainet prolongeeritult vabastavat kvetiapiini on soovitatav võtta üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Jaotumine Kvetiapiini seonduvus plasma valkudega on ligikaudu 83%. Biotransformatsioon Ketiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, radioaktiivselt märgistatud kvetiapiinist eritus uriini ja väljaheitega muutumatult vähem kui 5%. In vitro katsetes tõestati, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini metabolismi eest tsütokroom P450 vahendusel. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

On avastatud, et kvetiapiin ja mitmed selle metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) on in vitro inimtsütokroom P450 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrgad inhibiitorid. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse hariliku toimiva annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini manustamine koos teiste ravimitega põhjustaks kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsete najal on selgunud, et kvetiapiin indutseerib tsütokroom P450 ensüüme. Kuid spetsiifilises koostoimete uuringus psühhoosiga patsientidel ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse suurenemist pärast kvetiapiini manustamist.

Eritumine Kvetiapiini ja norkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Radioaktiivselt märgistatud ravimist eritus uriiniga ligikaudu 73% ja väljaheitega ligikaudu 21%, kusjuures vähem kui 5% kogu radioaktiivsusest kuulus muutumatule algühendile. Vaba kvetiapiini ja inimese plasmas aktiivse metaboliidi norkvetiapiini keskmisest molaarsest annusefraktsioonist eritub uriiniga < 5%.

Patsientide erirühmad

Sugu Kvetiapiini farmakokineetika ei erine meestel ja naistel.

Eakad Kvetiapiini keskmine kliirens on eakatel ligikaudu 30 kuni 50% väiksem kui 18…65-aastastel täiskasvanutel.

Neerukahjustus Kvetiapiini keskmine kliirens vähenes raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min/1,73m2) patsientidel ligikaudu 25% võrra, kuid kliirensi individuaalsed väärtused jäävad tervete isikutega samasse vahemikku.

Maksakahjustus Teadaoleva maksakahjustusega (stabiilne alkoholtsirroos) patsientidel väheneb kvetiapiini kliirens plasmas ligikaudu 25%. Et kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, võib maksakahjustusega isikute rühmas oodata kontsentratsiooni suurenemist plasmas. Neil patsientidel võib olla vajalik annust kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said tasakaaluseisundis kvetiapiini ravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi C olid täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini AUC ja C olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% (10…12-aastastel lastel) ning 28% ja 14% (13…17-aastastel noorukitel). Puudub teave toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiini kasutamise kohta lastel ja noorukitel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus ei leidnud tõendamist in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringute seerias. Laboriloomadel täheldati kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures järgmisi kõrvalekaldeid, mida ei ole veel kinnitatud pikaajalistes kliinilistes uuringutes. Rottidel leiti pigmendi kogunemist kilpnäärmesse; Cynomolgus ahvidel on täheldatud kilpnäärme follikulaarsete rakkude hüpertroofiat, T taseme langust plasmas, hemoglobiinisisalduse langust ja punaste ning valgete vereliblede hulga vähenemist; koertel läätsehägusust ja kaed (Kae/läätsehägususe kohta vt lõik 5.1). Embrüofetaalse toksilisuse uuringus leiti küülikute loodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal/tarsaal fleksuuri. See kõrvaltoime esines koos emaslooma väljendunud kõrvaltoimetega, nagu vähenenud kehakaalu juurdekasv. Need toimed avaldusid emasloomade ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi suuremad kui inimestel maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele ei ole teada.

Fertiilsusuuringutes rottidel täheldati isasloomade fertiilsuse marginaalset vähenemist ja pseudotiinust, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra

vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktiivkäitumise hormonaalses kontrollis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Veevaba naatriumtsitraat Magneesiumstearaat

Tableti kate Titaandioksiid (E171) Hüpromelloos Makrogool/PEG 400 Polüsorbaat 80 Kollane raudoksiid (E172) (ainult 300 mg) Punane raudoksiid (E172) (ainult 300 mg) Must raudoksiid (E172) (ainult 300 mg)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alumiiniumblister 3 aastat

HDPE purk 2 aastat Pärast HDPE purgi esmast avamist tuleb preparaat ära kasutada 60 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC – alumiinium blistrid Pakendi suurus: 10, 20, 30, 50, 50 x 1 (perforeeritud üksikannuse blister) (haiglapakend), 56 (kalenderpakend), 60, 90, 100 või 100 x 1 (perforeeritud üksikannuse blister) tabletti.

Valge läbipaistmatu lapsekindla PP korgiga 50 ml või 75 ml valged läbipaistmatud HDPE purgid, milles on kuivatusaine pakike Pakendi suurus 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

300 mg: 776412 400 mg: 775912

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.05.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2024