Qlaira – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Qlaira, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga voldikpakend (28 õhukese polümeerikattega tabletti) sisaldab järgmises järjestuses: 2 tumekollast tabletti, igaühes 3 mg östradioolvaleraati; 5 punast tabletti, igaühes 2 mg östradioolvaleraati ja 2 mg dienogesti; 17 helekollast tabletti, igaühes 2 mg östradioolvaleraati ja 3 mg dienogesti; 2 tumepunast tabletti, igaühes 1 mg östradioolvaleraati; 2 valget tabletti, mis ei sisalda toimeaineid. Teadaolevat toimet omav abiaine Iga tumekollane õhukese polümeerikattega sisaldab 45,942 mg laktoosi (monohüdraadina) Iga punane tablett sisaldab 44,992 mg laktoosi (monohüdraadina) Iga helekollane tablett sisaldab 44,042 mg laktoosi (monohüdraadina) Iga tumepunane tablett sisaldab 47,842 mg laktoosi (monohüdraadina) Iga valge tablett sisaldab 49,538 mg laktoosi (monohüdraadina)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Tumekollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on korrapärase kuusnurga sees märgistus „DD”. Punane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on korrapärase kuusnurga sees märgistus „DJ”. Helekollane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on korrapärase kuusnurga sees märgistus „DH”. Tumepunane ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on korrapärase kuusnurga sees märgistus „DN”. Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on korrapärase kuusnurga sees märgistus „DT”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raseduse vältimine.

Vererohkete menstruatsioonide ravi orgaanilise patoloogiata naistel, kes soovivad suukaudset kontratseptsiooni.

Qlaira väljakirjutamisel tuleb võtta arvesse naisel käesoleval hetkel esinevaid individuaalseid riskifaktoreid, eriti venoosse trombemboolia (VTE) riskifaktoreid ning VTE riski selle ravimiga, võrreldes teiste kombineeritud hormonaalsete kontratseptiividega (KHK) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis Suukaudne.

Annustamine

Kuidas Qlairat võtta Tablette tuleb võtta pakendil märgitud järjekorras, iga päev enam-vähem samal ajal, vajadusel koos vähese vedelikuga. Tablette tuleb võtta pidevalt. 28 päeva järjest tuleb iga päev võtta üks tablett. Iga järgmist pakendit tuleb alustada päev pärast seda, kui eelmisest voldikpakendist võeti viimane tablett. Menstruatsioonilaadne veritsus algab tavaliselt pakendi viimaste tablettide võtmise ajal ja see ei pruugi lõppeda enne järgmise voldikpakendi alustamist. Osal naistel algab veritsus pärast esimeste tablettide võtmist uuest voldikpakendist.

Kuidas alustada Qlaira kasutamist Eelnevalt ei ole hormonaalseid kontratseptiive kasutatud (eelmisel kuul) Tablettide võtmist tuleb alustada naise loomuliku tsükli esimesel päeval (st vereerituse esimesel päeval).

Üleminek kombineeritud hormonaalselt kontratseptiivilt (kombineeritud suukaudne kontratseptiiv/KSK), tuperõngalt või transdermaalselt plaastrilt Qlaira võtmist tuleb alustada järgmisel päeval pärast varem kasutatud KSK viimase toimeainet sisaldava tableti võtmist. Tuperõnga või transdermaalse plaastri puhul tuleb Qlaira kasutamist alustada vahendi eemaldamise päeval.

Üleminek ainult kollaskehahormooni sisaldavalt meetodilt („minipillid“, süstid, implantaat) või kollaskehahormooni vabastavalt emakasiseselt vahendilt Naine võib „minipillilt“ Qlaira kasutamisele üle minna ükskõik millisel päeval (implantaadi või emakasisese vahendi kasutamisel – selle eemaldamise päeval; süstitava ravimi kasutamisel – päeval, kui peaks tehtama järgmine süst). Kõigil neil juhtudel peab esimesed üheksa päeva kasutama lisaks barjäärimeetodit.

Pärast esimese trimestri aborti Qlaira kasutamist võib alustada kohe. Sel juhul pole vaja lisaks muid rasestumisvastaseid meetodeid kasutada.

Pärast sünnitust või teise trimestri aborti Imetavate naiste kohta vt lõik 4.6. Qlaira kasutamist tuleks alustada 21 kuni 28 päeva pärast sünnitust või teise trimestri aborti. Kui alustatakse hiljem, peab esimesed üheksa päeva kasutama lisaks barjäärimeetodit. Kui naine on juba seksuaalvahekorras olnud, tuleb enne KSK kasutamise alustamist välistada rasedus või oodata ära esimene menstruatsioon. Tabletivõtmise unustamine Vahelejäänud (valged) platseebotabletid võib jätta tähelepanuta. Siiski tuleks need ära visata, et vältida ajavahemiku tahtmatut pikendamist toimeainet sisaldavate tablettide võtmise vahel.

Alljärgnev teave puudutab ainult vahelejäänud toimeainet sisaldavaid tablette.

Kui naine on jäänud ükskõik millise tableti võtmisega hiljaks vähem kui 12 tundi, siis rasestumisvastane kaitse ei vähene. Naine peab tableti võtma niipea, kui see talle meenub ja võtma järgmised tabletid tavalisel ajal.

Kui naine on jäänud ükskõik millise tableti võtmisega hiljaks rohkem kui 12 tundi, võib rasestumisvastane kaitse väheneda.

Sõltuvalt tsükli päevast, mis on märgitud praeguses voldikpakendis, mil tableti võtmine vahele jäi (vt täpsemalt allolevast tabelist), kehtivad tableti võtmise ja kontratseptiivsete lisameetmete (nt barjäärimeetod, nagu kondoom) kohta järgmised põhimõtted.

PÄEV Värv Põhimõtted, mida järgida siis, kui vahele jäi üks tablett ja Östradioolvaleraadi (ÖV)/ möödunud on rohkem kui 12 tundi: dienogesti (DNG) sisaldus 1...2 Tumekollased tabletid - Võtke vahelejäänud tablett kohe. (3,0 mg ÖV) - Võtke järgmine tablett samal ajal nagu tavaliselt (isegi

3...7 Punased tabletid (2,0 mg kui see tähendab, et võtate ühel päeval kaks tabletti). ÖV + 2,0 mg DNG) - Jätkake iga päev ühe tableti võtmist samal ajal nagu 8...17 Helekollased tabletid tavaliselt. (2,0 mg ÖV + 3,0 mg DNG) - Kasutage järgmise üheksa päeva vältel 18...24 Helekollased tabletid - Ärge võtke vahelejäänud tabletti ja visake ära hetkel (2,0 mg ÖV + 3,0 mg DNG) kasutatav voldikpakend. 25...26 Tumepunased tabletid - Võtke vahelejäänud tablett kohe. (1,0 mg ÖV) - Võtke järgmine tablett samal ajal nagu tavaliselt (isegi 27...28 Valged tabletid - Visake vahelejäänud tablett ära. (platseebod) - Võtke järgmine tablett samal ajal nagu tavaliselt. Ühel päeval ei tohi võtta rohkem kui kaks tabletti.

Kui naine unustas uut pakendit alustada või jättis tableti(d) võtmata pakendi 3. kuni 9. päeval, võib ta olla rase (seda juhul, kui naine oli seksuaalvahekorras 7 päeva jooksul enne tablettide võtmise unustamist). Mida rohkem tablette jääb võtmata (nendest, mis sisaldavad kahte toimeainet; päevad 3...24) ja mida lähemal ollakse platseebotableti võtmise faasile, seda suurem on rasestumisoht.

Kui naisel jäid tabletid vahele ja tal ei teki pakendi lõpetamisel / uue pakendi alustamisel vaheveritsust, tuleb arvestada võimaliku rasedusega.

Soovitused seedetrakti häirete puhuks Seedetrakti raskete häirete korral (nt oksendamine või kõhulahtisus) ei pruugi toimeained täielikult imenduda ja kasutama peab täiendavat rasestumisvastast vahendit.

Kui kasutaja oksendab 3...4 tundi pärast toimeainet sisaldava tableti võtmist, tuleb võtta uus tablett niipea kui võimalik. Võimalusel tuleb uus tablett võtta 12 tunni jooksul tavapärasest tabletivõtmise kellaajast. Kui möödub rohkem kui 12 tundi, tuleb rakendada vahelejäänud tablette puudutavaid soovitusi (vt lõik “Tabletivõtmise unustamine”). Kui naine ei soovi muuta oma tablettide võtmise tavalist skeemi, peab ta võtma vastava(d) lisatableti(d) teisest pakendist.

Lisainfo patsientide erirühmade kohta

Lapsed ja noorukid Puuduvad andmed Qlaira kasutamise kohta alla 18-aastastel neidudel.

Eakad patsiendid Qlaira ei ole näidustatud pärast menopausi.

Maksakahjustusega patsiendid Qlaira on vastunäidustatud raske maksahaigusega naistele. Vaata ka lõik 4.3.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole Qlaira kasutamist uuritud.

4.3 Vastunäidustused

Kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive (KHK) ei tohi kasutada järgmiste seisundite esinemisel. Kui ükskõik milline nendest seisunditest tekib KHK kasutamise ajal esimest korda, tuleb ravimi kasutamine viivitamatult lõpetada.

• Venoosne trombemboolia (VTE) või selle tekkerisk. o Venoosne trombemboolia - käesolev (antikoagulant-ravil) või anamneesis (nt süvaveenitromboos või kopsuemboolia). o Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus venoosse trombemboolia tekkeks, nt aktiveeritud C-valgu (APC) resistentsus (sh V faktori Leideni mutatsioon), antitrombiin-III vaegus, C-valgu vaegus, S-valgu vaegus. o Suurem kirurgiline protseduur koos pikaajalise liikumatusega (vt lõik 4.4). o Mitme riskifaktori esinemisest tingitud venoosse trombemboolia kõrge risk (vt lõik 4.4).
• Arteriaalne trombemboolia (ATE) või selle tekkerisk. o Arteriaalne trombemboolia - käesolev või anamneesis (nt müokardiinfarkt) või selle eelne seisund (nt stenokardia). o Tserebrovaskulaarne haigus – insult praegu või anamneesis või selle eelne seisund (nt mööduv isheemiline atakk). o Teadaolev pärilik või omandatud eelsoodumus arteriaalse trombemboolia tekkeks, nt hüperhomotsüsteineemia ja fosfolipiidivastased antikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupusantikoagulant). o Varem esinenud koldeliste neuroloogiliste sümptomitega migreen. o Suur risk arteriaalse trombemboolia tekkeks mitme riskifaktori esinemise tõttu (vt lõik 4.4) või kui esineb üks tõsine riskifaktor näiteks: vaskulaarsete sümptomitega suhkurtõbi; raske hüpertensioon; raske düslipoproteineemia.
• Raske maksahaigus käesolevalt või anamneesis, kuni maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Maksakasvajate (hea- või pahaloomuline) olemasolu või esinemine anamneesis.
• Hormoonsõltuvad pahaloomulised seisundid (nt suguorganite- või rinnanäärmevähk) või nende kahtlus.
• Ebaselge põhjusega vaginaalne veritsus.
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused Mis tahes allpool nimetatud seisundi või riskifaktori esinemisel tuleb Qlaira sobivust arutada koos naisega.

Naisele tuleb öelda, et nimetatud seisundite või riskifaktorite ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, et teha kindlaks, kas Qlaira kasutamine tuleb katkestada.

Teadaoleva või kahtlustatava VTE või ATE korral tuleb KHK-de kasutamine lõpetada. Antikoagulant- ravi (kumariinid) teratogeense toime tõttu tuleb antikoagulant-ravi alustamisel kasutada mõnda teist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

Järgmised hoiatused ja ettevaatusabinõud põhinevad peamiselt etünüülöstradiooli sisaldavate KSK-de kliinilistel ja epidemioloogilistel andmetel.

• Vereringe häired

Venoosse trombemboolia (VTE) risk Mis tahes kombineeritud hormonaalse kontratseptiivi (KHK) kasutamine suurendab venoosse trombemboolia (VTE) tekkeriski võrreldes mittekasutamisega. Levonorgestreeli, norgestimaati või noretisterooni sisaldavad ravimid on madalaima VTE tekkeriskiga; piiratud andmed viitavad, et Qlaira VTE tekkerisk on nendega sarnane. Otsus mis tahes muu ravimi (nt Qlaira) kasutamise kohta, mis ei ole teadaolevalt madalaima VTE tekkeriskiga, tuleb teha alles pärast naisega nõu pidamist, veendumaks, et ta mõistab KHK-de kasutamisega seotud VTE tekkeriski; seda, kuidas tema olemasolevad riskifaktorid seda riski mõjutavad ja et tema VTE tekkerisk on kõige kõrgem esimesel kasutamisaastal. On olemas ka mõned tõendid selle kohta, et VTE risk suureneb ka KHK-de uuesti võtma hakkamisel pärast 4-nädalast või pikemat pausi.

Naistel, kes ei kasuta KHK-sid ja ei ole rasedad, tekib VTE ühe aasta jooksul ligikaudu kahel naisel 10 000-st. Sõltuvalt olemasolevatest riskifaktoritest (vt allpool), võib see risk olla individuaalselt ka palju kõrgem.

Epidemioloogilistes uuringutes naistega, kes kasutasid väikeseannuselisi kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (< 50 μg etünüülöstradiooli), ilmnes, et VTE tekkis ühe aasta jooksul ligikaudu 6…12 naisel 10 000-st.

Hinnanguliselt tekib 10 000-st naisest, kes kasutavad levonorgestreeli sisaldavat KHK-d ligikaudu kuuel1 VTE ühe aasta jooksul.

Piiratud epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et Qlaira kasutamisega kaasnev VTE risk võib olla samas vahemikus teiste KHK-dega, sh levonorgestreeli sisaldavate KHK-dega.

VTE juhtude arv aastas väikeseannuseliste KHK-de kasutamisel on väiksem, kui VTE eeldatav esinemissagedus raseduse ajal või sünnitusjärgsel perioodil.

VTE võib 1…2% juhtudest lõppeda surmaga. Väga harva on KHK-de kasutajatel teatatud tromboosi esinemisest teistes veresoontes, nt maksa, mesenteeriumi, neeru või silma võrkkesta veenides ja arterites.

VTE riskifaktorid KHK kasutajatel võib venoosse trombemboolia tüsistuste risk märkimisväärselt suureneda naistel, kellel esinevad täiendavad riskifaktorid, eriti, kui neid on mitu (vt tabel).

Qlaira on vastunäidustatud, kui naisel on mitu riskifaktorit, mille tõttu on risk venoosse tromboosi tekkeks kõrge (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada naise VTE koguriskiga. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

1 Levonorgestreeli sisaldavate KHK-de kasutajate suhteline risk 10 000 naiseaasta kohta on vahemikus 5...7 võrrelduna näitajaga ligikaudu 2,3…3,6 mittekasutajatel.

Tabel. VTE riskifaktorid Riskifaktor Märkus

Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m²) Eriti oluline on seda arvestada juhul, kui esineb ka teisi Pikaajaline liikumatus, suurem Nendel juhtudel on soovitatav pilli kasutamine kirurgiline protseduur, mis tahes jalgade katkestada (plaanilise kirurgilise protseduuri korral või vaagnapiirkonna operatsioon, vähemalt neli nädalat varem) ja mitte taasalustada enne, neurokirurgia või ulatuslik trauma kui täielikust liikumisvõime taastumisest on möödunud Märkus: ajutine liikumatus, sh lennureis kasutada muud rasestumisvastast vahendit. kestusega üle 4 tunni, võib samuti olla VTE riskifaktoriks, eriti naistel, kellel Kui Qlaira kasutamist ei ole eelnevalt katkestatud, tuleb esineb ka teisi riskifaktoreid kaaluda tromboosivastast ravi. Esinemine perekonnas (venoosne Päriliku eelsoodumuse kahtlusel tuleb enne mis tahes trombemboolia õdedel/vendadel või KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Teised VTE-ga seotud haigusseisundid Vähkkasvaja, süsteemne erütematoosluupus, Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta. Puudub üksmeel varikoossete veenide ja pindmise tromboflebiidi võimaliku rolli kohta venoosse tromboosi tekkimisel või progresseerumisel.

Arvestada tuleb trombemboolia tekkeriski suurenemist raseduse ajal ja eriti 6 nädala vältel pärast sünnitust (teavet raseduse ja imetamise kohta vt lõigust 4.6).

VTE sümptomid (süvaveenitromboos ja kopsuemboolia) Sümptomite ilmnemisel tuleb soovitada naistele kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Süvaveenitromboosi sümptomid võivad olla:

• ühepoolne jala ja/või jalalaba paistetus või paistetus piki jalaveeni;
• valu või tundlikkus jalas, mis võib tunda anda ainult seistes või kõndides;
• haige jala kõrgem temperatuur, jalanaha punetus või värvimuutus.

Kopsuemboolia sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud ebaselge põhjusega õhupuudus või kiire hingamine;
• äkki tekkinud köha, millega võib kaasneda veriköha;
• terav valu rindkeres;
• tugev peapööritus või pearinglus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Mõned nendest sümptomitest (nt õhupuudus, köha) on mittespetsiifilised ja neid võidakse ekslikult tõlgendada tavalisemate või vähemtõsiste haigustena (nt hingamisteede nakkused). Veresoone sulgusele viitavad teised nähud võivad olla jäseme äkiline valu, paistetus ja kergelt sinine värvus.

Kui veresoone sulgus tekib silmas, võivad sümptomid varieeruda valutust hägustunud nägemisest kuni nägemiskaotuseni. Mõnikord võib nägemiskaotus tekkida peaaegu kohe.

Arteriaalse trombemboolia (ATE) risk Epidemioloogilised uuringud on seostanud KHK-de kasutamist arteriaalse trombemboolia (müokardiinfarkt) või tserebrovaskulaarse haiguse (nt mööduv isheemiline atakk, insult) suurema tekkeriskiga. Arteriaalne trombemboolia võib lõppeda surmaga.

ATE riskifaktorid Riskifaktoritega KHK-de kasutajatel suureneb arteriaalse trombemboolia tüsistuste või tserebrovaskulaarse haiguse risk veelgi (vt tabel). Qlaira on vastunäidustatud, kui naisel on üks tõsine või mitu ATE riskifaktorit, mille tõttu on tal kõrge risk arteriaalse tromboosi tekkeks (vt lõik 4.3). Kui naisel on riskifaktoreid rohkem kui üks, võib riski suurenemine olla suurem, kui üksikute riskifaktorite summa. Sellisel juhul tuleb arvestada ATE koguriski naisele. Kui ravimi kasu/riski suhet peetakse negatiivseks, ei tohi KHK-d määrata (vt lõik 4.3).

Tabel. ATE riskifaktorid Riskifaktor Märkus Vanuse tõus Eriti üle 35 aasta. Suitsetamine Naistel tuleb soovitada mitte suitsetada, kui nad Hüpertensioon Rasvumine (kehamassiindeks üle KMI tõusuga suureneb risk märkimisväärselt. 30 kg/m²) Eriti oluline naistel, kellel esineb ka teisi riskifaktoreid. Esinemine perekonnas (arteriaalne Päriliku eelsoodumuse kahtluse korral tuleb enne mis trombemboolia õdedel/vendadel või tahes KHK määramise otsust saata naine eriarsti vanematel, eriti just suhteliselt noores konsultatsioonile. eas, nt enne 50. eluaastat) Migreen Migreeni esinemissageduse või raskusastme Teised vaskulaarsete häiretega seotud Suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia, südameklapi haigusseisundid kahjustus ja kodade virvendus, düslipoproteineemia ja

ATE sümptomid Sümptomite ilmnemisel tuleb naistele soovitada kohest arsti poole pöördumist ning tervishoiutöötajate teavitamist sellest, et ta kasutab KHK-d.

Tserebrovaskulaarse haiguse sümptomid võivad olla:

• äkki tekkinud tuimus või nõrkus näos, käsivarres või jalas, eriti ühel kehapoolel;
• äkki tekkinud kõndimisraskus, pearinglus, tasakaalu- või koordinatsioonihäired;
• äkki tekkinud segasusseisund, rääkimis- või mõistmisraskus;
• äkki tekkinud nägemishäire ühes või mõlemas silmas;
• äkki tekkinud tugev või pikaajaline teadmata põhjusega peavalu;
• teadvusekaotus või minestamine krampidega või ilma.

Ajutised sümptomid viitavad mööduvale isheemilisele atakile (transient ischaemic attack, TIA).

Müokardiinfarkti sümptomid võivad olla:

• valu, ebamugavustunne, survetunne, raskustunne, pigistus- või täistunne rindkeres, käsivarres või rinnaku all;
• ebamugavustunne, mis kiirgub selga, lõuga, kõripiirkonda, käsivarde, kõhtu;
• täistunne, seedehäired või lämbumistunne;
• higistamine, iiveldus, oksendamine või pearinglus;
• äärmine nõrkus, ärevus või õhupuudus;
• kiire või ebakorrapärane südamerütm.

Kasvajad Mõned epidemioloogilised uuringud on näidanud, et KSK-de pikaajaline kasutamine (> 5 aastat) suurendab emakakaelavähi riski, kuid jätkub poleemika selle üle, millises ulatuses saab käesolevat leidu omistada segavatele mõjudele, nt seksuaalkäitumisele ja muudele teguritele, nt inimese papilloomiviiruse (human papilloma virus, HPV) esinemisele.

54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüs näitas, et naistel, kes hetkel kasutavad KSK-d, on rinnanäärmevähi suhteline risk natuke suurenenud (RR = 1,24). Ülemäärane risk kaob järk-järgult 10 aasta jooksul pärast KSK kasutamise lõpetamist. Et rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastastel naistel harva, on rinnanäärmevähi diagnooside suurem arv hetkel või hiljuti KSK-d kasutanud naiste seas väike võrreldes rinnanäärmevähi üldriskiga. Need uuringud ei anna tõendeid põhjusliku seose kohta. Suurenenud riski võib põhjustada rinnanäärmevähi varasem diagnoos KSK kasutajatel, KSK-de bioloogilised toimed või mõlemad variandid koos. KSK-d kasutanud naistel diagnoositud rinnanäärmevähi juhud on reeglina kliiniliselt vähem arenenud kui naistel, kes ei ole ravimit mitte kunagi kasutanud.

Harvadel juhtudel on KSK-de kasutajatel teatatud healoomulistest maksakasvajatest ja veelgi harvem pahaloomulistest maksakasvajatest. Üksikjuhtudel on need kasvajad viinud eluohtliku kõhusisese verejooksu tekkeni. Tugeva ülakõhuvalu, maksa suurenemise või kõhusisese verejooksu nähtude tekke korral tuleb KSK kasutavatel naistel arvestada diferentsiaaldiagnoosis ka maksakasvaja võimalusega.

C-hepatiit Kliinilistes uuringutes C-hepatiidi viiruse (hepatitis C virus, HCV) kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga ja ilma, esines rohkem kui 5-kordselt ülemist normi piiri (upper limit of normal, ULN) ületavaid ALAT aktiivsuse tõuse märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud naiste seas, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d.

Naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nt östradiooli), ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos ribaviriiniga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri raviskeemiga. Vt lõik 4.5. Muud seisundid Naistel, kellel on hüpertriglütserideemia või kelle perekonnas see haigus esineb, võib KSK-d kasutades olla suurem risk pankreatiidi tekkeks.

Ehkki paljudel KSK-sid kasutavatel naistel on teatatud vererõhu väikesest tõusust, on kliiniliselt olulist vererõhu tõusu esinenud harva. Kui KSK kasutamise ajal areneb siiski kestev kliiniliselt oluline hüpertensioon, on mõistlik KSK kasutamine peatada ja ravida hüpertensiooni. Vajadusel võib KSK kasutamist jätkata, kui hüpertensioonivastase raviga saavutatakse normi piiresse jäävad vererõhu näitajad.

Järgmiste seisundite esinemisest või süvenemisest on teatatud nii raseduse kui ka KSK kasutamise ajal, kuid tõendid seose kohta KSK-ga ei ole lõplikud: kolestaasiga seotud ikterus ja/või sügelus; sapikivide teke; porfüüria; süsteemne erütematoosluupus; hemolüütilis-ureemiline sündroom; Sydenhami korea; rasedusherpes; otoskleroosiga seotud kuulmiskadu.

Eksogeensed östrogeenid võivad päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid indutseerida või süvendada.

Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib osutuda vajalikuks KSK kasutamise katkestamine, kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud. Kui kordub kolestaatiline ikterus, mis esmakordselt tekkis raseduse või suguhormoonide varasema kasutamise ajal, tuleb KSK-de kasutamine katkestada.

Ehkki KSK-d võivad mõjutada perifeerset insuliiniresistentsust ja glükoositaluvust, puuduvad tõendid vajaduse kohta muuta raviskeemi diabeetikutel, kes kasutavad madalaannuselisi KSK-sid (sisaldavad < 0,05 mg etünüülöstradiooli). Siiski peab diabeeti põdevaid naisi KSK-de võtmise ajal tähelepanelikult jälgima ning seda eriti ravi alguses.

KSK-de kasutamise ajal on kirjeldatud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemist.

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite teadaolevad kõrvaltoimed on meeleolulangus ja depressioon (vt lõik 4.8). Depressioon võib olla raske ning see on suitsiidikäitumise ja suitsiidi teadaolev riskitegur. Meeleolumuutuste ja depressioonisümptomite tekkimisel, sealhulgas kohe pärast ravi alustamist, tuleb naistel soovitada pöörduda oma arsti poole.

Aeg-ajalt võivad tekkida naha pigmendilaigud, eriti nendel naistel, kellel on esinenud raseduspigmendilaike. Naised, kellel on soodumus naha pigmendilaikude tekkimiseks, peavad KSK-de võtmise ajal vältima päikese- või ultraviolettkiirgust.

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsioonihäirega patsiente. Tähelepanelikult tuleb jälgida terminaalse neerupuudulikkusega patsiente, sest pärast Qlaira manustamist võib suureneda tsirkuleerivate östrogeenide kontsentratsioon.

Ravim sisaldab kuni 50 mg laktoosi tableti kohta. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorbtsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon Enne Qlairaga alustamist või taasalustamist tuleb naiselt võtta täielik meditsiiniline anamnees (sh perekonna anamnees) ja välistada rasedus. Tuleb mõõta vererõhku ja teostada füüsiline läbivaatus lähtudes vastunäidustustest (vt lõik 4.3) ja hoiatustest (vt lõik 4.4). Oluline on juhtida naise tähelepanu venoosse ja arteriaalse tromboosiga seotud teabele, sh Qlaira riskile võrreldes teiste KHK-dega, VTE ja ATE sümptomitele, teadaolevatele riskifaktoritele ja sellele, mida teha tromboosikahtluse korral. Naisele tuleb rõhutada ravimi pakendi infolehe tähelepaneliku lugemise vajadust ja seal antud soovituste järgimist. Uuringute sagedus ja olemus peavad põhinema kehtivatel ravijuhistel ning neid tuleb kohandada igale naisele eraldi.

Naistele tuleb selgitada, et hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuste (AIDS) ega teise sugulisel teel levivate haiguste eest.

Vähenenud efektiivsus KSK-de efektiivsus võib väheneda järgmistel juhtudel: toimeainet sisaldavate tablettide vahelejäämine (vt lõik 4.2), seedetraktihäired (vt lõik 4.2) toimeainet sisaldavate tablettide võtmise ajal või samaaegselt kasutatavate ravimite toimel (vt lõik 4.5).

Tsükli kontroll Kõigi KSK-de kasutamisel võib esineda ebaregulaarseid verejookse (määrimine või tsükliväline veritsus), eriti esimestel kasutamiskuudel. Seetõttu on ebaregulaarsete veritsuste hindamine tähendusliku iseloomuga alles pärast kohanemisperioodi (ligikaudu 3 tsüklit).

Päevikute põhjal, mida patsiendid täitsid võrdleva kliinilise uuringu raames, esines tsüklivälist veritsust ühes tsüklis 10...18%-l Qlaira kasutajatest.

Qlaira kasutajatel võib esineda amenorröad, mis ei ole seotud rasedusega. Patsientide päevikute põhjal esineb amenorröa ligikaudu 15% tsüklitest.

Kui Qlaira tablette on võetud vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatud juhistele, on rasestumine ebatõenäoline. Kui patsient ei kasutanud Qlaira’t enne esimest ärajäänud menstruatsioonitaolist verejooksu vastavalt juhistele või kui vahele jääb kaks verejooksu järjest, tuleb enne Qlaira kasutamise jätkamist välistada rasedus.

Kui ebaregulaarsed veritsused jätkuvad või tekivad pärast eelnevaid regulaarseid tsükleid, tuleb silmas pidada mittehormonaalseid põhjusi. Kasvajate ning raseduse välistamiseks on näidustatud asjakohased diagnostilised protseduurid. Nende hulka võib kuuluda ka küretaaž.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: võimalike koostoimete tuvastamiseks tuleb läbi lugeda samaaegselt manustatavate ravimite infolehed.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kirjanduses on KSK-de kohta üldiselt avaldatud järgmisi koostoimed või on neid täheldatud Qlairaga läbi viidud kliinilistes uuringutes.

Teiste ravimite mõju Qlairale Koostoimed võivad tekkida ravimitega, mis indutseerivad mikrosomaalseid ensüüme, mille tulemusena võib kiireneda suguhormoonide kliirens ja tekkida tsüklivälised verejooksud ja/või rasestumisvastase toime langus.

Kuidas toimida Ensüümide induktsioon on märgatav juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümide induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravikuuri lõppu võib ensüümide induktsioon püsida kuni 4 nädalat.

Lühiajaline ravi Naised, kes võtavad samaaegselt ensüüme indutseerivaid ravimeid, peavad lisaks KSK-le kasutama ajutiselt ka barjäärimeetodit või mõnda muud rasestumisvastast meetodit. Barjäärimeetodit tuleb kasutada ravimite koosmanustamise vältel ning 28 päeva pärast ravi lõpetamist. Kui ravimi võtmise aeg kestab ka pärast toimeainet sisaldavate tablettide lõppemist KSK pakendist, tuleb platseebotabletid ära visata ja alustada kohe uue KSK pakendiga.

Pikaajaline ravi Kui naine saab pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda teist usaldusväärset, mittehormonaalset kontratseptsiooni meetodit. KSK-de kliirensit suurendavad ained (ensüümide induktsiooni tagajärjel väheneb KSK-de efektiivsus), nt: barbituraadid, karbamasepiin, fenütoiin, primidoon, rifampitsiin ja HIV-ravimid ritonaviir, nevirapiin ning efavirens, võimalik, et ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ning naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad ravimid.

Kliinilises uuringus vähendas tsütokroom P450 (CYP) 3A4 tugev indutseerija rifampitsiin oluliselt dienogesti ja östradiooli tasakaalukontsentratsioone ja süsteemset ekspositsiooni. Dienogesti ja östradiooli püsikontsentratsiooni faasi AUC-d vähenesid vastavalt 83% ja 44%. Ained, millel on erinevad toimed KSK-de kliirensile KSK-dega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV-inhibiitoritega)

suurendada või vähendada östrogeeni või progestiinide plasmakontsentratsioone. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline.

Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid. Kahtluse korral tuleb proteaasi inhibiitoreid või mitte-nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid võtval naisel kasutada lisaks barjäärimeetodit.

KSK-de kliirensit vähendavad ained (ensüümide inhibiitorid) Dienogest on CYP3A4 substraat.

Ensüümide inhibiitorite kasutamisel esinevate võimalike koostoimete kliiniline tähtsus on teadmata.

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegne manustamine võib suurendada östrogeeni või progestiini või nende mõlema plasmakontsentratsioone.

Manustamisel koos tugeva CYP3A4 ensüümi inhibiitori ketokonasooliga suurenesid dienogesti ja östradiooli tasakaalukontsentratsioonid plasmas (AUC ) vastavalt 2,9 ja 1,6 korda. Samaaegsel kasutamisel koos mõõduka inhibiitori erütromütsiiniga suurenesid dienogesti ja östradiooli tasakaalukontsentratsioonid plasmas (AUC ) vastavalt 1,6 ja 1,3 korda. Qlaira mõju teistele ravimitele Suukaudsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioonid plasmas ja kudedes võivad vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin). 2 mg dienogesti ja 0,03 mg etünüülöstradiooli manustamine koos nifedipiiniga ei mõjutanud nifedipiini farmakokineetikat. See kinnitab in vitro uuringute tulemusi, mis näitavad, et CYP- ensüümide pärssimine Qlaira poolt on raviannuses ebatõenäoline.

Muud koostoimed

Otsese toimega viirusevastased ained (DAA-d) ja etünüülöstradiooli sisaldavad ravimid, nagu KHK-d Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines rohkem kui 5-kordselt ülemist normi piiri (ULN) ületavaid ALAT aktiivsuse tõuse märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Lisaks täheldati etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid (nt KHK-d) kasutavatel naistel ALAT tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientidel. Otsese toimega viirusevastased ained (DAA-d) ja ravimid, mis sisaldavad muid östrogeene peale etünüülöstradiooli, nagu östradiool Naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (nt östradiooli), ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ritonaviiriga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri raviskeemiga (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed analüüsid Kontratseptiivsete steroidhormoonide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise- ja neerufunktsiooni biokeemilisi näitajaid; (kandja)valkude tasemeid plasmas, nt kortikosteroidi siduva globuliini ja lipiidi/lipoproteiini fraktsioone; süsivesikute ainevahetuse parameetreid ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad tavaliselt normaalse laborileiu piiridesse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Qlaira ei ole näidustatud raseduse ajal.

Kui naine rasestub Qlaira kasutamise ajal, peab ravimi manustamise lõpetama. Ulatuslikud epidemioloogilised uuringud etünüülöstradiooli sisaldavate KSK-dega ei ole siiski näidanud laste sünnidefektide suurenenud riski naistel, kes kasutasid KSK-sid enne rasedust ega teratogeenset toimet juhtudel, kui KSK-sid kasutati kogemata raseduse varases staadiumis. Loomuuringud ei näita reproduktsioonitoksilisuse riski (vt lõik 5.3).

Sünnitusjärgsel perioodil tuleb arvesse võtta suurenenud VTE riski, kui taas alustatakse Qlaira kasutamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine KSK-d võivad mõjutada imetamist, sest võivad vähendada rinnapiima kogust ja muuta selle koostist. Seetõttu ei ole reeglina soovitav KSK-sid kasutada enne, kui laps on rinnapiimast täielikult võõrutatud. Rasestumisvastaste steroidide ja/või nende metaboliitide väikesed kogused võivad erituda rinnapiima. Need kogused võivad last mõjutada.

Fertiilsus Qlaira on näidustatud raseduse vältimiseks. Teavet fertiilsuse taastumise kohta vt lõigust 5.1.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autojuhtimise ja masinate käsitsemist mõjutavate toimete kohta ei ole uuringuid teostatud. KSK-de kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud Qlaira kõrvaltoimed (kasutamisel näidustustel raseduse vältimine või vererohkete menstruatsioonide ravi orgaanilise patoloogiata naistel, kes soovivad suukaudset kontratseptsiooni) olid akne, ebamugavustunne rindades, peavalu, tsükliväline veritsus, iiveldus ja kehakaalu tõus.

Tõsised kõrvaltoimed on arteriaalne ja venoosne trombemboolia, mida kirjeldatakse lõigus 4.4. Kõrvaltoimete loend tabelina Tabelis on toodud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete kirjeldamiseks on kasutatud kõige sobivamaid MedDRA termineid (versioon 12.0). Sünonüüme ega kaasnevaid seisundeid ei ole tabelisse kantud, kuid ka neid tuleb arvesse võtta. Esinemissagedused põhinevad kliiniliste uuringute andmetel. Kõrvaltoimeid registreeriti viies III faasi kliinilises uuringus (n = 2266 viljastumisvõimelist naist, n = 264 organpatoloogiata düsfunktsionaalse emakaverejooksuga suukaudset kontratseptsiooni soovivat naist) ja nende põhjuslikku seost Qlaira kasutamisega peeti vähemalt võimalikuks. Kõik kõrvaltoimed, mille esinemissageduseks on märgitud „harv”, esinesid ühel või kahel vabatahtlikul (esinemissagedus < 0,1%).

n = 2530 naist (100%)

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Seeninfektsioon Kandidiaas infestatsioonid Vulvovaginaalne Herpes simplex Ainevahetus- ja Söögiisu suurenemine Vedelikupeetus toitumishäired Hüpertriglütserideemia Psühhiaatrilised Depressioon/depressiivne Agressioon häired meeleolu Ärevus Närvisüsteemi häired Peavalu5 Pearinglus Tähelepanuhäire Silma kahjustused Kontaktläätsede talumatus Südame häired Müokardiinfarkt Vaskulaarsed häired Kuumahood Verejooks veenilaiendist Seedetrakti häired Kõhuvalu7 Kõhulahtisus Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede Maksaensüümide aktiivsuse Maksa fokaalne nodulaarne häired tõus8 hüperplaasia Naha ja nahaaluskoe Akne9 Alopeetsia Allergiline nahareaktsioon12 kahjustused Liighigistamine Kloasmid Lihaste, luustiku ja Lihaskrambid Seljavalu sidekoe kahjustused Lõualuu valu Neerude ja kuseteede Valu kuseteedes häired

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Reproduktiivse Amenorröa Rinnanäärmete suurenemine16 Ebatavaline süsteemi ja Ebamugavustunne Tükk rinnas menstruatsioonilaadne veritsus rinnanäärme häired rindades14 Emakakaela düsplaasia Healoomuline rinnanäärme Vere ja lümfisüsteemi Lümfadenopaatia häired Respiratoorsed, Astma rindkere ja Hingeldus mediastiinumi häired Ninaverejooks Üldised häired ja Väsimus Valu rinnus manustamiskoha Ärrituvus Üldine halb enesetunne reaktsioonid Ödeem18 Palavik Uuringud Kehakaalu Kehakaalu vähenemine Emakakaela äie ebanbormaalne 1 kaasa arvatud tuvastatud vulvovaginaalne kandidiaas ja emakakaela seeninfektsioon. 2 kaasa arvatud nutmine ja afektlabiilsus. 3 kaasa arvatud libiido kadumine. 4 kaasa arvatud muutunud meeleolu ja meeleolu kõikumised. 5 kaasa arvatud pingepeavalu ja siinuse peavalu. 6 kaasa arvatud auraga migreen ja aurata migreen. 7 kaasa arvatud kõhu puhitumine, üla- ja alakõhuvalu. 8 kaasa arvatud alaniini aminotransferaasi, aspartaadi aminotransferaasi ja gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus. 9 kaasa arvatud mädavilliline akne. 10 kaasa arvatud generaliseerunud sügelus ja sügelev lööve. 11 kaasa arvatud makulaarne lööve. 12 kaasa arvatud allergiline dermatiit ja urtikaaria. 13 kaasa arvatud naha pingulolek. 14 kaasa arvatud rinnavalu, rindade tundlikkus, rinnanibu häire ja rinnanibu valu. 15 kaasa arvatud ebaregulaarsed menstruatsioonid. 16 kaasa arvatud rinnanäärmete turse. 17 kaasa arvatud verejooks tupest, suguelunditest ja emakast. 18 kaasa arvatud perifeerne turse. 19 kaasa arvatud vererõhu tõus ja vererõhu langus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus KHK-sid kasutavatel naistel on täheldatud suuremat riski arteriaalsete ja venoossete trombootiliste ning trombembooliliste seisundite, sh müokardiinfarkti, insuldi, mööduva isheemilise ataki, venoosse tromboosi ja kopsuemboolia tekkeks. Neid seisundeid on põhjalikumalt kirjeldatud lõigus 4.4. Amenorröa ja tsüklivälise veritsuse esinemissagedust patsientide päevikute põhjal on kirjeldatud lõigus 4.4 „Tsükli kontroll”.

KSK-sid kasutavatel naistel on esinenud järgnevaid tõsiseid kõrvaltoimeid, mida on kirjeldatud lõigus 4.4.

Kasvajad

• Rinnanäärmevähi diagnoosimise sagedus on KSK-de kasutajate seas vähesel määral tõusnud. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40-aastaste naiste seas harva, on sageduse arvuline tõus väike, kui arvestada rinnanäärmevähi üldist riski. Seos KSK-de kasutamisega on ebaselge. Täpsem teave on toodud lõikudes 4.3 ja 4.4.
• Maksakasvajad.

Teised seisundid

• Nodoosne erüteem, mitmekujuline erüteem.
• Eritis rinnanäärmetest.
• Hüpertensioon.
• Haigusseisundite teke või süvenemine, mille seost KSK-de kasutamisega ei ole lõplikult kinnitatud: Crohni tõbi, haavandiline koliit, epilepsia, migreen, emaka müoomid, porfüüria, süsteemne erütematoosne luupus, rasedusherpes, Sydenhami korea, hemolüütilis-ureemiline sündroom, kolestaatiline ikterus.
• Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid indutseerida või halvendada angioödeemi sümptomeid.
• Ägedate või krooniliste maksafunktsiooni häirete korral võib olla vajalik KSK-de kasutamise katkestamine seniks kuni maksafunktsiooni näitajad on normaliseerunud.
• Kloasmid.
• Ülitundlikkus (sümptomiteks nt lööve, urtikaaria).

Koostoimed Suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite (ensüümide indutseerijad) koostoimete tulemusel võib tekkida tsükliväline verejooks ja/või rasestumisvastase toime langus (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest tingitud tõsistest tervistkahjustavatest toimetest ei ole teatatud. Toimeainet sisaldavate tablettide üleannustamise korral võivad tekkida järgmised sümptomid: iiveldus, oksendamine ja, noortel tüdrukutel, vähene vaginaalne verejooks. Antidoodid puuduvad ja edasine ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide muutuvad kombinatsioonid, ATC-kood: G03AB08

Euroopa Liidus ja USA-s/Kanadas teostatud kliinilistes uuringutes arvutati välja järgnevad Pearli indeksid.

Pearli indeks (vanuses 18...50 aastat) Meetodi viga: 0,42 (95% usaldusvahemiku ülemine piir 0,77). Kasutaja + meetodi viga: 0,79 (95% usaldusvahemiku ülemine piir 1,23).

Pearli indeks (vanuses 18...35 aastat)

Meetodi viga: 0,51 (95% usaldusvahemiku ülemine piir 0,97). Kasutaja + meetodi viga: 1,01 (95% usaldusvahemiku ülemine piir 1,59).

KSK-de rasestumisvastane toime põhineb mitme faktori koostoimel, millest kõige olulisemad on ovulatsiooni pärssimine, emakakaela sekreedi ja endomeetriumi muutused.

Kolme tsükli vältel läbi viidud ovulatsiooni inhibeerimise uuringus pärssis ravi Qlairaga enamikel naistel folliikulite arenemist. Munasarjade aktiivsus taastus ravieelsele tasemele ravijärgse tsükli jooksul.

Qlairat, mis sisaldab vähenevas annuses östrogeeni ja suurenevas annuses progestiini, saab kasutada vererohkete menstruatsioonide (vahel nimetatakse ka düsfunktsionaalseks emakaverejooksuks - DEV) raviks, kui ei ole organpatoloogiat.

Hindamaks Qlaira efektiivsust ja ohutust DEV sümptomitega naistel, kes soovisid suukaudset kontratseptsiooni, viidi läbi kaks sarnast mitmekeskuselist, topeltpimedat randomiseeritud uuringut. Kokku anti uuringutes 269 naisele Qlairat ja 152 patsiendile platseebot.

Pärast 6 kuud kestnud ravi vähenes menstruatsiooni ajal eritunud keskmine verekogus Qlaira grupis 88% (142 ml-lt 17 ml-ni) ja platseebogrupis 24% (154 ml-lt 117 ml-ni).

Pärast 6 kuud kestnud ravi oli täielikult kõigist DEV sümptomitest paranenud naiste osakaal Qlaira grupis 29% ja platseebogrupis 2%.

Qlairas sisalduv östrogeen on östradioolvaleraat – inimese loomuliku 17 beeta-östradiooli ester (1 mg östradioolvaleraati vastab 0,76 mg-le 17 beeta-östradioolile). See östrogeen erineb teistes KSK-des kasutatavatest östrogeenidest, milleks on etünüülöstradiool või selle eelravim mestranool, mis mõlemad sisaldavad etünüülrühma asendis 17alfa.

Dienogest on nortestosterooni derivaat, millel puudub androgeenne toime. Dienogesti antiandrogeenne aktiivsus on võrdne ligikaudu ühe kolmandikuga tsüproteroonatsetaadi antiandrogeensest aktiivsusest. Dienogesti afiinsus on emaka progesterooni retseptorite suhtes vaid 10% progesterooni relatiivsest afiinsusest. Hoolimata madalast afiinsusest progesterooni retseptorite suhtes, on dienogestil in vivo tugev gestageenne toime. Dienogestil ei ole in vivo olulist androgeenset, mineralokortikoidset ega glükokortikoidset aktiivsust.

Ühes kliinilises uuringus teostati ühes alarühmas (n = 218) endomeetriumi histoloogilised uuringud pärast 20 ravitsüklit. Kõrvalekaldeid ei tuvastatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dienogest

Imendumine Suukaudselt manustatud dienogest imendub kiiresti ja peaaegu täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis – 90,5 nanogrammi/ml – saavutatakse ligikaudu ühe tunni jooksul pärast 2 mg östradioolvaleraati + 3 mg dienogesti sisaldava Qlaira tableti suukaudset manustamist. Biosaadavus on ligikaudu 91%. Dienogesti farmakokineetika on annusega proportsionaalne annusevahemikus 1...8 mg.

Toiduga koos manustamine ei mõjuta oluliselt dienogesti imendumise kiirust ega ulatust.

Jaotumine Suhteliselt suur fraktsioon (10%) tsirkuleerivast dienogestist esineb vaba vormina ja ligikaudu 90% on mittespetsiifiliselt seotud albumiiniga. Dienogest ei seondu spetsiifiliste transpordivalkudega SHBG ja CBG. Dienogesti jaotusruumala tasakaaluseisundis (V ,ss) on 46 l pärast 85 mikrogrammi 3H-dienogesti veenisisest manustamist.

Biotransformatsioon Dienogest metaboliseerub peaaegu täielikult steroidide metabolismi teadaolevate teede (hüdroksülatsioon, konjugatsioon) kaudu, peamiselt CYP3A4 vahendusel. Farmakoloogiliselt inaktiivsed metaboliidid väljutatakse väga kiiresti, nii et plasmas on muutumatu dienogest-domineeriv fraktsioon, moodustades ligikaudu 50% tsirkuleerivatest dienogesti derivaatidest. Pärast 3H-dienogesti veenisisest manustamist arvutatud kogukliirens oli 5,1 l/h.

Eritumine Dienogesti poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 11 tundi. Dienogest metaboliseerub ulatuslikult ja vaid 1% ravimist väljutatakse muutumatul kujul. Pärast 0,1 mg/kg suukaudset manustamist eritub dienogest uriini ja roojaga suhtes ligikaudu 3:1. Pärast suukaudset manustamist elimineeritakse neerude kaudu esimese 24 tunni jooksul 42% annusest ja kuue päeva jooksul 63% annusest. Uriini ja roojaga väljutatakse kuue päeva vältel kokku 86% annusest.

Tasakaalukontsentratsioon SHBG tasemed dienogesti farmakokineetikat ei mõjuta. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse kolm päeva pärast dienogesti 3 mg annuse võtmist koos 2 mg östradioolvaleraadiga. Dienogesti minimaalne, maksimaalne ja keskmine tasakaalukontsentratsioon seerumis on vastavalt 11,8 nanogrammi/ml, 82,9 nanogrammi/ml ja 33,7 nanogrammi/ml. AUC keskmine akumulatsioonitegur leiti olevat 1,24. Östradioolvaleraat

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub östradioolvaleraat täielikult. Lõhustumine östradiooliks ja palderjanhappeks toimub soolestiku limaskesta kaudu imendumise ajal või esmase maksapassaaži käigus. Tekivad östradiool ja selle metaboliidid östroon ning östriool. Östradiooli maksimaalne kontsentratsioon seerumis 70,6 pikogrammi/ml saavutatakse 1,5...12 tundi pärast 3 mg östradioolvaleraati sisaldava tableti ühekordset manustamist 1. päeval.

Biotransformatsioon Palderjanhape metaboliseerub väga kiiresti. Pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 3% annusest kohe biosaadav östradioolina. Östradiool läbib ulatusliku esmase maksapassaaži ja märkimisväärne kogus manustatud annusest metaboliseerub juba mao-soole limaskestas. Koos maksas toimuva presüsteemse metabolismiga metaboliseerub ligikaudu 95% suukaudselt manustatud annusest enne süsteemsesse vereringesse sisenemist. Peamised metaboliidid on östroon, östroonsulfaat ja östroonglükuroniid. Jaotumine Seerumis on 38% östradioolist seotud SHBG-ga, 60% albumiiniga ja 2...3% tsirkuleerib vabas vormis. Östradiool võib sõltuvalt annusest kergelt indutseerida SHBG kontsentratsioone seerumis. Ravitsükli 21. päeval oli SHBG ligikaudu 148% algtasemest ja vähenes 28. päevaks (platseebofaasi lõpuks) ligikaudu 141% algtasemest. Pärast veenisisest manustamist oli näiline jaotusruumala ligikaudu 1,2 l/kg.

Eritumine Tsirkuleeriva östradiooli poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 90 minutit. Siiski on olukord pärast suukaudset manustamist erinev. Veres ringlevate östrogeensulfaatide ja glükuroniidide suure koguse ja enterohepaatilise retsirkulatsiooni tõttu on suukaudselt manustatud östradiooli terminaalne poolväärtusaeg liitnäitaja, mis sõltub kõikidest nendest protsessidest ja on vahemikus ligikaudu 13...20 tundi.

Östradiool ja selle metaboliidid väljutatakse peamiselt uriiniga, ligikaudu 10% väljutatakse roojaga.

Tasakaalukontsentratsioon SHBG tasemed mõjutavad östradiooli farmakokineetikat. Noortel naistel mõõdetud östradiooli tasemed plasmas on endogeense östradiooli ja Qlairast tekkiva östradiooli liitparameetrid. Ravifaasis, kus kasutatakse 2 mg östradioolvaleraati + 3 mg dienogesti, on östradiooli maksimaalne ja keskmine tasakaalukontsentratsioon seerumis vastavalt 66,0 pikogrammi/ml ja 51,6 pikogrammi/ml. 28-päevase tsükli vältel säilis stabiilne minimaalne östradiooli kontsentratsioon ja oli vahemikus 28,7 pikogrammi/ml kuni 64,7 pikogrammi/ml.

Patsientide erirühmad Qlaira farmakokineetikat ei ole uuritud neeru- ega maksafunktsioonihäirega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Dienogesti kartsinogeensuse uuring hiirtel ja piiratud uuring rottidel ei näidanud kasvajate tekke sagenemist, kuid siiski on hästi teada, et suguhormoonid võivad soodustada teatud hormoontundlike kudede kasvu ja tuumorite teket.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Toimeainet sisaldavad õhukese Õhukese polümeerikattega polümeerikattega tabletid platseebotabletid laktoosmonohüdraat laktoosmonohüdraat maisitärklis maisitärklis eelželatiniseeritud maisitärklis povidoon K25 (E1201) povidoon K25 (E1201) magneesiumstearaat (E572) magneesiumstearaat (E572) hüpromelloos 2910 (E464) hüpromelloos 2910 (E464) makrogool 6000 talk (E553b) talk (E553b) titaandioksiid (E171) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/alumiinium blister kartongist voldikpakendis.

Pakendi suurused: 1 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti 3 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti 6 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti

Iga voldikpakend (28 õhukese polümeerikattega tabletti) sisaldab järgmises järjestuses: 2 tumekollast tabletti, 5 punast tabletti, 17 helekollast tabletti, 2 tumepunast tabletti ja 2 valget tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 1 51373 Leverkusen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

614308

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.12.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025