Artikli sisukord
Näidustus: Arteriaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi (patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskularisatsiooni protseduur) ja/või stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse korral täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus allunud ravile bisoprolooli ja perindopriiliga samades annustes.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Prestilol ja milleks seda kasutatakse
Prestilol sisaldab ühes tabletis kahte toimeainet, bisoprolooli ja perindopriili.
- Bisoproloolfumaraat kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beetablokaatoriteks.
Beetablokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja suurendavad südamejõudlust vere pumpamisel läbi keha.
- Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. See toimib laiendades
veresooni, mis võimaldab teie südamel kergemini verd läbi nende pumbata.
Prestilol´i kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensiooni) ja/või stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse (seisund, mil süda ei ole võimeline pumpama läbi organismi piisaval hulgal verd, mille tulemusena tekib õhupuudus ja turse) raviks ja/või südamega seotud seisundite (nt südameinfarkt) riski vähendamiseks stabiilise südame isheemiatõvega (seisund, mil verevool südamesse on vähenenud või blokeeritud) patsientidel ning neil, kellel on juba olnud südameinfarkt ja/või tehtud südant verega varustavate veresoonte laiendamise operatsioon, et parandada südame verevarustust.
Selle asemel, et võtta bisoproloolfumaraati ja perindopriilarginiini eraldi tablettidena, võtate ühe tableti Prestilol´i, mis sisaldab mõlemat toimeainet samades tugevustes.
2. Mida on vaja teada enne Prestilol´i võtmist
Prestilol’i ei tohi võtta
- kui olete bisoprolooli või mõne muu beetablokatori, perindopriili või mõne muu AKE-inhibiitori
või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),
- kui teil on südamepuudulikkus, mis halveneb järsku ja/või võib vajada haiglaravi,
- kui teil on kardiogeenne šokk (raskekujuline südameseisund, mida põhjustab väga madal vererõhk),
- kui teil on südamehaigus, mida iseloomustab madal või ebaregulaarne südame löögisagedus
(atrioventrikulaarne II või III astme blokaad, sinoatriaalne blokaad, siinussõlme nõrkuse sündroom),
- kui teil on vähenenud südame löögisagedus,
- kui teil on väga madal vererõhk,
- kui teil on raskekujuline astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on jäsemete raskekujulised vereringehäired (nt Raynaud´ sündroom), mis võib põhjustada
surinat teie sõrmedes ja varvastes ning nende muutumist kahvatuks või sinakaks,
- kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealsete kasvaja (neerupealse säsi),
- kui teil on metaboolne atsidoos, seisund, kui teie veri on liiga happeline,
- kui te olete eelneva AKE-inhibiitorravi käigus kogenud sümptomeid, nagu vilisev hingamine, näo,
keele või kõriturse, tugev sügelus või rasked nahalööbed või teie perekonnas on neid sümptomeid esinenud muudel tingimustel (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),
- kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (Prestilol´i kasutamist raseduse varases staadiumis on soovitav
samuti vältida- vt raseduse lõik),
- kui teil on diabeet või halvenenud neerufunktsioon või te saate vererõhku langetavat ravimit, mis
sisaldab aliskireeni,
- kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt
kasutatavast masinast, ei pruugi Prestilol teile sobida,
- kui teil on neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),
- kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse
raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Prestilol“).
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Prestilol´i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui teil on diabeet,
- kui teil on neeruprobleemid (sealhulgas neerusiirdamine) või kui te saate dialüüsi,
- kui teil on maksaprobleem,
- kui teil on aordi- või mitraalstenoos (südamesse viiva peamise veresoone kitsenemus) või
hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neere verega varustava arteri kitsenemus),
- kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne
aldosteronism),
- kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südameprobleem nagu väiksed häired südamerütmis
või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetal´i stenokardia),
- kui te põete vaskulaarset kollageenhaigust (sidekoe haigus) nagu süsteemne erütematoosne luupus
või sklerodermia,
- kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid
(liigne kaaliumisisaldus veres võib põhjustada muutusi südamerütmis),
- kui te olete hiljuti põdenud kõhulahtisust või oksendanud või teil on vedelikupuudus (Prestilol võib
põhjustada vererõhu langust),
- kui teil plaanitakse teha LDL-afereesi (kolesterooli eemaldamine verest kindla aparaadi abil),
- kui te saate antiallergilist ravi või teile tehakse desensibiliseerivat ravi, et vähendada allergiat
mesilaste või herilaste mürgi suhtes,
- kui te olete rangel paastul või dieedil,
- kui teile plaanitakse tehakse anesteesiat ja/või operatsiooni,
- kui teil on jäsemete verevarustuse probleemid,
- kui teil on astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on (või on olnud) psoriaas,
- kui teil on neerupealsete kasvaja (feokromotsütoom),
- kui teil on kilpnäärme häired (Prestilol võib maskeerida kilpnäärme ületalitluse sümptomeid),
- kui teil on angioödeem (raske allergiline reaktsioon koos näo, huulte, keele või kõritursega ning
neelamis- või hingamisraskustega). See võib ilmneda mistahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, lõpetaga Prestilol´i võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga,
- kui te olete mustanahaline võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja väiksem vererõhku
alandav toime võrreldes mitte-mustanahalistega,
- kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks: angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid. aliskireen.
Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja
elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Prestilol’i ei tohi võtta“,
- kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks: ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks), siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks), sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad gliptiinide rühma (kasutatakse suhkrutõve raviks).
Ärge katkestage Prestilol´i võtmist järsku, kuna see võib põhjustada teie südame seisundi tõsist halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt lõik „Rasedus ja imetamine”).
Lapsed ja noorukid Prestilol´i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Muud ravimid ja Prestilol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
On mõned ravimid, mis võivad mõjutada Prestilol´i toimet või mille toimet Prestilol võib mõjutada. Selline koostoime võib teha ühe või mõlema ravimi toime vähem efektiivseks. Samuti võib see suurendada kõrvaltoimete tekkeriski või raskust.
Kindlasti öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt amiodaroon, amlodipiin, klonidiin, südameglükosiidid,
dilitiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metüüldopa, moksonidiin, prokaiinamiid, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, verapamiil),
- teised ravimid kõrge vererõhu raviks, sealhulgas angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB),
aliskireen (vt ka teavet lõigus „Prestilol´i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),
- kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või
kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, teised ravimid, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ning mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),
- kaaliumi säästvad diureetikumid südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja spironolaktoon annuses
12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas,
- sümpatomimeetikumid, mida kasutatakse kliinilise šoki raviks (adrenaliin, noradrenaliin,
dobutamiin, isoprenaliin, efedriin),
- estramustiin, mida kasutatakse vähi raviks,
- ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi
äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- sakubitriil/valsartaan (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Prestilol’i
ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- liitium, mida kasutatakse depressiooni või mania raviks,
- teatud ravimid, mida kasutatakse depressiooni raviks, nt imipramiin, amitriptülliin, monoamiini
oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (v.a MAO-B inhibiitorid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse skisofreenia raviks (antipsühhootikumid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (fenütoiin, barbituraadid, nt fenobarbitaal),
- anesteetikumid, mida kasutatakse kirurgias,
- vasodilataatorid, sh nitraadid (ravimid, mis laiendavad veresooni),
- trimetoprim, mida kasutatakse infektsioonide raviks,
- immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi vähendamiseks),
mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (tsüklosporiin, takroliimus),
- allopurinool, mida kasutatakse podagra raviks,
- parasümpatomimeetilised ravimid, mida kasutatakse selliste seisundite raviks nagu Alzheimer´i tõbi
või glaukoom,
- paiksed beeta-blokaatorid, mida kasutatakse glaukoomi raviks (silma suurenenud siserõhk),
- meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks,
- baklofeen, mida kasutatakse nt sclerosis multiplexi korral esineva lihasejäikuse raviks,
- kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),
- diabeediravimid, nt insuliin, metformiin, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin,
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen või diklofenak) või atsetüülsalitsüülhape
suurtes annustes kasutatuna artriidi, peavalu, valu või põletiku raviks.
Prestilol koos toidu ja joogiga Prestilol´i on soovitatav võtta enne sööki.
Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Prestilol´i kasutamine juba enne rasestumist või kohe peale rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.
Imetamine Informeerige oma arsti kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Prestiloli kasutada. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Prestilol ei mõjuta üldjuhul tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võib madala vererõhu tõttu tekkida pearinglus või nõrkus, eriti ravi alguses või ravimi muutmisel ning samuti manustades koos alkoholiga. Kui see mõjub teile nii, võib teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud. Prestilol sisaldab naatriumi Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
3. Kuidas Prestilol´i võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Võtke tablett klaasitäie veega eelistatult iga päev samal kellaajal, hommikul enne sööki.
Mõnedel juhtudel võib arst teile määrata pool tabletti Prestilol´i, üks kord ööpäevas, hommikul enne sööki. Neeruhaigusega patsiendid Kui teil on mõõduka raskusega neeruhaigus, võib arst määrata teile pool tabletti Prestilol´i. Prestilol´i ei soovitata kasutada, kui teil on raske neeruhaigus.
Kasutamine lastel ja noorukitel Kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Kui te võtate Prestilol’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kõige tõenäolisemalt tekib üleannustamise tagajärjel vererõhu langus, mis võib tekitada teil pearinglust või minestust (kui see juhtub, võib abi olla pikaliheitmisest nii, et jalad on tõstetud üles), tõsiseid hingamisraskusi, värinaid (veresuhkru languse tõttu) ja südame löögisageduse vähenemist.
Kui te unustate Prestilol’i võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine toimib paremini. Juhul kui siiski unustate Prestilol’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Prestilol´i võtmise Ärge lõpetage Prestilol´i manustamist järsku või muutke annust ilma arstiga konsulteerimata, kuna see võib põhjustada teie südameseisundi halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga:
- tugev pearinglus või minestus madala vererõhu tõttu (sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- südamepuudulikkuse halvenemine, mis põhjustab õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- näo, huulte, suu, keele või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem) (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni
1 inimest 100-st),
- äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg-
ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),
- ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid, valu rinnus (rinnaangiin) või südameinfarkt
(väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- käte ja jalgade nõrkus, kõnehäired, mis võivad olla võimalikud insuldi sümptomid (väga harv: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb halb
enesetunne (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- naha või silmade kollasus (ikterus), mis võivad olla hepatiidi sümptomid (väga harv: võib mõjutada
kuni 1 inimest 10 000-st),
- nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikudega näol, kätel või jalgadel (multiformne
erüteem) (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st). Prestilol on üldjuhul hästi talutav, kuid nagu iga ravimi puhul, võivad inimestel tekkida erinevad kõrvaltoimed, eriti ravi alustamisel.
Öelge otsekohe oma arstile või apteekrile, kui te täheldate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):
- aeglane südame löögisagedus.
Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):
- peavalu,
- pearinglus,
- peapööritus,
- maitsetundlikkuse häired,
- torkimistunne,
- surinatunne või tuimus kätes või jalgades,
- nägemishäired,
- tinnitus (lisamüra kõrvades),
- külmatunne kätes või jalgades,
- köha,
- õhupuudus,
- seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, seedehäired või düspepsia, kõhulahtisus,
kõhukinnisus,
- allergilised reaktsioonid nagu nahalööve, sügelus,
- lihaskrambid,
- väsimusetunne,
- kurnatus.
Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):
- tujumuutused,
- unehäired,
- depressioon,
- suukuivus,
- tugev sügelus või rasked nahalööbed,
- villikogumite moodustumine nahale,
- naha suurenenud tundlikkus valgusele (valgustundlikkuse reaktsioon),
- higistamine,
- neeruprobleemid,
- impotentsus,
- eosinofiilide liig (teatud tüüpi valged vererakud),
- uimasus,
- minestus,
- südamelöökide tunnetamine (palpitatsioonid),
- kiire südamerütm (tahhükardia),
- ebaregulaarne südame löögisagedus (AV-juhtehäired),
- veresoonte põletik (vaskuliit),
- pearinglus püstitõusmisel,
- lihasnõrkus,
- artralgia (liigesevalu),
- müalgia (lihasvalu),
- valu rinnus,
- halb enesetunne,
- lokaalne turse (perifeerne ödeem),
- palavik,
- kukkumine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud kaaliumisisaldus veres, mis on pöörduv ravi katkestamisel,
vähenenud naatriumisisaldus veres, väga väike vere suhkrusisaldus (hüpoglükeemia) diabeetikutel, uurea sisalduse suurenemine veres, kreatiniini sisalduse suurenemine veres.
Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):
- äge neerupuudulikkus,
- tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need võivad olla
seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid,
- uriinieritumise vähenemine või puudumine,
- nahaõhetus,
- õudusunenäod, hallutsinatsioonid,
- vähenenud pisaravool (kuiv silm),
- kuulmishäred,
- maksapõletik, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust,
- allergiline tilkuv nina, aevastamine,
- allergialaadsed sümptomid nagu sügelus, nahaõhetus, lööve,
- psoriaasi süvenemine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud maksaensüümide sisaldus veres, bilirubiini sisalduse
suurenemine veres, vere rasvasisalduse kõrvalekalded normist.
Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):
- segasus,
- silmaärritus ja punetus (konjunktiviit),
- eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik),
- kõhunäärme põletik (põhjustab tugevat valu kõhus ja seljas),
- juuste väljalangemine,
- naastulise nahalööbe (psoriaas) ilmnemine või halvenemine, psoriaasilaadne lööve,
- muutused vereanalüüsides nagu madal valgete ja punaste vererakkude arv, madal
hemoglobiinisisaldus veres, väike trombotsüütide arv.
Teadmata esinemissagedus (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
- sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen).
Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Prestilol´i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pärast avamist tuleb 10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 20 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 60 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 100 päeva jooksul.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Prestilol sisaldab
- Toimeained on bisoproloolfumaraat ja perindopriilarginiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg bisoproloolfumaraati (vastab 4,24 mg bisoproloolile) ja 5 mg perindopriilarginiini (vastab 3,395 mg perindopriilile).
- Abiained on mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460), kaltsiumkarbonaat (E170), eelželatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468), veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (Liga E572), naatriumkroskarmelloos (E468), glütserool (E422), hüpromelloos (E464), makrogool 6000, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), puhastatud vesi.
Kuidas Prestilol välja näeb ja pakendi sisu Prestilol on roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „5/5“.
Tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki), 100 ja 120 (neli 30 tabletti sisaldavat purki).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
Tootjad Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa
Servier (Ireland) Industries Ltd (SII) Moneylands, Gorey Road – Arklow - Co. Wicklow Iirimaa
Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa ul. Annopol 6b Poola
ja EGIS Pharmaceuticals PLC H-9900 Körmend, Mátyás király u.65 Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Servier Laboratories OÜ Rotermanni 8, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Belgia Bipressil 5mg/5mg comprimé pelliculé Bulgaaria Prestilol 5mg/5mg филмирани таблетки Horvaatia Prestilol 5mg/5mg filmom obložene tablete Küpros Cosyrel 5mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Tšehhi Cosyrel 5mg/5mg, potahované tablety Eesti Prestilol Soome Cosyrel 5mg/5mg Tabletti, kalvopäällysteinen
Prantsusmaa Cosimprel 5mg/5mg, comprimé pelliculé Kreeka Cosyrel 5mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ungari Cosyrel 5mg/5mg filmtabletta Iirimaa Cosimprel 5mg/5mg film-coated tablet Itaalia Cosyrel Läti Prestilol 5mg/5mg apvalkotās tabletes
Leedu Cosimprel 5mg/5mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Bipressil 5mg/5mg comprimé pelliculé Holland Cosimprel 5 mg/5 mg filmomhulde tabletten Poola Prestilol Portugal Cosyrel 5mg/5mg Rumeenia Cosyrel 5mg/5mg comprimate filmate Slovakkia Prestilol 5mg/5mg filmom obalené tablety
Sloveenia Cosyrel 5mg/5mg filmsko obložene tablete
Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2023.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Prestilol ja milleks seda kasutatakse
Prestilol sisaldab ühes tabletis kahte toimeainet, bisoprolooli ja perindopriili.
- Bisoproloolfumaraat kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beeta-blokaatoriteks. Beeta-
blokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja suurendavad südamejõudlust vere pumpamisel läbi keha.
- Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. See toimib laiendades
veresooni, mis võimaldab teie südamel kergemini verd läbi nende pumbata.
Prestilol´i kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensiooni) ja/või südamega seotud seisundite nagu südameinfarkt riski vähendamiseks stabiilise südame isheemiatõvega (seisund, mil verevool südamesse on vähenenud või blokeeritud) patsientidel ning neil, kellel on juba olnud südameinfarkt ja/või tehtud südant verega varustavate veresoonte laiendamise operatsioon, et parandada südame verevarustust.
Selle asemel, et võtta bisoproloolfumaraati ja perindopriilarginiini eraldi tablettidena, võtate ühe tableti Prestilol´i, mis sisaldab mõlemat toimeainet samades tugevustes.
2. Mida on vaja teada enne Prestilol´i võtmist
Prestilol’i ei tohi võtta
- kui olete bisoprolooli või mõne muu beeta-blokatori, perindopriili või mõne muu AKE-inhibiitori
või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),
- kui teil on südamepuudulikkus, mis halveneb järsku ja/või võib vajada haiglaravi,
- kui teil on kardiogeenne šokk (raskekujuline südameseisund, mida põhjustab väga madal vererõhk),
- kui teil on südamehaigus, mida iseloomustab madal või ebaregulaarne südame löögisagedus
(atrioventrikulaarne II või III astme blokaad, sinoatriaalne blokaad, siinussõlme nõrkuse sündroom),
- kui teil on vähenenud südame löögisagedus,
- kui teil on väga madal vererõhk,
- kui teil on raskekujuline astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on jäsemete raskekujulised vereringehäired (nt Raynaud´ sündroom), mis võib põhjustada
surinat teie sõrmedes ja varvastes ning nende muutumist kahvatuks või sinakaks,
- kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealsete kasvaja (neerupealse säsi),
- kui teil on metaboolne atsidoos, seisund, kui teie veri on liiga happeline,
- kui te olete eelneva AKE-inhibiitorravi käigus kogenud sümptomeid nagu vilisev hingamine, näo,
keele või kõriturse, tugev sügelus või rasked nahalööbed või teie perekonnas on neid sümptomeid esinenud muudel tingimustel (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),
- kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (Prestilol´i kasutamist raseduse varases staadiumis on soovitav
samuti vältida- vt raseduse lõik),
- kui teil on diabeet või halvenenud neerufunktsioon või te saate vererõhku langetavat ravimit, mis
sisaldab aliskireeni,
- kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt
kasutatavast masinast, ei pruugi Prestilol teile sobida,
- kui teil on neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),
- kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse
raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Prestilol“).
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Prestilol´i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui teil on diabeet,
- kui teil on neeruprobleemid (sealhulgas neerusiirdamine) või kui te saate dialüüsi,
- kui teil on maksaprobleem,
- kui teil on aordi- või mitraalstenoos (südamesse viiva peamise veresoone kitsenemus) või
hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neere verega varustava arteri kitsenemus),
- kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne
aldosteronism),
- kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südameprobleem nagu väiksed häired südamerütmis
või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetal´i stenokardia),
- kui te põete vaskulaarset kollageen-haigust (sidekoe haigus) nagu süsteemne erütematoosne lupus
või skleroderma,
- kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid
(liigne kaaliumisisaldus veres võib põhjustada muutusi südamerütmis),
- kui te olete hiljuti põdenud kõhulahtisust või oksendanud või teil on vedelikupuudus (Prestilol võib
põhjustada vererõhu langust),
- kui teil plaanitakse teha LDL-afereesi (kolesterooli eemaldamine verest kindla aparaadi abil abil),
- kui te saate antiallergilist ravi või teile tehakse desensibiliseerivat ravi, et vähendada allergiat
mesilaste või herilaste mürgi suhtes,
- kui te olete rangel paastul või dieedil,
- kui teile plaanitakse tehakse anesteesiat ja/või operatsiooni,
- kui teil on jäsemete verevarustuse probleemid,
- kui teil on astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on (või on olnud) psoriaas,
- kui teil on neerupealsete kasvaja (feokromotsütoom),
- kui teil on kilpnäärme häired (Prestilol võib maskeerida kilpnäärme ületalitluse sümptomeid),
- kui teil on angioödeem (raske allergiline reaktsioon koos näo, huulte, keele või kõritursega ning
neelamis- või hingamisraskustega). See võib ilmneda mistahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, lõpetaga Prestilol´i võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga,
- kui te olete mustanahaline võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja väiksem vererõhku
alandav toime võrreldes mitte-mustanahalistega,
- kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks: angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid. aliskireen.
Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres.
Vt ka teavet lõigus „Prestilol’i ei tohi võtta“,
- kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks: ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks), siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks), sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad gliptiinide rühma (kasutatakse suhkrutõve raviks).
Ärge katkestage Prestilol´i võtmist järsku, kuna see võib põhjustada teie südame seisundi tõsist halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt lõik „Rasedus ja imetamine”).
Lapsed ja noorukid Prestilol´i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Muud ravimid ja Prestilol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
On mõned ravimid, mis võivad mõjutada Prestilol´i toimet või mille toimet Prestilol võib mõjutada. Selline koostoime võib teha ühe või mõlema ravimi toime vähemefektiivseks. Samuti võib see suurendada kõrvaltoimete tekkeriski või raskust.
Kindlasti öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt amiodaroon, amlodipiin, klonidiin, südameglükosiidid,
dilitiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metüüldopa, moksonidiin, prokaiinamiid, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, verapamiil),
- teised ravimid kõrge vererõhu raviks, sealhulgas angiotensiin II- retseptori blokaatorid (ARB),
aliskireen (vt ka teavet lõigus „Prestilol´i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),
- kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või
kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, teised ravimid, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ning mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),
- kaaliumi säästvad diureetikumid südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja spironolaktoon annuses
12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas,
- sümpatomimeetikumid, mida kasutatakse kliinilise šoki raviks (adrenaliin, noradrenaliin,
dobutamiin, isoprenaliin, efedriin),
- estramustiin, mida kasutatakse vähi raviks,
- ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse (ratsekadotriil) või siirdatud organi
äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- sakubitriil/valsartaan (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Prestilol’i
ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- liitium, mida kasutatakse depressiooni või mania raviks,
- teatud ravimid, mida kasutatakse depressiooni raviks, nt imipramiin, amitriptülliin, monoamiini
oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (v.a MAO-B inhibiitorid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse skisofreenia raviks (antipsühhootikumid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (fenütoiin, barbituraadid, nt fenobarbitaal),
- anesteetikumid, mida kasutatakse kirurgias,
- vasodilataatorid, sh nitraadid (ravimid, mis laiendavad veresooni),
- trimetoprim, mida kasutatakse infektsioonide raviks,
- immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi vähendamiseks),
mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (tsüklosporiin, takroliimus),
- allopurinool, mida kasutatakse podagra raviks,
- parasümpatomimeetilised ravimid, mida kasutatakse selliste seisundite raviks nagu Alzheimer´i tõbi
või glaukoom,
- paiksed beeta-blokaatorid, mida kasutatakse glaukoomi raviks (silma suurenenud siserõhk),
- meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks,
- baklofeen, nt mida kasutatakse sclerosis multiplexi korral esineva lihasejäikuse raviks,
- kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),
- diabeediravimid, nt insuliin, metformiin, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin,
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid nt (ibuprofeenn või diklofenak) või atsetüülsalitsüülhape
suurtes annustes kasutatuna artriidi, peavalu, valu või põletiku raviks.
Prestilol koos toidu ja joogiga Prestilol´i on soovitatav võtta enne sööki.
Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Prestilol´i kasutamine juba enne rasestumist või kohe peale rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.
Imetamine Informeerige oma arsti kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Prestilol´i kasutada. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Prestilol ei mõjuta üldjuhul tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võib madala vererõhu tõttu tekkida pearinglus või nõrkus, eriti ravi alguses või ravimi muutmisel ning samuti manustades koos alkoholiga. Kui see mõjub teile nii, võib teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud. Prestilol sisaldab naatriumi Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
3. Kuidas Prestilol´i võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Võtke tablett klaasitäie veega eelistatult iga päev samal kellaajal, hommikul enne sööki.
Neeruhaigusega patsiendid
Prestilol´i ei soovitata kasutada, kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus.
Kasutamine lastel ja noorukitel Kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Kui te võtate Prestilol’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kõige tõenäolisemalt tekib üleannustamise tagajärjel vererõhu langus, mis võib tekitada teil pearinglust või minestust (kui see juhtub, võib abi olla pikaliheitmisest nii, et jalad on tõstetud üles), tõsiseid hingamisraskusi, värinaid (veresuhkru languse tõttu) ja südame löögisageduse vähenemist.
Kui te unustate Prestilol’i võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine toimib paremini. Juhul kui siiski unustate Prestilol’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Prestilol´i võtmise Ärge lõpetage Prestilol´i manustamist järsku või muutke annust ilma arstiga konsulteerimata, kuna see võib põhjustada teie südameseisundi halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga:
- tugev pearinglus või minestus madala vererõhu tõttu (sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- südamepuudulikkuse halvenemine, mis põhjustab õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- näo, huulte, suu, keele või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem) (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni
1 inimest 100-st),
- äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg-
ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),
- ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid, valu rinnus (rinnaangiin) või südameinfarkt
(väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- käte ja jalgade nõrkus, kõnehäired, mis võivad olla võimalikud insuldi sümptomid (väga harv: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb halb
enesetunne (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- naha või silmade kollasus (ikterus), mis võivad olla hepatiidi sümptomid (väga harv: võib mõjutada
kuni 1 inimest 10 000-st),
- nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikudega näol, kätel või jalgadel (multiformne
erüteem) (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st). Prestilol on üldjuhul hästi talutav, kuid nagu iga ravimi puhul, võivad inimestel tekkida erinevad kõrvaltoimed, eriti ravi alustamisel.
Öelge otsekohe oma arstile või apteekrile, kui te täheldate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):
- aeglane südame löögisagedus.
Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):
- peavalu,
- pearinglus,
- peapööritus,
- maitsetundlikkuse häired,
- torkimistunne,
- surinatunne või tuimus kätes või jalgades,
- nägemishäired,
- tinnitus (lisamüra kõrvades),
- külmatunne kätes või jalgades,
- köha,
- õhupuudus,
- seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, seedehäired või düspepsia, kõhulahtisus,
kõhukinnisus,
- allergilised reaktsioonid nagu nahalööve, sügelus,
- lihaskrambid,
- väsimusetunne,
- kurnatus.
Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):
- tujumuutused,
- unehäired,
- depressioon,
- suukuivus,
- tugev sügelus või rasked nahalööbed,
- villikogumite moodustumine nahale,
- naha suurenenud tundlikkus valgusele (valgustundlikkuse reaktsioon),
- higistamine,
- neeruprobleemid,
- impotentsus,
- eosinofiilide liig (teatud tüüpi valged vererakud),
- uimasus,
- minestus,
- südamelöökide tunnetamine (palpitatsioonid),
- kiire südamerütm (tahhükardia),
- ebaregulaarne südame löögisagedus (AV-juhtehäired),
- veresoonte põletik (vaskuliit),
- pearinglus püstitõusmisel,
- lihasnõrkus,
- artralgia (liigesevalu),
- müalgia (lihasvalu),
- valu rinnus,
- halb enesetunne,
- lokaalne turse (perifeerne ödeem),
- palavik,
- kukkumine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud kaaliumisisaldus veres, mis on pöörduv ravi katkestamisel,
vähenenud naatriumisisaldus veres, väga väike vere suhkrusisaldus (hüpoglükeemia) diabeetikutel, uurea sisalduse suurenemine veres, kreatiniini sisalduse suurenemine veres. Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):
- äge neerupuudulikkus,
- tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need võivad olla
seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid,
- uriinieritumise vähenemine või puudumine,
- nahaõhetus,
- õudusunenäod, hallutsinatsioonid,
- vähenenud pisaravool (kuiv silm),
- kuulmishäired,
- maksapõletik, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust,
- allergiline tilkuv nina, aevastamine,
- allergialaadsed sümptomid nagu sügelus, nahaõhetus, lööve,
- psoriaasi süvenemine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud maksaensüümide sisaldus veres, bilirubiini sisalduse
suurenemine veres, vere rasvasisalduse kõrvalekalded normist.
Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):
- segasus,
- silmaärritus ja punetus (konjunktiviit),
- eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik),
- kõhunäärme põletik (põhjustab tugevat valu kõhus ja seljas),
- juuste väljalangemine,
- naastulise nahalööbe (psoriaas) ilmnemine või halvenemine, psoriaasilaadne lööve,
- muutused vereanalüüsides nagu madal valgete ja punaste vererakkude arv, madal
hemoglobiinisisaldus veres, väike trombotsüütide arv.
Teadmata esinemissagedus (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
- sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen).
Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Prestilol´i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pärast avamist tuleb 10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 20 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 60 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 100 päeva jooksul. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Prestilol sisaldab
- Toimeained on bisoproloolfumaraat ja perindopriilarginiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg bisoproloolfumaraati (vastab 8,49 mg bisoproloolile) ja 10 mg perindopriilarginiini (vastab 6,970 mg perindopriilile).
- Abiained on mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460), kaltsiumkarbonaat (E170), eelželatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468), veevaba kolloidne
ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (Liga E572), naatriumkroskarmelloos (E468),
glütserool (E422), hüpromelloos (E464), makrogool 6000, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), puhastatud vesi. Kuidas Prestilol välja näeb ja pakendi sisu Prestilol on roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „10/10“.
Tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki), 100 ja 120 (neli 30 tabletti sisaldavat purki).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
Tootjad Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa
Servier (Ireland) Industries Ltd (SII) Moneylands, Gorey Road – Arklow-Co. Wicklow Iirimaa
Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa ul. Annopol 6b Poola
ja EGIS Pharmaceuticals PLC H-9900 Körmend, Mátyás király u.65 Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Servier Laboratories OÜ Rotermanni 8, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Belgia Bipressil 10mg/10mg comprimé pelliculé Bulgaaria Prestilol 10mg/10mg филмирани таблетки
Horvaatia Prestilol 10mg/10mg filmom obložene tablete Küpros Cosyrel 10mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Tšehhi Cosyrel 10mg/10mg, potahované tablety Eesti Prestilol Soome Cosyrel 10mg/10mg Tabletti, kalvopäällysteinen Prantsusmaa Cosimprel 10mg/10mg, comprimé pelliculé Kreeka Cosyrel 10mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Ungari Cosyrel 10mg/10mg filmtabletta Iirimaa Cosimprel 10mg/10mg film-coated tablet Itaalia Cosyrel Läti Prestilol 10mg/10mg apvalkotās tabletes Leedu Cosimprel 10mg/10mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Bipressil 10mg/10mg comprimé pelliculé
Holland Cosimprel 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten Poola Prestilol Portugal Cosyrel 10mg/10mg Rumeenia Cosyrel 10mg/10mg comprimate filmate Slovakkia Prestilol 10mg/10mg filmom obalené tablety Sloveenia Cosyrel 10mg/10mg filmsko obložene tablete
Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2023.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Prestilol ja milleks seda kasutatakse
Prestilol sisaldab ühes tabletis kahte toimeainet, bisoprolooli ja perindopriili.
- Bisoproloolfumaraat kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beeta-blokaatoriteks.
Beetablokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja suurendavad südamejõudlust vere pumpamisel läbi keha.
- Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. See toimib laiendades
veresooni, mis võimaldab teie südamel kergemini verd läbi nende pumbata.
Prestilol´i kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensiooni) ja/või südamega seotud seisundite nagu südameinfarkt riski vähendamiseks stabiilise südame isheemiatõvega (seisund, mil verevool südamesse on vähenenud või blokeeritud) patsientidel ning neil, kellel on juba olnud südameinfarkt ja/või tehtud südant verega varustavate veresoonte laiendamise operatsioon, et parandada südame verevarustust.
Selle asemel, et võtta bisoproloolfumaraati ja perindopriilarginiini eraldi tablettidena, võtate ühe tableti Prestilol´i, mis sisaldab mõlemat toimeainet samades tugevustes.
2. Mida on vaja teada enne Prestilol´i võtmist
Prestilol’i ei tohi võtta
- kui olete bisoprolooli või mõne muu beeta-blokatori, perindopriili või mõne muu AKE-inhibiitori
või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),
- kui teil on südamepuudulikkus, mis halveneb järsku ja/või võib vajada haiglaravi,
- kui teil on kardiogeenne šokk (raskekujuline südameseisund, mida põhjustab väga madal vererõhk),
- kui teil on südamehaigus, mida iseloomustab madal või ebaregulaarne südame löögisagedus
(atrioventrikulaarne II või III astme blokaad, sinoatriaalne blokaad, siinussõlme nõrkuse sündroom),
- kui teil on vähenenud südame löögisagedus,
- kui teil on väga madal vererõhk,
- kui teil on raskekujuline astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on jäsemete raskekujulised vereringehäired (nt Raynaud´ sündroom), mis võib põhjustada
surinat teie sõrmedes ja varvastes ning nende muutumist kahvatuks või sinakaks,
- kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealsete kasvaja (neerupealise säsi),
- kui teil on metaboolne atsidoos, seisund, kui teie veri on liiga happeline,
- kui te olete eelneva AKE-inhibiitorravi käigus kogenud sümptomeid nagu vilisev hingamine, näo,
keele või kõriturse, tugev sügelus või rasked nahalööbed või teie perekonnas on neid sümptomeid esinenud muudel tingimustel (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),
- kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (Prestilol´i kasutamist raseduse varases staadiumis on soovitav
samuti vältida- vt raseduse lõik),
- kui teil on diabeet või halvenenud neerufunktsioon või te saate vererõhku langetavat ravimit, mis
sisaldab aliskireeni,
- kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt
kasutatavast masinast, ei pruugi Prestilol teile sobida,
- kui teil on neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),
- kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse
raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Prestilol“).
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Prestilol´i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui teil on diabeet,
- kui teil on neeruprobleemid (sealhulgas neerusiirdamine) või kui te saate dialüüsi,
- kui teil on maksaprobleem,
- kui teil on aordi- või mitraalstenoos (südamesse viiva peamise veresoone kitsenemus) või
hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteristenoos (neere verega varustava arteri kitsenemus),
- kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne
aldosteronism),
- kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südameprobleem nagu väiksed häired südamerütmis
või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetal´i stenokardia),
- kui te põete vaskulaarset kollageen-haigust (sidekoe haigus) nagu süsteemne erütematoosne luupus
või skleroderma,
- kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid
(liigne kaaliumisisaldus veres võib põhjustada muutusi südamerütmis),
- kui te olete hiljuti põdenud kõhulahtisust või oksendanud või teil on vedelikupuudus (Prestilol võib
põhjustada vererõhu langust),
- kui teil plaanitakse teha LDL-afereesi (kolesterooli eemaldamine verest kindla aparaadi abil),
- kui te saate antiallergilist ravi või teile tehakse desensibiliseerivat ravi, et vähendada allergiat
mesilaste või herilaste mürgi suhtes,
- kui te olete rangel paastul või dieedil,
- kui teile plaanitakse tehakse anesteesiat ja/või operatsiooni,
- kui teil on jäsemete verevarustuse probleemid,
- kui teil on astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on (või on olnud) psoriaas,
- kui teil on neerupealsete kasvaja (feokromotsütoom),
- kui teil on kilpnäärme häired (Prestilol võib maskeerida kilpnäärme ületalitluse sümptomeid),
- kui teil on angioödeem (raske allergiline reaktsioon koos näo, huulte, keele või kõritursega ning
neelamis- või hingamisraskustega). See võib ilmneda mistahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, lõpetaga Prestilol´i võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga,
- kui te olete mustanahaline võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja väiksem vererõhku
alandav toime võrreldes mitte-mustanahalistega,
- kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks:
- angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid.
- aliskireen.
Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres.
Vt ka teavet lõigus „Prestilol’i ei tohi võtta“,
- kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks:
- ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks),
- siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks),
- sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks,
- linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad gliptiinide rühma (kasutatakse suhkrutõve raviks).
Ärge katkestage Prestilol´i võtmist järsku, kuna see võib põhjustada teie südame seisundi tõsist halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt lõik „Rasedus ja imetamine”).
Lapsed ja noorukid Prestilol´i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Muud ravimid ja Prestilol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
On mõned ravimid, mis võivad mõjutada Prestilol´i toimet või mille toimet Prestilol võib mõjutada. Selline koostoime võib teha ühe või mõlema ravimi toime vähemefektiivseks. Samuti võib see suurendada kõrvaltoimete tekkeriski või raskust.
Kindlasti öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt amiodaroon, amlodipiin, klonidiin, südameglükosiidid,
dilitiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metüüldopa, moksonidiin, prokaiinamiid, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, verapamiil),
- teised ravimid kõrge vererõhu raviks, sealhulgas angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB),
aliskireen (vt ka teavet lõigus „Prestilol´i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),
- kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või
kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, teised ravimid, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ning mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),
- kaaliumi säästvad diureetikumid südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja spironolaktoon annuses
12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas,
- sümpatomimeetikumid, mida kasutatakse kliinilise šoki raviks (adrenaliin, noradrenaliin,
dobutamiin, isoprenaliin, efedriin),
- estramustiin, mida kasutatakse vähi raviks,
- ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi
äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- sakubitriil/valsartaan (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Prestilol’i
ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- liitium, mida kasutatakse depressiooni või mania raviks,
- teatud ravimid, mida kasutatakse depressiooni raviks, nt imipramiin, amitriptülliin, monoamiini
oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (v.a MAO-B inhibiitorid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse skisofreenia raviks (antipsühhootikumid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (fenütoiin, barbituraadid, nt fenobarbitaal),
- anesteetikumid, mida kasutatakse kirurgias,
- vasodilataatorid, sh nitraadid (ravimid, mis laiendavad veresooni),
- trimetoprim, mida kasutatakse infektsioonide raviks,
- immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi vähendamiseks),
mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (tsüklosporiin, takroliimus),
- allopurinool, mida kasutatakse podagra raviks,
- parasümpatomimeetilised ravimid, mida kasutatakse selliste seisundite raviks nagu Alzheimer´i tõbi
või glaukoom,
- paiksed beeta-blokaatorid, mida kasutatakse glaukoomi raviks (silma suurenenud siserõhk),
- meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks,
- baklofeen, mida kasutatakse nt sclerosis multiplexi korral esineva lihasejäikuse raviks,
- kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),
- diabeediravimid, nt insuliin, metformiin, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin,
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen või diklofenak) või atsetüülsalitsüülhape
suurtes annustes kasutatuna artriidi, peavalu, valu või põletiku raviks.
Prestilol koos toidu ja joogiga Prestilol´i on soovitatav võtta enne sööki.
Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Prestilol´i kasutamine juba enne rasestumist või kohe peale rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.
Imetamine Informeerige oma arsti kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Prestilol´i kasutada. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Prestilol ei mõjuta üldjuhul tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võib madala vererõhu tõttu tekkida pearinglus või nõrkus, eriti ravi alguses või ravimi muutmisel ning samuti manustades koos alkoholiga. Kui see mõjub teile nii, võib teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud. Prestilol sisaldab naatriumi Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
3. Kuidas Prestilol´i võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Võtke tablett klaasitäie veega eelistatult iga päev samal kellaajal, hommikul enne sööki.
Mõnedel juhtudel võib arst teile määrata pool tabletti Prestilol´i, üks kord ööpäevas, hommikul enne
sööki. Neeruhaigusega patsiendid Prestilol´i ei soovitata kasutada, kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus.
Kasutamine lastel ja noorukitel Kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Kui te võtate Prestilol’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kõige tõenäolisemalt tekib üleannustamise tagajärjel vererõhu langus, mis võib tekitada teil pearinglust või minestust (kui see juhtub, võib abi olla pikaliheitmisest nii, et jalad on tõstetud üles), tõsiseid hingamisraskusi, värinaid (veresuhkru languse tõttu) ja südame löögisageduse vähenemist.
Kui te unustate Prestilol’i võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine toimib paremini. Juhul kui siiski unustate Prestilol’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Prestilol´i võtmise Ärge lõpetage Prestilol´i manustamist järsku või muutke annust ilma arstiga konsulteerimata, kuna see võib põhjustada teie südameseisundi halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga:
- tugev pearinglus või minestus madala vererõhu tõttu (sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- südamepuudulikkuse halvenemine, mis põhjustab õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- näo, huulte, suu, keele või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem) (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni
1 inimest 100-st),
- äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg-
ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),
- ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid, valu rinnus (rinnaangiin) või südameinfarkt
(väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- käte ja jalgade nõrkus, kõnehäired, mis võivad olla võimalikud insuldi sümptomid (väga harv: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb halb
enesetunne (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- naha või silmade kollasus (ikterus), mis võivad olla hepatiidi sümptomid (väga harv: võib mõjutada
kuni 1 inimest 10 000-st),
- nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikudega näol, kätel või jalgadel (multiformne
erüteem) (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st). Prestilol on üldjuhul hästi talutav, kuid nagu iga ravimi puhul, võivad inimestel tekkida erinevad kõrvaltoimed, eriti ravi alustamisel.
Öelge otsekohe oma arstile või apteekrile, kui te täheldate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):
- aeglane südame löögisagedus.
Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):
- peavalu,
- pearinglus,
- peapööritus,
- maitsetundlikkuse häired,
- torkimistunne,
- surinatunne või tuimus kätes või jalgades,
- nägemishäired,
- tinnitus (lisamüra kõrvades),
- külmatunne kätes või jalgades,
- köha,
- õhupuudus,
- seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, seedehäired või düspepsia, kõhulahtisus,
kõhukinnisus,
- allergilised reaktsioonid nagu nahalööve, sügelus,
- lihaskrambid,
- väsimusetunne,
- kurnatus.
Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):
- tujumuutused,
- unehäired,
- depressioon,
- suukuivus,
- tugev sügelus või rasked nahalööbed,
- villikogumite moodustumine nahale,
- naha suurenenud tundlikkus valgusele (valgustundlikkuse reaktsioon),
- higistamine,
- neeruprobleemid,
- impotentsus,
- eosinofiilide liig (teatud tüüpi valged vererakud),
- uimasus,
- minestus,
- südamelöökide tunnetamine (palpitatsioonid),
- kiire südamerütm (tahhükardia),
- ebaregulaarne südame löögisagedus (AV-juhtehäired),
- veresoonte põletik (vaskuliit),
- pearinglus püstitõusmisel,
- lihasnõrkus,
- artralgia (liigesevalu),
- müalgia (lihasvalu),
- valu rinnus,
- halb enesetunne,
- lokaalne turse (perifeerne ödeem),
- palavik,
- kukkumine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud kaaliumisisaldus veres, mis on pöörduv ravi katkestamisel,
vähenenud naatriumisisaldus veres, väga väike vere suhkrusisaldus (hüpoglükeemia) diabeetikutel, uurea sisalduse suurenemine veres, kreatiniini sisalduse suurenemine veres.
Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):
- äge neerupuudulikkus,
- tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need võivad olla
seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid,
- uriinieritumise vähenemine või puudumine,
- nahaõhetus,
- õudusunenäod, hallutsinatsioonid,
- vähenenud pisaravool (kuiv silm),
- kuulmishäired,
- maksapõletik, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust,
- allergiline tilkuv nina, aevastamine,
- allergialaadsed sümptomid nagu sügelus, nahaõhetus, lööve,
- psoriaasi süvenemine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud maksaensüümide sisaldus veres, bilirubiini sisalduse
suurenemine veres, vere rasvasisalduse kõrvalekalded normist.
Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):
- segasus,
- silmaärritus ja punetus (konjunktiviit),
- eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik),
- kõhunäärmepõletik (põhjustab tugevat valu kõhus ja seljas),
- juuste väljalangemine,
- naastulise nahalööbe (psoriaas) ilmnemine või halvenemine, psoriaasilaadne lööve,
- muutused vereanalüüsides nagu madal valgete ja punaste vererakkude arv, madal
hemoglobiinisisaldus veres, väike trombotsüütide arv.
Teadmata esinemissagedus (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
- sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen).
Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Prestilol´i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pärast avamist tuleb 10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 20 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 60 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 100 päeva jooksul.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Prestilol sisaldab
- Toimeained on bisoproloolfumaraat ja perindopriilarginiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett
sisaldab 5 mg bisoproloolfumaraati (vastab 4,24 mg bisoproloolile) ja 10 mg perindopriilarginiini (vastab 6,970 mg perindopriilile).
- Abiained on mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460), kaltsiumkarbonaat (E170), eelželatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468), veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (Liga E572), naatriumkroskarmelloos (E468), glütserool (E422), hüpromelloos (E464), makrogool 6000, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), puhastatud vesi.
Kuidas Prestilol välja näeb ja pakendi sisu Prestilol on roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „5/10“.
Tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki), 100 ja 120 (neli 30 tabletti sisaldavat purki).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
Tootjad Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa
Servier (Ireland) Industries Ltd (SII) Moneylands, Gorey Road – Arklow-Co. Wicklow Iirimaa
Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa ul. Annopol 6b Poola
ja EGIS Pharmaceuticals PLC H-9900 Körmend, Mátyás király u.65 Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Servier Laboratories OÜ Rotermanni 8, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Belgia Bipressil 5mg/10mg comprimé pelliculé Bulgaaria Prestilol 5mg/10mg филмирани таблетки Horvaatia Prestilol 5mg/10mg filmom obložene tablete Küpros Cosyrel 5mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Tšehhi Cosyrel 5mg/10mg, potahované tablety Eesti Prestilol Soome Cosyrel 5mg/10mg Tabletti, kalvopäällysteinen
Prantsusmaa Cosimprel 5mg/10mg, comprimé pelliculé Kreeka Cosyrel 5mg/10mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ungari Cosyrel 5mg/10mg filmtabletta Iirimaa Cosimprel 5mg/10mg film-coated tablet Itaalia Cosyrel Läti Prestilol 5mg/10mg apvalkotās tabletes
Leedu Cosimprel 5mg/10mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Bipressil 5mg/10mg comprimé pelliculé Holland Cosimprel 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten Poola Prestilol Portugal Cosyrel 5mg/10mg Rumeenia Cosyrel 5mg/10mg comprimate filmate Slovakkia Prestilol 5mg/10mg filmom obalené tablety
Sloveenia Cosyrel 5mg/10mg filmsko obložene tablete
Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2023.
Pakendi infoleht: teave patsiendile
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
- Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
- Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.
Infolehe sisukord
1. Mis ravim on Prestilol ja milleks seda kasutatakse
Prestilol sisaldab ühes tabletis kahte toimeainet, bisoprolooli ja perindopriili.
- Bisoproloolfumaraat kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse beeta-blokaatoriteks. Beeta-
blokaatorid aeglustavad südame löögisagedust ja suurendavad südamejõudlust vere pumpamisel läbi keha.
- Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. See toimib laiendades
veresooni, mis võimaldab teie südamel kergemini verd läbi nende pumbata.
Prestilol´i kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensiooni) ja/või stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse (seisund, mil süda ei ole võimeline pumpama läbi organismi piisaval hulgal verd, mille tulemusena tekib õhupuudus ja turse) raviks ja/või südamega seotud seisundite (nt südameinfarkt) riski vähendamiseks stabiilise südame isheemiatõvega (seisund, mil verevool südamesse on vähenenud või blokeeritud) patsientidel ning neil, kellel on juba olnud südameinfarkt ja/või tehtud südant verega varustavate veresoonte laiendamise operatsioon, et parandada südame verevarustust.
Selle asemel, et võtta bisoproloolfumaraati ja perindopriilarginiini eraldi tablettidena, võtate ühe tableti Prestilol´i, mis sisaldab mõlemat toimeainet samades tugevustes.
2. Mida on vaja teada enne Prestilol´i võtmist
Prestilol’i ei tohi võtta
- kui olete bisoprolooli või mõne muu beeta-blokatori, perindopriili või mõne muu AKE-inhibiitori
või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik),
- kui teil on südamepuudulikkus, mis halveneb järsku ja/või võib vajada haiglaravi,
- kui teil on kardiogeenne šokk (raskekujuline südameseisund, mida põhjustab väga madal vererõhk),
- kui teil on südamehaigus, mida iseloomustab madal või ebaregulaarne südame löögisagedus
(atrioventrikulaarne II või III astme blokaad, sinoatriaalne blokaad, siinusesõlme nõrkuse sündroom),
- kui teil on vähenenud südame löögisagedus,
- kui teil on väga madal vererõhk,
- kui teil on raskekujuline astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on raskekujulised jäsemete vereringehäired (nt Raynaud´ sündroom), mis võib põhjustada
surinat teie sõrmedes ja varvastes ning nende muutumist kahvatuks või sinakaks,
- kui teil on ravimata feokromotsütoom, mis on harvaesinev neerupealsete kasvaja (neerupealse säsi),
- kui teil on metaboolne atsidoos, seisund, kui teie veri on liiga happeline,
- kui te olete eelneva AKE-inhibiitorravi käigus kogenud sümptomeid nagu vilisev hingamine, näo,
keele või kõriturse, tugev sügelus või rasked nahalööbed või teie perekonnas on neid sümptomeid esinenud muudel tingimustel (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),
- kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (Prestilol´i kasutamist raseduse varases staadiumis on soovitav
samuti vältida- vt raseduse lõik),
- kui teil on diabeet või halvenenud neerufunktsioon või te saate vererõhku langetavat ravimit, mis
sisaldab aliskireeni,
- kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt
kasutatavast masinast, ei pruugi Prestilol teile sobida,
- kui teil on neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),
- kui te olete võtnud või võtate praegu sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse
raviks, kuna suureneb angioödeemi (kiire nahaaluse turse teke nt kõripiirkonnas) tekkerisk (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Prestilol“).
Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Prestilol´i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:
- kui teil on diabeet,
- kui teil on neeruprobleemid (sealhulgas neerusiirdamine) või kui te saate dialüüsi,
- kui teil on maksaprobleem,
- kui teil on aordi- või mitraalstenoos (südamesse viiva peamise veresoone kitsenemus) või
hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihase haigus) või neeruarteri stenoos (neere verega varustava arteri kitsenemus),
- kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne
aldosteronism),
- kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südameprobleem nagu väiksed häired südamerütmis
või tugev valu rinnus puhkeolekus (Prinzmetal´i stenokardia),
- kui te põete vaskulaarset kollageenhaigust (sidekoe haigus) nagu süsteemne erütematoosne lupus
või sklerodermia,
- kui te olete piiratud soolasisaldusega dieedil või kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid
(liigne kaaliumisisaldus veres võib põhjustada muutusi südamerütmis),
- kui te olete hiljuti põdenud kõhulahtisust või oksendanud või teil on vedelikupuudus (Prestilol võib
põhjustada vererõhu langust),
- kui teil plaanitakse teha LDL-afereesi (kolesterooli eemaldamine verest kindla aparaadi abil),
- kui te saate antiallergilist ravi või teile tehakse desensibiliseerivat ravi, et vähendada allergiat
mesilaste või herilaste mürgi suhtes,
- kui te olete rangel paastul või dieedil,
- kui teile plaanitakse tehakse anesteesiat ja/või operatsiooni,
- kui teil on jäsemete verevarustuse probleemid,
- kui teil on astma või krooniline kopsuhaigus,
- kui teil on (või on olnud) psoriaas,
- kui teil on neerupealsete kasvaja (feokromotsütoom),
- kui teil on kilpnäärme häired (Prestilol võib maskeerida kilpnäärme ületalitluse sümptomeid),
- kui teil on angioödeem (raske allergiline reaktsioon koos näo, huulte, keele või kõritursega ning
neelamis- või hingamisraskustega). See võib ilmneda mistahes ajal ravi jooksul. Kui teil tekivad sellised sümptomid, lõpetaga Prestilol´i võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga,
- kui te olete mustanahaline võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus ja väiksem vererõhku
alandav toime võrreldes mitte-mustanahalistega,
- kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks:
- angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid.
- aliskireen.
Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres. Vt ka teavet lõigus „Prestilol’i ei tohi võtta“,
- kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks:
- ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks),
- siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks ja vähi raviks),
- sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks,
- linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin ja teised ravimid, mis kuuluvad gliptiinide rühma (kasutatakse suhkrutõve raviks).
Ärge katkestage Prestilol´i võtmist järsku, kuna see võib põhjustada teie südame seisundi tõsist halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt lõik „Rasedus ja imetamine”).
Lapsed ja noorukid Prestilol´i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.
Muud ravimid ja Prestilol Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.
On mõned ravimid, mis võivad mõjutada Prestilol´i toimet või mille toimet Prestilol võib mõjutada. Selline koostoime võib teha ühe või mõlema ravimi toime vähemefektiivseks. Samuti võib see suurendada kõrvaltoimete tekkeriski või raskust.
Kindlasti öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:
- vererõhu või südamehaiguste ravimid (nt amiodaroon, amlodipiin, klonidiin, südameglükosiidid,
dilitiaseem, disopüramiid, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metüüldopa, moksonidiin, prokaiinamiid, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, verapamiil),
- teised ravimid kõrge vererõhu raviks, sealhulgas angiotensiin II- retseptori blokaatorid (ARB),
aliskireen (vt ka teavet lõigus „Prestilol´i ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),
- kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavad toidulisandid või
kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, teised ravimid, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin, mida kasutatakse vere vedeldamiseks, et vältida verehüüvete teket; trimetoprim ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool ning mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks),
- kaaliumi säästvad diureetikumid südamepuudulikkuse raviks: eplerenoon ja spironolaktoon annuses
12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas,
- sümpatomimeetikumid, mida kasutatakse kliinilise šoki raviks (adrenaliin, noradrenaliin,
dobutamiin, isoprenaliin, efedriin),
- estramustiin, mida kasutatakse vähi raviks,
- ravimid, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi
äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- sakubitriil/valsartaan (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Prestilol’i
ei tohi võtta“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,
- liitium, mida kasutatakse depressiooni või mania raviks,
- teatud ravimid, mida kasutatakse depressiooni raviks, nt imipramiin, amitriptülliin, monoamiini
oksüdaasi (MAO) inhibiitorid (v.a MAO-B inhibiitorid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse skisofreenia raviks (antipsühhootikumid),
- teatud ravimid, mida kasutatakse epilepsia raviks (fenütoiin, barbituraadid, nt fenobarbitaal),
- anesteetikumid, mida kasutatakse kirurgias,
- vasodilataatorid, sh nitraadid (ravimid, mis laiendavad veresooni),
- trimetoprim, mida kasutatakse infektsioonide raviks,
- immunosupressandid (ravimid, mida kasutatakse organismi kaitsemehhanismi vähendamiseks),
mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks (tsüklosporiin, takroliimus),
- allopurinool, mida kasutatakse podagra raviks,
- parasümpatomimeetilised ravimid, mida kasutatakse selliste seisundite raviks nagu Alzheimer´i tõbi
või glaukoom,
- paiksed beeta-blokaatorid, mida kasutatakse glaukoomi raviks (silma suurenenud siserõhk),
- meflokviin, mida kasutatakse malaaria ennetamiseks või raviks,
- baklofeen, mida kasutatakse nt sclerosis multiplexi korral esineva lihasejäikuse raviks,
- kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),
- diabeediravimid, nt insuliin, metformiin, linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin,
- mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeenn või diklofenak) või atsetüülsalitsüülhape
suurtes annustes kasutatuna artriidi, peavalu, valu või põletiku raviks.
Prestilol koos toidu ja joogiga Prestilol´i on soovitatav võtta enne sööki.
Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.
Rasedus Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Prestilol´i kasutamine juba enne rasestumist või kohe peale rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Prestilol´i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.
Imetamine Informeerige oma arsti kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Imetavatel emadel ei ole soovitatav Prestilol´i kasutada. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine Prestilol ei mõjuta üldjuhul tähelepanuvõimet, kuid mõnedel patsientidel võib madala vererõhu tõttu tekkida pearinglus või nõrkus, eriti ravi alguses või ravimi muutmisel ning samuti manustades koos alkoholiga. Kui see mõjub teile nii, võib teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võime olla halvenenud. Prestilol sisaldab naatriumi Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
3. Kuidas Prestilol´i võtta
Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Võtke tablett klaasitäie veega eelistatult iga päev samal
kellaajal, hommikul enne sööki. Neeruhaigusega patsiendid Prestilol´i ei soovitata kasutada, kui teil on mõõdukas või raske neeruhaigus.
Kasutamine lastel ja noorukitel Kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Kui te võtate Prestilol’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud rohkem tablette kui vaja, võtke kohe ühendust oma arsti või apteekriga. Kõige tõenäolisemalt tekib üleannustamise tagajärjel vererõhu langus, mis võib tekitada teil pearinglust või minestust (kui see juhtub, võib abi olla pikaliheitmisest nii, et jalad on tõstetud üles), tõsiseid hingamisraskusi, värinaid (veresuhkru languse tõttu) ja südame löögisageduse vähenemist.
Kui te unustate Prestilol’i võtta Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine toimib paremini. Juhul kui siiski unustate Prestilol’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.
Kui te lõpetate Prestilol´i võtmise Ärge lõpetage Prestilol´i manustamist järsku või muutke annust ilma arstiga konsulteerimata, kuna see võib põhjustada teie südameseisundi halvenemist. Ravi ei tohi lõpetada järsku, eriti südame pärgarterite haigusega patsientidel.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
4. Võimalikud kõrvaltoimed
Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust arstiga:
- tugev pearinglus või minestus madala vererõhu tõttu (sage: võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- südamepuudulikkuse halvenemine, mis põhjustab õhupuudust ja/või vedelikupeetust (sage: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10-st),
- näo, huulte, suu, keele või kõriturse, hingamisraskused (angioödeem) (aeg-ajalt: võib mõjutada kuni
1 inimest 100-st),
- äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused (bronhospasm) (aeg-
ajalt: võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st),
- ebaharilikult kiired või ebatavalised südamelöögid, valu rinnus (rinnaangiin) või südameinfarkt
(väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- käte ja jalgade nõrkus, kõnehäired, mis võivad olla võimalikud insuldi sümptomid (väga harv: võib
mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu- ja seljavalu, millega kaasneb halb
enesetunne (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st),
- naha või silmade kollasus (ikterus), mis võivad olla hepatiidi sümptomid (väga harv: võib mõjutada
kuni 1 inimest 10 000-st),
- nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikudega näol, kätel või jalgadel (multiformne
erüteem) (väga harv: võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st). Prestilol on üldjuhul hästi talutav, kuid nagu iga ravimi puhul, võivad inimestel tekkida erinevad kõrvaltoimed, eriti ravi alustamisel.
Öelge otsekohe oma arstile või apteekrile, kui te täheldate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest:
Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):
- aeglane südame löögisagedus.
Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):
- peavalu,
- pearinglus,
- peapööritus,
- maitsetundlikkuse häired,
- torkimistunne,
- surinatunne või tuimus kätes või jalgades,
- nägemishäired,
- tinnitus (lisamüra kõrvades),
- külmatunne kätes või jalgades,
- köha,
- õhupuudus,
- seedetrakti häired nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, seedehäired või düspepsia, kõhulahtisus,
kõhukinnisus,
- allergilised reaktsioonid nagu nahalööve, sügelus,
- lihaskrambid,
- väsimusetunne,
- kurnatus.
Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):
- tujumuutused,
- unehäired,
- depressioon,
- suukuivus,
- tugev sügelus või rasked nahalööbed,
- villikogumite moodustumine nahale,
- naha suurenenud tundlikkus valgusele (valgustundlikkuse reaktsioon),
- higistamine,
- neeruprobleemid,
- impotentsus,
- eosinofiilide liig (teatud tüüpi valged vererakud),
- uimasus,
- minestus,
- südamelöökide tunnetamine (palpitatsioonid),
- kiire südamerütm (tahhükardia),
- ebaregulaarne südame löögisagedus (AV-juhtehäired),
- veresoonte põletik (vaskuliit),
- pearinglus püstitõusmisel,
- lihasnõrkus,
- artralgia (liigesevalu),
- müalgia (lihasvalu),
- valu rinnus,
- halb enesetunne,
- lokaalne turse (perifeerne ödeem),
- palavik,
- kukkumine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud kaaliumisisaldus veres, mis on pöörduv ravi katkestamisel,
vähenenud naatriumisisaldus veres, väga väike vere suhkru sisaldus (hüpoglükeemia) diabeetikutel, uurea sisalduse suurenemine veres, kreatiniini sisalduse suurenemine veres. Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):
- äge neerupuudulikkus,
- tume uriin, iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood. Need võivad olla
seisundi SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom) sümptomid,
- uriinieritumise vähenemine või puudumine,
- nahaõhetus,
- õudusunenäod, hallutsinatsioonid,
- vähenenud pisaravool (kuiv silm),
- kuulmishäired,
- maksapõletik, mis võib põhjustada naha ja silmavalgete kollasust,
- allergiline tilkuv nina, aevastamine,
- allergialaadsed sümptomid nagu sügelus, nahaõhetus, lööve,
- psoriaasi süvenemine,
- muutused vereanalüüsides: suurenenud maksaensüümide sisaldus veres, bilirubiini sisalduse
suurenemine veres, vere rasvasisalduse kõrvalekalded normist.
Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):
- segasus,
- silmaärritus ja punetus (konjunktiviit),
- eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik),
- kõhunäärmepõletik (põhjustab tugevat valu kõhus ja seljas),
- juuste väljalangemine,
- naastulise nahalööbe (psoriaas) ilmnemine või halvenemine, psoriaasilaadne lööve,
- muutused vereanalüüsides nagu madal valgete ja punaste vererakkude arv, madal
hemoglobiinisisaldus veres, väike trombotsüütide arv.
Teadmata esinemissagedus (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
- sõrmede või varvaste naha värvuse muutus, tuimus ja valu (Raynaud’ fenomen).
Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.
Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.
5. Kuidas Prestilol´i säilitada
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja purgil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Pärast avamist tuleb 10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 20 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 60 päeva jooksul. Pärast avamist tuleb 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk ära kasutada 100 päeva jooksul.
Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.
6. Pakendi sisu ja muu teave
Mida Prestilol sisaldab
- Toimeained on bisoproloolfumaraat ja perindopriilarginiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett
sisaldab 10 mg bisoproloolfumaraati (vastab 8,49 mg bisoproloolile) ja 5 mg perindopriilarginiini (vastab 3,395 mg perindopriilile).
- Abiained on mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460), kaltsiumkarbonaat (E170), eelželatiniseeritud maisitärklis, naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468), veevaba kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (Liga E572), naatriumkroskarmelloos (E468), glütserool (E422), hüpromelloos (E464), makrogool 6000, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), puhastatud vesi.
Kuidas Prestilol välja näeb ja pakendi sisu Roosakasbeež ümmargune kahekihiline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „10/5“.
Tabletid on saadaval karpides, mis sisaldavad 10, 28, 30, 84 (kolm 28 tabletti sisaldavat purki), 90 (kolm 30 tabletti sisaldavat purki), 100 ja 120 (neli 30 tabletti sisaldavat purki).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
Tootjad Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa
Servier (Ireland) Industries Ltd (SII) Moneylands, Gorey Road – Arklow- Co. Wicklow Iirimaa
Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa ul. Annopol 6b Poola
ja EGIS Pharmaceuticals PLC H-9900 Körmend, Mátyás király u.65 Ungari
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Servier Laboratories OÜ Rotermanni 8, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040
See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Belgia Bipressil 10mg/5mg comprimé pelliculé Bulgaaria Prestilol 10mg/5mg филмирани таблетки Horvaatia Prestilol 10mg/5mg filmom obložene tablete Küpros Cosyrel 10mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Tšehhi Cosyrel 10mg/5mg, potahované tablety Eesti Prestilol Soome Cosyrel 10mg/5mg Tabletti, kalvopäällysteinen
Prantsusmaa Cosimprel 10mg/5mg, comprimé pelliculé Kreeka Cosyrel 10mg/5mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ungari Cosyrel 10mg/5mg filmtabletta Iirimaa Cosimprel 10mg/5mg film-coated tablet Itaalia Cosyrel Läti Prestilol 10mg/5mg apvalkotās tabletes
Leedu Cosimprel 10mg/5mg plėvele dengtos tabletės Luksemburg Bipressil 10mg/5mg comprimé pelliculé Holland Cosimprel 10 mg/5 mg filmomhulde tabletten Poola Prestilol Portugal Cosyrel 10mg/5mg Rumeenia Cosyrel 10mg/5mg comprimate filmate Slovakkia Prestilol 10mg/5mg filmom obalené tablety
Sloveenia Cosyrel 10mg/5mg filmsko obložene tablete
Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2023.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Prestilol, 5 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg bisoproloolfumaraati (vastab 4,24 mg bisoproloolile) ja 5 mg perindopriilarginiini (vastab 3,395 mg perindopriilile).
INN. Bisoprololum, perindoprilum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 8,3 mm ja laiusega 4,5 mm, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „5/5“.
Prestilol 5 mg/5 mg poolitusjoonega tabletti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi (patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskularisatsiooni protseduur) ja/või stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse korral täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus allunud ravile bisoprolooli ja perindopriiliga samades annustes.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Patsiendi seisund tuleb stabiliseerida, kasutades sama bisoprolooli ja perindopriili annust vähemalt 4 nädala jooksul. Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Patsiendid, kelle seisund on stabiilne 2,5 mg bisoprolooliga ja 2,5 mg perindopriiliga: pool 5 mg/ 5 mg tabletti ööpäevas.
Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Neerukahjustusega patsientidel peab Prestilol 5 mg/5 mg soovitatav annus põhinema kreatiniini kliirensil nagu on toodud allolevas tabelis 1:
Tabel 1: annuse kohandamine neerukahjustuse korral
Kreatiniini kliirens (ml/min) Soovitatav ööpäevane annus Cl ≥ 60 Üks Prestilol 5 mg/5 mg tablett CR 30 < Cl < 60 Pool Prestilol 5 mg/5 mg tabletti CR Cl < 30 Ei ole sobilik. Soovitatav on tiitrida toimeainete annused eraldi. CR Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Eakad Prestilol´i tuleb manustada vastavalt neerufunktsioonile.
Lapsed Prestilol´i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seega kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Manustamisviis Prestilol tabett tuleb manustada ühekordse annusena üks kord ööpäevas hommikul, enne sööki.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes teise AKE-inhibiitori suhtes;
- Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mis vajavad veenisisest inotroopset ravi;
- Kardiogeenne šokk;
- Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita);
- Siinussõlme nõrkuse sündroom;
- Sinoatriaalne blokaad;
- Sümptomaatiline bradükardia;
- Sümptomaatiline hüpotensioon;
- Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
- Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid;
- Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4);
- Metaboolne atsidoos;
- Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitorraviga (vt lõik 4.4);
- Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
- Prestilol´i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1);
- Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Prestilol’i ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5);
- Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
- Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mõlema toimeainega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Prestilol´ile.
Hüpotensioon: AKE inhibiitorid võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Hüpotensiooni
sümptomeid on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustamine ja annuse kohandamine toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei ole vastunäidustuseks järgnevate annuste manustamisel; seda võib teha, kui vererõhk on pärast intravenoosse lahuse manustamist taastunud. Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui tekivad hüpotensiooni sümptomid, võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Ülitundlikkus/angioödeem: AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Prestilol´iga koheselt katkestada. Ravi beetablokaatoritega tuleb jätkata. Rakendada tuleb asjakohast jälgimist ja jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri, põhjustades hingamistakistust, tuleb otsekohe anda esmaabi. See hõlmab adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede hoidmist avatuna. Patsient peab jääma pideva arstliku järelvalve alla kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud kõhuvalu (iivelduse või oksendamisega või ilma selleta); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia (KT) uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb kõhuvalu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.
Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid. Maksapuudulikkus: Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8).
Rass: AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel.
Nagu teistegi AKE-inhibiitorite puhul võib perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.
Köha: AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.
Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkurtõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon liitiumiga: Liitiumi ja perindopriili kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega: Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon perindopriiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
Kombinatsioon kaltsiumi antagonistide, I klassi antiarütmiliste ravimite ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega: Bisoprolooli kombinatsioon kaltsiumikanali antagonistide nt verapamiili või diltiaseemi, I klassi antiarütmiliste ravimitega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).
Ravi katkestamine: Beetablokaatoriga ravi järsku katkestamist tuleb vältida, eriti isheemilise südamehaigusega patsientidel, kuna see võib põhjustada südame seisundi halvenemist. Annust tuleb vähendada järk-
järgult, kasutades eraldi toimeaineid, ideaalselt 2-nädalase perioodi jooksul, alustades samal ajal vajaduse korral asendusraviga.
Bradükardia: Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus rahuolekus alla 50…55 löögi minutis ning patsiendil tekivad bradükardiale omased sümptomid, tuleb Prestilol´i annust vähendada kasutades mõlemat toimeainet eraldi koos sobiva annuse bisoprolooliga.
Esimese astme AV blokaad: Arvestades beetablokaatorite negatiivset dromotroopset toimet, tuleb neid manustada ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia: Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või vasaku vatsakese väljavoolu takistuse korral nagu aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Prinzmetal’i stenokardia: Täheldatud on pärgarterite vasospasmi juhtusid. Vaatamata suurele beeta-1-selektiivsusele ei saa bisoprolooli manustamisel Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidele stenokardihooge täielikult välistada.
Neerukahjustus: Neerukahjustuse korral tuleb Prestilol´i ööpäevast annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, võib esineda uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on risk järsu hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada pideva arstliku järelevalve all madala annusega ja hoolika annuse tiitrimisega. Kuna ravi diureetikumidega võib olla toetavaks faktoriks seoses ülalolevaga, tuleb nende kasutamine katkestada ja neerufunktsiooni tuleb jälgida esimeste ravinädalate jooksul. Mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei ole eelnevalt teadaolevalt esinenud vaskulaarset haigust, on tekkinud uurea ja kreatiniini taseme suurenemine plasmas, mis on tavaliselt väheoluline ja mööduv, eriti kui perindopriili manustatakse samaaegselt diureetikumiga. See tekib tõenäolisemalt patsientidel, kellel on juba eelnevalt neerukahjustus. Vajalik võib olla diureetikumi ja/või perindopriili annuse vähendamine või ravi katkestamine. Renovaskulaarne hüpertensioon: Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.
Neerutransplantatsioon: Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.
Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal: Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal: On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel. Nagu teiste beetablokaatorite puhul, võib bisoprolool suurendada nii tundlikkust allergeenide suhtes kui ka anafülaktoidsete reaktsioonide tõsidust. Ravi epinefriiniga ei taga alati soovitud terapeutilist toimet.
Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia: AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseeriva ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid võimalikust infektsioonist (nt kurguvalu, palavik).
Bronhospasm (bronhiaalastma, obstruktiivne hingamisteede haigus): Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada vastavaid sümptomeid, on samaaegselt vajalik bronhodilateeriv ravi. Kui beetablokaatoreid kasutatakse astmaga patsientidel, võib mõnedel juhtudel suureneda hingamisteede resistentsus, mistõttu võib olla vajalik beeta-2-stimulantide annuse suurendamine.
Diabeeti põdevad patsiendid: Ettevaatus on vajalik, kui Prestilol´i manustatakse diabeetikutele, kelle vere glükoosi väärtused kõiguvad suurel määral. Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Range paastumine: Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes on rangel paastumisel.
Oklusiivne perifeersete arterite haigus: Beetablokaatorite manustamisel võivad sümptomid süveneda, eriti ravi alguses. Anesteesia: Patsientidel, kellele teostatakse üldanesteesiat, võib beetablokaad vähendada arütmiate esinemist ja müokardiinfarkti induktsiooni ja intubatsiooni ajal ning operatsioonijärgselt. Operatsioonieelselt on soovitatav säilitada beetablokaad. Anestesioloog peab olema teadlik beetablokaadist võimalike koostoimete tõttu teiste ravimitega, mille tulemusel võivad tekkida bradüarütmiad, reflekstahhükardia nõrgenemine ja reflekside võime vähenemine, et kompenseerida verekaotust. Kui peetakse vajalikuks beetablokaatorravi enne operatsiooni katkestada, tuleb seda teha järk-järgult ja lõpetada vähemalt 48 tundi enne anesteesiat. Perindopriil võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.
Psoriaas: Psoriaasi põdevatele patsientidele või kellel on anamneesis esinenud psoriaas, tuleb beeta-blokaatoreid manustada ettevaatusega kaaludes hoolikalt kasude ja riskide suhet.
Feokromotsütoom:
Teadaoleva feokromotsütoomiga patsientidel või selle kahtluse korral, tuleb bisoprolooli alati manustada kombinatsioonis alfaretseptorite blokaatoritega.
Türeotoksikoos: Bisoprolool võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.
Primaarne aldosteronism: Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.
Rasedus: Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Südamepuudulikkus: Patsientidel, kellel esinevad järgmised haigused või seisundid, puuduvad kliinilised kogemused bisoprolooli kasutamisel südamepuudulikkuse ravis:
- insuliinsõltuv diabetes mellitus (tüüp I),
- raske neerufunktsiooni kahjustus,
- raske maksafunktsiooni kahjustus,
- piirav kardiomüopaatia,
- pärilik südamehaigus,
- hemodünaamiliselt oluline orgaaniline südameklapi haigus,
- müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul.
Abiained: Naatriumisisaldus Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimeuuringutes ei ole täheldatud bisoprolooli ja perindopriili koostoimeid. Allpool on toodud mõlema toimeaine teadaolevad koostoimed teiste ravimitega. Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid: AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).
Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Prestilol’iga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemist: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Prestilol’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole
soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust.
Kombinatsioon, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
Aliskireen: Prestilol´i ja aliskireeni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeetikutel ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel hüperkaleemia riski suurenemise, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse suremuse ja üldise suremuse suurenemise tõttu.
Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.
Kombinatsioon, mida ei soovitata
Bisoprolooliga seotud
Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained nagu klonidiin ja teised (nt metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin): Tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib süvendada südamepuudulikkust langetades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja südame väljutusmahu langus, vasodilatatsioon). Ravi järsk katkestamine, eriti enne beetablokaatori annuse alla-tiitrimist, võib suurendada nn ”tagasilöögihüpertensiooni” tekkeriski.
I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, lidokaiin, fenütoiin, flekainiid, propafenoon): Atrioventrikulaarse konduktsiooniaja mõju võib tugevneda ning negatiivne inotroopne toime võib suureneda.
Verapamiili tüüpi kaltsiumi antagonistid ja vähemal määral diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antogonistid: Negatiivne toime kontraktsioonile ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele ja vererõhule. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatoriga ravitavale patsiendile võib esile kutsuda raske hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi. Perindopriiliga seotud
Aliskireen: Teistel patsientidel peale diabeetikute ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientide, suureneb hüperkaleemia risk, halveneb neerufunktsioon ja suureneb kardiovaskulaarne ja üldine suremus.
Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatoritega: Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kirjanduses on viiteid, et patsientidel, kellel on diagnoositud aterosklerootiline haigus, südamepuudulikkus või diabeet koos lõpporgani kahjustusega, seostatakse AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite samaaegset kasutamist hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni (sh ägeda neerupuudulikkuse) halvenemise suurenenud esinemissagedusega võrreldes ühe reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi ravimiga. Kahekordset blokaadi (nt kombineerides AKE inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb individuaalselt piirata jälgides pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumi tasemeid ja vererõhku.
Estramustiin:
Suurenenud kõrvaltoimete risk nt angioneurootiline ödeem (angioödeem).
Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad: Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega (aditiivsed hüperkaleemilised toimed).
Perindopriili kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine hüpokaleemia tõttu on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool.
Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse mööduvat tõusu seerumis ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt kontrollida (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatust
Bisoprolooli ja perindopriiliga seotud
Diabeedi raviks kasutatavad ained (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid): Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne kasutamine võib suurendada vere glükoositaset langetavat toimet ja seega hüpoglükeemia riski. See fenomen ilmnes tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerukahjustusega patsientidel. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos insuliini ja suukaudsete diabeedi raviks kasutatavate ainetega võib suurendada vere glükoosisisaldust alandavat toimet. Beeta-adrenoretseptorite blokaad võib maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas): Prestilol´i manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada bisoprolooli ja perindopriili antihüpertensiivset toimet. Lisaks võib AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega õhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal. Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: Antihüpertensiivsete ainete, vasodilataatorite (nt nitroglütseriin, teised nitraadid või teised vasodilataatorid) või teiste vererõhku langetada võivate ravimite (nt tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, fenotiasiinid) samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili ja bisoprolooli vererõhku alandavat toimet.
Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos teatud tüüpi anesteetikumidega, tritsükliliste antidepressantidega ja antipsühhootikumidega võib põhjustada edasist vererõhu langust. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos anesteetikumidega võib põhjustada vähenenud reflekstahhükardiat ja hüpotensiooni suurenenud riski.
Sümpatomimeetikumid: Beeta-sümpatomimeetikumid (nt isoprenaliin, dobutamiin): kombinatsioon koos bisoprolooliga võib vähendada mõlema toimeaine toimeid. Sümpatomimeetikumid, mis aktiveerivad nii beeta- kui alfa-adrenoretseptoreid (nt norepinefriin, epinefriin): kombinatsioon bisoprolooliga võib esile tuua nende ainete alfa-adrenoretseptori- vahendatud vasokonstriktoorse toime, mis viib vererõhu tõusuni ning claudicatio intermittens’i
süvenemiseni. Mitteselektiivsete beetablokaatorite puhul peetakse selliseid koostoimeid tõenäolisemaks. Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.
Bisoprolooliga seotud
Dihüdropüridiini-tüüpi kaltsiumi antagonistid nagu felodipiin ja amlodipiin: Samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski; vasaku vatsakese funktsiooni edasist halvenemist südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada.
III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon): Atrioventrikulaarne ülejuhteaeg võib pikeneda.
Parasümpatomimeetilised ained: Samaaegsel kasutamisel võib suureneda atrioventrikulaarne ülejuhteaeg ja bradükardia risk.
Paiksed beetablokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks): Samaaegne kasutamine võib tugevadada bisoprolooli süsteemseid toimeid.
Südameglükosiidid: Südame löögisageduse vähenemine, atrioventrikulaarse ülejuhteaja pikenemine.
Perindopriiliga seotud
Baklofeen: Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku või kohandada antihüpertensiivset annust.
Kaaliumi väljutavad diureetikumid: Diureetikume saavad patsiendid, eriti need, kellel esineb vedeliku ja/või soolade vaegus, võivad pärast AKE inhibiitoritega ravi alustamist kogeda liigset vererõhu langust. Hüpotensiivsete toimete tekkevõimalust võib vähendada lõpetades diureetikumi kasutamise, suurendades enne perindopriili madalate annustega ravi alustamist vedeliku või soolade tarbimist. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev direetikumravi võib olla põhjustanud soolade/vedelikuvaegust, tuleb enne AKE inhibiitoritega ravi alustamist ravi diureetikumiga katkestada (kaaliumi väljutava diureetikumiga võib hiljem uuesti ravi alustada) või alustada ravi AKE inhibiitoriga madalas annuses ja suurendada seda järk-järgult. Diureetikumiga ravitava südame paispuudulikkuse korral tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väga madalas annuses ning alles pärast kaaliumi väljutava diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel tuleb AKE inhibiitoritega ravi alustamisel jälgida esimeste nädalate jooksul neerufunktsiooni (kreatiniini taset). Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): Eplerenooni või spironolaktooni 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevaste annuste korral ja AKE inhibiitorite madalate annuste korral: II…IV klassi (NYHA) südamepuudulikkuse korral (väljutusfraktsioon < 40%, eelnevalt ravitud AKE inhibiitoritega ja lingudiureetikumidega) esineb hüperkaleemia risk, mis võib olla letaalne, eriti kui ei ole ravimi määramisel arvesse võetud selle kombinatsiooni kohta käivaid soovitusi. Enne selle kombinatsiooniga ravi alustamist tuleb kindlaks teha hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumine. Esimesel ravikuul on soovitatav esialgu üks kord nädalas ning seejärel igakuiselt pidevalt kontrollida vere kaaliumi ja kreatiniini sisaldust.
Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta
Bisoprolooliga seotud
Meflokviin: Suurenenud bradükardia risk.
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid): Beetablokaatorite hüpotensiivse toime suurenemine, kuid ka hüpertensiivse kriisi risk.
Perindopriiliga seotud
Kuld: Nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) on harva teatatud patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatidega (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitoritega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Arvestades olemasolevaid andmeid toimeainete kohta, ei soovitata Prestilol´i raseduse esimesel trimestril kasutada, raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Prestilol´i kasutamine vastunäidustatud.
Bisoprolool
Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad põhjustada kahjulikke toimeid raseduse kulule ja/või lootele/vastsündinule (vähendab platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega, samuti võivad lootel või vastsündinul ilmneda kõrvaltoimed (hüpoglükeemia, bradükardia)). Kui ravi beeta-adrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada selektiivseid beeta-1-adrenoblokaatoreid. Bisoprolooli ei tohi raseduse ajal tarvitada, välja arvatud tungiva vajaduse korral. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, peab jälgima platsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Raseduse või loote kahjustumise korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid avalduvad tavaliselt 3 esimese päeva jooksul.
Perindopriil
AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Prestilol´i ei soovitata imetamise ajal kasutada.
Ei ole teada, kas bisoprolool eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine bisoprolooliga ravi ajal soovitatav. Kuna puudub teave perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Fertiilsus:
Kliinilised andmed mõjust fertiilsusele seoses Prestilol´i kasutamisega puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Prestilol´il puudub otsene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid mõnedel patsientidel võivad seoses vererõhu langusega ilmneda individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi alguses, ravimi muutmisel või kasutamisel koos alkoholiga. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime halveneda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte: Kõige sagedasemateks bisoprolooli kõrvaltoimeteks on peavalu, pearinglus, südamepuudulikkuse süvenemine, hüpotensioon, jäsemete külmatunne, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, asteenia, väsimus. Perindopriili kliiniliste uuringute käigus teatatud ja kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks on peavalu, pearinglus, vertiigo, paresteesia, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, maitsetundlikkuse muutused, lööve, sügelus, lihaskrambid ja asteenia.
Kõrvaltoimete tabel: Bisoprolooli ja perindopriili eraldi kasutamisel on kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud kasutades MedDRA organsüsteemide klassi ja järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga sage (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
MedDRA Sagedus organsüsteemi klass Bisoprolool Perindopriil Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse Harv häired sündroom (SIADH) Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired
Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Harv - Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired AV-juhtehäired Aeg-ajalt -
Vaskulaarsed häired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired
Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik häired 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäired Harv Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Uurea sisalduse tõus veres - Aeg-ajalt*
Vigastus, mürgistus ja protseduuri Minestamine - Aeg-ajalt* tüsistused * Sagedus põhineb kliiniliste uuringute käigus teatatud spontaansetel kõrvaltoime teatistel **Need kõrvaltoimed ilmnevad eriti ravi alguses. Need on üldjuhul kerged ja taanduvad 1…2 nädala jooksul. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Puudub teave Prestilol´i üleannustamise kohta inimesel.
Bisoprolool
Sümptomid: Üldiselt on beetablokaatorite kõige sagedasemad oodatavad üleannustamise sümptomid bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Käesolevaga on teatatud mõnedest bisoprolooli üleannustamise juhtudest (maksimaalne: 2000 mg) hüpertensiooni ja/või pärgarterite haigust põdevatel patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon, kõik patsiendid paranesid. Tundlikkus bisoprolooli suurte üksikannuste suhtes on väga varieeruv, südamepuudulikkusega patsiendid on eeldatavasti väga tundlikud. Ravi: Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ja teostada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on raskesti dialüüsitav. Tuginedes oodatavatele farmakoloogilistele toimetele ja teistele beetablokaatoritele kehtivatele soovitustele, tuleb kliinilisel vajadusel rakendada järgmisi üldiseid meetmeid: Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini. Kui ravivastus ei ole piisav, võib samaaegselt manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse omadusega ainet. Teatud juhtudel võib olla vajalik transvenoosse südamestimulaatori paigaldamine. Hüpotensioon: manustada tuleb intravenoosseid vedelikke ja vasopressoreid. Vajalik võib olla intravenoosse glükagooni manustamine. AV- blokaad (teine või kolmas aste): patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja ravida isoprenaliini infusiooniga või paigaldada transvenoosne kardiostimulaator. Äge südamepuudulikkuse ägenemine: Manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopseid ravimeid, vasodilateerivaid ravimeid. Bronhospasm: manustada bronhe laiendavaid ravimeid, nagu isoprenaliin või beeta-2- sümpatomimeetikumid ja/või aminofülliin. Hüpoglükeemia: manustada intravenoosselt glükoosi.
Perindopriil
Sümptomid: Üleannustamise kohta inimesel on andmed piiratud. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud kõrvaltoimeteks võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaalu häired,
neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.
Ravi: Soovitatav üleannustamise ravi on intravenoosne 9 mg/ml naatriumkloriidi infusioon. Hüpotensiooni ilmnemisel, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Kui võimalik, võib kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Perindopriili võib eemaldada üldvereringest hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral võib olla näidustatud stimulaator. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, elektrolüütide taset seerumis ja kreatiniini kliirensit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteerivate ensüümide teised kombinatsioonid, ATC- kood: C09BX02
Toimemehhanism
Bisoprolool
Bisoprolool on tugevalt beeta-1-selektiivne adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline ja membraane stabiliseeriv aktiivsus. Sellel on madal afiinsus bronhide ja veresoonte silelihastes asuvate beeta-2-retseptorite suhtes ning samuti beeta-2-retseptorite suhtes, mis on seotud metaboolse regulatsiooniga. Seega üldiselt bisoprolool ei avalda toimet hingamisteede resistentsusele ja beeta-2-vahendatud metaboolsetele toimetele. Selle beeta-1-selektiivsus ulatub üle terapeutilise annusevahemiku.
Perindopriil
Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet. Farmakodünaamilised toimed
Bisoprolool
Bisoproloolil puuduvad märkimisväärsed negatiivsed inotroopsed toimed. Bisoprolooli maksimaalne toime saabub 3…4 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 10…12 tundi, mistõttu selle toime kestab 24 tundi. Bisoprolooli maksimaalne vererõhku langetav toime saavutatakse üldjuhul pärast 2 nädalat.
Akuutse manustamise korral südame isheemiatõvega patsientidele, kellel puudub krooniline südamepuudulikkus, langetab bisoprolool südame löögisagedust ja insuldi tugevust ja seeläbi ka südame väljutusmahtu ja hapnikuvajadust. Kroonilise manustamise korral langeb alguses tõusnud
perifeerne resistentsus. Arvatavasti on beetablokaatorite antihüpertensiivse toimemehhanismiks reniini aktiivsuse vähenemine plasmas.
Blokeerides südames beeta-adrenergilisi retseptoreid, vähendab bisoprolool sümpato-adrenergilist vastust. Selle tulemusel väheneb südame löögisagedus ja kontraktiilsus, mistõttu väheneb südames müokardi hapnikutarbimine, mis on peamiseks soovitavaks toimeks kaasuva pärgrarterite haigusega seotud stenokardia korral.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.
Südamepuudulikkus: Vähendades südame eelkoormust ja järelkoormust, vähendab perindopriil südametööd.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Bisoprolool
Uuringusse CIBIS II kaasati kokku 2647 patsienti. 83% (n = 2202) kuulusid NYHA III klassi ja 17% (n = 445) NYHA IV klassi. Neil oli stabiilne sümptomaatiline süstoolne südamepuudulikkus (väljutusfraktsioon ≤ 35% ehhokardiograafia põhjal). Üldsuremus vähenes 17,3%-lt 11,8%-ni (suhteline vähenemine 34%). Täheldati äkksurmade vähenemist (3,6% vs 6,3%, suhteline vähenemine 44%) ja hospitaliseerimist vajanud südamepuudulikkuse episoodide väiksemat arvu (12% vs 17,6%, suhteline vähenemine 36%). Lõpuks täheldati ka funktsionaalse seisundi olulist paranemist NYHA klassifikatsiooni alusel. Bisoprolooliga ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal täheldati hospitaliseerimisi bradükardia (0,53%), hüpotensiooni (0,23%) ja ägeda dekompensatsiooni (4,97%) tõttu, kuid mitte sagedamini kui platseebogrupis (0%, 0,3% ja 6,74%). Surmaga lõppenud ja töövõimetust põhjustavate insuldijuhtude arv kogu uuringuperioodi kestel oli bisoprolooli grupis 20 ja platseebogrupis 15. Uuringus CIBIS III osales 1010 patsienti vanuses ≥ 65 aastat, kellel oli kerge kuni mõõdukas krooniline südamepuudulikkus (NYHA II või III klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35% ning kes ei olnud eelnevalt saanud ravi AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiini retseptorite blokaatoritega. Patsiendid said kombineeritud ravi bisoprolooli ja enalapriiliga 6 kuni 24 kuu vältel pärast esialgset 6-kuulist ravi ainult bisoprolooli või enalapriiliga. Esialgse 6-kuulise ravi jooksul bisoprolooliga täheldati kroonilise südamepuudulikkuse süvenemise suurema esinemissageduse tendentsi. Protokollijärgses analüüsis ei leidnud tõestust esmase bisoprolooli ja enalapriili ravi samaväärsus, kuigi kahe kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamise strateegia puhul oli sarnane esmase kombineeritud tulemusnäitaja (surm ja hospitaliseerimine uuringu lõpus) esinemissagedus (32,4% esmase bisoprolooli ravi grupis ja 33,1% esmase enalapriili ravi grupis, protokollijärgne populatsioon). Uuring näitab, et bisoprolooli võib kasutada ka eakatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle haigus on kerge või keskmise raskusega.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse.
Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Täiendav ravi tiasiidi-tüüpi diureetikumidega tekitab aditiivset tüüpi sünergia. AKE-inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon vähendab diureetikumravist tuleneva hüpokaleemia riski.
Südamepuudulikkus: Südamepuudulikusega patsientidel läbiviidud uuringutes on täheldatud:
- vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhkude vähenemist,
- üldise perifeerse resistentsuse vähenemist,
- südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist.
Võrdlusuuringutes ei põhjustanud 2,5 mg perindopriilarginiini esmane manustamine kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega patsientidel olulist vererõhu langust võrreldes platseeboga.
Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid: EUROPA uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat.
Kaksteisttuhat kakssada kaheksateist (1 2218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108).
Uuringus osalenutel esinesid südame isheemiatõve tunnused ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beetaadrenoblokaatorid.
Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi perindopriiliga annuses 8 mg ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja vähenemise 1,9% võrra (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001). EUROPA uuringus beetablokaatoreid saavate patsientide alarühma post-hoc analüüsi käigus leiti, et perindopriili lisamine beetablokaatorile (n=3789) võrreldes beetablokaatorraviga ilma perindopriilita (n=3745) vähendas olulisel määral (2,2%) (suhtelise riski vähenemine 24%, 95%CI [9,5; 36,4]) järgmisi liittulemusnäitajaid: kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne müokardiinfarkt ja/või südameseiskus eduka elustamise korral.
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed: Kahes suures randomiseeritud kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes.
Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.
Lapsed: Andmed Prestilol´i kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prestilol’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni, isheemilise pärgarterite haiguse ja stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Bisoprolooli ja perindopriili imendumise kiirus ja määr Prestilol’i tabletist ei erine oluliselt sellest, kuidas see toimuks vastavalt vaid bisoprolooli või perindopriili sisaldavast tabletist, kui neid manustatakse monoteraapiana. Bisoprolool
Imendumine Bisoprolool imendub peaaegu täielikult (>90%) seedetraktist, kuna selle esmase maksapassaaži toime on vähene (ligikaudu 10%) ning selle biosaadavus suukaudse manustamise järgselt on ligikaudu 90%.
Jaotumine Jaotusruumala on 3,5 l/kg. Bisoprolool seondub plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses.
Biotransformatsioon ja eritumine Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul juhul. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas.
Patsientide erirühmad Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest. Kuna ravim eritub ühesugusel määral neerude ja maksa kaudu, ei ole maksafunktsiooni häire või neerupuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ja maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli plasmakontsentratsioon suurem ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. 10 mg ööpäevase annuse kasutamisel on maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 64±21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17±5 tundi.
Perindopriil
Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund. Jaotumine
Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi plasmavalkudega seondumine on 20%, peamiselt AKE’ga, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.
Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki.
Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Lineaarsus Perindopriili annuse ja tema plasma ekspositsiooni vahel on näidatud lineaarset sõltuvust.
Patsientide erirühmad: Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikuse raskusastmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida ( vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bisoprolool
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes puudus bisoproloolil toime fertiilsusele või teistele viljakustulemustele. Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne. Perindopriil
Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.
Keskkonnariski hinnag: Prestilol sisaldab teadaolevaid toimeaineid - bisoprolooli ja perindopriili. Prestilol´i määratakse bisoprolooli ja perindopriili eraldi annuste otseseks asendamiseks, seega puudub riski suurenemine keskkonnale.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu: Mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460) Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat tüüp A (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Naatriumkroskarmelloos (E468)
Kate: Glütserool (E422) Hüpromelloos (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E572) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 10 õhukese polümeerikattega tabletti: 24 kuud. Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud. Kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud.
10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 20 päeva jooksul. 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 60 päeva jooksul. 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 100 päeva jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Puuduvad erinõuded ravimi säilitamiseks ja käsitsemiseks.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletipurk, mis sisaldab 10, 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti: valge polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on valge läbipaistmatu kork, mis sisaldab niiskuseimajat.
Tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, millel on niiskuseimajat sisaldav polüpropüleenkork.
Karp, mis sisaldab 1 tabletipurki 10, 28, 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karpi, mis sisaldab 3 tabletipurki 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karpi, mis sisaldab 4 tabletipurki 30 õhukese polümeerikattega tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
897515
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.10.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Veebruar 2023
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Prestilol 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg bisoproloolfumaraati (vastab 8,49 mg bisoproloolile) ja 10 mg perindopriilarginiini (vastab 6,790 mg perindopriilile).
INN. Bisoprololum, perindoprilum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 10 mm ja laiusega 5,7 mm, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „10/10“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi (patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskularisatsiooni protseduur) täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus allunud ravile bisoprolooli ja perindopriiliga samades annustes.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Patsiendi seisund tuleb stabiliseerida kasutades sama bisoprolooli ja perindopriili annust vähemalt 4 nädala jooksul. Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Prestilol 10 mg/10 mg ei ole soovitatav neerukahjustusega patsientidele. Sellistel patsientidel tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.
Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Eakad Prestilol´i tuleb manustada vastavalt neerufunktsioonile.
Lapsed
Prestilol´i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seega kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Manustamisviis Prestilol tabett tuleb manustada ühekordse annusena üks kord ööpäevas hommikul, enne sööki.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes teise AKE- inhibiitori suhtes;
- Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mis vajavad veenisisest inotroopset ravi;
- Kardiogeenne šokk;
- Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita);
- Siinussõlme nõrkuse sündroom;
- Sinoatriaalne blokaad;
- Sümptomaatiline bradükardia;
- Sümptomaatiline hüpotensioon;
- Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
- Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid;
- Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4);
- Metaboolne atsidoos;
- Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitorraviga (vt lõik 4.4);
- Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
- Prestilol´i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1);
- Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Prestilol’i ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5);
- Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
- Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mõlema toimeainega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Prestilol´ile. Hüpotensioon: AKE inhibiitorid võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Hüpotensiooni sümptomeid on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustamine ja annuse kohandamine toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei ole vastunäidustuseks järgnevate annuste manustamisel; seda võib teha, kui vererõhk on pärast intravenoosse lahuse manustamist taastunud. Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui tekivad hüpotensiooni sümptomid, võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Ülitundlikkus/angioödeem: AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Prestilol´iga koheselt katkestada. Ravi beetablokaatoritega tuleb jätkata. Rakendada tuleb asjakohast jälgimist ja jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri, põhjustades hingamistakistust, tuleb otsekohe anda esmaabi. See hõlmab adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede hoidmist avatuna. Patsient peab jääma pideva arstliku järelvalve alla kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud kõhuvalu (iivelduse või oksendamisega või ilma selleta); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia (KT) uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb kõhuvalu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.
Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE- inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid.
Maksapuudulikkus: Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8). Rass: AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel. Nagu teistegi AKE-inhibiitorite puhul võib perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.
Köha: AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.
Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkurtõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate
soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon liitiumiga: Liitiumi ja perindopriili kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega: Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon perindopriiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
Kombinatsioon kaltsiumi antagonistide, I klassi antiarütmiliste ravimite ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega: Bisoprolooli kombinatsioon kaltsiumikanali antagonistide nt verapamiili või diltiaseemi, I klassi antiarütmiliste ravimitega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).
Ravi katkestamine: Beetablokaatoriga ravi järsku katkestamist tuleb vältida, eriti isheemilise südamehaigusega patsientidel, kuna see võib põhjustada südame seisundi halvenemist. Annust tuleb vähendada järk-järgult, kasutades eraldi toimeaineid, ideaalselt 2-nädalase perioodi jooksul, alustades samal ajal vajaduse korral asendusraviga. Bradükardia: Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus rahuolekus alla 50…55 löögi minutis ning patsiendil tekivad bradükardiale omased sümptomid, tuleb Prestilol´i annust vähendada kasutades mõlemat toimeainet eraldi koos sobiva annuse bisoprolooliga.
Esimese astme AV blokaad: Arvestades beeta-blokaatorite negatiivset dromotroopset toimet, tuleb neid manustada ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia: Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või vasaku vatsakese väljavoolu takistuse korral nagu aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Prinzmetal’i stenokardia: Täheldatud on pärgarterite vasospasmi juhtusid. Vaatamata suurele beeta-1-selektiivsusele ei saa bisoprolooli manustamisel Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidele stenokardihooge täielikult välistada.
Neerukahjustus: Neerukahjustuse korral tuleb Prestilol´i ööpäevast annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, võib esineda uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on risk järsu hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada pideva arstliku järelevalve all madala annusega ja hoolika annuse tiitrimisega. Kuna ravi diureetikumidega võib olla toetavaks faktoriks seoses ülalolevaga, tuleb nende kasutamine katkestada ja neerufunktsiooni tuleb jälgida esimeste ravinädalate jooksul. Mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei ole eelnevalt teadaolevalt esinenud vaskulaarset haigust, on tekkinud uurea ja kreatiniini taseme suurenemine plasmas, mis on tavaliselt väheoluline ja mööduv, eriti kui perindopriili manustatakse samaaegselt diureetikumiga. See tekib tõenäolisemalt patsientidel, kellel on juba eelnevalt neerukahjustus. Vajalik võib olla diureetikumi ja/või perindopriili annuse vähendamine või katkestamine.
Renovaskulaarne hüpertensioon: Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.
Neerutransplantatsioon: Puuduvad kogemused perindopriilargniini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist. Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal: Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal: On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel. Nagu teiste beeta-blokaatorite puhul, võib bisoprolool suurendada nii tundlikkust allergeenide suhtes kui ka anafülaktoidsete reaktsioonide tõsidust. Ravi epinefriiniga ei taga alati soovitud terapeutilist toimet.
Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia: AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseerivat ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile.
Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid võimalikust infektsioonist (nt kurguvalu, palavik).
Bronhospasm (bronhiaalastma, obstruktiivne hingamisteede haigus): Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada vastavaid sümptomeid, on samaaegselt vajalik bronhodilateeriv ravi. Kui beeta-blokaatoreid kasutatakse astmaga patsientidel, võib mõnedel juhtudel suureneda hingamisteede resistentsus, mistõttu võib olla vajalik beeta-2 stimulantide annuse suurendamine.
Diabeeti põdevad patsiendid: Ettevaatus on vajalik, kui Prestilol´i manustatakse diabeetikutele, kelle vere glükoosi väärtused kõiguvad suurel määral. Beeta-blokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Range paastumine: Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes on rangel paastumisel.
Oklusiivne perifeersete arterite haigus: Beetablokaatorite manustamisel võivad sümptomid süveneda, eriti ravi alguses.
Anesteesia: Patsientidel, kellele teostatakse üldanesteesiat, võib beetablokaad vähendada arütmiate esinemist ja müokardiinfarkti induktsiooni ja intubatsiooni ajal ning operatsioonijärgselt. Operatsioonieelselt on soovitatav säilitada beetablokaad. Anestesioloog peab olema teadlik beetablokaadist võimalike koostoimete tõttu teiste ravimitega, mille tulemusel võivad tekkida bradüarütmiad, reflekstahhükardia nõrgenemine ja reflekside võime vähenemine, et kompenseerida verekaotust. Kui peetakse vajalikuks beeta-blokaatorravi enne operatsiooni katkestada, tuleb seda teha järk-järgult ja lõpetada vähemalt 48 tundi enne anesteesiat. Perindopriil võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht.
Psoriaas: Psoriaasi põdevatele patsientidele või kellel on anamneesis esinenud psoriaas, tuleb beeta-blokaatoreid manustada ettevaatusega kaaludes hoolikalt kasude ja riskide suhet.
Feokromotsütoom: Teadaoleva feokromotsütoomiga patsientidel või selle kahtluse korral, tuleb bisoprolooli alati manustada kombinatsioonis alfa-retseptorite blokaatoritega. Türeotoksikoos: Bisoprolool võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.
Primaarne aldosteronism: Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.
Rasedus: Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Südamepuudulikkus: Patsientidel, kellel esinevad järgmised haigused või seisundid, puuduvad kliinilised kogemused bisoprolooli kasutamisel südamepuudulikkuse ravis:
- insuliinsõltuv diabetes mellitus (tüüp I),
- raske neerufunktsiooni kahjustus,
- raske maksafunktsiooni kahjustus,
- piirav kardiomüopaatia,
- pärilik südamehaigus,
- hemodünaamiliselt oluline orgaaniline südameklapi haigus,
- müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul.
Abiained: Naatriumisisaldus Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimeuuringutes ei ole täheldatud bisoprolooli ja perindopriili koostoimeid. Allpool on toodud mõlema toimeaine teadaolevad koostoimed teiste ravimitega.
Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid: AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).
Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Prestilol’iga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemist: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Prestilol’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust. Kombinatsioon, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
Aliskireen: Prestilol´i ja aliskireeni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeetikutel ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel hüperkaleemia riski suurenemise, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse suremuse ja üldise suremuse suurenemise tõttu.
Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.
Kombinatsioon, mida ei soovitata
Bisoprolooliga seotud
Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained nagu klonidiin ja teised (nt metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin): Tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib süvendada südamepuudulikkust langetades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja südame väljutusmahu langus, vasodilatatsioon). Ravi järsk katkestamine, eriti enne beeta-blokaatori annuse alla- tiitrimist, võib suurendada nn ”tagasilöögihüpertensiooni” tekkeriski.
I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, lidokaiin, fenütoiin, flekainiid, propafenoon): Atrioventrikulaarse konduktsiooniaja mõju võib tugevneda ning negatiivne inotroopne toime võib suureneda.
Verapamiili tüüpi kaltsiumi antagonistid ja vähemal määral diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antogonistid: Negatiivne toime kontraktsioonile ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele ja vererõhule. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatoriga ravitavale patsiendile võib esile kutsuda raske hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi.
Perindopriiliga seotud
Aliskireen: Teistel patsientidel peale diabeetikute ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientide, suureneb hüperkaleemia risk, halveneb neerufunktsioon ja suureneb kardiovaskulaarne ja üldine suremus.
Samaaegne ravi AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatoritega: Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kirjanduses on viiteid, et patsientidel, kellel on diagnoositud aterosklerootiline haigus, südamepuudulikkus või diabeet koos lõpporgani kahjustusega, seostatakse AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite samaaegset kasutamist hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni (sh ägeda neerupuudulikkuse) halvenemise suurenenud esinemissagedusega võrreldes ühe reniin- angiotensiin-aldosteroon-süsteemi ravimiga. Kahekordset blokaadi (nt kombineerides AKE-inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb individuaalselt piirata jälgides pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumi tasemeid ja vererõhku.
Estramustiin: Suurenenud kõrvaltoimete risk nt angioneurootiline ödeem (angioödeem). Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad: Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega (aditiivsed hüperkaleemilised toimed).
Perindopriili kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine hüpokaleemia tõttu on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool.
Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse mööduvat tõusu seerumis ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt kontrollida (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatust
Bisoprolooli ja perindopriiliga seotud
Diabeedi raviks kasutatavad ained (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid):
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne kasutamine võib suurendada vere glükoositaset langetavat toimet ja seega hüpoglükeemia riski. See fenomen ilmnes tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerukahjustusega patsientidel. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos insuliini ja suukaudsete diabeedi raviks kasutatavate ainetega võib suurendada vere glükoosisisaldust alandavat toimet. Beeta-adrenoretseptorite blokaad võib maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas): Prestilol´i manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada bisoprolooli ja perindopriili antihüpertensiivset toimet. Lisaks võib AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega õhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.
Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: Antihüpertensiivsete ainete, vasodilataatorite (nt nitroglütseriin, teised nitraadid või teised vasodilataatorid) või teiste vererõhku langetada võivate ravimite (nt tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, fenotiasiinid) samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili ja bisoproloolivererõhku alandavat toimet.
Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos teatud tüüpi anesteetikumidega, tritsükliliste antidepressantidega ja antipsühhootikumidega võib põhjustada edasist vererõhu langust. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos anesteetikumidega võib põhjustada vähenenud reflekstahhükardiat ja hüpotensiooni suurenenud riski.
Sümpatomimeetikumid: Beeta-sümpatomimeetikumid (nt isoprenaliin, dobutamiin): kombinatsioon koos bisoprolooliga võib vähendada mõlema toimeaine toimeid. Sümpatomimeetikumid, mis aktiveerivad nii beeta- kui alfa-adrenoretseptoreid (nt norepinefriin, epinefriin): kombinatsioon bisoprolooliga võib esile tuua nende ainete alfaadrenoretseptori-vahendatud vasokonstriktoorse toime, mis viib vererõhu tõusuni ning claudicatio intermittens’i süvenemiseni. Mitteselektiivsete beetablokaatorite puhul peetakse selliseid koostoimeid tõenäolisemaks. Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid. Bisoprolooliga seotud
Dihüdropüridiini- tüüpi kaltsiumi antagonistid nagu felodipiin ja amlodipiin: Samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski; vasaku vatsakese funktsiooni edasist halvenemist südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada.
III-klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon): Atrioventrikulaarne ülejuhteaeg võib pikeneda.
Parasümpatomimeetilised ained: Samaaegsel kasutamisel võib suureneda atrioventrikulaarne ülejuhteaeg ja bradükardia risk.
Paiksed beeta-blokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks): Samaaegne kasutamine võib tugevadada bisoprolooli süsteemseid toimeid.
Südameglükosiidid: Südame löögisageduse vähenemine, atrioventrikulaarse ülejuhteaja pikenemine.
Perindopriiliga seotud
Baklofeen: Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku või kohandada antihüpertensiivset annust.
Kaaliumi väljutavad diureetikumid: Diureetikume saavad patsiendid, eriti need, kellel esineb vedeliku ja/või soolade vaegus, võivad pärast AKE inhibiitoritega ravi alustamist kogeda liigset vererõhu langust. Hüpotensiivsete toimete tekkevõimalust võib vähendada lõpetades diureetikumi kasutamise, suurendades enne perindopriili madalate annustega ravi alustamist vedeliku või soolade tarbimist. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev direetikumravi võib olla põhjustanud soolade/vedelikuvaegust, tuleb enne AKE inhibiitoritega ravi alustamist ravi diureetikumiga katkestada (kaaliumi väljutava diureetikumiga võib hiljem uuesti ravi alustada) või alustada ravi AKE inhibiitoriga madalas annuses ja suurendada seda järk-järgult. Diureetikumiga ravitava südame paispuudulikkuse korral tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väga madalas annuses ning alles pärast kaaliumi väljutava diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel tuleb AKE inhibiitoritega ravi alustamisel jälgida esimeste nädalate jooksul neerufunktsiooni (kreatiniini taset).
Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): Eplerenooni või spironolaktooni 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevaste annuste korral ja AKE inhibiitorite madalate annuste korral: II…IV klassi (NYHA) südamepuudulikkuse korral (väljutusfraktsioon < 40%, eelnevalt ravitud AKE inhibiitoritega ja lingudiureetikumidega) esineb hüperkaleemia risk, mis võib olla letaalne, eriti kui ei ole ravimi määramisel arvesse võetud selle kombinatsiooni kohta käivaid soovitusi. Enne selle kombinatsiooniga ravi alustamist tuleb kindlaks teha hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumine. Esimesel ravikuul on soovitatav esialgu üks kord nädalas ning seejärel igakuiselt pidevalt kontrollida vere kaaliumi ja kreatiniini sisaldust.
Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta
Bisoprolooliga seotud
Meflokviin: Suurenenud bradükardia risk. Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid): Beeta-blokaatorite hüpotensiivse toime suurenemine, kuid ka hüpertensiivse kriisi risk.
Perindopriiliga seotud
Kuld: Nitritoid-reaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) on harva teatatud patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatidega (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitoritega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Arvestades olemasolevaid andmeid toimeainete kohta, ei soovitata Prestilol´i raseduse esimesel trimestril kasutada, raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Prestilol´i kasutamine vastunäidustatud.
Bisoprolool
Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad põhjustada kahjulikke toimeid raseduse kulule ja/või lootele/vastsündinule (vähendab platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega, samuti võivad lootel või vastsündinul ilmneda kõrvaltoimed (hüpoglükeemia, bradükardia)). Kui ravi beeta-adrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada selektiivseid beeta-1-adrenoblokaatoreid. Bisoprolooli ei tohi raseduse ajal tarvitada, välja arvatud tungiva vajaduse korral. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, peab jälgima platsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Raseduse või loote kahjustumise korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid avalduvad tavaliselt 3 esimese päeva jooksul.
Perindopriil
AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine Prestilol´i ei soovitata imetamise ajal kasutada.
Ei ole teada, kas bisoprolool eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine bisoprolooliga ravi ajal soovitatav. Kuna puudub teave perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Fertiilsus Kliinilised andmed mõjust fertiilsusele seoses Prestilol´i kasutamisega puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Prestilol´il puudub otsene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid mõnedel patsientidel võivad seoses vererõhu langusega ilmneda individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi alguses, ravimi muutmisel või kasutamisel koos alkoholiga. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime halveneda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte: Kõige sagedasemateks bisoprolooli kõrvaltoimeteks on peavalu, pearinglus, südamepuudulikkuse süvenemine, hüpotensioon, jäsemete külmatunne, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, asteenia, väsimus. Perindopriili kliiniliste uuringute käigus teatatud ja kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks on peavalu, pearinglus, vertiigo, paresteesia, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, maitsetundlikkuse muutused, lööve, sügelus, lihaskrambid ja asteenia.
Kõrvaltoimete tabel:
Bisoprolooli ja perindopriili eraldi kasutamisel on kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud kasutades MedDRA organsüsteemide klassi ja järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga sage (< 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
MedDRA Sagedus Organsüsteemi klass Bisoprolool Perindopriil Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom Harv häired (SIADH) Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Harv - Kõrva ja labürindi kahjustused
Südame häired
Vaskulaarsed häired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik häired 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäired Harv Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri Minestamine - Aeg-ajalt* tüsistused * Sagedus põhineb kliiniliste uuringute käigus teatatud spontaansetel kõrvaltoime teatistel **Need kõrvaltoimed ilmnevad eriti ravi alguses. Need on üldjuhul kerged ja taanduvad 1…2 nädala jooksul.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Puudub teave Prestilol´i üleannustamise kohta inimesel.
Bisoprolool
Sümptomid: Üldiselt on beeta-blokaatorite kõige sagedasemad oodatavad üleannustamise sümptomid bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Käesolevaga on teatatud mõnedest bisoprolooli üleannustamise juhtudest (maksimaalne: 2000 mg) hüpertensiooni ja/või pärgarterite haigust põdevatel patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon, kõik patsiendid paranesid. Tundlikkus bisoprolooli suurte üksikannuste suhtes on väga varieeruv, südamepuudulikkusega patsiendid on eeldatavasti väga tundlikud.
Ravi: Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ja teostada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on raskesti dialüüsitav. Tuginedes oodatavatele farmakoloogilistele toimetele ja teistele beeta-blokaatoritele kehtivatele soovitustele, tuleb kliinilisel vajadusel rakendada järgmisi üldiseid meetmeid: Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini. Kui ravivastus ei ole piisav, võib samaaegselt manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse omadusega ainet. Teatud juhtudel võib olla vajalik transvenoosse südamestimulaatori paigaldamine. Hüpotensioon: manustada tuleb intravenoosseid vedelikke ja vasopressoreid. Vajalik võib olla intravenoosse glükagooni manustamine. AV- blokaad (teine või kolmas aste): patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja ravida isoprenaliini infusiooniga või paigaldada transvenoossn kardiostimulaator. Äge südamepuudulikkuse ägenemine: Manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopseid ravimeid, vasodilateerivaid ravimeid. Bronhospasm: manustada bronhe laiendavaid ravimeid, nagu isoprenaliin või beeta-2- sümpatomimeetikumid ja/või aminofülliin. Hüpoglükeemia: manustada intravenoosselt glükoosi.
Perindopriil
Sümptomid: Üleannustamise kohta inimesel on andmed piiratud. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud kõrvaltoimeteks võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. Ravi: Soovitatav üleannustamise ravi on intravenoosne 9 mg/ml naatriumkloriidi infusioon. Hüpotensiooni ilmnemisel, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Kui võimalik, võib kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Perindopriili võib eemaldada üldvereringest hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral võib olla näidustatud stimulaator. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, elektrolüütide taset seerumis ja kreatiniini kliirensit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteerivate ensüümide teised kombinatsioonid, ATC- kood: C09BX02
Toimemehhanism
Bisoprolool
Bisoprolool on tugevalt beeta-1-selektiivne adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline ja membraane stabiliseeriv aktiivsus. Sellel on madal afiinsus bronhide ja veresoonte silelihastes asuvate beeta-2- retseptorite suhtes ning samuti beeta-2- retseptorite suhtes, mis on seotud metaboolse regulatsiooniga. Seega üldiselt bisoprolool ei avalda toimet hingamisteede resistentsusele ja beeta- 2- vahendatud metaboolsetele toimetele. Selle beeta- 1- selektiivsus ulatub üle terapeutilise annusevahemiku.
Perindopriil
Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiinkiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.
Farmakodünaamilised toimed
Bisoprolool
Bisoproloolil puuduvad märkimisväärsed negatiivsed inotroopsed toimed. Bisoprolooli maksimaalne toime saabub 3…4 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 10…12 tundi, mistõttu selle toime kestab 24 tundi. Bisoprolooli maksimaalne vererõhku langetav toime saavutatakse üldjuhul pärast 2 nädalat.
Akuutse manustamise korral südame isheemiatõvega patsientidele, kellel puudub krooniline südamepuudulikkus, langetab bisoprolool südame löögisagedust ja insuldi tugevust ja seeläbi ka südame väljutusmahtu ja hapnikuvajadust. Kroonilise manustamise korral langeb alguses tõusnud perifeerne resistentsus. Arvatavasti on beeta-blokaatorite antihüpertensiivse toimemehhanismiks reniini aktiivsuse vähenemine plasmas. Blokeerides südames beeta-adrenergilisi retseptoreid, vähendab bisoprolool sümpato-adrenergilist vastust. Selle tulemusel väheneb südame löögisagedus ja kontraktiilsus, mistõttu väheneb südames müokardi hapnikutarbimine, mis on peamiseks soovitavaks toimeks kaasuva pärgrarterite haigusega seotud stenokardia korral.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Bisoprolool
Uuringusse CIBIS II kaasati kokku 2647 patsienti. 83% (n = 2202) kuulusid NYHA III klassi ja 17% (n = 445) NYHA IV klassi. Neil oli stabiilne sümptomaatiline süstoolne südamepuudulikkus (väljutusfraktsioon ≤ 35% ehhokardiograafia põhjal). Üldsuremus vähenes 17,3%-lt 11,8%-ni (suhteline vähenemine 34%). Täheldati äkksurmade vähenemist (3,6% vs 6,3%, suhteline vähenemine 44%) ja hospitaliseerimist vajanud südamepuudulikkuse episoodide väiksemat arvu (12% vs 17,6%, suhteline vähenemine 36%). Lõpuks täheldati ka funktsionaalse seisundi olulist paranemist NYHA klassifikatsiooni alusel. Bisoprolooliga ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal täheldati hospitaliseerimisi bradükardia (0,53%), hüpotensiooni (0,23%) ja ägeda dekompensatsiooni (4,97%) tõttu, kuid mitte sagedamini kui platseebogrupis (0%, 0,3% ja 6,74%). Surmaga lõppenud ja töövõimetust põhjustavate insuldijuhtude arv kogu uuringuperioodi kestel oli bisoprolooli grupis 20 ja platseebogrupis 15.
Uuringus CIBIS III osales 1010 patsienti vanuses ≥ 65 aastat, kellel oli kerge kuni mõõdukas krooniline südamepuudulikkus (NYHA II või III klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35% ning kes ei olnud eelnevalt saanud ravi AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiini retseptorite blokaatoritega. Patsiendid said kombineeritud ravi bisoprolooli ja enalapriiliga 6 kuni 24 kuu vältel pärast esialgset 6-kuulist ravi ainult bisoprolooli või enalapriiliga. Esialgse 6-kuulise ravi jooksul bisoprolooliga täheldati kroonilise südamepuudulikkuse süvenemise suurema esinemissageduse tendentsi. Protokollijärgses analüüsis ei leidnud tõestust esmase bisoprolooli ja enalapriili ravi samaväärsus, kuigi kahe kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamise strateegia puhul oli sarnane esmase kombineeritud tulemusnäitaja (surm ja hospitaliseerimine uuringu lõpus) esinemissagedus (32,4% esmase bisoprolooli ravi grupis ja 33,1% esmase enalapriili ravi grupis, protokollijärgne populatsioon). Uuring näitab, et bisoprolooli võib kasutada ka eakatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle haigus on kerge või keskmise raskusega.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Täiendav ravi tiasiidi-tüüpi diureetikumidega tekitab aditiivset tüüpi sünergia. AKE-inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon vähendab diureetikumravist tuleneva hüpokaleemia riski. Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid: EUROPA uuring oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteisttuhat kakssadakaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108). Uuringus osalenutel esinesid südame isheemiatõve tunnused ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beeta- adrenoblokaatorid. Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi perindopriiliga
annuses 8 mg ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja vähenemise 1,9% võrra (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).
EUROPA uuringus beetablokaatoreid saavate patsientide alarühma post-hoc analüüsi käigus leiti, et perindopriili lisamine beeta-blokaatorile (n=3789) võrreldes beeta-blokaatorraviga ilma perindopriilita (n=3745) vähendas olulisel määral (2,2%) (suhtelise riski vähenemine 24%, 95%CI [9,5; 36,4]) järgmisi liittulemusnäitajaid: kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne müokardiinfarkt ja/või südameseiskus eduka elustamise korral.
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed: Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Lapsed: Andmed Prestilol´i kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prestilol’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni, isheemilise pärgarterite haiguse ja stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Bisoprolooli ja perindopriili imendumise kiirus ja määr Prestilol’i tabletist ei erine oluliselt sellest, kuidas see toimuks vastavalt vaid bisoprolooli või perindopriili sisaldavast tabletist, kui neid manustatakse monoteraapiana.
Bisoprolool
Imendumine Bisoprolool imendub peaaegu täielikult (>90%) seedetraktist, kuna selle esmase maksapassaaži toime on vähene (ligikaudu 10%) ning selle biosaadavus suukaudse manustamise järgselt on ligikaudu 90%.
Jaotumine Jaotusruumala on 3,5 l/kg. Bisoprolool seondub plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses.
Biotransformatsioon ja eritumine
Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul juhul. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas.
Patsientide erirühmad Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest. Kuna ravim eritub ühesugusel määral neerude ja maksa kaudu, ei ole maksafunktsiooni häire või neerupuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ja maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli plasmakontsentratsioon suurem ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. 10 mg ööpäevase annuse kasutamisel on maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 64±21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17±5 tundi.
Perindopriil
Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi plasmavalkudega seondumine on 20%, peamiselt AKE’ga, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.
Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki. Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Lineaarsus Perindopriili annuse ja tema plasma ekspositsiooni vahel on näidatud lineaarset sõltuvust.
Eripopulatsioonid: Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikuse raskusastmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida ( vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bisoprolool
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes puudus bisoproloolil toime fertiilsusele või teistele viljakustulemustele.
Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne.
Perindopriil
Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.
Keskkonnariski hinnag: Prestilol sisaldab teadaolevaid toimeaineid- bisoprolooli ja perindopriili. Prestilol´i määratakse bisoprolooli ja perindopriili eraldi annuste otseseks asendamiseks, seega puudub riski suurenemine keskkonnale.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu: Mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460) Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kate: Glütserool (E422) Hüpromelloos (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E572) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 10 õhukese polümeerikattega tabletti: 24 kuud. Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud. Kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud.
10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 20 päeva jooksul. 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 60 päeva jooksul.
100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 100 päeva jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Puuduvad erinõuded ravimi säilitamiseks ja käsitsemiseks.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletipurk, mis sisaldab 10, 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti: valge polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on valge läbipaistmatu kork, mis sisaldab niiskuseimajat.
Tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, millel on niiskuseimajat sisaldav polüpropüleenkork.
Karp, mis sisaldab 1 tabletipurki 10, 28, 30 või 100 õhukese polümeerikattega. Karp, mis sisaldab 3 tabletipurki 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karp, mis sisaldab 4 tabletipurki 30 õhukese polümeerikattega tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
897615
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.10.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Veebruar 2023
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Prestilol 5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg bisoproloolfumaraati (vastab 4,24 mg bisoproloolile) ja 10 mg perindopriilarginiini (vastab 6,790 mg perindopriilile).
INN. Bisoprololum, perindoprilum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosakasbeež pikliku kujuga kahekihiline poolitusjoonega õhukese polümeerikattega tablett pikkusega 9,8 mm ja laiusega 5,4 mm, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „5/10“.
Prestilol 5 mg/10 mg poolitusjoonega tabletti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi (patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskularisatsiooni protseduur) täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus allunud ravile bisoprolooli ja perindopriiliga samades annustes.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Patsiendi seisund tuleb stabiliseerida, kasutades sama bisoprolooli ja perindopriili annust vähemalt 4 nädala jooksul. Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Patsiendid, kelle seisund on stabiilne 2,5 mg bisoprolooliga ja 5 mg perindopriiliga: pool 5 mg/ 10 mg tabletti ööpäevas.
Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Neerukahjustusega patsientidel peab Prestilol 5 mg/10 mg soovitatav annus põhinema kreatiniini kliirensil nagu on toodud allolevas tabelis 1:
Tabel 1: annuse kohandamine neerukahjustuse korral
Kreatiniini kliirens (ml/min) Soovitatav ööpäevane annus Cl ≥ 60 Üks Prestilol 5 mg/10 mg tablett CR Cl < 30 Ei ole sobilik. Soovitatav on tiitrida toimeainete annused eraldi. CR Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Eakad Prestilol´i tuleb manustada vastavalt neerufunktsioonile.
Lapsed Prestilol´i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seega kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Manustamisviis Prestilol tabett tuleb manustada ühekordse annusena üks kord ööpäevas hommikul, enne sööki.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes teise AKE- inhibiitori suhtes;
- Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mis vajavad veenisisest inotroopset ravi;
- Kardiogeenne šokk;
- Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita);
- Siinussõlme nõrkuse sündroom;
- Sinoatriaalne blokaad;
- Sümptomaatiline bradükardia;
- Sümptomaatiline hüpotensioon;
- Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
- Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid;
- Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4);
- Metaboolne atsidoos;
- Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitorraviga (vt lõik 4.4);
- Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
- Prestilol´i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1);
- Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Prestilol’i ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5);
- Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
- Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mõlema toimeainega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Prestilol´ile.
Hüpotensioon: AKE inhibiitorid võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Hüpotensiooni
sümptomeid on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustamine ja annuse kohandamine toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei ole vastunäidustuseks järgnevate annuste manustamisel; seda võib teha, kui vererõhk on pärast intravenoosse lahuse manustamist taastunud. Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui tekivad hüpotensiooni sümptomid, võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Ülitundlikkus/angioödeem: AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Prestilol´iga koheselt katkestada. Ravi beetablokaatoritega tuleb jätkata. Rakendada tuleb asjakohast jälgimist ja jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri, põhjustades hingamistakistust, tuleb otsekohe anda esmaabi. See hõlmab adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede hoidmist avatuna. Patsient peab jääma pideva arstliku järelvalve alla kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud kõhuvalu (iivelduse või oksendamisega või ilma selleta); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia (KT) uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb kõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.
Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE- inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid. Maksapuudulikkus: Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8).
Rass: AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel.
Nagu teistegi AKE-inhibiitorite puhul võib perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.
Köha: AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.
Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkurtõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon liitiumiga: Liitiumi ja perindopriili kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega: Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon perindopriiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Kombinatsioon kaltsiumi antagonistide, I klassi antiarütmiliste ravimite ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega: Bisoprolooli kombinatsioon kaltsiumikanali antagonistide nt verapamiili või diltiaseemi, I klassi antiarütmiliste ravimitega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).
Ravi katkestamine: Beetablokaatoriga ravi järsku katkestamist tuleb vältida, eriti isheemilise südamehaigusega patsientidel, kuna see võib põhjustada südame seisundi halvenemist. Annust tuleb vähendada järk-järgult, kasutades eraldi toimeaineid, ideaalselt 2-nädalase perioodi jooksul, alustades samal ajal vajaduse korral asendusraviga.
Bradükardia: Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus rahuolekus alla 50…55 löögi minutis ning patsiendil tekivad bradükardiale omased sümptomid, tuleb Prestilol´i annust vähendada kasutades mõlemat toimeainet eraldi koos sobiva annuse bisoprolooliga.
Esimese astme AV blokaad: Arvestades beetablokaatorite negatiivset dromotroopset toimet, tuleb neid manustada ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia: Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või vasaku vatsakese väljavoolu takistuse korral nagu aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Prinzmetal’i stenokardia: Täheldatud on pärgarterite vasospasmi juhtusid. Vaatamata suurele beeta-1-selektiivsusele ei saa bisoprolooli manustamisel Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidele stenokardihooge täielikult välistada.
Neerukahjustus: Neerukahjustuse korral tuleb Prestilol´i ööpäevast annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, võib esineda uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on risk järsu hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada pideva arstliku järelevalve all madala annusega ja hoolika annuse tiitrimisega. Kuna ravi diureetikumidega võib olla toetavaks faktoriks seoses ülalolevaga, tuleb nende kasutamine katkestada ja neerufunktsiooni tuleb jälgida esimeste ravinädalate jooksul. Mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei ole eelnevalt teadaolevalt esinenud vaskulaarset haigust, on tekkinud uurea ja kreatiniini taseme suurenemine plasmas, mis on tavaliselt väheoluline ja mööduv, eriti kui perindopriili manustatakse samaaegselt diureetikumiga. See tekib tõenäolisemalt patsientidel, kellel on juba eelnevalt neerukahjustus. Vajalik võib olla diureetikumi ja/või perindopriili annuse vähendamine või katkestamine. Renovaskulaarne hüpertensioon: Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.
Neerutransplantatsioon: Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.
Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal: Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal: On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel. Nagu teiste beetablokaatorite puhul, võib bisoprolool suurendada nii tundlikkust allergeenide suhtes kui ka anafülaktoidsete reaktsioonide tõsidust. Ravi epinefriiniga ei taga alati soovitud terapeutilist toimet.
Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia: AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseeriva ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid võimalikust infektsioonist (nt kurguvalu, palavik).
Bronhospasm (bronhiaalastma, obstruktiivne hingamisteede haigus): Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada vastavaid sümptomeid, on samaaegselt vajalik bronhodilateeriv ravi. Kui beeta-blokaatoreid kasutatakse astmaga patsientidel, võib mõnedel juhtudel suureneda hingamisteede resistentsus, mistõttu võib olla vajalik beeta-2-stimulantide annuse suurendamine.
Diabeeti põdevad patsiendid: Ettevaatus on vajalik, kui Prestilol´i manustatakse diabeetikutele, kelle vere glükoosi väärtused kõiguvad suurel määral. Beeta-blokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Range paastumine: Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes on rangel paastumisel.
Oklusiivne perifeersete arterite haigus: Beetablokaatorite manustamisel võivad sümptomid süveneda, eriti ravi alguses.
Anesteesia: Patsientidel, kellele teostatakse üldanesteesiat, võib beetablokaad vähendada arütmiate esinemist ja müokardiinfarkti induktsiooni ja intubatsiooni ajal ning operatsioonijärgselt. Operatsioonieelselt on soovitatav säilitada beetablokaad. Anestesioloog peab olema teadlik beetablokaadist võimalike koostoimete tõttu teiste ravimitega, mille tulemusel võivad tekkida bradüarütmiad, reflekstahhükardia nõrgenemine ja reflekside võime vähenemine, et kompenseerida verekaotust. Kui peetakse vajalikuks beeta-blokaatorravi enne operatsiooni katkestada, tuleb seda teha järk-järgult ja lõpetada vähemalt 48 tundi enne anesteesiat. Perindopriil võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht. Psoriaas: Psoriaasi põdevatele patsientidele või kellel on anamneesis esinenud psoriaas, tuleb beeta-blokaatoreid manustada ettevaatusega kaaludes hoolikalt kasude ja riskide suhet.
Feokromotsütoom: Teadaoleva feokromotsütoomiga patsientidel või selle kahtluse korral, tuleb bisoprolooli alati manustada kombinatsioonis alfa-retseptorite blokaatoritega.
Türeotoksikoos: Bisoprolool võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.
Primaarne aldosteronism: Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.
Rasedus: Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Südamepuudulikkus: Patsientidel, kellel esinevad järgmised haigused või seisundid, puuduvad kliinilised kogemused bisoprolooli kasutamisel südamepuudulikkuse ravis:
- insuliinsõltuv diabetes mellitus (tüüp I),
- raske neerufunktsiooni kahjustus,
- raske maksafunktsiooni kahjustus,
- piirav kardiomüopaatia,
- pärilik südamehaigus,
- hemodünaamiliselt oluline orgaaniline südameklapi haigus,
- müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul.
Abiained: Naatriumisisaldus Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimeuuringutes ei ole täheldatud bisoprolooli ja perindopriili koostoimeid. Allpool on toodud mõlema toimeaine teadaolevad koostoimed teiste ravimitega.
Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid: AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4). Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Prestilol’iga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemist: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Prestilol’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust.
Kombinatsioon, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
Aliskireen:
Prestilol´i ja aliskireeni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeetikutel ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel hüperkaleemia riski suurenemise, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse suremuse ja üldise suremuse suurenemise tõttu.
Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.
Kombinatsioon, mida ei soovitata
Bisoprolooliga seotud
Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained nagu klonidiin ja teised (nt metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin): Tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib süvendada südamepuudulikkust langetades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja südame väljutusmahu langus, vasodilatatsioon). Ravi järsk katkestamine, eriti enne beetablokaatori annuse alla- tiitrimist, võib suurendada nn ”tagasilöögihüpertensiooni” tekkeriski.
I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, lidokaiin, fenütoiin, flekainiid, propafenoon): Atrioventrikulaarse konduktsiooniaja mõju võib tugevneda ning negatiivne inotroopne toime võib suureneda.
Verapamiili tüüpi kaltsiumi antagonistid ja vähemal määral diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antogonistid: Negatiivne toime kontraktsioonile ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele ja vererõhule. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatoriga ravitavale patsiendile võib esile kutsuda raske hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi.
Perindopriiliga seotud
Aliskireen: Teistel patsientidel peale diabeetikute ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientide, suureneb hüperkaleemia risk, halveneb neerufunktsioon ja suureneb kardiovaskulaarne ja üldine suremus. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatoritega: Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kirjanduses on viiteid, et patsientidel, kellel on diagnoositud aterosklerootiline haigus, südamepuudulikkus või diabeet koos lõpporgani kahjustusega, seostatakse AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite samaaegset kasutamist hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni (sh ägeda neerupuudulikkuse) halvenemise suurenenud esinemissagedusega võrreldes ühe reniin- angiotensiin-aldosteroon-süsteemi ravimiga. Kahekordset blokaadi (nt kombineerides AKE inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb individuaalselt piirata jälgides pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumi tasemeid ja vererõhku.
Estramustiin: Suurenenud kõrvaltoimete risk nt angioneurootiline ödeem (angioödeem).
Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad: Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega (aditiivsed hüperkaleemilised toimed).
Perindopriili kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine hüpokaleemia tõttu on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool.
Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse mööduvat tõusu seerumis ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt kontrollida (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatust
Bisoprolooli ja perindopriiliga seotud
Diabeedi raviks kasutatavad ained (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid): Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne kasutamine võib suurendada vere glükoositaset langetavat toimet ja seega hüpoglükeemia riski. See fenomen ilmnes tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerukahjustusega patsientidel. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos insuliini ja suukaudsete diabeedi raviks kasutatavate ainetega võib suurendada vere glükoosisisaldust alandavat toimet. Beeta-adrenoretseptorite blokaad võib maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas): Prestilol´i manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada bisoprolooli ja perindopriili antihüpertensiivset toimet. Lisaks võib AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega õhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.
Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: Antihüpertensiivsete ainete, vasodilataatorite (nt nitroglütseriin, teised nitraadid või teised vasodilataatorid) või teiste vererõhku langetada võivate ravimite (nt tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, fenotiasiinid) samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili ja bisoproloolivererõhku alandavat toimet. Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos teatud tüüpi anesteetikumidega, tritsükliliste antidepressantidega ja antipsühhootikumidega võib põhjustada edasist vererõhu langust. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos anesteetikumidega võib põhjustada vähenenud reflekstahhükardiat ja hüpotensiooni suurenenud riski.
Sümpatomimeetikumid: Beeta-sümpatomimeetikumid (nt isoprenaliin, dobutamiin): kombinatsioon koos bisoprolooliga võib vähendada mõlema toimeaine toimeid. Sümpatomimeetikumid, mis aktiveerivad nii beeta- kui alfa-adrenoretseptoreid (nt norepinefriin, epinefriin): kombinatsioon bisoprolooliga võib esile tuua nende ainete alfaadrenoretseptori-vahendatud vasokonstriktoorse toime, mis viib vererõhu tõusuni ning claudicatio intermittens’i süvenemiseni. Mitteselektiivsete beetablokaatorite puhul peetakse selliseid koostoimeid tõenäolisemaks. Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.
Bisoprolooliga seotud
Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumi antagonistid nagu felodipiin ja amlodipiin:
Samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski; vasaku vatsakese funktsiooni edasist halvenemist südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada.
III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon): Atrioventrikulaarne ülejuhteaeg võib pikeneda.
Parasümpatomimeetilised ained: Samaaegsel kasutamisel võib suureneda atrioventrikulaarne ülejuhteaeg ja bradükardia risk.
Paiksed beetablokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks): Samaaegne kasutamine võib tugevadada bisoprolooli süsteemseid toimeid.
Südameglükosiidid: Südame löögisageduse vähenemine, atrioventrikulaarse ülejuhteaja pikenemine.
Perindopriiliga seotud
Baklofeen: Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku või kohandada antihüpertensiivset annust.
Kaaliumi väljutavad diureetikumid: Diureetikume saavad patsiendid, eriti need, kellel esineb vedeliku ja/või soolade vaegus, võivad pärast AKE inhibiitoritega ravi alustamist kogeda liigset vererõhu langust. Hüpotensiivsete toimete tekkevõimalust võib vähendada lõpetades diureetikumi kasutamise, suurendades enne perindopriili madalate annustega ravi alustamist vedeliku või soolade tarbimist. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev direetikumravi võib olla põhjustanud soolade/vedelikuvaegust, tuleb enne AKE inhibiitoritega ravi alustamist ravi diureetikumiga katkestada (kaaliumi väljutava diureetikumiga võib hiljem uuesti ravi alustada) või alustada ravi AKE inhibiitoriga madalas annuses ja suurendada seda järk-järgult. Diureetikumiga ravitava südame paispuudulikkuse korral tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väga madalas annuses ning alles pärast kaaliumi väljutava diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel tuleb AKE-inhibiitoritega ravi alustamisel jälgida esimeste nädalate jooksul neerufunktsiooni (kreatiniini taset).
Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): Eplerenooni või spironolaktooni 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevaste annuste korral ja AKE inhibiitorite madalate annuste korral: II…IV klassi (NYHA) südamepuudulikkuse korral (väljutusfraktsioon < 40%, eelnevalt ravitud AKE inhibiitoritega ja lingudiureetikumidega) esineb hüperkaleemia risk, mis võib olla letaalne, eriti kui ei ole ravimi määramisel arvesse võetud selle kombinatsiooni kohta käivaid soovitusi. Enne selle kombinatsiooniga ravi alustamist tuleb kindlaks teha hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumine. Esimesel ravikuul on soovitatav esialgu üks kord nädalas ning seejärel igakuiselt pidevalt kontrollida vere kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta
Bisoprolooliga seotud
Meflokviin: Suurenenud bradükardia risk.
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid): Beeta-blokaatorite hüpotensiivse toime suurenemine, kuid ka hüpertensiivse kriisi risk.
Perindopriiliga seotud
Kuld: Nitritoid-reaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) on harva teatatud patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatidega (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitoritega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Arvestades olemasolevaid andmeid toimeainete kohta, ei soovitata Prestilol´i raseduse esimesel trimestril kasutada, raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Prestilol´i kasutamine vastunäidustatud.
Bisoprolool
Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad põhjustada kahjulikke toimeid raseduse kulule ja/või lootele/vastsündinule (vähendab platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega, samuti võivad lootel või vastsündinul ilmneda kõrvaltoimed (hüpoglükeemia, bradükardia)). Kui ravi beeta-adrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada selektiivseid beeta-1-adrenoblokaatoreid. Bisoprolooli ei tohi raseduse ajal tarvitada, välja arvatud tungiva vajaduse korral. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, peab jälgima platsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Raseduse või loote kahjustumise korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid avalduvad tavaliselt 3 esimese päeva jooksul.
Perindopriil
AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Prestilol´i ei soovitata imetamise ajal kasutada.
Ei ole teada, kas bisoprolool eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine bisoprolooliga ravi ajal soovitatav. Kuna puudub teave perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Fertiilsus Kliinilised andmed mõjust fertiilsusele seoses Prestilol´i kasutamisega puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Prestilol´il puudub otsene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid mõnedel patsientidel võivad seoses vererõhu langusega ilmneda individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi
alguses, ravimi muutmisel või kasutamisel koos alkoholiga. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime halveneda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte: Kõige sagedasemateks bisoprolooli kõrvaltoimeteks on peavalu, pearinglus, südamepuudulikkuse süvenemine, hüpotensioon, jäsemete külmatunne, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, asteenia, väsimus. Perindopriili kliiniliste uuringute käigus teatatud ja kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks on peavalu, pearinglus, vertiigo, paresteesia, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, maitsetundlikkuse muutused, lööve, sügelus, lihaskrambid ja asteenia.
Kõrvaltoimete tabel: Bisoprolooli ja perindopriili eraldi kasutamisel on kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud kasutades MedDRA organsüsteemide klassi ja järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga sage (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
MedDRA Sagedus Organsüsteemi klass Bisoprolool Perindopriil Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom Harv häired (SIADH) Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired
Silma kahjustused Harv - Kõrva ja labürindi kahjustused
Südame häired
Vaskulaarsed häired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired
Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik häired 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäired Harv Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Maksaensüümide aktiivsuse tõus Harv Harv
Vigastus, mürgistus ja protseduuri Minestamine - Aeg-ajalt* tüsistused * Sagedus põhineb kliiniliste uuringute käigus teatatud spontaansetel kõrvaltoime teatistel **Need kõrvaltoimed ilmnevad eriti ravi alguses. Need on üldjuhul kerged ja taanduvad 1…2 nädala jooksul. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Puudub teave Prestilol´i üleannustamise kohta inimesel.
Bisoprolool
Sümptomid: Üldiselt on beeta-blokaatorite kõige sagedasemad oodatavad üleannustamise sümptomid bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Käesolevaga on teatatud mõnedest bisoprolooli üleannustamise juhtudest (maksimaalne: 2000 mg) hüpertensiooni ja/või pärgarterite haigust põdevatel patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon, kõik patsiendid paranesid. Tundlikkus bisoprolooli suurte üksikannuste suhtes on väga varieeruv, südamepuudulikkusega patsiendid on eeldatavasti väga tundlikud. Ravi: Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ja teostada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on raskesti dialüüsitav. Tuginedes oodatavatele farmakoloogilistele toimetele ja teistele beeta-blokaatoritele kehtivatele soovitustele, tuleb kliinilisel vajadusel rakendada järgmisi üldiseid meetmeid: Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini. Kui ravivastus ei ole piisav, võib samaaegselt manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse omadusega ainet. Teatud juhtudel võib olla vajalik transvenoosse südamestimulaatori paigaldamine. Hüpotensioon: manustada tuleb intravenoosseid vedelikke ja vasopressoreid. Vajalik võib olla intravenoosse glükagooni manustamine. AV- blokaad (teine või kolmas aste): patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja ravida isoprenaliini infusiooniga või paigaldada transvenoosne kardiostimulaator. Äge südamepuudulikkuse ägenemine: Manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopseid ravimeid, vasodilateerivaid ravimeid. Bronhospasm: manustada bronhe laiendavaid ravimeid, nagu isoprenaliin või beeta-2- sümpatomimeetikumid ja/või aminofülliin. Hüpoglükeemia: manustada intravenoosselt glükoosi.
Perindopriil
Sümptomid: Üleannustamise kohta inimesel on andmed piiratud. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud kõrvaltoimeteks võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.
Ravi: Soovitatav üleannustamise ravi on intravenoosne 9 mg/ml naatriumkloriidi infusioon. Hüpotensiooni ilmnemisel, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Kui võimalik, võib kaaluda ka ravi angiotensiin II
infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Perindopriili võib eemaldada üldvereringest hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral võib olla näidustatud stimulaator. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, elektrolüütide taset seerumis ja kreatiniini kliirensit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteerivate ensüümide teised kombinatsioonid, ATC- kood: C09BX02
Toimemehhanism
Bisoprolool
Bisoprolool on tugevalt beeta-1-selektiivne adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline ja membraane stabiliseeriv aktiivsus. Sellel on madal afiinsus bronhide ja veresoonte silelihastes asuvate beeta-2- retseptorite suhtes ning samuti beeta-2- retseptorite suhtes, mis on seotud metaboolse regulatsiooniga. Seega üldiselt bisoprolool ei avalda toimet hingamisteede resistentsusele ja beeta- 2- vahendatud metaboolsetele toimetele. Selle beeta- 1 selektiivsus ulatub üle terapeutilise annusevahemiku.
Perindopriil
Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiinkiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet. Farmakodünaamilised toimed
Bisoprolool
Bisoproloolil puuduvad märkimisväärsed negatiivsed inotroopsed toimed. Bisoprolooli maksimaalne toime saabub 3…4 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 10…12 tundi, mistõttu selle toime kestab 24 tundi. Bisoprolooli maksimaalne vererõhku langetav toime saavutatakse üldjuhul pärast 2 nädalat.
Akuutse manustamise korral südame isheemiatõvega patsientidele, kellel puudub krooniline südamepuudulikkus, langetab bisoprolool südame löögisagedust ja insuldi tugevust ja seeläbi ka südame väljutusmahtu ja hapnikuvajadust. Kroonilise manustamise korral langeb alguses tõusnud perifeerne resistentsus. Arvatavasti on beeta-blokaatorite antihüpertensiivse toimemehhanismiks reniini aktiivsuse vähenemine plasmas.
Blokeerides südames beeta-adrenergilisi retseptoreid, vähendab bisoprolool sümpato-adrenergilist vastust. Selle tulemusel väheneb südame löögisagedus ja kontraktiilsus, mistõttu väheneb südames müokardi hapnikutarbimine, mis on peamiseks soovitavaks toimeks kaasuva pärgrarterite haigusega seotud stenokardia korral.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Bisoprolool
Uuringusse CIBIS II kaasati kokku 2647 patsienti. 83% (n = 2202) kuulusid NYHA III klassi ja 17% (n = 445) NYHA IV klassi. Neil oli stabiilne sümptomaatiline süstoolne südamepuudulikkus (väljutusfraktsioon ≤ 35% ehhokardiograafia põhjal). Üldsuremus vähenes 17,3%-lt 11,8%-ni (suhteline vähenemine 34%). Täheldati äkksurmade vähenemist (3,6% vs 6,3%, suhteline vähenemine 44%) ja hospitaliseerimist vajanud südamepuudulikkuse episoodide väiksemat arvu (12% vs 17,6%, suhteline vähenemine 36%). Lõpuks täheldati ka funktsionaalse seisundi olulist paranemist NYHA klassifikatsiooni alusel. Bisoprolooliga ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal täheldati hospitaliseerimisi bradükardia (0,53%), hüpotensiooni (0,23%) ja ägeda dekompensatsiooni (4,97%) tõttu, kuid mitte sagedamini kui platseebogrupis (0%, 0,3% ja 6,74%). Surmaga lõppenud ja töövõimetust põhjustavate insuldijuhtude arv kogu uuringuperioodi kestel oli bisoprolooli grupis 20 ja platseebogrupis 15.
Uuringus CIBIS III osales 1010 patsienti vanuses ≥ 65 aastat, kellel oli kerge kuni mõõdukas krooniline südamepuudulikkus (NYHA II või III klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35% ning kes ei olnud eelnevalt saanud ravi AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiini retseptorite blokaatoritega. Patsiendid said kombineeritud ravi bisoprolooli ja enalapriiliga 6 kuni 24 kuu vältel pärast esialgset 6-kuulist ravi ainult bisoprolooli või enalapriiliga. Esialgse 6-kuulise ravi jooksul bisoprolooliga täheldati kroonilise südamepuudulikkuse süvenemise suurema esinemissageduse tendentsi. Protokollijärgses analüüsis ei leidnud tõestust esmase bisoprolooli ja enalapriili ravi samaväärsus, kuigi kahe kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamise strateegia puhul oli sarnane esmase kombineeritud tulemusnäitaja (surm ja hospitaliseerimine uuringu lõpus) esinemissagedus (32,4% esmase bisoprolooli ravi grupis ja 33,1% esmase enalapriili ravi grupis, protokollijärgne populatsioon). Uuring näitab, et bisoprolooli võib kasutada ka eakatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle haigus on kerge või keskmise raskusega. Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Täiendav ravi tiasiidi-tüüpi diureetikumidega tekitab aditiivset tüüpi sünergia. AKE-inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon vähendab diureetikumravist tuleneva hüpokaleemia riski.
Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid: EUROPA uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteisttuhat kakssadakaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108). Uuringus osalenutel esinesid südame isheemiatõve tunnused ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beeta- adrenoblokaatorid. Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi perindopriiliga annuses 8 mg ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja vähenemise 1,9% võrra (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).
EUROPA uuringus beeta-blokaatoreid saavate patsientide alarühma post-hoc analüüsi käigus leiti, et perindopriili lisamine beeta-blokaatorile (n=3789) võrreldes beeta-blokaatorraviga ilma perindopriilita (n=3745) vähendas olulisel määral (2,2%) (suhtelise riski vähenemine 24%, 95%CI [9,5; 36,4]) järgmisi liittulemusnäitajaid: kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne müokardiinfarkt ja/või südameseiskus eduka elustamise korral.
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed: Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.
Lapsed: Andmed Prestilol´i kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prestilol’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni, isheemilise pärgararterite haiguse ja stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Bisoprolooli ja perindopriili imendumise kiirus ja määr Prestilol’i tabletist ei erine oluliselt sellest, kuidas see toimuks vastavalt vaid bisoprolooli või perindopriili sisaldavast tabletist, kui neid manustatakse monoteraapiana.
Bisoprolool
Imendumine Bisoprolool imendub peaaegu täielikult (>90%) seedetraktist, kuna selle esmase maksapassaaži toime on vähene (ligikaudu 10%) ning selle biosaadavus suukaudse manustamise järgselt on ligikaudu 90%.
Jaotumine Jaotusruumala on 3,5 l/kg. Bisoprolool seondub plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses.
Biotransformatsioon ja eritumine Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul juhul. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas.
Patsientide erirühmad Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest. Kuna ravim eritub ühesugusel määral neerude ja maksa kaudu, ei ole maksafunktsiooni häire või neerupuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ja maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli plasmakontsentratsioon suurem ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. 10 mg ööpäevase annuse kasutamisel on maksimaalne plasmakontsentratsiooni tasakaaluseisundis 64±21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17±5 tundi. Perindopriil
Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi plasmavalkudega seondumine on 20%, peamiselt AKE’ga, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.
Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki.
Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Lineaarsus Perindopriili annuse ja tema plasma ekspositsiooni vahel on näidatud lineaarset sõltuvust.
Patsientide erirühmad: Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikuse raskusastmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.
Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida ( vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bisoprolool
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes puudus bisoproloolil toime fertiilsusele või teistele viljakustulemustele. Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne.
Perindopriil
Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.
Keskkonnariski hinnag: Prestilol sisaldab teadaolevaid toimeaineid- bisoprolooli ja perindopriili. Prestilol´i määratakse bisoprolooli ja perindopriili eraldi annuste otseseks asendamiseks, seega puudub riski suurenemine keskkonnale.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu: Mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460) Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Naatriumkroskarmelloos (E468)
Kate: Glütserool (E422) Hüpromelloos (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E572) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 10 õhukese polümeerikattega tabletti: 24 kuud. Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud. Kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud.
10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 20 päeva jooksul. 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 60 päeva jooksul. 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 100 päeva jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Puuduvad erinõuded ravimi säilitamiseks ja käsitsemiseks.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletipurk, mis sisaldab 10, 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti: valge polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on valge läbipaistmatu kork, mis sisaldab niiskuseimajat.
Tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, millel on niiskuseimajat sisaldav polüpropüleenkork.
Karp, mis sisaldab 1 tabletipurki 10, 28, 30 või 100 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karp, mis sisaldab 3 tabletipurki 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karp, mis sisaldab 4 tabletipurki 30 õhukese polümeerikattega tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
897815
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.10.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Veebruar 2023
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Prestilol 10 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg bisoproloolfumaraati (vastab 8,49 mg bisoproloolile) ja 5 mg perindopriilarginiini (vastab 3,395 mg perindopriilile).
INN. Bisoprololum, perindoprilum.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosakasbeež ümmargune kahekihiline õhukese polümeerikattega tablett diameetriga 7 mm ja kumerusraadiusega 12,7 mm, mille ühele küljele on pressitud ja teisele küljele „10/5“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Arteriaalse hüpertensiooni ja/või stabiilse südame isheemiatõve ravi (patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskularisatsiooni protseduur) ja/või stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi vasaku vatsakese süstoolse funktsiooni languse korral täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus allunud ravile bisoprolooli ja perindopriiliga samades annustes.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine Tavaline annus on üks tablett üks kord ööpäevas. Patsiend seisund tuleb stabiliseerida kasutades sama bisoprolooli ja perindopriili annust vähemalt 4 nädala jooksul. Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks. Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Neerukahjustusega patsientidel peab Prestilol 10 mg/ 5 mg soovitatav annus põhinema kreatiniini kliirensil nagu on toodud allolevas tabelis 1:
Tabel 1: annuse kohandamine neerukahjustuse korral
Kreatiniini kliirens (ml/min) Soovitatav ööpäevane annus Cl ≥ 60 Üks Prestilol 10 mg/5 mg tablett CR Cl < 60 Ei ole sobilik. Soovitatav on tiitrida toimeainete annused CR Maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2) Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Eakad Prestilol´i tuleb manustada vastavalt neerufunktsioonile.
Lapsed Prestilol´i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seega kasutamine lastel ja noorukitel ei ole soovitatav.
Manustamisviis Prestilol tabett tuleb manustada ühekordse annusena üks kord ööpäevas hommikul, enne sööki.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes teise AKE- inhibiitori suhtes;
- Äge südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse dekompensatsiooni episoodid, mis vajavad veenisisest inotroopset ravi;
- Kardiogeenne šokk;
- Teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita);
- Siinussõlme nõrkuse sündroom;
- Sinoatriaalne blokaad;
- Sümptomaatiline bradükardia;
- Sümptomaatiline hüpotensioon;
- Raske bronhiaalastma või raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
- Perifeersete arterite oklusiivse haiguse või Raynaud’ sündroomi rasked vormid;
- Ravimata feokromotsütoom (vt lõik 4.4);
- Metaboolne atsidoos;
- Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitorraviga (vt lõik 4.4);
- Pärilik või idiopaatiline angioödeem;
- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
- Prestilol´i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1);
- Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga. Prestilol’i ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5);
- Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
- Märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Mõlema toimeainega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka Prestilol´ile.
Hüpotensioon: AKE inhibiitorid võivad põhjustada vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib tõenäolisemalt esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või
oksendamist, või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Hüpotensiooni sümptomeid on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustamine ja annuse kohandamine toimuma hoolika meditsiinilise järelevalve all. Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. Kui tekib hüpotensioon, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht intravenoosselt 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke ei ole vastunäidustuseks järgnevate annuste manustamisel, seda võib teha, kui vererõhk on pärast intravenoosse lahuse manustamist taastunud. Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui tekivad hüpotensiooni sümptomid, võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine.
Ülitundlikkus/angioödeem: AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi Prestilol´iga koheselt katkestada. Ravi beetablokaatoritega tuleb jätkata. Rakendada tuleb asjakohast jälgimist ja jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid. Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri, põhjustades hingamistakistust, tuleb otsekohe anda esmaabi. See hõlmab adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede hoidmist avatuna. Patsient peab jääma pideva arstliku järelvalve alla kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud kõhuvalu (iivelduse või oksendamisega või ilma selleta); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia (KT) uuringu, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid peale AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb kõhuvalu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.
Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE- inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb olla ettevaatlik ravi alustamisel ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsientidel, kes juba võtavad AKE-inhibiitoreid. Maksapuudulikkus: Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8).
Rass: AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel.
Nagu teistegi AKE-inhibiitorite puhul võib perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu mustanahaliste populatsioonis.
Köha: AKE inhibiitorraviga seoses on teatatud köha tekkest. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob ravi katkestamisel. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.
Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres; AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), suhkurtõbi, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumit säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon liitiumiga: Liitiumi ja perindopriili kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).
Kombinatsioon kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega: Kaaliumit säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kombinatsioon perindopriiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Kombinatsioon kaltsiumi antagonistide, I klassi antiarütmiliste ravimite ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega: Bisoprolooli kombinatsioon kaltsiumikanali antagonistide nt verapamiili või diltiaseemi, I klassi antiarütmiliste ravimitega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).
Ravi katkestamine: Beetablokaatoriga ravi järsku katkestamist tuleb vältida, eriti isheemilise südamehaigusega patsientidel, kuna see võib põhjustada südame seisundi halvenemist. Annust tuleb vähendada järk-järgult, kasutades eraldi toimeaineid, ideaalselt 2-nädalase perioodi jooksul, alustades samal ajal vajaduse korral asendusraviga.
Bradükardia: Kui ravi ajal langeb südame löögisagedus rahuolekus alla 50…55 löögi minutis ning patsiendil tekivad bradükardiale omased sümptomid, tuleb Prestilol´i annust vähendada kasutades mõlemat toimeainet eraldi koos sobiva annuse bisoprolooliga.
Esimese astme AV blokaad: Arvestades beeta-blokaatorite negatiivset dromotroopset toimet, tuleb neid manustada ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele.
Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia: Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi või vasaku vatsakese väljavoolu takistuse korral nagu aordistenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Prinzmetal’i stenokardia: Täheldatud on pärgarterite vasospasmi juhtusid. Vaatamata suurele beeta-1-selektiivsusele ei saa bisoprolooli manustamisel Prinzmetal’i stenokardiaga patsientidele stenokardihooge täielikult välistada.
Neerukahjustus: Neerukahjustuse korral tuleb Prestilol´i ööpäevast annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, võib esineda uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on risk järsu hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Sellistel patsientidel tuleb ravi alustada pideva arstliku järelevalve all madala annusega ja hoolika annuse tiitrimisega. Kuna ravi diureetikumidega võib olla toetavaks faktoriks seoses ülalolevaga, tuleb nende kasutamine katkestada ja neerufunktsiooni tuleb jälgida esimeste ravinädalate jooksul. Mõnedel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei ole eelnevalt teadaolevalt esinenud vaskulaarset haigust, on tekkinud uurea ja kreatiniini taseme suurenemine plasmas, mis on tavaliselt väheoluline ja mööduv, eriti kui perindopriili manustatakse samaaegselt diureetikumiga. See tekib tõenäolisemalt patsientidel, kellel on juba eelnevalt neerukahjustus. Vajalik võib olla diureetikumi ja/või perindopriili annuse vähendamine või katkestamine. Renovaskulaarne hüpertensioon: Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.
Neerutransplantatsioon: Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.
Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal: Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal: On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone, kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel. Nagu teiste beeta-blokaatorite puhul, võib bisoprolool suurendada nii tundlikkust allergeenide suhtes kui ka anafülaktoidsete reaktsioonide tõsidust. Ravi epinefriiniga ei taga alati soovitud terapeutilist toimet.
Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia: AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupresseeriva ravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid võimalikust infektsioonist (nt kurguvalu, palavik).
Bronhospasm (bronhiaalastma, obstruktiivne hingamisteede haigus): Bronhiaalastma või teiste krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste korral, mis võivad põhjustada vastavaid sümptomeid, on samaaegselt vajalik bronhodilateeriv ravi. Kui beeta-blokaatoreid kasutatakse astmaga patsientidel, võib mõnedel juhtudel suureneda hingamisteede resistentsus, mistõttu võib olla vajalik beeta-2 stimulantide annuse suurendamine.
Diabeeti põdevad patsiendid: Ettevaatus on vajalik, kui Prestilol´i manustatakse diabeetikutele, kelle vere glükoosi väärtused kõiguvad suurel määral. Beeta-blokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Range paastumine: Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes on rangel paastumisel.
Oklusiivne perifeersete arterite haigus: Beetablokaatorite manustamisel võivad sümptomid süveneda, eriti ravi alguses.
Anesteesia: Patsientidel, kellele teostatakse üldanesteesiat, võib beetablokaad vähendada arütmiate esinemist ja müokardiinfarkti induktsiooni ja intubatsiooni ajal ning operatsioonijärgselt. Operatsioonieelselt on soovitatav säilitada beetablokaad. Anestesioloog peab olema teadlik beetablokaadist võimalike koostoimete tõttu teiste ravimitega, mille tulemusel võivad tekkida bradüarütmiad, reflekstahhükardia nõrgenemine ja reflekside võime vähenemine, et kompenseerida verekaotust. Kui peetakse vajalikuks beeta-blokaatorravi enne operatsiooni katkestada, tuleb seda teha järk-järgult ja lõpetada vähemalt 48 tundi enne anesteesiat. Perindopriil võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia ajal angiotensiin II moodustumist, mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht. Psoriaas: Psoriaasi põdevatele patsientidele või kellel on anamneesis esinenud psoriaas, tuleb beeta-blokaatoreid manustada ettevaatusega kaaludes hoolikalt kasude ja riskide suhet.
Feokromotsütoom: Teadaoleva feokromotsütoomiga patsientidel või selle kahtluse korral, tuleb bisoprolooli alati manustada kombinatsioonis alfa-retseptorite blokaatoritega.
Türeotoksikoos: Bisoprolool võib maskeerida türeotoksikoosi sümptomeid.
Primaarne aldosteronism: Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.
Rasedus: Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Südamepuudulikkus: Patsientidel, kellel esinevad järgmised haigused või seisundid, puuduvad kliinilised kogemused bisoprolooli kasutamisel südamepuudulikkuse ravis:
- insuliinsõltuv diabetes mellitus (tüüp I),
- raske neerufunktsiooni kahjustus,
- raske maksafunktsiooni kahjustus,
- piirav kardiomüopaatia,
- pärilik südamehaigus,
- hemodünaamiliselt oluline orgaaniline südameklapi haigus,
- müokardiinfarkt viimase 3 kuu jooksul.
Abiained: Naatriumisisaldus Prestilol sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimeuuringutes ei ole täheldatud bisoprolooli ja perindopriili koostoimeid. Allpool on toodud mõlema toimeaine teadaolevad koostoimed teiste ravimitega.
Angioödeemi tekkeriski suurendavad ravimid: AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada riski angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4). Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid: Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Prestilol’iga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemist: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumit säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Prestilol’i kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust.
Kombinatsioon, mis on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)
Aliskireen:
Prestilol´i ja aliskireeni samaaegne kasutamine on vastunäidustatud diabeetikutel ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel hüperkaleemia riski suurenemise, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse suremuse ja üldise suremuse suurenemise tõttu.
Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.
Kombinatsioon, mida ei soovitata
Bisoprolooliga seotud
Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained nagu klonidiin ja teised (nt metüüldopa, moksonidiin, rilmenidiin): Tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib süvendada südamepuudulikkust langetades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja südame väljutusmahu langus, vasodilatatsioon). Ravi järsk katkestamine, eriti enne beeta-blokaatori annuse alla- tiitrimist, võib suurendada nn ”tagasilöögihüpertensiooni” tekkeriski.
I klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid, lidokaiin, fenütoiin, flekainiid, propafenoon): Atrioventrikulaarse konduktsiooniaja mõju võib tugevneda ning negatiivne inotroopne toime võib suureneda.
Verapamiili tüüpi kaltsiumi antagonistid ja vähemal määral diltiaseemi tüüpi kaltsiumi antogonistid: Negatiivne toime kontraktsioonile ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele ja vererõhule. Verapamiili intravenoosne manustamine beetablokaatoriga ravitavale patsiendile võib esile kutsuda raske hüpotensiooni ja atrioventrikulaarse blokaadi.
Perindopriiliga seotud
Aliskireen: Teistel patsientidel peale diabeetikute ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientide, suureneb hüperkaleemia risk, halveneb neerufunktsioon ja suureneb kardiovaskulaarne ja üldine suremus. Samaaegne ravi AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatoritega: Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kirjanduses on viiteid, et patsientidel, kellel on diagnoositud aterosklerootiline haigus, südamepuudulikkus või diabeet koos lõpporgani kahjustusega, seostatakse AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite samaaegset kasutamist hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni (sh ägeda neerupuudulikkuse) halvenemise suurenenud esinemissagedusega võrreldes ühe reniin- angiotensiin-aldosteroon-süsteemi ravimiga. Kahekordset blokaadi (nt kombineerides AKE-inhibiitorit angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb individuaalselt piirata jälgides pidevalt neerufunktsiooni, kaaliumi tasemeid ja vererõhku.
Estramustiin: Suurenenud kõrvaltoimete risk nt angioneurootiline ödeem (angioödeem).
Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt triamtereen, amiloriid...), kaaliumisoolad: Hüperkaleemia (potentsiaalselt letaalne), eriti koos neerukahjustusega (aditiivsed hüperkaleemilised toimed).
Perindopriili kasutamine koos eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine hüpokaleemia tõttu on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja kontrollides sageli seerumi kaaliumisisaldust. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool.
Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud liitiumisisalduse mööduvat tõusu seerumis ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt kontrollida (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mis nõuavad mõningast ettevaatust
Bisoprolooli ja perindopriiliga seotud
Diabeedi raviks kasutatavad ained (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid): Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne kasutamine võib suurendada vere glükoositaset langetavat toimet ja seega hüpoglükeemia riski. See fenomen ilmnes tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ja neerukahjustusega patsientidel. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos insuliini ja suukaudsete diabeedi raviks kasutatavate ainetega võib suurendada vere glükoosisisaldust alandavat toimet. Beeta-adrenoretseptorite blokaad võib maskeerida hüpoglükeemia sümptomeid.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas): Prestilol´i manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib vähendada bisoprolooli ja perindopriili antihüpertensiivset toimet. Lisaks võib AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega õhjustada neerufunktsiooni languse suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.
Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: Antihüpertensiivsete ainete, vasodilataatorite (nt nitroglütseriin, teised nitraadid või teised vasodilataatorid) või teiste vererõhku langetada võivate ravimite (nt tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, fenotiasiinid) samaaegne kasutamine võib suurendada perindopriili ja bisoproloolivererõhku alandavat toimet. Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid: AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos teatud tüüpi anesteetikumidega, tritsükliliste antidepressantidega ja antipsühhootikumidega võib põhjustada edasist vererõhu langust. Bisoprolooli samaaegne kasutamine koos anesteetikumidega võib põhjustada vähenenud reflekstahhükardiat ja hüpotensiooni suurenenud riski.
Sümpatomimeetikumid: Beeta-sümpatomimeetikumid (nt isoprenaliin, dobutamiin): kombinatsioon koos bisoprolooliga võib vähendada mõlema toimeaine toimeid. Sümpatomimeetikumid, mis aktiveerivad nii beeta- kui alfa-adrenoretseptoreid (nt norepinefriin, epinefriin): kombinatsioon bisoprolooliga võib esile tuua nende ainete alfaadrenoretseptori- vahendatud vasokonstriktoorse toime, mis viib vererõhu tõusuni ning claudicatio intermittens’i süvenemiseni. Mitteselektiivsete beetablokaatorite puhul peetakse selliseid koostoimeid tõenäolisemaks. Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.
Bisoprolooliga seotud
Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumi antagonistid nagu felodipiin ja amlodipiin:
Samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski; vasaku vatsakese funktsiooni edasist halvenemist südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada.
III-klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon): Atrioventrikulaarne ülejuhteaeg võib pikeneda.
Parasümpatomimeetilised ained: Samaaegsel kasutamisel võib suureneda atrioventrikulaarne ülejuhteaeg ja bradükardia risk.
Paiksed beeta-blokaatorid (nt silmatilgad glaukoomi raviks): Samaaegne kasutamine võib tugevadada bisoprolooli süsteemseid toimeid.
Südameglükosiidid: Südame löögisageduse vähenemine, atrioventrikulaarse ülejuhteaja pikenemine.
Perindopriiliga seotud
Baklofeen: Antihüpertensiivne toime tugevneb. Vajadusel tuleb jälgida vererõhku või kohandada antihüpertensiivset annust.
Kaaliumi väljutavad diureetikumid: Diureetikume saavad patsiendid, eriti need, kellel esineb vedeliku ja/või soolade vaegus, võivad pärast AKE inhibiitoritega ravi alustamist kogeda liigset vererõhu langust. Hüpotensiivsete toimete tekkevõimalust võib vähendada lõpetades diureetikumi kasutamise, suurendades enne perindopriili madalate annustega ravi alustamist vedeliku või soolade tarbimist. Arteriaalse hüpertensiooni korral, mil eelnev direetikumravi võib olla põhjustanud soolade/vedelikuvaegust, tuleb enne AKE inhibiitoritega ravi alustamist ravi diureetikumiga katkestada (kaaliumi väljutava diureetikumiga võib hiljem uuesti ravi alustada) või alustada ravi AKE inhibiitoriga madalas annuses ja suurendada seda järk-järgult. Diureetikumiga ravitava südame paispuudulikkuse korral tuleb ravi AKE inhibiitoriga alustada väga madalas annuses ning alles pärast kaaliumi väljutava diureetikumi annuse vähendamist. Kõikidel juhtudel tuleb AKE-inhibiitoritega ravi alustamisel jälgida esimeste nädalate jooksul neerufunktsiooni (kreatiniini taset).
Kaaliumisäästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): Eplerenooni või spironolaktooni 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevaste annuste korral ja AKE inhibiitorite madalate annuste korral: II…IV klassi (NYHA) südamepuudulikkuse korral (väljutusfraktsioon < 40%, eelnevalt ravitud AKE inhibiitoritega ja lingudiureetikumidega) esineb hüperkaleemia risk, mis võib olla letaalne, eriti kui ei ole ravimi määramisel arvesse võetud selle kombinatsiooni kohta käivaid soovitusi. Enne selle kombinatsiooniga ravi alustamist tuleb kindlaks teha hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumine. Esimesel ravikuul on soovitatav esialgu üks kord nädalas ning seejärel igakuiselt pidevalt kontrollida vere kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta
Bisoprolooliga seotud
Meflokviin: Suurenenud bradükardia risk.
Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (välja arvatud MAO-B inhibiitorid): Beeta-blokaatorite hüpotensiivse toime suurenemine, kuid ka hüpertensiivse kriisi risk.
Perindopriiliga seotud
Kuld: Nitritoid-reaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) on harva teatatud patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitavate kullapreparaatidega (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitoritega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Arvestades olemasolevaid andmeid toimeainete kohta, ei soovitata Prestilol´i raseduse esimesel trimestril kasutada, raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Prestilol´i kasutamine vastunäidustatud.
Bisoprolool
Bisoprolooli farmakoloogilised toimed võivad põhjustada kahjulikke toimeid raseduse kulule ja/või lootele/vastsündinule (vähendab platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või enneaegse sünnitusega, samuti võivad lootel või vastsündinul ilmneda kõrvaltoimed (hüpoglükeemia, bradükardia)). Kui ravi beeta-adrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada selektiivseid beeta-1-adrenoblokaatoreid. Bisoprolooli ei tohi raseduse ajal tarvitada, välja arvatud tungiva vajaduse korral. Kui ravi bisoprolooliga peetakse vajalikuks, peab jälgima platsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Raseduse või loote kahjustumise korral tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid avalduvad tavaliselt 3 esimese päeva jooksul.
Perindopriil
AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Imetamine Prestilol´i ei soovitata imetamise ajal kasutada.
Ei ole teada, kas bisoprolool eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine bisoprolooliga ravi ajal soovitatav. Kuna puudub teave perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.
Fertiilsus Kliinilised andmed mõjust fertiilsusele seoses Prestilol´i kasutamisega puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Prestilol´il puudub otsene toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid mõnedel patsientidel võivad seoses vererõhu langusega ilmneda individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi
alguses, ravimi muutmisel või kasutamisel koos alkoholiga. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime halveneda.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte: Kõige sagedasemateks bisoprolooli kõrvaltoimeteks on peavalu, pearinglus, südamepuudulikkuse süvenemine, hüpotensioon, jäsemete külmatunne, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, asteenia, väsimus. Perindopriili kliiniliste uuringute käigus teatatud ja kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeks on peavalu, pearinglus, vertiigo, paresteesia, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhukinnisus, maitsetundlikkuse muutused, lööve, sügelus, lihaskrambid ja asteenia.
Kõrvaltoimete tabel: Bisoprolooli ja perindopriili eraldi kasutamisel on kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kasutamise käigus täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud kasutades MedDRA organsüsteemide klassi ja järgmisi sagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga sage (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
MedDRA Sagedus Organsüsteemi klass Bisoprolool Perindopriil Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia (vt lõik 4.4) - Väga harv Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom Harv häired (SIADH) Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired
Silma kahjustused Harv - Kõrva ja labürindi kahjustused
Südame häired
Vaskulaarsed häired
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired
Maksa ja sapiteede Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit (vt lõik häired 4.4) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäired Harv Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Maksaensüümide aktiivsuse tõus Harv Harv
Vigastus, mürgistus ja protseduuri Minestamine - Aeg-ajalt* tüsistused * Sagedus põhineb kliiniliste uuringute käigus teatatud spontaansetel kõrvaltoime teatistel **Need kõrvaltoimed ilmnevad eriti ravi alguses. Need on üldjuhul kerged ja taanduvad 1…2 nädala jooksul. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Puudub teave Prestilol´i üleannustamise kohta inimesel.
Bisoprolool
Sümptomid: Üldiselt on beeta-blokaatorite kõige sagedasemad oodatavad üleannustamise sümptomid bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm, äge südamepuudulikkus ja hüpoglükeemia. Käesolevaga on teatatud mõnedest bisoprolooli üleannustamise juhtudest (maksimaalne: 2000 mg) hüpertensiooni ja/või pärgarterite haigust põdevatel patsientidel, kellel tekkis bradükardia ja/või hüpotensioon, kõik patsiendid paranesid. Tundlikkus bisoprolooli suurte üksikannuste suhtes on väga varieeruv, südamepuudulikkusega patsiendid on eeldatavasti väga tundlikud. Ravi: Üleannustamise korral tuleb ravi bisoprolooliga lõpetada ja teostada toetavat ja sümptomaatilist ravi. Piiratud andmed viitavad, et bisoprolool on raskesti dialüüsitav. Tuginedes oodatavatele farmakoloogilistele toimetele ja teistele beeta-blokaatoritele kehtivatele soovitustele, tuleb kliinilisel vajadusel rakendada järgmisi üldiseid meetmeid: Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini. Kui vastus ei ole piisav, võib samaaegselt manustada isoprenaliini või mõnda teist positiivse kronotroopse omadusega ainet. Teatud juhtudel võib olla vajalik transvenoosne südamestimulaatori paigaldamine. Hüpotensioon: manustada tuleb intravenoosseid vedelikke ja vasopressoreid. Vajalik võib olla intravenoosse glükagooni manustamine. AV- blokaad (teine või kolmas aste): patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja ravida isoprenaliini infusiooniga või paigaldada transvenoosse kardiostimulaator. Äge südamepuudulikkuse ägenemine: Manustada intravenoosselt diureetikume, inotroopseid ravimeid, vasodilateerivaid ravimeid. Bronhospasm: manustada bronhe laiendavaid ravimeid, nagu isoprenaliin või beeta-2- sümpatomimeetikumid ja/või aminofülliin. Hüpoglükeemia: manustada intravenoosselt glükoosi.
Perindopriil
Sümptomid: Üleannustamise kohta inimesel on andmed piiratud. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seotud kõrvaltoimeteks võivad olla hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide tasakaalu häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.
Ravi: Soovitatav üleannustamise ravi on intravenoosne 9 mg/ml naatriumkloriidi infusioon. Hüpotensiooni ilmnemisel, tuleb patsient asetada šokiasendisse. Kui võimalik, võib kaaluda ka ravi angiotensiin II
infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Perindopriili võib eemaldada üldvereringest hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral võib olla näidustatud stimulaator. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, elektrolüütide taset seerumis ja kreatiniini kliirensit.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteerivate ensüümide teised kombinatsioonid, ATC- kood: C09BX02
Toimemehhanism
Bisoprolool
Bisoprolool on tugevalt beeta-1-kõrgselektiivne adrenoretseptorite blokaator, millel puudub sisemine sümpatomimeetiline ja membraane stabiliseeriv aktiivsus. Sellel on madal afiinsus bronhide ja veresoonte silelihastes asuvate beeta-2- retseptorite suhtes ning samuti beeta-2- retseptorite suhtes, mis on seotud metaboolse regulatsiooniga. Seega üldiselt bisoprolool ei avalda toimet hingamisteede resistentsusele ja beeta- 2- vahendatud metaboolsetele toimetele. Selle beeta- 1- selektiivsus ulatub üle terapeutilise annusevahemiku.
Perindopriil
Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiinkiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet. Farmakodünaamilised toimed
Bisoprolool
Bisoproloolil puuduvad märkimisväärsed negatiivsed inotroopsed toimed. Bisoprolooli maksimaalne toime saabub 3…4 tundi pärast manustamist. Poolväärtusaeg on 10…12 tundi, mistõttu selle toime kestab 24 tundi. Bisoprolooli maksimaalne vererõhku langetav toime saavutatakse üldjuhul pärast 2 nädalat.
Akuutse manustamise korral südame isheemiatõvega patsientidele, kellel puudub krooniline südamepuudulikkus, langetab bisoprolool südame löögisagedust ja insuldi tugevust ja seeläbi ka südame väljutusmahtu ja hapnikuvajadust. Kroonilise manustamise korral langeb alguses tõusnud perifeerne resistentsus. Arvatavasti on beeta-blokaatorite antihüpertensiivse toimemehhanismiks reniini aktiivsuse vähenemine plasmas.
Blokeerides südames beeta-adrenergilisi retseptoreid, vähendab bisoprolool sümpato-adrenergilist vastust. Selle tulemusel väheneb südame löögisagedus ja kontraktiilsus, mistõttu väheneb südames müokardi hapnikutarbimine, mis on peamiseks soovitavaks toimeks kaasuva pärgrarterite haigusega seotud stenokardia korral.
Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.
Südamepuudulikkus: Vähendades südame eelkoormust ja järelkoormust, vähendab perindopriil südametööd.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Bisoprolool
Uuringusse CIBIS II kaasati kokku 2647 patsienti. 83% (n = 2202) kuulusid NYHA III klassi ja 17% (n = 445) NYHA IV klassi. Neil oli stabiilne sümptomaatiline süstoolne südamepuudulikkus (väljutusfraktsioon ≤ 35% ehhokardiograafia põhjal). Üldsuremus vähenes 17,3%-lt 11,8%-ni (suhteline vähenemine 34%). Täheldati äkksurmade vähenemist (3,6% vs 6,3%, suhteline vähenemine 44%) ja hospitaliseerimist vajanud südamepuudulikkuse episoodide väiksemat arvu (12% vs 17,6%, suhteline vähenemine 36%). Lõpuks täheldati ka funktsionaalse seisundi olulist paranemist NYHA klassifikatsiooni alusel. Bisoprolooliga ravi alustamise ja annuse tiitrimise ajal täheldati hospitaliseerimisi bradükardia (0,53%), hüpotensiooni (0,23%) ja ägeda dekompensatsiooni (4,97%) tõttu, kuid mitte sagedamini kui platseebogrupis (0%, 0,3% ja 6,74%). Surmaga lõppenud ja töövõimetust põhjustavate insuldijuhtude arv kogu uuringuperioodi kestel oli bisoprolooli grupis 20 ja platseebogrupis 15.
Uuringus CIBIS III osales 1010 patsienti vanuses ≥ 65 aastat, kellel oli kerge kuni mõõdukas krooniline südamepuudulikkus (NYHA II või III klass) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon ≤ 35% ning kes ei olnud eelnevalt saanud ravi AKE inhibiitorite, beetablokaatorite või angiotensiini retseptorite blokaatoritega. Patsiendid said kombineeritud ravi bisoprolooli ja enalapriiliga 6 kuni 24 kuu vältel pärast esialgset 6-kuulist ravi ainult bisoprolooli või enalapriiliga. Esialgse 6-kuulise ravi jooksul bisoprolooliga täheldati kroonilise südamepuudulikkuse süvenemise suurema esinemissageduse tendentsi. Protokollijärgses analüüsis ei leidnud tõestust esmase bisoprolooli ja enalapriili ravi samaväärsus, kuigi kahe kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamise strateegia puhul oli sarnane esmase kombineeritud tulemusnäitaja (surm ja hospitaliseerimine uuringu lõpus) esinemissagedus (32,4% esmase bisoprolooli ravi grupis ja 33,1% esmase enalapriili ravi grupis, protokollijärgne populatsioon). Uuring näitab, et bisoprolooli võib kasutada ka eakatel kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel, kelle haigus on kerge või keskmise raskusega. Perindopriil
Hüpertensioon: Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii lamades kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku. Selle tagajärjel perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.
Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Täiendav ravi tiasiidi-tüüpi diureetikumidega tekitab aditiivset tüüpi sünergia. AKE-inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon vähendab diureetikumravist tuleneva hüpokaleemia riski.
Südamepuudulikkus: Südamepuudulikusega patsientidel läbiviidud uuringutes on täheldatud:
- vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhkude vähenemist,
- üldise perifeerse resistentsuse vähenemist,
- südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist.
Võrdlusuuringutes ei põhjustanud 2,5 mg perindopriilarginiini esmane manustamine kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega patsientidel olulist vererõhu langust võrreldes platseeboga.
Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid: EUROPA uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteisttuhat kakssadakaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108). Uuringus osalenutel esinesid südame isheemiatõve tunnused ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beeta- adrenoblokaatorid.
Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi perindopriiliga annuses 8 mg ööpäevas andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja vähenemise 1,9% võrra (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).
EUROPA uuringus beeta-blokaatoreid saavate patsientide alarühma post-hoc analüüsi käigus leiti, et perindopriili lisamine beeta-blokaatorile (n=3789) võrreldes beeta-blokaatorraviga ilma perindopriilita (n=3745) vähendas olulisel määral (2,2%) (suhtelise riski vähenemine 24%, 95%CI [9,5; 36,4]) järgmisi liittulemusnäitajaid: kardiovaskulaarne suremus, mittefataalne müokardiinfarkt ja/või südameseiskus eduka elustamise korral. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed: Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui
platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.
Lapsed: Andmed Prestilol´i kasutamise kohta lastel puuduvad. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Prestilol’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni, isheemilise pärgarterite haiguse ja stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Bisoprolooli ja perindopriili imendumise kiirus ja määr Prestilol’i tabletist ei erine oluliselt sellest, kuidas see toimuks vastavalt vaid bisoprolooli või perindopriili sisaldavast tabletist, kui neid manustatakse monoteraapiana.
Bisoprolool
Imendumine Bisoprolool imendub peaaegu täielikult (>90%) seedetraktist, kuna selle esmase maksapassaaži toime on vähene (ligikaudu 10%) ning selle biosaadavus suukaudse manustamise järgselt on ligikaudu 90%.
Jaotumine Jaotusruumala on 3,5 l/kg. Bisoprolool seondub plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses.
Biotransformatsioon ja eritumine Bisoprolool eritub organismist kahel viisil. 50% metaboliseerub maksas inaktiivseteks metaboliitideks, mis seejärel erituvad neerude kaudu. Ülejäänud 50% eritub neerude kaudu muutumatul juhul. Kogukliirens on ligikaudu 15 l/h. Poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi, mis tagab 24 tundi kestva toime pärast ravimi manustamist üks kord ööpäevas. Patsientide erirühmad Bisoprolooli kineetika on lineaarne ja ei sõltu vanusest. Kuna ravim eritub ühesugusel määral neerude ja maksa kaudu, ei ole maksafunktsiooni häire või neerupuudulikkusega patsientidel vaja annust kohandada. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ja maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole ravimi farmakokineetikat uuritud. Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III klass) on bisoprolooli plasmakontsentratsioon suurem ja poolväärtusaeg pikem kui tervetel vabatahtlikel. 10 mg ööpäevase annuse kasutamisel on maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 64±21 ng/ml ja poolväärtusaeg 17±5 tundi.
Perindopriil
Imendumine Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul. Perindopriili plasma poolväärtusaeg on 1 tund.
Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi plasmavalkudega seondumine on 20%, peamiselt AKE’ga, kuid see on kontsentratsioonist sõltuv.
Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile, tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks, sellest tulenevalt ka biosaadavust, seega tuleks perindopriilarginiini päevane annus manustada hommikuti enne sööki.
Eritumine
Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.
Lineaarsus Perindopriili annuse ja tema plasma ekspositsiooni vahel on näidatud lineaarset sõltuvust.
Patsientide erirühmad: Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerukahjustusega patsientidel. Neerupuudulikkuse puhul sõltub annuse suurus neerupuudulikuse raskusastmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min. Perindopriili farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel: perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja korrigeerida ( vt lõigud 4.2 ja 4.4).
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Bisoprolool
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse või kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes puudus bisoproloolil toime fertiilsusele või teistele viljakustulemustele. Sarnaselt teiste beetablokaatoritega põhjustas bisoprolool suurtes annustes toksilisi toimeid emasloomal (vähenenud toidu tarbimine ja kehakaalu langus) ning embrüol/lootel (resorptsiooni suurenenud sagedus, järglaste väiksem sünnikaal, füüsilise arengu peetus), kuid ei olnud teratogeenne.
Perindopriil
Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud. Keskkonnariski hinnag: Prestilol sisaldab teadaolevaid toimeaineid- bisoprolooli ja perindopriili. Prestilol´i määratakse bisoprolooli ja perindopriili eraldi annuste otseseks asendamiseks, seega puudub riski suurenemine keskkonnale.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu: Mikrokristalliline tselluloos PH 102 (E460) Kaltsiumkarbonaat (E170) Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat, tüüp A (E468) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E572) Naatriumkroskarmelloos (E468)
Kate: Glütserool (E422) Hüpromelloos (E464) Makrogool 6000 Magneesiumstearaat (E572) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 10 õhukese polümeerikattega tabletti: 24 kuud. Polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud. Kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: 30 kuud.
10 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 20 päeva jooksul. 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 60 päeva jooksul. 100 õhukese polümeerikattega tabletti sisaldav purk: pärast avamist kasutada 100 päeva jooksul.
6.4 Säilitamise eritingimused
Puuduvad erinõuded ravimi säilitamiseks ja käsitsemiseks.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Tabletipurk, mis sisaldab 10, 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti: valge polüpropüleenist tabletipurk, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on valge läbipaistmatu kork, mis sisaldab niiskuseimajat.
Tabletipurk, mis sisaldab 100 õhukese polümeerikattega tabletti: kõrge tihedusega polüetüleenist tabletipurk, millel on niiskuseimajat sisaldav polüpropüleenkork. Karp, mis sisaldab 1 tabletipurki 10, 28, 30 või 100 õhukese polümeerikattega. Karp, mis sisaldab 3 tabletipurki 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletiga. Karp, mis sisaldab 4 tabletipurki 30 õhukese polümeerikattega tabletiga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
897715
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.10.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Veebruar 2023