Phenhydan injektionslösung – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Epilepsia, epileptiline staatus. Krambiseisundid neurokirurgias.

süstelahus (50mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

PHENHYDAN INJEKTIONSLÖSUNG, 50 mg/ml süstelahus

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PHENHYDAN süstelahus ja milleks seda kasutatakse

Näidustused Epilepsia, epileptiline staatus. Krambiseisundid neurokirurgias.

Märkus: Fenütoiin ei ole efektiivne absanss-staatuse ravis ning febriilsete krampide ravis ja profülaktikas.

2. Mida on vaja teada enne PHENHYDAN süstelahuse kasutamist

PHENHYDAN süstelahust ei tohi kasutada

• kui te olete fenütoiini, muude hüdantoiinide (ravimid, millel on fenütoiiniga sarnane keemiline struktuur) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline
• kui teil on II või III astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad (südame ülejuhtehäire)
• kui teil on siinussõlme nõrkuse sündroom (südame ülejuhtehäire)
• kui teil on viimase kolme kuu jooksul olnud müokardiinfarkt (südameinfarkt) või kui teil esineb südame väljutusmahu vähenemine (vasaku vatsakese väljutusmaht alla 35%)
• kui teil on varem esinenud raske vere düskraasia (vere kahjustus) ja luuüdi kahjustus

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PHENHYDAN süstelahuse kasutamist pidage nõu oma arstiga

• kui teil on raske südamepuudulikkus
• kui teil on hingamispuudulikkus
• kui teil on raske hüpotensioon (süstoolne vererõhk alla 90 mmHg)
• kui teil on südame aeglane rütm (alla 50 lööki/min)

• kui teil on sinuatriaalne blokaad (südame ülejuhtehäire)
• kui teil on I astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad (südame ülejuhtehäire)
• kui teil on kodade virvendus või laperdus (ebakorrapärane ja liiga kiire südamerütm)
• kui olete ülitundlik teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes (nt karbamasepiin, lamotrigiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal). Sellisel juhul on teil suurem risk allergiliste reaktsioonide tekkeks ka PHENHYDAN süstelahuse kasutamisel
• kui olete Taiwani, Jaapani, Malaisia või Tai päritolu ja analüüsid on näidanud, et olete geenivariandi CYP2C9*3 kandja.

Fenütoiin võib vallandada absaansi- (lühiaegse teadvusekaotusega epilepsiahood) ja müokloonilisi hoogusid (lihastõmblustega kulgevad epilepsiahood) või neid raskendada.

Hoiatus: PHENHYDAN süstelahus sisaldab trometamooli – ettevaatust kasutamisel alkaloosi, neerupuudulikkuse ja hüperkaleemia tingimustes! Imikutel kasutada pärast hoolikat kaalumist, kas loodetav kasu imikule ületab võimalikud kaasuvad ohud ravimi kasutamisel!

Geneetiliselt determineeritud aeglase hüdroksüleerimisega (pärilik metaboolne häire, ravimite metaboliseerimise võime on aeglustunud) patsientidel võib ka mõõdukas annus esile kutsuda üleannustamise nähud. Sellisel juhul on vajalik ravimi plasmakontsentratsiooni määramine ning vastavalt sellele annuse vähendamine.

Kui esinevad annusest mittesõltuvad rasked allergilised kõrvaltoimed, peab ravi lõpetama, eriti oluline on see allergilise eksanteemi korral.

Väiksel hulgal inimestest, keda on ravitud antiepileptikumidega nagu fenütoiin, on esinenud enda vigastamise või enesetapumõtteid. Kui teil tekkivad sellised mõtted, siis võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

PHENHYDAN süstelahuse kasutamisel on täheldatud potentsiaalselt eluohtlikke nahalööbeid (Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi), mis ilmnevad esialgu kehatüvel tekkivate punakate märklauataoliste täppide või ringjate laikudena, mille keskel esineb sageli ville. Tähelepanu väärivate lisanähtude hulka kuuluvad haavandid suus, kõris, ninas, suguelunditel ja silma sidekestal (punased ja turses silmad). Potentsiaalselt eluohtlike nahalöövetega kaasnevad sageli ka gripitaolised sümptomid. Lööve võib progresseeruda laialdaselt levivateks villideks või naha koorumiseks. Tõsiste nahareaktsioonide tekkeoht on kõige suurem esimestel ravinädalatel. Kui teil on PHENHYDAN süstelahuse varasema kasutamise ajal tekkinud Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs, ei tohi te PHENHYDAN süstelahust mingil juhul uuesti kasutama hakata. Kui teil tekib lööve või nimetatud nahasümptomid, pöörduge kohe arsti poole ja öelge talle, et te kasutate seda ravimit.

Ravi ajal PHENHYDAN süstelahusega võivad tekkida tõsised nahareaktsioonid. See risk võib olla seotud Hiina ja Tai päritoluga ning võib samuti olla isikutel, kellel esineb geenivariatsioon. Kui te olete pärit sellisest regioonist ja kui teil on tuvastatud geenivariatsioon (HLA-B*1502), pidage enne ravi alustamist PHENHYDAN süstelahusega nõu oma arstiga. PHENHYDAN süstelahuse kasutamisega raseduse ajal kaasneb lootekahjustuste risk. Viljastumisvõimelised naised peavad PHENHYDAN süstelahusega ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt „Rasedus ja imetamine”).

Ravi ajal tuleb regulaarselt kontrollida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, verepilti, maksaensüüme (GOT, GPT, gamma-GT) ja aluselist fosfataasi (vereanalüüs, mis näitab luu häireid, nagu osteomalaatsia) (alguses kord kvartalis, seejärel 2 korda aastas). Lastel tuleb lisaks jälgida kilpnäärmetalitlust. Verepildi tulemuste alusel esineva mõõduka stabiilse leukopeenia (valgete vereliblede arvu vähenemine) ja üksikjuhtudel täheldatud gamma-GT sisalduse suurenemise korral ei ole vaja ravi katkestada.

Fenütoiini tuleb eriti ettevaatlikult manustada maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidele. Vajalikud on maksa- ja neerufunktsiooni regulaarsed kontrollid.

Ravimi vahetamine mõne teise, sama toimeainega ravimi vastu Ravimid, mis sisaldavad fenütoiini, imenduvad kehas erineval määral, sõltuvalt organismi võimest ravimit metaboliseerida. Teile vajaliku fenütoiini annuse määrab arst kindlaks eraldi. Põhjus on selles, et raviks vajalik annus on ainult natuke erinev annusest, mis võib olla kahjulik. Ühelt fenütoiini sisaldavalt ravimilt teisele üleminekul tuleb fenütoiini kontsentratsiooni veres määrata lühikeste ajavahemike järel ja need teeb kindlaks arst. Stabiilset fenütoiini kontsentratsiooni veres võib eeldada 5…14 ravipäeva järel igapäevaste võrdsete fenütoiini annuste juures. Seetõttu tuleb seni võetud fenütoiini annust võimaluse korral aeglaselt vähendada, samal ajal järk-järgult uuele ravimile (PHENHYDAN süstelahus) üle minnes. Liiga kiire ravimi ärajätmine võib põhjustada krampide sageduse suurenemist või epileptilist staatust (tõsine pikaajaline krampide vorm, millega kaasneb teadvuse kaotus). Enne fenütoiini sisaldava ravimi vahetamist pidage nõu oma arstiga.

Muud ravimid ja PHENHYDAN süstelahus Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Järgmised ained võivad vähendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: pidev fenobarbitaali, primidooni, karbamasepiini, vigabatriini või alkoholi kasutamine samaaegselt fenütoiiniga võib langetada fenütoiini plasmakontsentratsiooni. Ained, mis indutseerivad fenütoiini metabolismi maksas (nt lopinaviir, ritonaviir), ning reserpiin, sukralfaat, diasoksiid, nelfinaviir, teofülliin ja foolhape võivad samuti vähendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

Järgmised ained võivad suurendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: äge alkoholi tarvitamine, suukaudsed antikoagulandid (verehüübimisvastased ravimid), antibiootikumid (sh klooramfenikool, erütromütsiin, isoniasiid, trimetoprim, sulfoonamiidid), epilepsiavastased ravimid (etosuktsimiid, felbamaat, metsuktsimiid, okskarbasepiin, sultiaam, stiripentool, valproaat), antihistamiinikumid (tsimetidiin, ranitidiin), antimükootikumid (sh amfoteritsiin B, flukonasool, ketokonasool, mükonasool, itrakonasool), kaltsiumkanali blokaatorid (diltiaseem, nifedipiin), psühhotroopsed ravimid (fluoksetiin, tritsüklilised antidepressandid, viloksasiin), mittesteroidsed antireumaatilised ravimid, amiodaroon, bensodiasepiinid, tsükloseriin, disulfiraam, fluoropürimidiinid (nt fluorouratsiil või fluorouratsiili eelravimid nagu kapetsitabiin), halotaan, metüülfenidaat, omeprasool, paraaminosalitsüülhape (PAS), tiklopidiin ja tolbutamiid. Ravi kombineerimisel valproaadiga võib valproaat põhjustada vaba (valkudega seondumata) fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu ilma üldise fenütoiini plasmakontsentratsiooni muutuseta, suurendades kõrvaltoimete (eriti ajukahjustus) tekke ohtu. Vt ka lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“. Fenütoiini plasmakontsentratsiooni suurendavad koostoimed võivad põhjustada fenütoiini intoksikatsiooni sümptomeid. Ülalmainitud toimeaineid koos fenütoiiniga tarvitavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite ja fenütoiini suurenenud plasmakontsentratsiooni suhtes. Toimeained, mis võivad põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni vähenemist või suurenemist: tsiprofloksatsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, kloordiasepoksiid, diasepaam.

Fenütoiin mõjutab järgmisi aineid: Fenütoiin võib tõsta rifampitsiini plasmakontsentratsiooni. Fenütoiin võib indutseerida teiste ainete metabolismi maksas ja vähendada teiste ainete plasmakontsentratsiooni. Selle tagajärjeks võib olla teiste ainete annuse kohandamine. See kehtib näiteks järgmiste ainete kohta: epilepsiavastased ravimid (karbamasepiin, felbamaat, lakosamiid, lamotrigiin, stiripentool, valproaat), kasvajavastased ained (nt irinotekaan, paklitakseel, teniposiid), retroviirusvastased ained (nt lopinaviir, ritonaviir), kaltsiumikanali blokaatorid (nt nikardipiin, nimodipiin), immuunsupressiivsed ravimid (nt tsüklosporiin, takroliimus), müorelaksandid (nt alkuroonium, pankuroonium, vekuroonium), psühhotroopsed ravimid (paroksetiin, tritsüklilised antidepressandid), tetratsükliinid (nt doksütsükliin), suukaudsed antikoagulandid (nt rivaroksabaan, dabigatraan, apiksabaan, edoksabaan), statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin), afatiniib, albendasool, klosapiin, diasoksiid, digitoksiin, furosemiid, itrakonasool, kortikosteroidid, metadoon, östrogeenid, prasikvanteel, teofülliin, tenofoviiralafenamiid, tikagreloor, verapamiil, vitamiin D ja suukaudsed kontratseptiivid. Suukaudsete kontratseptiivide toime võib seetõttu olla ebakindel.

Muud koostoimed: Koostoimed on võimalikud propoksüfeeni ja salitsülaatidega. Metotreksaadi toksilisus võib suureneda. Fenütoiini toime võib väheneda, kui samaaegselt kasutatakse foolhapet. Kui te saate antikoagulantravi, tuleb vere hüübimise (koagulatsiooni) seisundit regulaarselt jälgida.

Paljud ülaltoodud fenütoiini koostoimed ei esine lühiajalisel PHENHYDAN süstelahuse kasutamisel.

PHENHYDAN süstelahus koos toidu ja alkoholiga PHENHYDAN süstelahusega ravi ajal tuleb vältida alkoholi tarbimist. Samaaegne alkoholi tarvitamine võib mõjutada ravimi toimet. Samaaegne maosondi kaudne enteraalne toitmine põhjustab fenütoiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu on nendel juhtudel soovitatav regulaarne fenütoiini plasmakontsentratsiooni määramine. Enne ja pärast fenütoiini manustamist on vajalik kahe tunni pikkune paastumine.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasedus PHENHYDAN süstelahus võib põhjustada raskeid väärarendeid. Kui te võtate raseduse ajal PHENHYDAN süstelahust, on teie lapsel väärarendite tekkerisk kuni 3 korda suurem kui epilepsiavastaseid ravimeid mittevõtvate naiste lastel. Teatatud on rasketest väärarenditest, sealhulgas kasvuhäired ning kolju, näo, küünte, sõrmede/varvaste ja südame väärarendid. Mõned neist võivad tekkida samaaegselt, osana loote hüdantoiini sündroomist. Raseduse ajal fenütoiini kasutanud emadel sündinud lastel on teatatud närvisüsteemi (aju) arenguhäiretest. Mõnedes uuringutes on näidatud, et fenütoiin avaldab negatiivset toimet üsas fenütoiiniga kokku puutunud laste närvisüsteemi arengule, samas kui teistes uuringutes seda toimet ei tuvastatud. Toimet närvisüsteemi arengule ei saa välistada.

Raseduse ajal fenütoiini saanud emade lastel on teatatud mitmest pahaloomuliste kasvajate, sh neuroblastoomi, juhust. Epilepsiavastaste ravimite ja teiste tegurite osa riski suurenemises ei ole siiski

kindlaks tehtud. Soovitav on emale profülaktiliselt manustada K1-vitamiini raseduse viimaste nädalate vältel ning vahetult pärast sündi lapsele, et ära hoida võimalikke hemorraagilisi tüsistusi vastsündinul.

Imetamine Fenütoiin eritub rinnapiima väikestes kogustes. Rinnapiimast võõrutamine ei ole üldiselt vajalik, kuid imikut tuleb jälgida ebapiisava kaaluiibe ja suurenenud unevajaduse suhtes. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Fenütoiinravi alguses, kui kasutatakse suuri annuseid või kombineeritakse teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega, võib reaktsioonikiirus oluliselt muutuda, mis mõjutab patsiendi võimet autot juhtida või teisi seadmeid ja masinaid käsitseda, seda sõltumata haigusest, mida ravitakse. Ravimi toime tugevneb ka samaaegsel alkoholi kasutamisel. Seetõttu võib tekkida suur töö- või liiklusõnnetuste oht. Esimestel ravipäevadel ei tohi juhtida autot, töötada masinatega ega teha ohtlikke toiminguid. Ärge töötage, kui te ei ole sobivas seisundis. Igal juhul otsustab teie arst vajaliku annuse teie seisundi järgi.

PHENHYDAN süstelahus sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 23 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes 5 ml ampullis. See on võrdne 1,2%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas PHENHYDAN süstelahust kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Hoiatus: Süstelahus on ette nähtud eranditult intravenoosseks kasutamiseks. Tuleb vältida subkutaanset või paravenoosset süstimist, sest aluseline süstelahus võib tekitada koenekroosi. PHENHYDAN süstelahuse lahusti võib kiirelt kahjustada plastikust (polükarbonaat) infusioonisüsteemi kraane. Vajalikud on eraldi veeniteed. PHENHYDAN süstelahus kahjustab kiiresti ka SAFSITE ohutuskonnektoreid, mida toodab B. Braun Melsungen AG Saksamaal ja seetõttu ei tohi neid koos kasutada. PHENHYDAN süstelahuse lahjendamine või teiste ravimite lisamine PHENHYDAN süstelahusesse ei ole lubatud, kuna fenütoiin kristalliseerub välja.

Annustamisõpetus

Epileptiline staatus, epilepsiahoogude sage kordumine. Täiskasvanud Algannus on 250 mg fenütoiini (1 ampull PHENHYDAN süstelahust), maksimaalne lubatav süstekiirus on 25 mg/min. Kui hood ei möödu 20…30 minutiga, võib annust korrata. Kui algannus peatab krambihood, võib teostada kiiret fenütoiiniga küllastamist järgnevate 250 mg fenütoiini manustamistega 1,5…6-tunniste vahedega. Maksimaalne ööpäevane annus on 17 mg/kg kehakaalu kohta või 1500 mg fenütoiini. Võimalusel jätkata ravi suukaudse manustamisega. Epileptilise staatuse ravis on olulised kõik üldised intensiivravi võtted - aspiratsiooni vältimine, vabade õhuteede säilitamine, kardiovaskulaarsüsteemi monitoorimine ning patsiendi asendi jälgimine. Kindlustada tuleb pidev EKG, vererõhu ning neuroloogilise leiu monitoorimine. Kontrollima peab ka ravimi plasmakontsentratsiooni. Käepärast peavad olema patsiendi elustamise vahendid.

Lapsed vanuses kuni 12 aastat Üldiselt vajavad lapsed suuremaid fenütoiini annuseid kui täiskasvanud. Epileptilise staatuse raviks alla 12-aastastel lastel on maksimaalne lubatav annus esimesel päeval 30 mg/kg kehakaalu kohta, teisel päeval 20 mg/kg kohta, kolmandal päeval 10 mg/ kg kohta. Suurim lubatav infusioonikiirus on 1,0 mg/kg kohta minutis. Lapsi tuleb jälgida sarnaselt täiskasvanutele. Kasutamise viis ja kestus Kõrvalnähtude ärahoidmiseks tuleb PHENHYDAN süstelahust süstida väga aeglaselt. Ei tohiks süstida kiiremini kui 25…50 mg (0,5…1,0 ml)/minutis. PHENHYDAN süstelahust tuleb veeni manustada ettevaatusega ning vererõhku ja EKG-d jälgides. Hemodünaamilisi kõrvaltoimeid võib enamasti ära hoida aeglase manustamisega. Siinusbradükardia (fenütoiini intravenoosse manustamise kõrvaltoime) reageerib kiirelt ja hästi atropiini või ortsiprenaliini manustamisele. Tavalisemad kõrvaltoimed liiga kiire intravenoosse manustamise puhul on hüpotensioon ja/või kesknärvisüsteemi toimed, eriti cor pulmonale või aju arterioskleroosiga patsientidel.

Äkiline ravimi ärajätmine võib põhjustada krampide sageduse tõusu või kutsuda esile epileptilise staatuse. Seepärast tuleb võimalusel annust aeglaselt vähendada, samaaegselt suurendades teise antiepileptilise ravimi annust. Suhteliselt kitsa terapeutilise laiuse ning erinevate ravimvormide erineva biosaadavuse tõttu ei soovitata ühelt preparaadilt teisele üleminekut ilma ravimi(te) plasmakontsentratsiooni(de) jälgimiseta.

Kui te kasutate PHENHYDAN süstelahust rohkem, kui ette nähtud Seda ravimit manustab teile meditsiinitöötaja. Kui teile tundub, et teile on manustatud PHENHYDAN süstelahust ettenähtust rohkem, rääkige sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele.

Mürgistuse/üleannustamise sümptomid Üleannustamise varased sümptomid on diploopia, nüstagm, treemor, pearinglus, iiveldus, ebamugavustunne kõhus, düsartria, segasusseisund ja tserebellaarne ataksia. Lisaks on toksiliste plasmakontsentratsioonidega seoses teatatud hüperglükeemiast. Raske intoksikatsiooni korral võib patsient muutuda komatoosseks, pupillaarrefleksid madalduvad ning võib areneda hüpotensioon. Võivad tekkida pöördumatud tserebellaarsed degeneratiivsed muutused. On võimalik letaalne lõpe tingituna tsentraalsest hingamise pärssumisest.

Mürgistuse ravi Ravi fenütoiiniga tuleb katkestada ning mõõta ravimi plasmakontsentratsiooni. Plasmakontsentratsioon võib lühiajaliselt suureneda isegi ravimi ärajätmise järgselt. Esimesed abinõud on maoloputus, aktiivsöe manustamine ning intensiivravi eluliste funktsioonide tagamiseks. Hemodialüüs, forsseeritud diurees ning peritoneaaldialüüs ei ole eriti efektiivsed. Hemoperfusiooni, täieliku plasmavahetuse või transfusiooni empiiriline kogemus on vähene. Seetõttu on soovitatav kasutada toetavat intensiivravi ilma erilise detoksikatsioonita, kuid koos plasmakontsentratsiooni jälgimisega.

Kui te unustate PHENHYDAN süstelahust kasutada Seda ravimit manustab teile meditsiinitöötaja. Kui teile tundub, et PHENHYDAN süstelahuse annus on vahele jäänud, rääkige sellest kohe oma arstile või meditsiiniõele.

Kui te lõpetate PHENHYDAN süstelahuse kasutamise Kui soovite ravi lõpetada, peate kõigepealt nõu pidama oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi kasutamist arstiga nõu pidamata. Vastasel juhul võib ravi ebaõnnestuda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Annuse suurusest sõltuvad kõrvaltoimed tekivad kolmandikul fenütoiiniga ravitavatest patsientidest. Kõrvaltoimete vallandumine on sageli seotud fenütoiini suurte plasmakontsentratsioonidega (üle 20 μg/ml) või kombinatsioonravi kasutamisega. Kõrvaltoimed on enamasti taaspöörduvad ja ravi katkestamine on harva vajalik. Mürgistuse vältimiseks annuse suurusest sõltuvate kõrvaltoimete ilmnemisel on vajalik raviplaani korrigeerimine ja fenütoiini annuse vähendamine.

Kroonilise üleannustamise korral võivad tekkida pilgu fiksatsioon, isukaotus, oksendamine, kaalukaotus, apaatia ja sedatsioon, taju ja teadvuse häired, mõnikord ka kooma (sügav teadvuse kaotus).

Pöördumatust tserebellaarsest atroofiast (väikeaju degeneratsioon) on teatatud üksikutel juhtudel, kui fenütoiini plasmakontsentratsioon on pikaajaliselt üle 25 µg/ml või raske üleannustamise korral.

Kui patsient ei ole varem kasutanud raviks fenütoiini, siis liiga kiire intravenoosne manustamine võib tekitada ajutisi sümptomeid nagu pearinglus, oksendamine ja suukuivus, mis tavaliselt taanduvad 60 minutiga.

Esineda võivad järgmised kõrvaltoimed:

Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10-st):

• pearinglus, peavalu, ärrituvus, väsimus
• diploopia (kahelinägemine), nüstagm (silmade tahtmatud liigutused)
• ataksia (tasakaaluhäired), kõrgsageduslik rahuoleku treemor, düskineesiad (kontrollimatud liigutused)
• kõnehäired, mälu ja intellektuaalse talitluse häired

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

• võib tekkida (peamiselt intravenoosse manustamise korral) asüstoolia (südamelöökide puudumine), mis on tingitud siinussõlme (südame erutuskoht) pärssimisest, juhtivuse blokaad ja täieliku AV blokaadiga ventrikulaarse rütmi mahasurumine (juhtivuse blokaad koja ja vatsakese vahel)
• liigne karvakasv (hirsutism) noortel tüdrukutel ja naistel
• annusest sõltumatu igemete hüperplaasia (igemete paksenemine), naha hüperpigmentatsioon või hüpertrihhoos (karvakasv)
• annusest sõltumatult: Täheldatud on potentsiaalselt eluohtlikke nahalööbeid (Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi). Vt lõik 2.
• annusest sõltumatu allergilised eksanteemid, vererakkude arvu muutused (leukopeenia, valgete vereliblede vähenemine või trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine) või maksatalitluse häired. Sellistel juhtudel soovitatakse fenütoiini kasutamine katkestada. Te peate kohe pöörduma oma arsti poole. Sümptomid võivad mööduda ka annuse vähendamisel.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• vatsakeste fibrillatsioon
• võivad esineda arütmogeensed toimed südame rütmihäirete muutumise või sageduse suurenemise näol, mis võivad viia südametalitluse raske häire, mõnikord ka südameseiskuse tekkimiseni

• ventrikulaarse (südame kamber) rütmi kiirenemine, mis on tingitud AV sõlme (südame erutatavuse juhtekoht koja ja vatsakese vahel) refraktaarperioodi lühenemisest. Kodade fibrillatsioon ja laperdus ei allu ravile fenütoiiniga.
• vererõhu langus ja olemasoleva südame- või hingamispuudulikkuse raskenemine (vähenenud südame- või kopsumaht), peamiselt intravenoosse kasutamise korral
• flebiit süstekohal, nagu ka lilla kinda sündroom (käte või jalalabade valulik lilla turse, mis võib põhjustada nekroosi) ja alkaloos, kui suuri fenütoiini annuseid manustatakse intravenoosselt (fenütoiini lahus on tugevalt aluseline)
• osteomalaatsia (luude pehmenemine) tundlikel ja kaltsiumi ainevahetushäiretega patsientidel. On olnud teateid luude kahjustustest, sealhulgas osteopeeniast, osteoporoosist (luude hõrenemine) ja luumurdudest. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te saate pikaajalist epilepsiavastast ravi, teil on esinenud osteoporoosi või te tarvitate steroide.
• sekundaarne hüperparatüreoos (seisund, kus kõrvalkilpnäärmed toodavad rohkem hormooni ja see põhjustab luuhõrenemist)
• kilpnäärme talitlushäire, eriti lastel
• entsefalopaatia (ajukahjustus) selliste sümptomitega nagu krampide suurenenud esinemissagedus, apaatia (aje puudumine), stuupor (ärkveloleku vähenemine), lihastoonuse vähenemine ja lihaste nõrkus, koreoidne düskineesia (kontrollimatud liigutused) ja generaliseerunud EEG muutused, eelkõige pikaajalise ravi korral fenütoiiniga kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, eriti valproehappega
• pikaajalise ravi korral fenütoiiniga polüneuropaatia (närvifunktsiooni halvenemine, mille sümptomid on valu, põletustunne ja tundehäired)
• müasteeniline sündroom (lihaste nõrkus), mis laheneb ravi katkestamisel fenütoiiniga
• megaloblastiline aneemia (verehäire), peamiselt foolhappe puuduse tõttu
• ägedate porfüüria atakkide (haigus, mille korral kuhjub maksas porfüriin) vallandumine
• annusest sõltumatud rasked allergilised reaktsioonid kuni ülitundlikkussündroomini, sealhulgas DRESS-i sündroom: eksfoliatiivne dermatiit (naha pealmise kihi villid ja koorumine, naha põletikuline ketendamine, nahapunetus, millega kaasnevad muutused nahas ja naha veritsemine), palavik, lümfisõlmede turse, hematopoeetiliste organite ja luuüdi talitlushäire; maksatalitluse häired, mis mõnikord mõjutavaid muid organsüsteeme. Sellistel juhtudel tuleb ravi fenütoiiniga kohe lõpetada.
• allergiline ristreaktsioon teiste epilepsiavastaste ravimitega
• mõnede valgete vereliblede arvu tugev vähenemine (agranulotsütoos)
• raske aneemia (kehvveresus), mis on tingitud vereloomehäiretest (puhas punalibleaplaasia, aplastiline aneemia)
• süsteemne autoimmuunhaigus koos selliste sümptomitega nagu palavik, kurnatus, lööve, liigeste valu, tundlikkus päikesevalguse suhtes (süsteemne erütematoosluupus)
• immuunsüsteemi häire, mis põhjustab nahalööbeid (naha erütematoosluupus)
• unisus
• antikehade häired (immunoglobuliinide anomaaliad, eriti hüpogammaglobulineemia)
• vere glükoosisisalduse suurenemine, eelkõige siis, kui fenütoiini sisaldus veres on toksiline

Lapsed ja noorukid Fenütoiini kõrvaltoimete profiil on täiskasvanutel ja lastel üldjoontes sarnane. Lastel ja kehva suuhügieeniga inimestel esineb sagedamini igemete hüperplaasiat (igemete paksenemist). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PHENHYDAN süstelahust säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimus.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PHENHYDAN süstelahus sisaldab

• Toimeaine on fenütoiin. 5 ml PHENHYDAN süstelahust (1 ampull) sisaldab 271,8 mg naatriumfenütoiini, mis vastab 250 mg fenütoiinile(50 mg/ml).
• Abiained on α-tetrahüdrofurfurüül-ω-hüdroksüoligo-(oksüetüleen)-1(2) (glükofurool 75) lahustina, dinaatriumedetaat, vesi.

Kuidas PHENHYDAN süstelahus välja näeb ja pakendi sisu PHENHYDAN süstelahus on selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus.

Pakendis on 5 ampulli, üks ampull sisaldab 5 ml süstelahust.

Müügiloa hoidja ja tootja DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Müügiloa hoidja esindaja Eestis: Medfiles OÜ Kastani 42 50410 Tartu Telefon 730 5415

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2022.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PHENHYDAN INJEKTIONSLÖSUNG, 50 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 ml lahust (1 ampull) sisaldab 271,8 mg naatriumfenütoiini, mis vastab ekvivalentne 250 mg fenütoiinile (50 mg/ml). INN. Phenytoinum Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga 5 ml ampull sisaldab 23 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Süstelahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia, epileptiline staatus. Krambiseisundid neurokirurgias. Märkus: PHENHYDAN süstelahus ei ole efektiivne absanss-staatuse korral ning febriilsete krampide ravis ja profülaktikas.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

PHENHYDAN süstelahus on ettenähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks!

Epileptiline staatus, epilepsiahoogude sage kordumine.

Annustamine Täiskasvanud Algannus on 250 mg fenütoiini (1 ampull PHENHYDAN süstelahust), maksimaalne lubatav süstekiirus on 25 mg/min. Kui hood ei möödu 20…30 minutiga, võib annust korrata. Kui algannus peatab krambihood, võib teostada kiiret fenütoiiniga küllastamist järgnevate 250 mg fenütoiini manustamistega 1,5…6-tunniste vahedega. Maksimaalne ööpäevane annus on 17 mg/kg kehakaalu kohta või 1500 mg fenütoiini. Võimalusel jätkata ravi suukaudse manustamisega. Epileptilise staatuse ravis on olulised kõik üldised intensiivravi võtted - aspiratsiooni vältimine, vabade õhuteede säilitamine, kardiovaskulaarsüsteemi monitoorimine ning patsiendi asendi jälgimine. Kindlustada tuleb pidev EKG, vererõhu ning neuroloogilise leiu jälgimine. Kontrollida tuleb ka ravimi plasmakontsentratsiooni. Käepärast peavad olema patsiendi elustamise vahendid.

Lapsed vanuses kuni 12 aastat Üldiselt vajavad lapsed fenütoiini suuremaid annuseid kui täiskasvanud. Epileptilise staatuse raviks alla 12-aastastel lastel on maksimaalne lubatav annus esimesel päeval 30 mg/kg kehakaalu kohta, teisel päeval 20 mg/kg kohta, kolmandal päeval 10 mg/ kg kohta. Suurim lubatav infusioonikiirus on 1,0 mg/kg kohta minutis. Lapsi tuleb jälgida sarnaselt täiskasvanutele.

Manustamisviis PHENHYDAN süstelahus on ettenähtud eranditult intravenoosseks kasutamiseks. Vältida tuleb nahaalust või paravenoosset süstimist, sest aluseline süstelahus võib tekitada koenekroosi. PHENHYDAN süstelahust ei tohi lisada ühelegi teisele ravimpreparaadile, sest fenütoiin kristalliseerub välja. Kõrvaltoimete ärahoidmiseks tuleb PHENHYDANi süstida väga aeglaselt. Ei tohiks süstida kiiremini kui 25…50 mg (0,5…1,0 ml)/minutis. PHENHYDAN süstelahust tuleb veeni manustada ettevaatusega ning vererõhku ja EKG-d jälgides. Hemodünaamilisi kõrvaltoimeid võib enamasti ära hoida aeglase manustamisega. Siinusbradükardia (fenütoiini infusiooni kõrvalnäht) reageerib kiirelt ja hästi atropiini või ortsiprenaliini manustamisele. Tavalisemad kõrvaltoimed liiga kiire infusiooni puhul on hüpotensioon ja/või kesknärvisüsteemi toimed, eriti cor pulmonale või aju arterioskleroosiga patsientidel. Äkiline ravimi ärajätmine võib põhjustada krampide sageduse tõusu või kutsuda esile epileptilise staatuse. Seepärast tuleb annust võimalusel vähendada aeglaselt, samaaegselt suurendades teise antiepileptilise ravimi annust. Suhteliselt kitsa terapeutilise laiuse ning erinevate ravimvormide erineva biosaadavuse tõttu ei soovitata ühelt preparaadilt teisele üleminekut ilma ravimi(te) plasmakontsentratsiooni(de) jälgimiseta.

4.3 Vastunäidustused

Fenütoiini kasutamine ei ole lubatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine, teiste hüdantoiinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• atrioventrikulaarse (AV) blokaadi II või III aste
• siinussõlme nõrkuse sündroom
• 3 kuu jooksul pärast müokardiinfarkti või juhtudel, kui südame löögimaht on langenud (vasaku vatsakese väljutusfraktsioon väiksem kui 35%)
• eelnevalt esinev äge veredüskraasia ja luuüdi kahjustus

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fenütoiini tuleb erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) kasutada järgmistel juhtudel:

• väljendunud südamepuudulikkus
• hingamispuudulikkus
• väljendunud hüpotensioon (süstoolne vererõhk alla 90 mmHg)
• bradükardia (alla 50 löögi minutis)
• sinuatriaalne blokaad
• AV blokaadi I aste
• kodade laperdus ja virvendus

Kui esinevad annusest mittesõltuvad rasked allergilised kõrvaltoimed, peab ravi lõpetama; eriti oluline on see allergilise eksanteemi tekke korral.

Teisi preparaate ei tohi segada PHENHYDAN süstelahusega! Pikaajalise ravi korral ja pärast üleminekut fenütoiini sisaldavale ravimile (nt tabletid) tuleb ravi jälgida esimese kolme kuu jooksul iga kuu ja seejärel kord poole aasta jooksul; läbi tuleb viia regulaarne verepildi

ja maksaensüümide (GOT, GPT; gamma-GT) analüüs. Kontrollida tuleb ka fenütoiini plasmasisaldust, aluselist fosfataasi ja imikueas kilpnäärmetalitlust. Verepildi tulemuste alusel esineva mõõduka stabiilse leukopeenia ja üksikjuhtudel täheldatud gamma GT sisalduse suurenemise korral ei ole vaja ravi katkestada.

Fenütoiini tuleb eriti ettevaatlikult manustada maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidele. Vajalikud on regulaarsed kontrollid.

Süstelahus on mõeldud ainult intravenoosseks manustamiseks, sest intramuskulaarse manustamise korral on imendumine viivitub ja ebausaldusväärne. Vältida tuleb subkutaanset või paravenoosset süstimist, sest aluseline süstelahus võib tekitada koenekroosi.

PHENHYDAN süstelahuse lahusti võib kiirelt kahjustada plastikust (polükarbonaat) infusioonisüsteemi kraane. Vajalikud on eraldi veeniteed. PHENHYDAN süstelahus kahjustab kiiresti ka SAFSITE ohutuskonnektoreid, mida toodab B. Braun Melsungen AG Saksamaal ja seetõttu ei tohi neid koos kasutada. Süstelahust ei tohi lahjendada või viia kokku lahustega, mida kasutatakse veeniteede läbivoolutamiseks! Fenütoiin võib vallandada absaansi- ja müokloonilisi hoogusid või neid raskendada.

Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism fenütoiini saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Nahareaktsioonid Fenütoiini kasutamisel on täheldatud eluohtlikke nahareaktsioone, Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja epidermise toksilist nekrolüüsi (TEN). Patsiente tuleb nähtude ja sümptomite osas nõustada ja nahareaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi tekkeoht on kõige suurem esimestel ravinädalatel. Kui ilmnevad Stevensi-Johnsoni sündroomi või epidermise toksilise nekrolüüsi nähud või sümptomid (nt progressiivne nahalööve, mis esineb tihti koos villidega või kolletega limaskestas), tuleb fenütoiini kasutamine lõpetada. Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilise nekrolüüsi ravi on kõige tulemuslikum varajase diagnoosimise ning kahtlustäratavate ravimite kasutamise kohesel lõpetamisel. Kasutamise varajast lõpetamist seostatakse parema prognoosiga. Kui patsiendil on fenütoiini kasutamise ajal tekkinud Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs, ei tohi see patsient hakata fenütoiini mingil juhul uuesti kasutama. Fenütoiinravi saavatel Tai ja Hiina päritolu patsientide ning neil esineva HLA-B*1502 vahel on täheldatud tugevat seost Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) tekkimisel. HLA-B*1502-positiivsetel patsientidel võib fenütoiini kasutada ainult juhul, kui kasulikkus ületab võimalikud riskid. Europiididel ja jaapanlastel on HLA-B*1502 alleeli esinemissagedus äärmiselt väike ja seega ei saa praegu otsustada riskisuhte üle. Riskisuhte kohta teistel rahvustel ei ole praegu piisavalt andmeid.

Fenütoiini kasutavatel patsientidel on täheldatud tõsise ülitundlikkusreaktsiooni (DRESS - ravimi kasutamisel tekkiv lööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptoomidega) tekkimist. DRESS’i iseloomustab nahalööve, palavik, lümfisõlmede suurenemine ja siseorganite haaratus.

Juhtkontrolliga ülegenoomsetes seose uuringutes Taiwani, Jaapani, Malaisia ja Tai päritoluga patsientidel on tuvastatud raskete nahaga seotud kõrvaltoimete tekkeriski suurenemine halvenenud funktsiooniga CYP2C9*3 variandi kandjatel.

Ravimi kasutamisel on risk allergiliste ristreaktsioonide tekkeks teiste epilepsiavastaste ravimitega (nt karbamasepiin, lamotrigiin,okskarbasepiin, fenobarbitaal). Patsientidel, kellel on esinenud ülitundlikkusreaktsioonid teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes, on suurem risk ülitundlikkuse tekkeks ka fenütoiini kasutamisel.

Fertiilses eas naised Rasedal naisel kasutatud fenütoiin võib loodet kahjustada. Prenataalne ekspositsioon fenütoiinile võib suurendada raskete kaasasündinud väärarendite ja teiste arenguhäirete tekkeriski (vt lõik 4.6). Lühiajaliselt (erakorralistes olukordades) kasutatud fenütoiini korral ei ole lootekahjustuste tekkeriski suurus teada. Fertiilses eas naistel võib PHENHYDAN süstelahust kasutada ainult kliinilise vajaduse korral ning naisele tuleb võimalusel selgitada, et fenütoiini kasutamine raseduse ajal võib olla lootele kahjulik. Hädaolukorras tuleb hinnata lootekahjustuse ohtu, võttes arvesse epilepsia, epileptilise seisundi (status epilepticus) või neuroloogilise operatsiooni ajal krambihoogude tekkega seotud riski nii lootel kui ka rasedal. Fertiilses eas naistel tuleb enne fenütoiiniga ravi alustamist kaaluda rasedustesti tegemist. Ensüüme indutseeriva toime tõttu võib PHENHYDAN süstelahus põhjustada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toime kadumist (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

CYP2C9 vahendatud metabolism Fenütoiini metaboliseeritakse ensüümi CYP450 CYP2C9 vahendusel. Vähenenud funktsiooniga CYP2C9*2 või CYP2C9*3 variantide kandjatel (CYP2C9 substraate mõõduka kiirusega või aeglaselt metaboliseerijatel) võib olla risk fenütoiini kontsentratsiooni suurenemiseks plasmas ja selle tagajärjel tekkivaks toksilisuseks. Patsientidel, kes on teadaolevalt vähenenud funktsiooniga CYP2C9*2 või *3 alleelide kandjad, soovitatakse hoolikalt jälgida kliinilist ravivastust ja vajalik võib olla fenütoiini kontsentratsiooni jälgimine plasmas.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 23 mg naatriumi ühes 5 ml ampullis, mis on võrdne 1,2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmised toimeained mõjutavad fenütoiini:

Toimeained, mis võivad vähendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: Pidev fenobarbitaali, primidooni, karbamasepiini, vigabatriini või alkoholi kasutamine samaaegselt fenütoiiniga võib langetada fenütoiini plasmakontsentratsiooni. Ained, mis on tsütokroom P-450 süsteemi indutseerijad (enamjaolt CYP 2C9 ja 2C19 isoensüümid), nt lopinaviir ja ritonaviir, võivad vähendada fenütoiini plasmasisaldust. Reserpiin, sukralfaat, diasoksiid, nelfinaviir, teofülliin ja foolhape võivad samuti langetada fenütoiini plasmakontsentratsiooni.

Järgnevad toimeained võivad suurendada fenütoiini plasmakontsentratsiooni: Äge alkoholi tarvitamine, suukaudsed antikoagulandid, antibiootikumid (sh klooramfenikool, erütromütsiin, isoniasiid, trimetoprim, sulfoonamiidid), epilepsiavastased ravimid (etosuktsimiid, felbamaat, metsuktsimiid, okskarbasepiin, sultiaam, stiripentool, valproaat), antihistamiinikumid (tsimetidiin, ranitidiin), antimükootikumid (sh amfoteritsiin B, flukonasool, ketokonasool, mükonasool, itrakonasool), kaltsiumkanali blokaatorid (diltiaseem, nifedipiin), psühhotroopsed ravimid (fluoksetiin,

tritsüklilised antidepressandid, viloksasiin), mittesteroidsed antireumaatilised ravimid, amiodaroon, bensodiasepiinid, tsükloseriin, disulfiraam, fluoropürimidiinid (nt fluorouratsiil või fluorouratsiili eelravimid nagu kapetsitabiin), halotaan, metüülfenidaat, omeprasool, paraaminosalitsüülhape (PAS), tiklopidiin ja tolbutamiid. Fenütoiini suurenenud plasmakontsentratsiooni tekitavad koostoimed võivad põhjustada fenütoiini intoksikatsiooni. Ülalmainitud toimeaineid koos fenütoiiniga tarvitavaid patsiente tuleb regulaarselt jälgida fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite ja fenütoiini suurenenud plasmakontsentratsiooni suhtes. Kombineerimisel valproaadiga võib valproaat põhjustada vaba (valkudega seondumata) fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu ilma üldise fenütoiini plasmakontsentratsiooni muutuseta, suurendades kõrvaltoimete (eriti ajukahjustus) tekke ohtu. Vt ka lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“.

Toimeained, mis võivad põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni vähenemist või suurenemist: tsiprofloksatsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, kloordiasepoksiid, diasepaam. Fenütoiin mõjutab järgmisi toimeaineid: Fenütoiin võib suurendada rifampitsiini plasmakontsentratsiooni. Fenütoiin indutseerib tsütokroom P-450 süsteemi (valdavalt tsütokroom 3A4 isoensüümi). Tsütokroom P-450 süsteemi kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioonid võivad seega langeda ja on võimalik, et annuseid tuleb kohandada kliinilise vajaduse järgi. See kehtib näiteks järgmiste ainete kohta: epilepsiavastased ravimid (karbamasepiin, felbamaat, lakosamiid, lamotrigiin, stiripentool, valproaat), kasvajavastased ained (nt irinotekaan, paklitakseel, teniposiid), retroviirusvastased ained (nt lopinaviir, ritonaviir), kaltsiumikanali blokaatorid (nt nikardipiin, nimodipiin), immuunsupressiivsed ravimid (nt tsüklosporiin, takroliimus), müorelaksandid (nt alkuroonium, pankuroonium, vekuroonium), psühhotroopsed ravimid (paroksetiin, tritsüklilised antidepressandid), tetratsükliinid (nt doksütsükliin), suukaudsed antikoagulandid (nt rivaroksabaan, dabigatraan, apiksabaan, edoksabaan), statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin), albendasool (väheneb aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon), klosapiin, diasoksiid, digitoksiin, furosemiid, itrakonasool, kortikosteroidid, metadoon, östrogeenid, prasikvanteel, teofülliin, tikagreloor, verapamiil, vitamiin D ja suukaudsed kontratseptiivid. Suukaudsete kontratseptiivide toime võib seetõttu olla ebakindel.

Fenütoiin võib muuta tenofoviiralafenamiidi ja afatiniibi seerumisisaldust P-glükoproteiini indutseerimise tõttu. Muud koostoimed: Koostoimed on võimalikud propoksüfeeni ja salitsülaatidega. Metotreksaadi toksilisus võib suureneda. Fenütoiini ja valproaadi samaaegset kasutamist on seostatud valproaadiga seotud hüperammoneemia tekkeriski suurenemisega. Nende kahe ravimiga samaaegselt ravitavaid patsiente tuleb jälgida hüperammoneemia nähtude ja sümptomite suhtes. Fenütoiini toime võib väheneda, kui samaaegselt kasutatakse foolhapet. Paljud ülaltoodud fenütoiini koostoimed ei esine lühiajalisel PHENHYDAN süstelahuse kasutamisel. Patsientidel, kes saavad antikoagulantravi, tuleb regulaarselt jälgida koagulatsiooni näitajaid. Samaaegne maosondi kaudne enteraalne toitmine põhjustab fenütoiini vähenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu on nendel juhtudel soovitatav regulaarne fenütoiini plasmakontsentratsiooni määramine. Enne ja pärast fenütoiini manustamist on vajalik kahe tunni pikkune paastumine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fenütoiini võib raseduse ja imetamise ajal kasutada ainult pärast hoolikat võimaliku kasu ning riski hindamist.

Rasedus Fenütoiin läbib inimestel platsentabarjääri. Prenataalne ekspositsioon fenütoiinile võib suurendada kaasasündinud väärarendite ja teiste arenguhäirete tekkeriski. Inimestel on rasedusaegne ekspositsioon fenütoiinile seotud väärarendite 2...3 korda suurema esinemissagedusega kui üldpopulatsioonis, kus väärarendeid esineb 2...3%. Raseduse ajal fenütoiini kasutavatel epilepsiat põdevatel naistel sündinud lastel on kas eraldi või osana loote hüdantoiini sündroomist teatatud väärarenditest, nt orofatsiaalsed lõhed, südame väärarendid, kraniofatsiaalsed väärarendid, küünte ja sõrmede/varvaste hüpoplaasia ning kasvuanomaaliad (sh mikrotsefaalia ja prenataalne kasvupeetus). Raseduse ajal fenütoiini eraldi või koos teiste epilepsiaravimitega kasutanud, epilepsiaga naistel sündinud lastel on teatatud närvisüsteemi arenguhäiretest. Looteeas fenütoiiniga kokku puutunud laste närvisüsteemi arenguhäiretega seotud uuringute tulemused on vastuolulised ja riski ei saa välistada. Raseduse ajal fenütoiini saanud emade lastel on teatatud mitmest pahaloomuliste kasvajate, sh neuroblastoomi, juhust. Epilepsiavastaste ravimite ja teiste tegurite osa riski suurenemises ei ole siiski kindlaks tehtud. Raseduse ajal võib PHENHYDAN süstelahust kasutada ainult kliinilise vajaduse korral ning naisele tuleb võimalusel selgitada, et see võib olla lootele kahjulik. Soovitav on emale profülaktiliselt manustada K1-vitamiini raseduse viimaste nädalate vältel ning vahetult pärast sündi lapsele, et ära hoida võimalikke hemorraagilisi tüsistusi vastsündinul.

Imetamine Fenütoiin eritub rinnapiima väikestes kogustes. Rinnapiimast võõrutamine ei ole üldiselt vajalik, kuid imikut tuleb jälgida ebapiisava kaaluiibe ja suurenenud unevajaduse suhtes.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Fenütoiinravi alguses, kui kasutatakse suuri annuseid või kombineeritakse teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega, võib reaktsioonikiirus oluliselt muutuda, mis mõjutab patsiendi võimet autot või teisi seadmeid ja masinaid juhtida, seda sõltumata haigusest, mida ravitakse. Ravimi toime tugevneb ka samaaegsel alkoholi kasutamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt nende esinemussagedusele järgnevalt:

väga sage (≥1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Annusest sõltuvad kõrvaltoimed Annuse suurusest sõltuvad kõrvaltoimed tekivad kolmandikul fenütoiiniga ravitavatest patsientidest. Kõrvaltoimete vallandumine on sageli seotud fenütoiini kõrgete plasmakontsentratsioonidega (üle 20 μg/ml) või kombinatsioonravi kasutamisega. Kõrvaltoimed on enamasti taaspöörduvad ja ravi katkestamine on harva vajalik. Fenütoiini kasutamise korral teadaolevad annuse suurusest sõltuvad kõrvaltoimed on:

Närvisüsteemi häired Diplopia, nüstagm, ataksia, pearinglus, peavalu, ärrituvus, kõrgsageduslik rahuoleku treemor, düskineesiad, kõnehäired, väsimus, somnolentsus, mälu ja intellektuaalse talitluse häired. Mürgistuse

vältimiseks annuse suurusest sõltuvate kõrvaltoimete ilmnemisel on vajalik raviplaani korrigeerimine ja fenütoiini annuse vähendamine. Kroonilise üleannustamise korral võivad tekkida pilgu fiksatsioon, isukaotus, oksendamine, kaalukaotus, apaatia ja sedatsioon, taju ja teadvuse häired, mõnikord ka kooma. Kui patsient ei ole varem kasutanud raviks fenütoiini, siis liiga kiire intravenoosne manustamine võib tekitada ajutisi sümptomeid nagu pearinglus, oksendamine ja suukuivus, mis tavaliselt taanduvad 60 minutiga. Võib tekkida entsefalopaatia, mille väljenduseks on krampide sagenemine, tahtejõuetus, stuupor, lihashüpotoonia, koreaatilised düskineesiad ja generaliseerunud muutused EEG-s. See kehtib eelkõige pikaajalise ravi kohta fenütoiiniga kombinatsioonis teiste epilepsiavastaste ravimitega, eriti aga valproehappega. Pöördumatust tserebellaarsest atroofiast on teatatud üksikutel juhtudel, kui fenütoiini plasmakontsentratsioon on pikaajaliselt üle 25 µg/ml või raske üleannustamise korral. Pikaajaline ravi fenütoiiniga võib põhjustada polüneuropaatiat. Üksikjuhtudel on kirjeldatud müasteenilist sündroomi, mis fenütoiinravi katkestamise järel möödub. Südame ja vaskulaarsed häired Harvadel juhtudel, põhiliselt intravenoosse manustamise korral, võib vallanduda asüstoolia tingituna siinussõlme inhibeerimisest, ülejuhte blokaadist ja ventrikulaarse rütmi supressioonisttäieliku AV blokaadiga. Üksikjuhtudel on tekkinud vatsakeste fibrillatsioon. Fenütoiini arütmogeensed toimed südame arütmia intensiivistumisena või arütmia muutustena võivad põhjustada raske südametalitluse häire võimaliku südameseiskumisega. Kodade fibrillatsioon ja laperdus ei allu ravile fenütoiiniga. Ventrikulaarne rütm võib kiireneda hoolimata AV sõlme refraktaarse perioodi võimalikust lühenemisest. Intravenoosse kasutamise korral võib vererõhk alaneda ning eelnev südame- või hingamispuudulikkus ägeneda.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Fenütoiini suure annuse intravenoosne manustamine võib tekitada süstekohas flebiiti, „lillade kinnaste” sündroomi või põhjustada alkaloosi (fenütoiini lahus on tugevalt aluseline).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Tundlikel ja kaltsiumi ainevahetuse häiretega patsientidel võib kujuneda osteomalaatsia. On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad fenütoiiniga pikaajalist ravi. Fenütoiini toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada. Endokriinsüsteemi häired Võimalikud kilpnäärme talitluse häired ohustavad eriti lapsi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Kirjeldatud on megaloblastilist aneemiat tingituna foolhappe puudulikkusest.

Ainevahetus- ja toitumishäired Kirjanduses on andmeid, et fenütoiin võib provotseerida porfüüria episoode. Teadmata: hüperglükeemia, eelkõige toksilise plasmakontsentratsiooni korral

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Harv: hirsutism noortel tüdrukutel ja naistel.

Kõrvaltoimed, mis ei ole annusest sõltuvad

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata: puhas punalibleaplaasia/aplastiline aneemia

Endokriinsüsteemi häired Teadmata: sekundaarne hüperparatüreoos

Seedetrakti häired Harv: igemete hüperplaasia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Harv: Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermise nekrolüüs (TEN). Võib tekkida naha hüperpigmentatsioon või hüpertrihhoos. Teadmata: ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom) (vt lõik 4.4), naha erütematoosluupus.

Immuunsüsteemi häired Harv: allergilisi eksanteeme, vererakkude hulga muutusi (leukopeenia, trombotsütopeenia, agranulotsütoos) ja maksatalitluse häireid. Nendel juhtudel on vajalik fenütoiinravi katkestamine, kuigi sümptomid võivad taanduda ka annuse vähendamisel. Teadmata: rasked allergilised reaktsioonid kuni ülitundlikkussündroomini (vt ka "Naha ja nahaaluskoe kahjustused"): eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfisõlmede turse, vereloomeelundite ja luuüdi kahjustus ning maksatalitluse häired (mõnikord koosteiste organsüsteemide haaratusega). Nendel juhtudel on kohene fenütoiinravi katkestamine hädavajalik. Allergiline ristreaktsioon teiste epilepsiavastaste ravimitega, immunoglobuliinide anomaaliad, eriti hüpogammaglobulineemia. Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata: süsteemne erütematoosluupus

Lapsed Fenütoiini kõrvaltoimete profiil on täiskasvanutel ja lastel üldjoontes sarnane. Lastel ja kehva suuhügieeniga inimestel esineb sagedamini igemete hüperplaasiat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatadawww.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid Üleannustamise varased sümptomid on diploopia, nüstagm, treemor, pearinglus, iiveldus, ebamugavustunne kõhus, düsartria, segasusseisund ja tserebellaarne ataksia. Lisaks on toksiliste plasmakontsentratsioonidega seoses teatatud hüperglükeemiast. Raske intoksikatsiooni korral võib patsient muutuda komatoosseks, pupillaarrefleksid madalduvad ning võib areneda hüpotensioon. Võivad tekkida pöördumatud tserebellaarsed degeneratiivsed muutused. On võimalik letaalne lõpe tingituna tsentraalsest hingamise pärssumisest. Keskmine fenütoiini letaalne (akuutne) annus täiskasvanule on umbes 2…5 grammi.

Mürgistuse ravi Tuleb katkestada ravi fenütoiiniga ning mõõta ravimi plasmakontsentratsiooni. Plasmakontsentratsioon võib lühiajaliselt tõusta isegi ravimi ärajätmise järgselt. Esimesed abinõud on maoloputus, aktiivsöe manustamine ning intensiivravi eluliste funktsioonide tagamiseks.

Hemodialüüs, forsseeritud diurees ning peritoneaaldialüüs ei ole eriti efektiivsed. Hemoperfusiooni, täieliku plasmavahetuse või transfusiooni empiiriline kogemus on vähene. Seetõttu on soovitatav kasutada toetavat intensiivravi ilma erilise detoksikatsioonita, kuid koos plasmakontsentratsiooni jälgimisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, hüdantoiini derivaadid; ATC-kood: N03AB02 Fenütoiin on hüdantoiinirühma kuuluv antikonvulsant. Fenütoiin stabiliseerib hüperpolarisatsiooni teel tsentraalsete ja perifeersete närvide membraane. Niimoodi inhibeerib fenütoiin epileptilise aktiivsuse levikut ajukoores. Pidurdavate impulsside stimuleerimine väikeajus soodustab seda antikonvulsiivset toimet. Membraane stabiliseeriv toime on aluseks ka fenütoiini antiarütmilisele efektile. Repolarisatsiooniga seotud K+ väljavool rakust intensiivistub (hüperpolarisatsioon).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Plasmatase, plasmaproteiinidega seostumine, jaotumine Terapeutiline plasmakontsentratsioon on tavaliselt 10…20 μg/ml, kontsentratsioon üle 25 μg/ml võib olla toksiline. Umbes 90% fenütoiinist on seondunud plasmavalkudega, eriti albumiiniga. Madal albumiini sisaldus näiteks nälgimise puhul, maksa- ja neeruhaiguste korral tõstab vaba fenütoiini sisaldust. Hea rasvlahustuvuse tõttu difundeerub vaba fenütoiin kiiresti kudedesse, kus tõenäoliselt seostub valkudega endoplasmaatilises retiikulumis. Valkudega seonduvus on väiksem vastsündinul. Fenütoiin läbib vabalt hematoentsefaalset barjääri, emal ja lootel on sama plasmakontsentratsioon. Rinnapiima fenütoiinisisaldus on 10…20% plasma vastavast väärtusest.

Biotransformatsioon 95% fenütoiinist läbib biotransformatsiooni. Esmane metaboliit on p-hüdroksüdifenüülhüdantoiini glükuroniid, mis läbib maksasisese tsükli. Eliminatsiooni poolväärtusaeg, eritumine Fenütoiini eliminatsioon on küllastuvusest sõltuv -eliminatsiooni poolväärtusaeg sõltub plasmakontsentratsioonist. Poolväärtusaeg kõigub 20…60 tunnini, lastel on see tavaliselt lühem, pikenemisega tuleb arvestada enneaegsetel lastel ja vastsündinutel ning toksiliste annuste korral. Umbes 5% manustatud fenütoiinist eritub muutumatul kujul uriini ja väljaheitega.

Biosaadavus Definitsiooni kohaselt on intravenoosse manustamise korral biosaadavus 100%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus Inimestel: keskmine arvestuslik letaalne (akuutne) fenütoiini annus täiskasvanule on 2…5 g. Loomadel: kirjanduses on esitatud LD50 näitajad rottidel ja hiirtel 310 mg/kg ja 350 mg/kg intraperitoneaalse manustamise korral.

Krooniline toksilisus Ei ole kaasaegsete meetodite kohaselt uuritud Mutageensed ja kartsinogeensed omadused

Mitmed fenütoiini mutageensust kontrollivad uuringud on andnud negatiivse tulemuse. On vihjeid, et fenütoiin võib esile kutsuda kromosomaalseid mutatsioone. Need tulemused ei anna lõplikku vastust uuringute ebapiisava taseme tõttu. Pikaajalistes katsetes on leitud hiirte lümfaatilise süsteemi pahaloomulisi ja healoomulisi proliferatiivseid muutusi. Nende tulemuste ülekantavus inimese organismile ei ole selge.

Reproduktiivne toksikoloogia Mitmel liigil, sealhulgas inimesel, on fenütoiin teratogeenne (vt lõik 4.6).

Ravi Glycofurol 75-ga organogeneesi ajal tekitas rotil embrüo-/fetotoksilisi toimeid nagu kardiovaskulaarsed väärarengud, hilise resorptsiooni suurenenud sagedus ja loote kasvu pidurdumine suukaudse annuse 3 ml/kg/päevas puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

α-tetravesinikfurfurüül-ω-hüdroksüoligo-(oksüetüleen)-1(2)(glükofurool-75)-lahusti, dinaatriumedetaat, vesi.

6.2 Sobimatus

Süstelahuse lahjendamine või teiste ravimite lisamine süstelahusesse ei ole lubatud, kuna fenütoiin kristalliseerub välja.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendis on 5 klaasampulli, üks ampull sisaldab 5 ml lahust (50 mg/ml).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

PHENHYDAN süstelahus on valmis kasutamiseks. PHENHYDAN süstelahus on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks! Süstelahuse lahjendamine või teiste ravimite lisamine süstelahusesse ei ole lubatud! Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

085094

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.11.1994 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2021