Paclitaxel ebewe – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Munasarja kartsinoom: Kaugelearenenud või esialgsel laparotoomial residuaalse (suurem kui 1 cm) munasarjavähi esmane ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Kaugelearenenud munasarjavähi teisene ravi, kui ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub. Rinnanäärme kartsinoom: Regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärmevähi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse alternatiivse jätkuravi võimalusena AC-ravile. Kaugelearenenud ja metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravina: - kombinatsioonis antratsükliinidega patsientidel, kellele sobib antratsükliinravi; - kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel immuunhistokeemilisel uuringul esineb kasvajal HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele ei sobi antratsükliinravi. Metastaatilise rinnanäärmevähi ravi patsientidel, kellel antratsükliinravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele ei saa määrata standardset antrasükliine sisaldavat raviskeemi. Kaugelearenenud mitte-väikerakuline kopsuvähk: Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähi ravi koos tsisplatiiniga patsientidel, kelle potentsiaalselt tervistava eesmärgiga kirurgiline ja/või kiiritusravi ei ole võimalik. Kaposi sarkoom: AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kelle eelnev ravi liposomaalsete antratsükliinidega on osutunud ebaefektiivseks. Seda näidustust toetavad andmed on piiratud; kokkuvõte olulistest uuringutest on lõigus 5.1.

infusioonilahuse kontsentraat (6mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Paclitaxel „Ebewe” 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Paclitaxel „Ebewe“ ja milleks seda kasutatakse

Ravimi toimeaine on paklitakseel. Paklitakseeli kasutatakse kasvajate raviks kas üksikravimina või kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega. Paklitakseel on näidustatud järgmiste kasvajate raviks:

munasarjavähk, pärast kirurgilist ravi kombinatsioonis teise kasvajavastase ravimi, tsisplatiiniga, või metastaatilise (kaugsiiretega) kasvaja teise valiku ravimina, kui plaatinat sisaldav esmavaliku ravi on osutunud ebaefektiivseks;
metastaatiline rinnanäärmevähk, alternatiivse ravimina standardsele keemiaravile, mis sisaldab antratsükliine (kui standardravi on osutunud ebaefektiivseks või see on teile vastunäidustatud);
mitte-väikerakk-kopsuvähk, kombinatsioonravi tsisplatiiniga, kui kirurgiline või kiiritusravi ei ole võimalik.
Kaposi sarkoom AIDS-iga patsientidel.

2. Mida on vaja teada enne Paclitaxel „Ebewe“ kasutamist

Ärge kasutage Paclitaxel „Ebewe”-t:

kui te olete toimeaine või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6), eelkõige polüoksüülkastoorõli, suhtes allergiline;
kui neutrofiilide (teatud tüüpi valgelibled) arv teie veres on liiga madal (seda kontrollib arst vereanalüüsil);
kui te olete rase või imetate;
kui te põete Kaposi sarkoomi ja samal ajal tõsist ravile allumatut infektsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Paklitakseeli manustamist arterisse peab vältima.
Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide (iseloomulikud tunnused on hingeldus, pearinglus, huulte, keele ja näo tursed, lööve) tekkevõimaluse tõttu peavad käepärast olema vastavad abivahendid. Paklitakseeli manustamise ajal peab teid pidevalt jälgima; eriti oluline on südame- ja hingamistegevuse jälgimine manustamise esimese tunni jooksul.

Enne paklitakseeli manustamist peab teile eelravina manustama teisi ravimeid (kortikosteroide, antihistamiine ja H2-antagoniste). Vaatamata eelravile on alla 1% juhtudest siiski tekkinud ülitundlikkusreaktsioone. Sellisel juhul ei tohi teile paklitakseeli enam manustada.
Kui teil tekib kergekujuline ülitundlikkusreaktsioon (nt nahareaktsioon, kuumatunne, vähene hingamisraskus, vererõhu langus või südametöö kiirenemine), ei pea ravi paklitakseeliga katkestama.
Kombinatsioonravi korral tsisplatiiniga peab paklitakseeli manustama enne tsisplatiini.
Teilt võetakse regulaarselt vereproove, et kontrollida vererakkude arvu.
Hoolitsege oma hammaste ja suu hügieeni eest. Võimalusel ärge minge hambaarstile ravi ajal paklitakseeliga, sest teil võib tekkida verejooks või infektsioon.
Üldiselt ei soovitata ravi paklitakseeliga, kui  teie maks ei tööta korralikult;  teil on vöötohatis või mõni muu tõsine infektsioon;  teie luuüdi on kahjustatud (pärsitud) ja ei suuda toota piisavalt vererakke;  te olete juba saanud muud keemiaravi või kiiritusravi;  teie südametöö ei ole korrapärane või teil on olnud südameinfarkt.
Kui teil ravitakse kopsuvähki paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooniga, on tõenäoline, et teil tekib närvikahjustus.
Paklitakseel sisaldab alkoholi. Enne ravi manustatud difenhüdramiin võib tugevdada alkoholi mõju.

Muud ravimid ja Paclitaxel „Ebewe“ Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Kombinatsioonravi teiste kasvajavastaste ravimite ja kiiritusravi võivad tugevdada paklitakseeli mõju luuüdile. Paklitakseeli peab alati manustama enne tsisplatiini, sest paklitakseel eemaldatakse organismist aeglasemalt ja vastupidise manustamise korral on luuüdikahjustus suurem. Kooskasutamisel doksorubitsiiniga peab doksorubitsiini manustama 24 tundi enne paklitakseeli. Öelge arstile, kui kasutate samaaegselt paklitakseeliga ükskõik millist ravimit järgmistest:

infektsioonide ravimid (st antibiootikumid, näiteks erütromütsiin, rifampitsiin jt; kui te ei ole

kindel, kas kasutatav ravim on antibiootikum, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga), sealhulgas seeninfektsioonide ravimid (nt ketokonasool)

ravimid, mis aitavad stabiliseerida teie meeleolu, mõnikord nimetatakse neid ka

antidepressantideks (nt fluoksetiin)

krambihoogude (epilepsia) ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin)
ravimid, mis aitavad vähendada vere lipiididesisaldust (nt gemfibrosiil)
kõrvetiste või maohaavandite ravimid (nt tsimetidiin)
HIV ja AIDS-i ravimid (nt ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir, nelfinaviir, efavirens, nevirapiin)
klopidogreel, mis on verehüüvete tekkimist ennetav ravim.

Ravi ajal ei tohi teid vaktsineerida nõrgendatud elusvaktsiinidega (nt polio). Te peate samuti vältima kontakti isikutega, keda on äsja vaktsineeritud.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Rasedus Paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Sarnaselt kõikide tsütotoksiliste ravimitega võib paklitakseeli manustamine raseduse ajal kahjustada loodet. Paklitakseeli ei tohi raseduse ajal kasutada.

Imetamine Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiimaga. Ravi ajal paklitakseeliga ei tohi imetada.

Viljakus Ravi ajal paklitakseeliga ja 6 kuud pärast seda peate teie ja teie partner kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid peaksid enne ravi alustamist paklitakseeliga kaaluma sperma külmkonserveerimist võimaliku viljatuse tekke tõttu. Kui te rasestute ravi ajal, võtke otsekohe arstiga ühendust.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, mis nõuavad kõrgendatud tähelepanu, sest ravim võib muuta teid uniseks ja põhjustada iiveldust. Lisaks võib ravimis sisalduva alkoholi kogus mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Paclitaxel „Ebewe” sisaldab etanooli Paclitaxel „Ebewe” sisaldab 50% (mahuprotsenti) etanooli, st ligikaudu 20 grammi absoluutset alkoholi annuse kohta, mis on võrdväärne ligikaudu 500 ml õlle või 200 ml veiniga. Väike alkoholi kogus selles ravimis ei oma tõenäoliselt toimet täiskasvanutele ja noorukitele. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid. Kui olete rase või imetate, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

3. Kuidas Paclitaxel „Ebewe“-t kasutada

Annus sõltub teie haigusest, kehapikkusest ja kaalust. Arst arvutab teie pikkuse ja kaalu alusel teie kehapindala ja määrab sellele vastavalt sobiva annuse. Paklitakseeli manustatakse tilkinfusioonina veeni. Seda teeb tervishoiutöötaja. Paklitakseeli tohib manustada ainult vähivastaste keemiaravimite kasutamises kogenud eriarsti järelevalve all haiglas või spetsiaalses ruumis keemiaravi jaoks. Tilkinfusioon kestab tavaliselt 3 tundi (harvem 24 tundi) ja seda korratakse tavaliselt 3-nädalaste intervallidega. Arst võib muuta annust ja annustamissagedust sõltuvalt ravivastusest ja kõrvaltoimete raskusastmest.

Lapsed ja noorukid Ravimi ohutust ja efektiivsust (alla 18 aasta vanuste) laste puhul ei ole tõestatud, mistõttu ei soovitata seda kasutada.

Kui te kasutate paklitakseeli rohkem kui ette nähtud Teie arst tagab, et teile manustatakse õige annus vastavuses teie seisundiga. Üleannustamise korral võivad kõrvaltoimed tugevneda. Tüüpilisteks kõrvaltoimeteks on luuüdi kahjustus, perifeersete närvide kahjustus ja limaskestade põletik. Te saate asjakohast ravi sümptomite vastu. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kohta, küsige oma arstilt.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim tekitada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kliinilised uuringud on näidanud, et üldiselt talutakse paklitakseeli soovitatud annustamisskeemide puhul suhteliselt hästi. Kõrvaltoimete tekkesagedus ja raskusaste sõltuvad annusest ja tervise üldseisundist, kuid mitte vanusest või kasvajatüübist.

Alljärgnevad andmed ohutuse kohta pärinevad munasarja- või rinnanäärmevähiga patsientidelt, keda raviti paklitakseeliga üksikravimina annuses 175 milligrammi kehapinna ruutmeetri kohta, manustatuna 3-tunnise tilkinfusioonina veeni.

Kõrvaltoimete esinemissageduse esitamisel on kasutatud järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid: Väga sage: infektsioon (põhiliselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt: septiline šokk (veremürgistusest tekkinud šokk) Harv: pneumoonia (kopsupõletik), peritoniit (kõhukelmepõletik), sepsis

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Väga sage: müelosupressioon (luuüdi aktiivsuse vähenemine), neutropeenia Harv: febriilne neutropeenia (palavikuga neutropeenia) Väga harv: äge müeloidleukeemia (valgeliblede vähivorm), Teadmata: dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIK). See on

Immuunsüsteemi häired: Väga sage: kerged allergilised reaktsioonid (peamiselt punetus ja nahalööve) Aeg-ajalt: rasked, ravi vajavad allergilised reaktsioonid (nt hüpotensioon, Harv: anafülaktilised (allergilised) reaktsioonid, Väga harv: anafülaktiline šokk

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Väga harv: anoreksia Teadmata: kasvaja lüüsi sündroom

Psühhiaatrilised häired: Väga harv: segasus

Närvisüsteemi häired:

Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne neuropaatia)* Harv: motoorne neuropaatia (millest tuleneb teatav distaalne nõrkus)* Väga harv: autonoomne neuropaatia (mille tulemuseks on paralüütiline iileus

* Neuropaatia võib kesta kauem kui 6 kuud pärast paklitakseeli katkestamist.

Silma kahjustused: Väga harv: nägemisnärvi ja/või nägemiskahjustus (nägemisväljatumend), eriti

Teadmata: maakula ödeem (paistetus), fotopsia (valgussähvatuste nägemine,

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Väga harv: ototoksilisus, kuulmislangus, tinnitus (kõrvakohin), peapööritus

Südame häired: Sage: bradükardia (südame madal löögisagedus) Aeg-ajalt: kardiomüopaatia (südamelihaskesta haigus), asümptomaatiline Harv: südamepuudulikkus Väga harv: kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia

Vaskulaarsed häired: Väga sage: hüpotensioon (madal vererõhk) Aeg-ajalt: hüpertensioon (kõrge vererõhk), tromboos, tromboflebiit (trombist Väga harv: šokk Teadmata: flebiit (veenipõletik),

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Harv: düspnoe (hingeldus), pleuraeksudaat, interstitsiaalne Väga harv: köha

Seedetrakti häired: Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit Harv: sooleobstruktsioon, sooleperforatsioon, isheemiline koliit, Väga harv: mesenteriaalveeni tromboos, pseudomembranoosne koliit,

Maksa ja sapiteede häired: Väga harv: maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia (mõlemal juhul

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga sage: juuste väljalangemine* Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused Harv: sügelus, lööve, punetus Väga harv: Stevens-Johnson'i sündroom, epidermise nekrolüüs, multiformne

Teadmata: sklerodermia (nahakõvastumus), peopesade või jalataldade

* Enamik juuste väljalangemise juhtusid esines vähem kui ühe kuu möödumisel ravi alustamisest paklitakseeliga. Sel juhul on juuste väljalangemine enamikul patsientidest märgatav (üle 50%).

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: Väga sage: liigesvalu, lihasvalu Teadmata: süsteemne erütematoosne luupus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: süstekoha reaktsioonid (sh lokaalne turse, valu, erüteem, Harv: asteenia, palavik, dehüdratsioon, tursed, nõrkus

Uuringud: Sage: ASAT (SGOT) aktiivsuse suur tõus, alkaalse fosfataasi aktiivsuse Aeg-ajalt: bilirubiini taseme suur tõus Harv: vere kreatiniinisisalduse tõus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Paclitaxel „Ebewe“-t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil ja viaali etiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Paclitaxel „Ebewe” sisaldab

Toimeaine on paklitakseel. 1 milliliiter Paclitaxel „Ebewe“ infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 milligrammi paklitakseeli.
Abiained on makrogoolglütseroolriitsinoleaat, veevaba etanool.

Kuidas Paclitaxel „Ebewe” välja näeb ja pakendi sisu: Valget värvi viaal I tüüpi klaasist, mis sisaldavad infusioonilahuse kontsentraati (värvitu või kollakas viskoosne vedelik). Viaalid on koos kaitsva plastist kaitsega (Onco-Safe või Sleeving) või ilma. „Onco-Safe“ ja „Sleeving“ ei ole kontaktis ravimiga ja annab lisakaitse transportimisel, mis tõstab meditsiini- ja apteegipersonali ohutust.

Viaalis on sõltuvalt pakendist, kas: 30 mg paklitakseeli 5 ml lahuses 100 mg paklitakseeli 16,7 ml lahuses 150 mg paklitakseeli 25 ml lahuses 300 mg paklitakseeli 50 ml lahuses.

Viaalid on ühekaupa kartongkarbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad EBEWE Pharma Ges.m.b.H NfG. KG Mondseestrasse 11 4866 Unterach Austria

Fareva Unterach GmbH Mondseestraße 11 4866 Unterach AUSTRIA

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400 Infoleht on viimati uuendatud juunis 2021.

__________________________________________________________________________________ Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

Käsitsemine Nagu kõiki kasvajavastaseid aineid, nii peab ka paklitakseeli käsitsema erilise ettevaatusega.

Rasedad ei tohi paklitakseeli käsitseda.

Lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes, spetsiaalse väljaõppe saanud personali poolt ja selleks ettenähtud kohas. Peab kandma kaitsekindaid. Peab vältima aine kontakti naha ja/või limaskestadega. Ravimi sattumisel nahale tuleb see kohe seebi ja veega maha pesta. Paikse kontakti korral on täheldatud torkimis-, põletustunnet ja punetust. Ravimi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt loputada rohke veega. Ravimi sissehingamisel on tekkinud düspnoe, valu rindkeres põletustunne kurgus ja iiveldus.

Viaalide hoidmisel külmkapis võib nendes tekkida sade, mis lahustub vähese loksutamisega või ilma selleta, kui ravim soojeneb toatemperatuurini. See ei mõjuta ravimi kvaliteeti. Kui ravim jääb häguseks või sade ei lahustu, ei tohi seda kasutada.

Intravenoosse lahuse valmistamine Enne infusiooni peab Paclitaxel “Ebewe”-t lahjendama aseptilistes tingimustes 0,9% naatriumkloriidi lahusega, 5% glükoosilahusega, 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidilahuse seguga või 5% glükoosilahusega Ringeri lahuses kuni lõppkontsentratsioonini 0,3...1,2 mg/ml.

0,9% naatriumkloriidi lahusega või 5% glükoosilahusega ja lahjendatud kasutusvalmis infusioonilahuse füüsikalist ja keemilist stabiilsust on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 5°C ja 25°C. Lahjendatud lahus on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmistamisel võib lahus olla hägune. See on tingitud lahustist ja ega ole filtratsiooniga eemaldatav. Paklitakseeli infusioonilahust tuleb manustada läbi filtriga infusioonisüsteemi (pooride maksimaalne läbimõõt 0,22 μm). Ravimi manustamisel läbi filtriga infusioonisüsteemi ei ole täheldatud ravimi toime vähenemist.

Harva teatatud pretsipitatsiooni tekkest paklitakseeli infusiooni ajal, tavaliselt 24-tunnise infusiooni lõpul. Kuigi pretsipitatsiooni põhjus ei ole selge, on see tõenäoliselt seotud lahjendatud lahuse üleküllastumisega. Pretsipitatsiooniohu vähendamiseks tuleb paklitakseel pärast lahjendamist ära kasutada nii ruttu kui võimalik ning vältida liigset vibratsiooni ja raputamist. Enne kasutamist tuleb infusioonisüsteem korralikult läbi voolutada. Infusiooni ajal tuleb lahust korduvalt kontrollida ja pretsipitaadi tekkimisel infusioon peatada.

Et vähendada patsiendi kokkupuutevõimalust DEHP-ga, mis võib imbuda polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonikottidest, manustamissüsteemidest või teistest meditsiinivahenditest, tuleb paklitakseeli lahuseid säilitada PVC-d mittesisaldavates pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning manustada polüetüleenist manustamissüsteemi kaudu. Lühikesi PVC-plastikust sisse- või väljavoolutorusid sisaldavate filtrite kasutamine ei ole põhjustanud märkimisväärset DEHP teket.

Hävitamine Valmistamise ja manustamise käigus või muul moel paklitakseeliga kokkupuutunud esemed tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete hävitamise kohalikele juhenditele.

Ekstravasatsioon 1. Infusioon tuleb otsekohe peatada. 2. Asendage infusioonisüstal või –süsteem 5 ml ühekordse süstlaga ja aspireerige sellesse aeglaselt soonevalendikust väljapoole sattunud ravimit nii palju kui võimalik. TÄHELEPANU! Ärge vajutage ekstravasatsioonipiirkonnale. 3. Eemaldage veenitee aspireerides. 4. Rakendage järelkontrolli ja sümptomaatilist ravi. Sobimatus Paklitakseel sisaldab polüoksoolkastoorõli, mis võib põhjustada DEHP (di(2-etüülheksüül)ftalaadi) väljaleostumist polüvinüülkloriidist (PVC) plastmassmahutitest. Leostunud DEHP kogus suureneb ajaga. Paklitakseeli infusioonilahuse valmistamisel, säilitamisel ja manustamisel ei tohi kasutada PVC- d sisaldavaid vahendeid.

Manustamine Kõik patsiendid peavad enne paklitakseeli manustamist saama premedikatsiooni kortikosteroidide, antihistamiinide ja H2-blokaatoritega. Paklitakseeli peab manustama läbi filtriga infusioonisüsteemi, mille membraani avad ei ületa 0,22 μm. Paklitakseeli soovitatav annus on näidustusest sõltuvalt 100 mg/m²...175 mg/m² manustatuna 3-tunnise infusioonina veeni.

Säilitamine ja kõlbllikkusaeg 3 aastat Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pärast kasutuselevõttu, enne lahjendamist Korduval ravimi võtmisel nõelaga viaalist säilitab ravim mikrobioloogilise, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kuni 28 päeva, hoituna temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast võib kasutusele võetud ravimit säilitada kuni 28 päeva temperatuuril 25°C. Kasutusele võetud ravimi säilitusaja ja muude tingimuste eest vastutab kasutaja.

Pärast lahustamist •Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 25ºC. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2ºC kuni 8ºC, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel “Ebewe” 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli. 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli. 16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli. 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli. 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli.

INN: Paclitaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 401,7 mg etanooli ühes milliliitris.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge, värvitu või kollakas viskoosne vedelik klaasviaalis.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Munasarja kartsinoom Kaugelearenenud või esialgsel laparotoomial residuaalse (suurem kui 1 cm) munasarjavähi esmane ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Kaugelearenenud munasarjavähi teisene ravi, kui ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub. Rinnanäärme kartsinoom Regionaalsetesse lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärmevähi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse alternatiivse jätkuravi võimalusena AC-ravile. Kaugelearenenud ja metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravina:

kombinatsioonis antratsükliinidega patsientidel, kellele sobib antratsükliinravi;
kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel immuunhistokeemilisel uuringul esineb kasvajal HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele ei sobi antratsükliinravi.

Metastaatilise rinnanäärmevähi kartsinoomi ravi patsientidel, kellel antratsükliinravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele ei saa määrata standardset antrasükliine sisaldavat raviskeemi.

Kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähk Kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähi ravi koos tsisplatiiniga patsientidel, kelle potentsiaalselt tervistava eesmärgiga kirurgiline ja/või kiiritusravi ei ole võimalik.

Kaposi sarkoom AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kelle eelnev ravi liposomaalsete antratsükliinidega on osutunud ebaefektiivseks.

Seda näidustust toetavad andmed on piiratud; kokkuvõte olulistest uuringutest on lõigus 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Paklitakseeli tohib manustada ainult onkoloogi juhendamisel raviasutustes, mis on spetsialiseerunud tsütotoksiliste ravimite manustamisele (vt lõik 6.6). Kõik patsiendid peavad enne ravi paklitakseeliga saama premedikatsiooni glükokortikosteroidide, antihistamiinide ja H2-antagonistidega, nt:

Ravim Annus Manustamisaeg enne Deksametasoon 20 mg suukaudselt* või veeni Suukaudselt Difenhüdramiin** 50 mg veeni 30...60 minutit Tsimetidiin või 300 mg veeni 30...60 minutit ranitidiin 50 mg veeni *8...20 mg Kaposi sarkoomiga patsientidele **või ekvivalentne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin

Ravimpreparaadi lahjendamist enne manustamist vt lõik 6.6. Paklitakseeli tuleb manustada intravenoosselt läbi mikropoorse membraaniga in-line filtri, mille pooride suurus on ≤ 0,22 mikromeetrit (vt lõik 6.6) .

Munasarjakartsinoomi esimese rea ravi Kuigi uuritakse muid ravimkombinatsioone, soovitatakse paklitakseeli manustada kombinatsioonis tsisplatiiniga. Sõltuvalt infusiooni kestusest soovitatakse kahte erinevat annustamisskeemi, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1):

paklitakseel 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul ja seejärel tsisplatiin 75 mg/m2 või
paklitakseel 135 mg/m2 24-tunnise infusioonina ja seejärel tsisplatiin 75 mg/m2.

Munasarjakartsinoomi teise rea ravi Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.

Rinnanäärmekartsinoomi adjuvantne keemiaravi Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2 manustatuna 3 tunni jooksul, 4 ravikuuri 3-nädalase intervalliga, pärast AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea ravi Kasutatuna kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m2) peab paklitakseeli manustama 24 tundi pärast doksorubitsiini. Paklitakseeli soovitatav annus on 220 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kombinatsioonis trastuzumabiga on soovitatav paklitakseeli annus 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1). Paklitakseeli infusiooniga võib alustada üks päev pärast esimest trastuzumabi annust või vahetult pärast trastuZumabi järgnevaid annuseid, kui trastuzumabi eelmist annust taluti hästi (trastuzumabi annustamist vt Herceptin'i ravimi omaduste kokkuvõttest). Rinnanäärme kartsinoomi teise rea ravi Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2, manustatuna 3 tunni jooksul, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.

Kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähi ravi Paklitakseeli soovitatav annus on 175 mg/m2, manustatuna 3 tunni jooksul, millele järgneb tsisplatiin annuses 80 mg/m2, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi Paklitakseeli soovitatav annus on 135 mg/m2, manustatuna 3 tunni jooksul iga 2 nädala järel.

Iga järgnev paklitakseeli annus manustatakse vastavalt konkreetse patsiendi individuaalsele taluvusele.

Paklitakseeli ravikuuri ei tohi korrata enne, kui neutrofiilide arv on 1,5 x109/l (Kaposi sarkoomiga patsientidel 1 x109/l) ja trombotsüütide arv 100x109/l (Kaposi sarkoomiga patsientidel 75 x109/l). Patsientidel, kellel tekib raske neutropeenia (neutrofiilide arv <0,5x109/l, mis kestab üle 7 päeva) või raske perifeerne neuropaatia, tuleb järgmiste ravikuuride annust vähendada 20% võrra (Kaposi sarkoomiga patsientidel 25% võrra, vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid Ravimi ohutust ja efektiivsust (alla 18 aasta vanuste) laste puhul ei ole tõestatud, mistõttu ei soovitata seda kasutada.

Maksafunktsiooni häire Annuse muutmise soovitamiseks kerge või mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksafunktsiooni häirega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Neerufunktsiooni häire Neerufunktsiooni häirega patsientidega ei ole uuringuid tehtud ja annustamissoovituste andmiseks ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine, eriti polüoksüülkastoorõli suhtes (vt lõik 4.4). Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on ravieelselt <1,5 x 109/l (Kaposi sarkoomiga patsientidel <1,0 x 109/l). Paklitakseel on imetamise korral vastunäidustatud (vt lõik 4.6). Paklitakseel on vastunäidustatud Kaposi sarkoomiga patsientidele, kellel on samaaegselt tõsine ravile allumatu infektsioon.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paklitakseeli tohib manustada ainult vähivastaste keemiaravimite kasutamises kogenud onkoloogi järelevalve all. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peavad käepärast olema vastavad abivahendid.

Ekstravasatsiooni ohu tõttu on manustamise ajal soovitatav jälgida süstekohta võimaliku infiltratsiooni suhtes. Kõikidele patsientidele tuleb enne paklitakseeli manustada premedikatsiooniks kortikosteroide, antihistamiine ja H2-antagoniste (vt lõik 4.2).

Kombinatsioonravi korral tsisplatiiniga tuleb paklitakseeli manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid Vähem kui 1% piisavat premedikatsiooni saanud patsientidest on tekkinud ravi vajav düspnoe ja hüpotensioon, angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria. Tõenäoliselt on tegemist histamiini vahendatud reaktsioonidega. Tõsise ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb paklitakseeli infusioon koheselt katkestada ja alustada sümptomaatilist ravi; paklitakseeli ei tohi enam uuesti manustada.

Luuüdi supressioon Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust piirav toksilisus. Kõikidel patsientidel tuleb ravi ajal regulaarselt ja sageli kontrollida vererakkude arvu. Ravi ei tohi taasalustada enne, kui

neutrofiilide arv on tõusnud tasemeni 1,5x109/l (Kaposi sarkoomiga patsientidel 1,0 x109/l) ja trombotsüütide arv 100x109/l (Kaposi sarkoomiga patsientidel 75 x109/l). Kaposi sarkoomi kliinilistes uuringutes manustati enamusele patsientidest granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat kasvufaktorit (G-CSF). Maksafunktsiooni häire Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib suureneda toksilisuse, eriti III-IV astme müelosupressiooni oht. Kerge maksafunktsiooni häirega patsientidele 3-tunnise infusioonina manustatud paklitakseeli suurema toksilisuse kohta ei ole tõendeid. Paklitakseeli manustamisel pikaajalise infusioonina võib mõõduka kuni raske maksafunktsiooni häirega patsientidel täheldada luuüdi tugevamat pärssimist. Patsiente tuleb jälgida, ennetamaks müelosupressiooni teket (vt lõik 4.2). Andmed on ebapiisavad, andmaks soovitusi annuse kohandamiseks kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 5.2). Ravieelse tõsise kolestaasiga patsientide ravi kohta ei ole andmeid. Tõsise maksafunktsiooni häirega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Tõsised südame erutusjuhtehäired Paklitakseeliga ravitavatel patsientidel esineb raskeid erutusjuhtehäireid harva. Tõsiste erutusjuhtehäirete tekkimisel ravi ajal paklitakseeliga tuleb rakendada sobivat ravi ja ravikuuri ülejäänud tsüklite ajal rakendada EKG-monitooringut. Paklitakseeli manustamisel on täheldatud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardia teket, kuid tavaliselt on need juhud olnud asümptomaatilised ja ravi ei ole osutunud vajalikuks. Eriti infusiooni esimese tunni jooksul on soovitatav sageli hinnata patsiendi elulisi funktsioone. Tõsiseid kardiovaskulaarseid häireid täheldati sagedamini kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähiga patsientidel kui rinnanäärme- või munasarjakartsinoomi patsientidel. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi kliinilises uuringus täheldati üht paklitajkseeliga seotud südamepuudulikkuse juhtu.

Paklitakseeli kasutamisel kombinatsioonis doksorubitsiini või trastuzumabiga metastaseerunud rinnanäärmevähi esmaseks raviks peab jälgima patsiendi südametalitlust. Patsientidel, keda kavatsetakse ravida paklitakseeliga osana nimetatud ravikombinatsioonist, on vajalik südame seisundi ravieelne hindamine, sh anamnees, kliiniline läbivaatus, EKG, ehhokardiogramm ja/või MUGA- skaneering (mitmeväravaline radionukleiidangiograafiline skaneerimine). Patsientide südametalitlust peab ravi ajal regulaarselt kontrollima (nt iga 3 kuu järel). See võimaldab tuvastada südame talitlushäirega patsiente. Raviarst peab patsiendi ventrikulaarfunktsiooni hindamissageduse üle otsustamisel hoolikalt arvestama antratsükliini kumulatiivse annusega (mg/m2). Kui uuringud näitavad südametalitluse halvenemist, peab raviarst ka sümptomite puudumisel hoolikalt hindama edasise ravi kliinilist kasulikkust, võrreldes (võimaliku pöördumatu) südamekahjustuse ohuga. Ravi jätkamisel peab südametalitlust jälgima sagedamini (nt iga 1...2 tsükli järel). Lisainformatsiooni lugege Herceptin’i või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Perifeerne neuropaatia Kuigi perifeerne neuropaatia võib tekkida sageli, on tõsised sümptomid harvad. Raskel juhul on soovitatav järgmiste ravikuuride ajal vähendada annust 20% (Kaposi sarkoomiga patsientidel 25%). Mitte-väikerakk-kopsuvähiga patsientidel ja munasarjavähiga patsientidel tekkis raskekujuline neurotoksilisus sagedamini neil, kellele manustati paklitakseeli 3-tunnise infusioonina koos tsisplatiiniga, kui paklitakseeli monoteraapiat või tsüklofosfamiidi koos järgneva tsisplatiiniga saanutel. Peab olema ettevaatlik, vältimaks ravimi manustamist intraarteriaalselt, sest paikse taluvuse loomkatsetes põhjustas intraarteriaalne manustamine tõsiseid koereaktsioone.

Interstitsiaalne pneumoonia Paklitakseel kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga võib põhjustada interstitsiaalset pneumooniat, olenemata ravi kronoloogilisest järjestusest,.

Pseudomembranoosne koliit Harva on teatatud pseudomembranoosse koliidi tekkest, sealhulgas samaaegselt antibiootikume mittesaanud patsientidel. Selle reaktsiooniga tuleb arvestada ravi ajal paklitakseeliga või varsti pärast seda tekkinud püsiva või tõsise kõhulahtisuse diferentsiaaldiagnoosimisel.

Mukosiit Kaposi sarkoomiga patsientidel on harva esinenud tõsist mukosiiti. Tõsise reaktsiooni tekkides tuleb paklitakseeli annust vähendada 25% võrra.

Paclitaxel „Ebewe“ sisaldab etanooli ja makrogoolglütserool-riitsinoleaati Ravim sisaldab etanooli, mistõttu tuleb arvestada võimaliku toimega kesknärvisüsteemile ja teiste toimetega. Ravim sisaldab makrogoolglütserool-riitsinoleaati, mis võib põhjustada tõsiseid allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tsisplatiin Munasarjavähi esmaseks keemiaraviks on soovitatav manustada paklitakseeli enne tsisplatiini, sest sellise skeemi korral on ohutusprofiil võrreldav ainult paklitakseeli manustamisega. Kui paklitakseeli manustati pärast tsisplatiini, täheldati patsientidel oluliselt raskemat luuüdi supressiooni ning paklitakseeli kliirensi langust 20% võrra. Paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitavatel patsientidel võib olla suurem oht neerukahjustuse tekkeks, võrreldes ainult tsisplatiini kasutamisega günekoloogiliste pahaloomuliste kasvajate raviks.

Doksorubitsiin Doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon võib väheneda, kui paklitakseeli ja doksorubitsiini manustatakse ajaliselt lähestikku, mistõttu peab metastaatilise trinnanäärmevähi esmaseks raviks manustama paklitakseeli 24 tundi pärast doksorubitsiini (vt lõik 5.2).

Tsütokroom P450 isoensüümid Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4. Seega tuleb farmakokineetilise ravimite koostoime uuringu puudumisel olla ettevaatlik paklitakseeli manustamisel samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad kas CYP2C8-t või CYP3A4 (nt ketokonasool ja teised seenevastased imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir), sest paklitakseeli kontsentratsiooni tõustes võib paklitakseeli toksilisus suureneda. Paklitakseeli samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C8-t või CYP3A4 (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) ei ole soovitatav, sest paklitakseeli kontsentratsiooni vähenemine võib halvendada ravimi efektiivsust. Premedikatsiooniks manustatud tsimetidiin ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Uuringute põhjal, milles Kaposi sarkoomiga patsientidele manustati samaaegselt erinevaid ravimeid, võib väita, et paklitakseeli süsteemne eliminatsioon oli märkimisväärselt aeglasem nelfinaviiri ja ritonaviiri mõjul, kuid mitte indinaviiri mõjul. Koostoime kohta teiste proteaasi inhibiitoritega on andmed piiratud. Seega peab samaaegsel ravil paklitakseeli ja proteaasi inhibiitoritega olema ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel. Paklitakseel on küülikutel embrüotoksiline ja fetotoksiline ning vähendab rottidel fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ainetega võib ka paklitakseel põhjustada lootekahjustusi. Paklitakseel on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud näidustuse korral. Naistele tuleb soovitada raseduse vältimist ravi ajal paklitakseeliga ning arsti kohest teavitamist rasestumisest.

Imetamine Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Paklitakseel on rinnaga toitmisel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Fertiilses eas naised ja mehed ning nende partnerid peavad kasutama kontratseptsiooni vähemalt 6 kuud pärast ravi paklitakseeliga. Meespatsiendid peaksid enne ravi alustamist paklitakseeliga kaaluma sperma külmkonserveerimist võimaliku infertiilsuse tekke tõttu.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paklitakseeli mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemisvõimele ei ole täheldatud. Ravimi alkoholisisalduse tõttu võib infusioonijärgselt siiski olla häiritud patsiendi võime juhtida autot ja käsitseda masinaid (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

4.8 Kõrvaltoimed

Kui ei ole teisiti märgitud, põhineb alljärgnevalt kirjeldatu andmebaasil, mis sisaldab andmeid 812 soliidtuumoriga patsiendi kohta, kes said kliinilistes uuringutes monoteraapiat paklitakseeliga. Kuna Kaposi sarkoomiga populatsioon on väga spetsiifiline, tutvustatakse käesoleva lõigu lõpus eraldi andmed 107 patsiendiga kliinilise uuringu kohta.

Kui ei ole teisiti märgitud, oli kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus munasarjavähi, rinnavähi või mitte-väikerakk-kopsuvähi raviks paklitakseeli saanud patsientidel üldiselt sarnane. Vanus ühtki täheldatud toksilist toimet selgelt ei mõjutanud.

Võimaliku fataalse lõpuga tõsine ülitundlikkusreaktsioon (määratletud kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne distress, mis vajas ravi bronhodilataatoriga, või generaliseerunud nõgestõbi) tekkis 2 patsiendil (<1%). 34% patsientidest (17% kõikidest ravitsüklitest) tekkisid kerged ülitundlikkusreaktsioonid. Need kerged reaktsioonid, põhiliselt õhetus ja lööve, ei vajanud ravi ega tinginud vajadust katkestada ravi paklitakseeliga.

Kõige sagedasem kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Rasket neutropeeniat (<0,5 x 109 rakku/l) esines 28% patsientidest, kuid seost palavikuepisoodidega ei olnud. Ainult 1% patsientidest tekkis raske neutropeenia kestusega ≥7 päeva. Trombotsütopeeniat täheldati 11% patsientidest. 3% patsientidest oli trombotsüütide arvu madalseis <50 x 109/l vähemalt ühel korral uuringu ajal. Aneemiat täheldati 64% patsientidest, kuid see oli raskekujuline (Hb <5 mmol/l) ainult 6% patsientidest. Aneemia esinemissagedus ja raskus sõltus ravieelsest hemoglobiini väärtusest. Paklitakseeli kombineerimisel tsisplatiiniga tekkis neurotoksilisus, peamiselt perifeerne neuropaatia, sagedamini ja oli raskekujulisem manustamisel 3-tunnise infusioonina annuses 175 mg/m2 (neurotoksilisus 85%, raskekujuline 15%) kui manustamisel 24-tunnise infusioonina annuses 135 mg/m2 (perifeerne neuropaatia 25%, raskekujuline 3%). Mitte-väikerakk-kopsuvähiga patsientidel ja munasarjavähiga patsientidel täheldati tõsise neurotoksilisuse ilmset tõusu, kui paklitakseeli 3- tunnisele infusioonile järgnes tsisplatiin. Perifeerne neuropaatia võib tekkida esimeses ravitsüklis ja süveneda paklitakseeli manustatud koguannuse tõustes. Üksikjuhtudel tuli perifeerse neuropaatia tõttu ravi katkestada. Sensoorsed sümptomid leevenesid või taandusid mõne kuu jooksul pärast ravi katkestamist paklitakseeliga. Varasemast ravist põhjustatud olemasolev neuropaatia ei ole vastunäidustuseks ravile paklitakseeliga.

Artralgia või müalgia tekkis 60% patsientidest ja oli raskekujuline 13% patsientidest.

Intravenoossel manustamisel tekkivad süstekoha reaktsioonid võivad põhjustada paikset turset, valu, erüteemi ja tihkestumist. Ekstravasatsioon võib põhjustada tselluliiti. Esinenud on naha ketendamist ja/või koorumist, mis on mõnikord seotud ekstravasatsiooniga. Võib ilmneda nahavärvi muutus. On

üksikuid teateid nahareaktsioonidest, mida nimetatakse „tagasikutsumise fenomen", eelneva ekstravasatsiooni piirkonnas pärast paklitakseeli manustamist teise kohta. Ektravasatsioonireaktsioonide spetsiaalset ravi ei ole praegu teada. Mõnedel juhtudel tekkis süstekoha reaktsioon pikaajalise infusiooni käigus või nädal kuni 10 päeva hiljem.

Alopeetsiat täheldati 87%-l patsientidest ja see algas äkki. Enamikul patsientidest, kellel tekib alopeetsia, võib eeldada märgatavat juuksekadu ≥ 50%.

Järgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed seoses paklitakseeli monoteraapiaga, manustatuna 3- tunnise infusioonina metastaatilise haigusega patsientidele (812 uuringupatsienti), ja turuletulekujärgse järelevalve käigus* teatatud kõrvaltoimed, olenemata nende raskusest. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed võivad olla seostatud paklitakseeliga sõltumata raviskeemist.

Infektsioonid ja infestatsioonid: Väga sage: infektsioon (põhiliselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede Aeg-ajalt: septiline šokk Harv: pneumoonia*, peritoniit*, sepsis*

Vere ja lümfisüsteemi häired: Väga sage: müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, Harv: febriilne neutropeenia* Väga harv: äge müeloidleukeemia*, müelodüsplastiline sündroom* Teadmata: dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon

On esinenud dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni (DIK), sageli seoses sepsise või hulgielundipuudulikkusega.

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Väga harv: anoreksia Teadmata: kasvaja lüüsi sündroom*

Psühhiaatrilised häired: Väga harv: segasus*

Närvisüsteemi häired:

Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne neuropaatia) &

Harv: motoorne neuropaatia (millest tuleneb teatav distaalne nõrkus)* & Väga harv: autonoomne neuropaatia (mille tulemuseks on paralüütiline iileus Silma kahjustused:

Väga harv: nägemisnärvi ja/või nägemiskahjustus (nägemisväljatumend),*

Teadmata: maakula ödeem*, fotopsia*, vitrea loksumine*

Kõrva ja labürindi kahjustused: Väga harv: ototoksilisus*, kuulmislangus*, tinnitus*, peapööritus*

Südame häired: Sage: bradükardia Aeg-ajalt: kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne tahhükardia, Harv: südamepuudulikkus Väga harv: kodade virvendus*, supraventrikulaarne tahhükardia*

Vaskulaarsed häired: Väga sage: hüpotensioon Aeg-ajalt: hüpertensioon, tromboos, tromboflebiit Väga harv: šokk* Teadmata: flebiit*

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Harv: düspnoe*, pleuraeksudaat*, interstitsiaalne Väga harv: köha* Seedetrakti häired:

Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, mukosiit Harv: Sooleobstruktsioon*, sooleperforatsioon*, isheemiline koliit*, Väga harv: mesenteriaalveeni tromboos*, pseudomembranoosne koliit*,

Maksa ja sapiteede häired: Väga harv: Maksanekroos*, hepaatiline entsefalopaatia* (mõlemal juhul

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Väga sage: alopeetsia* Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused Harv: Sügelus*, lööve*, punetus* Väga harv: Stevens-Johnson'i sündroom*, epidermise nekrolüüs*,

Teadmata: sklerodermia*, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused:

Väga sage: liigesvalu, lihasvalu Teadmata: süsteemne erütematoosne luupus*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: Sage: süstekoha reaktsioonid (sh lokaalne turse, valu, erüteem, Harv: Asteenia*, palavik*, dehüdratsioon*, tursed*, nõrkus*

Uuringud: Sage: ASAT (SGOT) aktiivsuse suur tõus, alkaalse fosfataasi aktiivsuse Aeg-ajalt: bilirubiini taseme suur tõus Harv: vere kreatiniinisisalduse tõus*

& Võib kesta kauem kui 6 kuud pärast paklitakseelravi katkestamist.

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC-ravi, esines sagedamini neuroloogilist toksilisust, allergilisi reaktsioone, müalgia ja artralgia, aneemiat, infektsioone, palavikku, iiveldust ja oksendamist ning kõhulahtisust, kui ainult AC-ravi saanud patsientidel. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli sama, mis paklitakseeli monoteraapia korral vastavalt eelpool kirjeldatule.

Kombinatsioonravi Alljärgnevalt kirjeldatu tugineb

kahel suurel uuringul munasarjavähi esimese rea keemiaravi kohta (paklitakseel + tsisplatiin; üle 1050 patsiendi);
kahel 3. faasi uuringul metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravi kohta: üks uuring paklitakseel + doksorubitsiin; 267 patsienti), teine paklitakseel + trastuzumab; plaanipärane alagrupi analüüs 188 patsiendil;
kahel 3. faasi uuringul kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähi ravi kohta (paklitakseel + tsisplatiin; üle 360 patsiendi), (vt lõik 5.1).

Neurotoksilisust, artralgiat, müalgiat ja ülitundlikkust täheldati sagedamini nendel munasarjavähiga patsientidel, kellele manustati esimese rea keemiaravina paklitakseeli 3-tunnise infusioonina koos järgneva tsisplatiiniga kui neil, kellele manustati tsüklofosfamiidi koos järgneva tsisplatiiniga. Müelosupressioon tekkis paklitakseeli 3-tunnise infusiooni ja järgneva tsisplatiini korral harvem ja kergemal kujul kui tsüklofosfamiidi ja sellele järgneva tsisplatiini puhul. Neutropeenia, aneemia, perifeerne neuropaatia, artralgia, müalgia, asteenia, palavik ja kõhulahtisus tekkisid sagedamini ja olid tõsisemad nendel metastaatilise rinnanäärmevähi patsientidel, kellele manustati esimese rea keemiaravina paklitakseeli 3-tunnise infusioonina annuses 220 mg/m2 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m2) kui neil, kes said standardset FAC-ravi (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2). Iiveldus ja oksendamine esinesid harvem ja olid kergema kuluga paklitakseeli (220 mg/m2) ja doksorubitsiini (50 mg/m2) ravikombinatsiooni korral, võrreldes standardse FAC-ravirežiimiga. Kortikosteroidide manustamine võis aidata kaasa iivelduse ja oksendamise tekkesageduse ja tõsiduse vähenemisele paklitakseeli ja doksorubitsiini ravirühmas.

Paklitakseeli manustamisel 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea raviks täheldati järgmisi kõrvalnähte sagedamini kui paklitakseeli monoteraapia korral: südamepuudulikkus (8% vs 1%), infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%), lööve (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%),

tahhükardia (12% vs 4%), diarröa (45% vs 30%), hüpertoonia (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), lihtherpes (12% vs 3%), juhuslik trauma (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Mõni esinemissageduse erinevus võib olla tingitud ravitsüklite suuremast arvust ja pikemast kestusest paklitakseeli ja trastuzumabi kombinartsioonravi rühmas, võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga. Raskeid kõrvalnähte täheldati paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsiooni ning paklitakseeli monoteraapia puhul ühesugusel määral.

Müokardi kontraktsioonihäired (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus 20%) ilmnesid 15% patsientidest, kes said metastaatilise rinnanäärmevähi raviks doksorubitsiini kombinatsioonis paklitakseeliga võrreldes 10% patsientidest, keda raviti standardse FAC-ravirežiimi alusel. Südame paispuudulikkust täheldati <1% nii paklitakseeli ja doksorubitsiini kui ka standardse FAC-ravirežiimi korral. Võrreldes paklitakseeli monoteraapiaga põhjustas trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsioonravi eelnevalt antratsükliinidega ravitud patsientidel südame funktsioonihäirete esinemissageduse ja raskusastme tõusu (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs 1%), mis võis harva lõppeda letaalselt (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõte). Need harvad juhud välja arvatud, reageerisid kõik patsiendid asjakohasele ravile.

Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on täheldatud kiirituspneumooniat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Kliinilise uuringu põhjal, milles osales 107 patsienti, oli kõrvalnähtude esinemissagedus ja raskusaste Kaposi sarkoomiga patsientidel ja soliidtuumoritega patsientidel üldiselt sama, välja arvatud hematoloogilised ja hepaatilised kõrvalnähud.

Vere ja lümfisüsteemi häired Müelosupressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus. Neutropeenia on kõige tähtsam hematoloogiline toksilisusnäht. Esimese ravikuuri ajal tekkis tõsine neutropeenia (<0,5 x 109/l) 20% patsientidest. Kogu ravi kestel tekkis tõsine neutropeenia 39% patsientidest. 41% patsientidest tekkis neutropeenia kestusega üle 7 päeva ja 8% patsientidest kestusega 30...35 päeva. Kõigil jälgitud patsientidel taandus see 35 päevaga. 4. raskusastme neutropeenia kestusega ≥7 päeva tekkis 22% patsientidest. Neutropeeniaga kaasnevat palavikku täheldati 14% patsientidest ja 1,3% ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamise ajal oli 3 fataalset septilist episoodi (2,8%), mis olid seotud ravimiga. Trombotsütopeeniat täheldati 50% patsientidest; see oli tõsine (<50 x 109/l) 9% juhtudest. Ainult 14% patsintidest langes erütrotsüütide hulk alla <75 x 109/l vähemalt korra ravi jooksul. Paklitakseeliga seotud veritsemist täheldati alla 3% patsientidest, kuid veritsuskoht leiti. Aneemiat (Hb <110g/l) täheldati 61% patsientidest, raskel kujul (Hgb <80 g/l) 10% patsientidest. Erütrotsüütide ülekannet vajas 21% patsientidest. Maksa ja sapiteede häired Bilirubiin tõusis 28%, alkaalne fosfataas 43% ja ASAT (SGOT) 44% patsientidest, kelle maksafunktsiooni oli enne ravi normaalne (>50% kasutas proteaasi inhibiitoreid). Iga näitaja kohta oli tõus tõsine 1% juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamisel puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi tuleb suunata põhiliste eeldatavate toksilisuste vastu, milleks on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Lastel võib üleannustamine põhjustada lisaks ägeda etanoolimürgistuse.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid; ATC-kood. L01CD01

Paklitakseel on uudne mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja depolümerisatsiooni ära hoides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabiliseerimise tulemusel pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalset dünaamilist reorganiseerumist, mis on vajalik interfaasi toimumiseks ja raku mitootiliseks jagunemiseks. Lisaks sellele indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ja mikrotuubulite mitmeid kahjustusi mitoosi ajal.

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust munasarja kartsinoomi esimese rea ravis hinnati kahes suures randomiseeritud, kontrollitud (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m2/tsisplatiin 75 mg/m2) uuringus. Intergroup uuringus (BMS CA139-209) osales üle 650 patsiendi IIb-c, III või IV staadiumi esmase munasarjavähiga. Neile manustati maksimaalselt 9 ravikuuri paklitakseeli (175 mg/m2 3-tunnise infusioonina) ja sellele järgnevalt tsisplatiini (75 mg/m2) või kontrollravimit. Teises suures uuringus (GOG-111/BMS CA139-022) osales üle 400 patsiendi III/IV staadiumi esmase munasarjavähiga (residuaaltuumor >1 cm laparotoomial või kaugmetastaasid). Neile manustati maksimaalselt 6 ravikuuri paklitakseeli (135 mg/m2) ja sellele järgnevalt tsisplatiini (75 mg/m2) või kontrollravimit. Kuigi paklitakseeli kahte raviskeemi omavahel otseselt ei võrreldud, olid mõlemas uuringus paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsioonravi saanud patsientide ravivastus, progressioonivaba aeg ja elulemuskestus oluliselt paremad kui standardravi saanutel. Neurotoksilisust, artralgiat, müalgiat ja ülitundlikkust täheldati sagedamini, kuid müelosupressiooni harvemini nendel munasarjavähiga patsientidel, kellele manustati esimese rea keemiaravina paklitakseeli 3-tunnise infusioonina koos järgneva tsisplatiiniga kui neil, kellele manustati tsüklofosfamiidi koos järgneva tsisplatiiniga.

Rinnanäärmevähk 3121 patsienti lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärmevähiga, kes olid eelnevalt saanud 4 ravikuuri doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga, said adjuvantraviks paklitakseeli või või mitte mingit keemiaravi (CALGB 9344, BMS CA 139-233). Keskmine jälgimisaeg oli 69 kuud. Üldkokkuvõttes vähenes paklitakseeliga ravitud patsientide haiguse retsidiveerumiseks risk oluliselt (18%; p = 0,0014) ja surma risk samuti oluliselt (19%; p = 0,0044), võrreldes ainult AC-ravi saanutega. Retrospektiivses analüüsis ilmnes kasu kõigis patsientide alarühmades. Hormoonretseptor-negatiivsete ja teadmata iseloomuga tuumoritega patsientidel vähenes haiguse retsidiveerumise risk 28% (95% CI: 0,59...0,86). Hormoonretseptor-positiivsete tuumoritega patsientide alarühmas vähenes haiguse retsidiveerumise risk 9% (95% CI: 0,78...1,07). Uuringu ülesehitus ei võimaldanud siiski hinnata 4 ravikuurist kauem kestva AC-ravi mõju. Uuringu põhjal ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid olla osaliselt tingitud keemiaravi kestuse erinevusest kahes ravihaaras (AC 4 ravikuuri; AC + paklitakseel 8 ravikuuri). Seega tuleks adjuvantravi paklitakseeliga käsitleda alternatiivina pikendatud AC-ravile. Teises suuremahulises, samasuguse kavaga adjuvantravi kliinilises uuringus (NSABP B-28, BMS CA139...270) randomiseeriti 3060 lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme vähiga patsienti, pärast nelja 4 AC-ravi kuuri rühmadesse, milles manustati neli kuuri paklitakseeli suuremas annuses – 225 mg/m2 või ei manustatud paklitakseeli. Keskmine jälgimisperiood oli 64 kuud. Paklitakseeli saanud patsientide haiguse retsidiveerumise risk vähenes olulisel määral, võrreldes ainult AC-ravi saanutega (17%; p = 0,006). Surma risk vähenes paklitakseeliga 7% võrra (95% CI: 0,78...1,12). Kõik alarühmade analüüsid näitasid paklitakseeli paremust. Hormoonretseptor-positiivse tuumoriga patsientidel vähenes retsidiveerumise risk 23% (95% CI: 0,6...0,92), hormoonretseptor-negatiivse tuumoriga patsientidel vähenes retsidiveerumise risk 10% (95% CI: 0,7...1,11).

Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea ravis hinnati kahes olulise tähtsusega III faasi randomiseeritud, kontrollitud, avatud uuringus.

Esimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi doksorubitsiini (50 mg/m2, boolussüstina) ja sellele 24 tunni pärast järgnenud paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) kombinatsiooni (AT) standardse FAC-raviskeemiga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2), mõlemad manustatuna iga 3 nädala järel kuni 8 ravikuuri. Uuringusse kaasati 267 metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevalt keemiaravi või olid saanud adjuvantset keemiaravi ilma antratsükliinideta. Progressioonivaba aeg oli AT rühmas oluliselt pikem kui FAC rühmas (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud p=0,029). Elulemuse mediaan oli AT rühmas oluliselt pikem kui FAC rühmas (23,0 vs 18,3 kuud, p=0,004). 44% AT-rühma ja 48% FAC-rühma patsientidest said järelkeemiaravi, milles sisaldusid taksaanid vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastuse määr oli AT-rühmas oluliselt kõrgem kui FAC-rühmas ( 68% vs 55%). Täielik ravivastus saavutati paklitakseeli ja doksorubitsiini rühmas 19% patsientidest ja FAC-rühmas 8% patsientidest. Pimemeetodil teostatud sõltumatu analüüs kinnitas uuringu tulemusi efektiivsuse osas.

Teises olulise tähtsusega uuringus HO648g hinnati paklitakseeli ja trastuzumabi efektiivsust ja ohutust planeeritud alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes olid saanud eelnevat adjuvantravi antratsükliinidega). Trastuzumabi efektiivsus kombinatsioonis paklitakseeliga ei leidnud tõestamist patsientidel, kes ei olnud saanud eelnevat adjuvantravi antratsükliinidega. Selles uuringus võrreldi trastuzumabi (küllastusannus 4 mg/kg, seejärel 2 mg/kg kord nädalas) ja paklitakseeli (175 mg/m2, 3-tunnise infusioonina, 3-nädalase intervalliga) kombinatsioonravi paklitakseeli monoteraapiaga (175 mg/m2, 3-tunnise infusioonina, 3-nädalase intervalliga) 188 patsiendil eelnevalt antratsükliinidega ravitud metastaatilise rinnanäärmevähiga, millel oli immuunohistokeemiliselt määratud HER-2 üleekspressioon 2+ või 3+ tasemel. Paklitakseeli manustati iga kolme nädala järel vähemalt 6 ravikuuri ning trastuzumabi manustati kord nädalas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuringus ilmnes paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi oluline paremus paklitakseeli monoteraapiaga võrreldes järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (6,9 vs 3 kuud), ravivastuse määr (41% vs 17%), ravivastuse kestus (10,5 kuud vs 4,5 kuud). Paklitakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi kõige olulisem toksilisus avaldus südamefunktsiooni häiretena (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitte-väikerakk-kopsuvähk Paklitakseeli (175 mg/m2) koos järgneva tsisplatiiniga (80 mg/m2) kaugelearenenud mitte-väikerakk- kopsuvähi ravis hinnati kahes III faasi uuringus (367 patsienti sai paklitakseeli sisaldavat ravi). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud; ühes manustati võrdlevalt tsisplatiini (100 mg/m2), teises teniposiidi (100 mg/m2) koos järgneva tsisplatiiniga (80 mg/m2), (võrdlusgrupis 367 patsienti).

Mõlema uuringu tulemused olid sarnased. Paklitakseeli grupis ja võrdlusrühmas ei olnud suremuse osas märkimisväärset erinevust (elulemuse mediaan paklitakseeli sisaldavate raviskeemide puhul 8,1 ja 9,5 kuud ning võrdlusrühmades 8,6 ja 9,9 kuud). Sarnaselt ei olnud erinevate raviskeemide puhul olulisi erinevusi progressioonivaba elulemuse osas. Elukvaliteedi tulemused viitavad paklitakseeli paremusele isutuse suhtes ja tõestavad selgelt paklitakseeli ilmset halvemust perifeerse neuropaatia suhtes (p>0,008). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust Kaposi sarkoomi ravis hinnati mittevõrdlevas uuringus kaugelearenenud Kaposi sarkoomiga patsientidel, kes varem olid saanud süsteemset keemiaravi. Esmane tulemusnäitaja oli parim kasvaja ravivastus. 107 patsiendist 63 osutusid resistentseks liposomaalse antratsükliinide suhtes. Seda alagruppi käsitletakse efektiivsuse tuumikpopulatsioonina. Liposomaalse antratsükliini suhtes resistentsetel patsientidel oli üldine ravivastus (osaline või täielik paranemine) pärast 15 ravikuuri 57% (CI 44%...70%). Üle 50% ravivastustest ilmnesid pärast esimest 3 kuuri. Liposomaalse antratsükliini suhtes resistentsete patsientide tulemused olid võrreldavad nendega, kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit (55,6%) ja nendega, kes said ühte neist vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Keskmisee progressioonivaba aja mediaanväärtus oli uuritud populatsioonis 468 päeva (95% CI 257-NE). Elulemuse mediaanväärtust ei saanud arvutada, kuid alumine 95% piir oli 617 päeva tuumikpopulatsioonis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse manustamise järgselt langeb paklitakseeli plasmakontsentratsioon bifaasiliselt.

Paklitakseeli farmakokineetikat on uuritud pärast 3-tunnist ja 24-tunnist infusiooni annustes 135 mg/m2 ja 175 mg/m2. Keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli vahemikus 3,0...52,7 tundi ning keskmised.jaotusruume mittearvestavad kogu keha kliirensi väärtused olid vahemikus 11,6...24 l/h/m2; kogu keha kliirens langes paklitakseeli plasmakontsentratsiooni tõustes. Keskmine jaotusruumala oli püsitasakaalu korral vahemikus 198...688 l/m2, mis viitab ulatuslikule jaotumisele väljaspool vereringet ja/või seondumisele kudedega. Annuse suurendamise tulemuseks 3-tunnisel infusioonil on mittelineaarne farmakokineetika. Annuse suurendamisel 30% võrra – 135 mg/m2-lt 175 mg/m2-ni tõuseb Cmax 75% ja AUC0-∞ 81%.

Paklitakseeli süsteemne saadavus varieerus sama patsiendi puhul minimaalsetl. Korduvate ravikuuride korral ei täheldatud paklitakseeli kumuleerumist.

In vitro uuringute andmete põhjal seondub inimese plasmavalkudega 89%...98% paklitakseelist. Tsimetidiin, ranitidiin, deksametasoon või difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli seondumist.

Paklitakseeli metaboolset eliminatsiooni inimorganismist ei ole piisavalt uuritud. Muutumatuna eritub uriiniga keskmiselt 1,3%…12,6% annusest, mis viitab ulatuslikule mitte-renaalsele kliirensile. Peamisteks paklitakseeli eritumisteedeks on intensiivne hepaatiline ja biliaarne metabolism. Paklitakseel metaboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Radioaktiivselt märgistatud paklitakseeli manustamisel eritus radioaktiivsusest roojaga keskmiselt 26% 6-alfa- hüdroksüpaklitakseelina, 2% 3’-p-dihüdroksü-paklitakseelina ja 6% 6a-3’-p-hüdroksüpaklitakseelina. Nimetatud hüdroksüleeritud metaboliitide teket vahendavad vastavalt CYP2C8, CYP 3A4 ja nii CYP 2C8 kui CYP 3A4. Neeru- või maksafunktsiooni häirete mõju paklitakseeli farmakokineetikale 3- tunnise infusiooni korral ei ole uuritud. Ühe hemodialüüsipatsiendi, kes sai paklitakseeli 3-tunnise infusioonina annuses 135 mg/m2, farmakokineetilised näitajadolid sarnased dialüüsravi mittesaavate patsientide omadega. Paklitakseeli ja doksorubitsiini samaaegse kasutamise kliinilistes uuringutes aeglustus doksorubitsiini ja selle metaboliitide jaotumine ning eritumine. Kui paklitakseeli manustati kohe pärast doksorubitsiini, oli doksorubitsiini totaalne plasmaekspositsioon 30% suurem kui siis, kui kahe ravimi manustamiste vahele jäi 24 tundi. Kui paklitakseeli kasutatakse koos teiste ravimitega, tuleb lisateavet nende ravimite kasutamise kohta saada tsisplatiini, doksorubitsiini või trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeensust ei ole uuritud. Toimemehaanismi tõttu võib paklitakseel olla kartsinogeenne ja genotoksiline. Paklitakseel on mutageenne in vitro ja in vivo imetaja testsüsteemides. Paklitakseel on küülikutel embrüotoksiline ja fetotoksiline ning vähendab rottidel fertiilsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüetoksüleeritud kastoorõli 522,4 mg/ml, veevaba etanool (401,66 mg/ml).

6.2 Sobimatus

Polüetoksüleeritud kastoorõli võib põhjustada DEHP [di-(2-etüülheksüül)ftalaadi] lekkimist plastist polüvinüülkloriidist (PVC) valmistatud plastikpakenditest kogustes, mis suurenevad ajaga ja kontsentratsiooni tõusuga. Paklitakseeli kontsentraadi lahjendamisel, säilitamisel ja manustamisel peab kasutama vahendeid, mis ei sisalda PVC-d.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 3 aastat.

Kasutusele võetuna (enne lahjendamist) on keemilist ja füüsikalist stabiilsust tõestatud kuni 28 päeva jooksul, säilitatuna temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast tohib kasutusele võetud viaali hoida kuni 28 päeva temperatuuril 25°C. Kasutusele võetud ravimi muude säilitustingimuste ja –aja eest vastutab kasutaja.

Lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi standardlahusega, säilitab kasutamisvalmis infusioonilahus füüsikaliselt ja keemiliselt oma omadused 48 tundi temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2ºC kuni 8ºC, välja arvatud juhul, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Lahjendatud lahuse säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Klaasiviaal (I tüüp) butüülkummist korgiga koos plastist kaitsega („Onco-Safe“ või „Sleeving“) või ilma. „Onco-Safe“ ja „Sleeving“ ei ole kokkupuutes ravimiga ja on täiendav kaitse transportimisel ning lisab ohutust meditsiini- ja apteegipersonalile. Viaalis on sõltuvalt pakendist, kas: 30 mg paklitakseeli 5 ml lahuses 100 mg paklitakseeli 16,7 ml lahuses 150 mg paklitakseeli 25 ml lahuses. 300 mg paklitakseeli 50 ml lahuses.

Viaalid on ühekaupa kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi käsitsemiseks ja hävitamiseks

Käsitsemine Nagu kõiki kasvajavastaseid aineid, nii peab ka paklitakseeli käsitsema erilise ettevaatusega. Rasedad ei tohi paklitakseeli käsitseda. Lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes, spetsiaalse väljaõppe saanud personali poolt ja selleks ettenähtud kohas. Peab kandma kaitsekindaid. Peab vältima aine kontakti naha ja/või limaskestadega. Ravimi sattumisel nahale tuleb see kohe seebi ja veega maha pesta. Paikse kontakti korral on täheldatud torkimis-, põletustunnet ja punetust. Ravimi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt loputada rohke veega. Ravimi sissehingamisel on tekkinud düspnoe, valu rindkeres põletustunne kurgus ja iiveldus.

Viaalide hoidmisel külmkapis võib nendes telkkida sade, mis lahustub vähese loksutamisega või ilma selleta, kui ravim soojeneb toatemperatuurini. See ei mõjuta ravimi kvaliteeti. Kui ravim jääb häguseks või sade ei lahustu, ei tohi seda kasutada.

Korduval ravimi võtmisel nõelaga viaalist säilitab ravim mikrobioloogilise, keemilise ja füüsikalise stabiilsuse kuni 28 päeva, hoituna temperatuuril kuni 25°C.

Intravenoosse lahuse valmistamine Enne infusiooni peab Paclitaxel “Ebewe”-t lahjendama aseptilistes tingimustes 5% glükoosilahusega, 0,9% naatriumkloriidi lahusega, või 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidilahuse seguga kuni lõppkontsentratsioonini 0,3...1,2 mg/ml.

Hävitamine Valmistamise ja manustamise käigus või muul moel paklitakseeliga kokkupuutunud esemed tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete hävitamise kohalikele juhenditele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

436804

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2021