Paclitaxel kabi – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Näidustus: Munasarja kartsinoom Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga. Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub. Rinnanäärme kartsinoom Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivi pikendatud AC ravile. Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 (inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori) üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi. Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi. Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidele, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne antratsükliinravi ebaõnnestunud. Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud. Kokkuvõte olulistest uuringutest on toodud lõigus 5.1.

infusioonilahuse kontsentraat (6mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Teie ravimi täpne nimetus on Paclitaxel Kabi, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat, kuid selles infolehes nimetatakse seda edaspidi Paclitaxel Kabi’ks.

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Paclitaxel Kabi ja milleks seda kasutatakse

Paclitaxel Kabi kuulub vähivastaste ravimite rühma, mida nimetatakse taksaanideks. Need ained pidurdavad vähirakkude kasvu.

Paclitaxel Kabi’t kasutatakse järgmiste haiguste raviks:

Munasarjavähk:

esimese rea ravina (pärast algset operatsiooni kombinatsioonis plaatinat sisaldava ravimi tsisplatiiniga);
pärast ebaõnnestunud katset ravida standardsete plaatinat sisaldavate ravimitega.

Rinnanäärmevähk:

esimese rea ravina kaugelearenenud haiguse korral või kui haigus on levinud teistesse kehaosadesse (metastaasidega haigus). Paclitaxel Kabi’t kombineeritakse kas antratsükliiniga (nt doksorubitsiin) või ravimiga, mida nimetatakse trastuzumabiks (kui patsiendile antratsükliin ei sobi ja vähirakkude pinnal leidub valku, mida nimetatakse HER-2, vt trastuzumabi pakendi infolehte);
täiendava ravina koos antratsükliini ja tsüklofosfamiidiga (AC);
teise rea ravina patsientidele, kellel ei saavutatud ravivastust standardraviga, mille käigus kasutati antratsükliine, või kellel ei või sellist ravi kasutada.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk:

kombinatsioonis tsisplatiiniga, kui operatiivne ja/või kiiritusravi ei ole sobiv.

AIDS’iga seotud Kaposi sarkoom:

pärast teise ravi (st liposomaalsed antratsükliinid) ebaõnnestumist.

2. Mida on vaja teada enne Paclitaxel Kabi kasutamist

Paclitaxel Kabi’t ei tohi manustada

kui olete paklitakseeli või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6), eelkõige polüoksüetüleeritud riitsinusõli (makrogoolglütseroolritsinolaadi) suhtes allergiline;

kui te toidate last rinnaga;
kui teie veres on liiga vähesel hulgal vere valgeliblesid (ravieelne neutrofiilide arv < 1,5 x 109/l või < 1,0 x 109/l Kaposi sarkoomiga patsientidel - sellest räägib teile teie arst). Selle kontrollimiseks teeb teie arst teile vereanalüüse;
kui teil on tõsine ja ravile allumatu infektsioon (ainult juhul kui paklitakseeli kasutatakse Kaposi sarkoomi raviks).

Kui midagi sellest kehtib teie kohta, rääkige sellest oma arstile enne Paclitaxel Kabi’ga ravi alustamist.

Paclitaxel Kabi’t ei ole soovitatav kasutada lastel (alla 18-aastastel).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Paclitaxel Kabi kasutamist pidage nõu oma arstiga. Et minimeerida allergilisi reaktsioone, antakse teile enne Paclitaxel Kabi manustamist teisi ravimeid.

Kui teil tekib allergiline reaktsioon (näiteks hingamisraskus, hingeldus, pigistus rinnus, vererõhu järsk langus, pearinglus, joobnud tunne, nahareaktsioonid, nagu lööve või turse).
Kui teil on palavik, tugevad külmavärinad, kurguvalu või suuhaavandid (luuüdi supressiooni nähud).
Kui teil on tuimus, kipitus, torkimistunne, puutetundlikkus või nõrkus kätes ja jalgades (perifeerse neuropaatia nähud); võimalik, et Paclitaxel Kabi annust tuleb vähendada.
Kui teil on raskeid maksaprobleeme; sel juhul ei ole Paclitaxel Kabi’t soovitatav kasutada.
Kui teil on südame juhtehäired.
Kui teil tekib raske või püsiv kõhulahtisus koos palaviku ja kõhuvaluga Paclitaxel Kabi ravi ajal või vahetult pärast seda. Teil võib olla käärsoole põletik (pseudomembranoosne koliit).
Kui te olete varem saanud kiiritusravi rindkere piirkonda (sest see võib suurendada kopsupõletiku riski).
Kui teil on suus valu või punetus (mukosiidi nähud) ja te saate ravi Kaposi sarkoomi tõttu. Võite vajada väiksemat annust.

Võimaliku ekstravasatsiooni tõttu on ravimi manustamise ajal soovitav hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltratsiooni suhtes.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta, teatage sellest otsekohe arstile.

Paclitaxel Kabi’t peab alati manustama veeni kaudu. Paclitaxel Kabi manustamine arteritesse võib põhjustada arterite põletikku ning teil võib tekkida valu, turse, punetus ja kuumatunne. Muud ravimid ja Paclitaxel Kabi Öelge arstile, kui kasutate samaaegselt paklitakseeliga ükskõik millist ravimit järgmistest:

infektsioonide ravimid (st antibiootikumid, näiteks erütromütsiin, rifampitsiin jt; kui te ei ole kindel, kas kasutatav ravim on antibiootikum, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga), sealhulgas seeninfektsioonide ravimid (nt ketokonasool)
ravimid, mis aitavad stabiliseerida teie meeleolu, mõnikord nimetatakse neid ka antidepressantideks (nt fluoksetiin)
krambihoogude (epilepsia) ravimid (nt karbamasepiin, fenütoiin)
ravimid, mis aitavad vähendada vere lipiididesisaldust (nt gemfibrosiil)
kõrvetiste või maohaavandite ravimid (nt tsimetidiin)
HIV ja AIDS-i ravimid (nt ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir, nelfinaviir, efavirens, nevirapiin)
klopidogreel, mis on verehüüvete tekkimist ennetav ravim.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui kasutate teisi ravimeid.

Rasedus, imetamine ja viljakus Enne kui saate raviks Paclitaxel Kabi’t, rääkige oma arstile, kui olete rase või arvate, et võite olla rase. Kui on olemas võimalus, et võite rasestuda, kasutage ravi ajal tõhusat ja ohutut

rasestumisvastast meetodit. Paclitaxel Kabi’t ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole selgelt hädavajalik. Fertiilses eas nais- ja meespatsiendid ja/või nende partnerid peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 6 kuud pärast ravi paklitakseeliga. Meespatsiendid peavad küsima nõu sperma krüokonserveerimiseks enne ravi paklitakseeliga, sest esineb võimalus pöördumatu viljatuse tekkeks.

Rääkige oma arstile, kui toidate last rinnaga. Ei ole teada, kas paklitakseel jõuab rinnapiima. Kuna esineb võimalus lapse kahjustamiseks, lõpetage rinnaga toitmine, kui saate ravi Paclitaxel Kabi’ga. Ärge hakake last uuesti rinnaga toitma enne, kui arst on seda lubanud.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Puudub põhjus, miks te ei tohiks jätkata autojuhtimist Paclitaxel Kabi kuuride vahelisel ajal, kuid peate meeles pidama, et see ravim sisaldab mingil määral alkoholi ning ravimi võimalike mõjude tõttu kesknärvisüsteemile ei pruugi olla mõistlik kohe pärast ravimi saamist juhtida autot või käsitseda masinaid. Nagu alati, ei tohi te juhtida autot või käsitseda masinaid, kui teil on pearinglus või joobnud tunne. Alkoholi kogus selles ravimis võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. See võib mõjutada teie otsustusvõimet ja teie reaktsiooni kiirust.

Paclitaxel Kabi sisaldab riitsinusõli (makrogoolglütseroolritsinolaat) ja alkoholi Paclitaxel Kabi sisaldab riitsinusõli, mis võib põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone. Kui olete allergiline riitsinusõli suhtes, rääkige sellest oma arstile enne ravi saamist Paclitaxel Kabi’ga. Ravim sisaldab 393 mg alkoholi (etanool) ühes milliliitris, mis vastab 39,3% w/v. Sisaldus 52,5 ml ravimis vastab 515,8 ml õllele või 206,3 ml veinile. Kui teil on epilepsia või maksahaigus, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil esineb alkoholi liigtarvitamist, pidage enne ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

3. Kuidas Paclitaxel Kabi’t kasutada

Et minimeerida allergilisi reaktsioone, antakse teile enne Paclitaxel Kabi manustamist teisi ravimeid. Neid ravimeid võidakse teile manustada kas tablettidena või veenisisese infusioonina või mõlemal viisil.
Paklitakseeli manustatakse teile tilkinfusioonina ühte teie veenidest (intravenoosse infusioonina), läbi liinifiltri. Paclitaxel Kabi’t manustab teile tervishoiutöötaja. Enne teile manustamist valmistab ta infusioonilahuse. Annus, mida teile manustatakse, sõltub ka teie vereanalüüside tulemustest. Olenevalt vähi tüübist ja raskusastmest manustatakse teile kas ainult Paclitaxel Kabi’t või kombinatsiooni veel teise vähivastase ravimiga.
Paclitaxel Kabi’t manustatakse teile alati veeni 3 kuni 24 tunni jooksul. Tavaliselt manustatakse seda iga 2 või 3 nädala järel, kui teie arst ei ole otsustanud teisiti. Teie arst informeerib teid, mitu Paclitaxel Kabi ravikuuri te vajate.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui te märkate mis tahes allergilise reaktsiooni nähte. Nende hulka võib kuuluda üks või mitu järgnevatest:

nahaõhetus;
nahareaktsioonid;
sügelus;
raskustunne rinnus;
hingeldus või hingamisraskus;

turse.

Need kõik võivad olla tõsistele kõrvaltoimetele viitavad nähud.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui teil on:

palavik, tugevad külmavärinad, kurguvalu või haavandid suus (luuüdi supressiooni nähud).
tuimus või nõrkus kätes ja jalgades (perifeerse neuropaatia nähud).
raske või püsiv kõhulahtisus koos palaviku ja kõhuvaluga.

Väga sage: võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st

Kerged allergilised reaktsioonid, nagu nahaõhetus, lööve, sügelus
Infektsioonid: peamiselt ülemiste hingamisteede infektsioonid, kuseteede infektsioonid
Kurguvalu või haavandid suus, valu ja punetus suus, kõhulahtisus, iiveldus või oksendamine
Juuste väljalangemine (enamik juuste väljalangemise juhtumeid esines vähem kui ühe kuu möödumisel ravi alustamisest paklitakseeliga. Sel juhul on juuste väljalangemine enamikul patsientidest märgatav (üle 50%).
Valu lihastes, krambid, valu liigestes
Tuimus, kipitus või nõrkus kätes ja jalgades (need on kõik perifeerse neuropaatia sümptomid)* * Võib kesta kauem kui 6 kuud pärast ravi katkestamist paklitakseeliga.
Uuringutulemustes võib näha: vereliistakute arvu vähenemine, mis võib põhjustada tavalisest kergemini veritsusi ja verevalumite teket, vere valge- või punaliblede arvu vähenemine, madal vererõhk.

Sage: võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

Ajutised kerged küüne- ja nahamuutused, reaktsioonid süstekohtadel (paikne turse, valu ja naha punetus)
Uuringutulemustes võib näha: aeglasem südame löögisagedus, maksaensüümide aktiivsuse oluline tõus (alkaalne fosfataas ja ASAT - SGOT).

Aeg-ajalt: võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

Infektsioonidest tingitud šokk (tuntakse septilise šoki nime all)
Südamepekslemine, südametöö häire (AV blokaad, kardiomüopaatia), südame kiire löögisagedus, südameatakk, hingamise pärssumine
Väsimus, higistamine, minestus (sünkoop), olulised allergilised reaktsioonid, flebiit (veenipõletik), näo-, huulte, suu-, keele- või kõriturse
Seljavalu, valu rinnus, valu labakätes ja -jalgades, külmavärinad, kõhuvalu
Uuringutulemustes võib näha: bilirubiinitaseme oluline tõus (ikterus), kõrge vererõhk ja verehüübed.

Harv: võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

Vere valgeliblede vähesus koos palaviku ja suurenenud riskiga infektsioonide tekkeks (febriilne neutropeenia)
Närvikahjustus koos nõrkustundega käte ja jalgade lihastes (motoorne neuropaatia)
Südamepuudulikkus
Hingeldus, kopsuemboolia, kopsufibroos, interstitsiaalne pneumoonia, düspnoe, pleura efusioon
Soolte ummistus, soolte perforatsioon, käärsoolepõletik (isheemiline koliit), kõhunäärmepõletik (pankreatiit)
Kihelus, lööve, nahapunetus (erüteem)
Veremürgistus (sepsis), kõhukelmepõletik, kopsupõletik
Palavik, veetustumine, asteenia, tursed, halb enesetunne
Tõsised ja potentsiaalselt surmaga lõppevad ülitundlikkusreaktsioonid (anafülaktilised reaktsioonid)
Uuringutulemustes võib näha: neerufunktsiooni kahjustusele viitav kreatiniini taseme tõus veres.

Väga harv: võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st

Südame ebaregulaarne kiire löögisagedus (kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia)
Vereloomerakkude järsk häire (äge müeloidne leukeemia, müelodüsplastiline sündroom)

Nägemisnärvi kahjustus ja/või nägemishäired (sädelev skotoom)
Kuulmise nõrgenemine või kaotus (ototoksilisus), helin kõrvus (tinnitus), peapööritus
Köha
Verehüübed kõhu ja soolte veresoontes (mesenteeriumi tromboos), käärsoolepõletik, mõnikord koos püsiva raske kõhulahtisusega (pseudomembranoosne koliit, neutropeeniline koliit), vedeliku kogunemine kõhtu (astsiit), söögitorupõletik, kõhukinnisus
Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid, sh palavik, nahapunetus, valu liigestes ja/või silmapõletik (Stevensi-Johnsoni sündroom), paikne naha ketendus (epidermaalnekrolüüs), punetus ebaühtlaste punaste (eksudatiivsete) täppidega (multiformne erüteem), nahapõletik villide moodustumise ja ketendusega (eksfoliatiivne dermatiit), nõgestõbi, küünte irdumine (ravi ajal peavad patsiendid kasutama kätel ja jalgadel päikesekaitsevahendeid).
Söögiisu kaotus (anoreksia)
Tõsised ja potentsiaalselt surmaga lõppevad ülitundlikkusreaktsioonid koos šokiga (anafülaktiline šokk)
Maksafunktsiooni kõrvalekalle (maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia (mõlema puhul on teatatud surmaga lõppenud juhtudest))
Segasusseisund
Grand mal krambihood, peaaju neuroloogiline häire (autonoomne neuropaatia; see mõjutab keha tahtele allumatuid funktsioone, põhjustades soolesulgust ja madalat vererõhku), krambid, ajukahjustus (entsefalopaatia), pearinglus, peavalu, koordinatsioonihäired (ataksia).

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kasvaja kiire lagunemine (tuumorilahustussündroom)
Vedeliku kogunemine silma kollatähni (maakuli turse), valgussähvatused silme ees (fotopsia), sadestused silma klaaskeha vedelikus (klaaskeha hõljumid)
Veenipõletik (flebiit)
Naha, samuti veresoonte ja siseorganite paksenemine ja kõvenemine (sklerodermia)
Nn liblikalööve (süsteemne erütematoosne luupus)
Hüübimishäired (on esinenud dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni (DIK). See on tõsine seisund, mille korral inimesel tekib kergemini verejookse, tekib liiga kergesti verevalumeid või esineb mõlemat)
Peopesade või jalataldade punetus ja turse, mis võib põhjustada naha koorumist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Paclitaxel Kabi’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate, et lahus on hägune või selles on lahustumata jäänud sadet.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Paclitaxel Kabi sisaldab

Toimeaine on paklitakseel. Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli. Üks 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli. Üks 16,7 viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli. Üks 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli. Üks 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli. Üks 100 ml viaal sisaldab 600 mg paklitakseeli.
Teised koostisosad on veevaba etanool, makrogoolglütseroolritsinolaat ja veevaba sidrunhape (pH reguleerimiseks).

Kuidas Paclitaxel Kabi välja näeb ja pakendi sisu Infusioonilahuse kontsentraat. Paclitaxel Kabi on selge, kergelt kollakas lahus. Paclitaxel Kabi’t turustatakse klaasist viaalides. Viaalid on suletud klorobutüülist või bromobutüülist kummikorgi ning alumiiniumsulguriga, millel on plastist äratõmmatav kaas.

Pakendi suurused: Pakendis on 1 või 5 klaasist viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

Tootjad Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Saksamaa

või Corden Pharma Latina S.p.A. Via Murillo No. 7 04013 Sermoneta (LT) Itaalia

Infoleht on viimati uuendatud augustis 2022.

----------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Käsitlemine: Nagu kõikide antineoplastiliste ainete puhul, tuleb paklitakseeli käsitlemisel olla ettevaatlik. Ravimit võib lahjendada selleks väljaõppe saanud personal selleks ette nähtud alal aseptilistes tingimustes. Tuleb kanda sobivaid kaitsekindaid. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, et vältida ravimi kokkupuudet naha ja limaskestadega. Ravimi nahale sattumisel tuleb ainega kokku puutunud nahapinda pesta vee ja seebiga. Pärast paikset ravimiga kokkupuutumist on täheldatud kipitust, põletustunnet ja punetust. Ravimi limaskestadele sattumisel tuleb ainega kokku puutunud pinda

hoolikalt veega loputada. Ravimi sissehingamisel on teatatud düspnoest, valust rindkeres, kõrvetustundest kurgus ja iiveldusest.

Kui avamata viaale hoitakse külmikus, võib tekkida sade, mis lahustub toatemperatuurile jõudes uuesti vähese segamise abil või ilma selleta. Ravimi kvaliteeti see ei mõjuta. Kui lahus jääb häguseks või kui on märgata lahustumatut sadet, tuleb viaal hävitada.

Pärast mitmekordset nõela sisestamist ja ravimi võtmist säilib viaalide mikroobne, keemiline ja füüsikaline stabiilsus kuni 28 päeva jooksul temperatuuril 25°C. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ja –tingimuste eest vastutab kasutaja.

Chemo-Dispensing Pin seadet ega sarnaseid teravikega vahendeid ei tohi kasutada, sest need võivad põhjustada viaali punnkorgi kokkuvajumist, mille tulemusena kaob steriilsus.

Ettevalmistused intravenoosseks manustamiseks: Enne infusiooni tuleb paklitakseel lahjendada aseptilist tehnikat kasutades 5% glükoosilahusega, 0,9% naatriumkloriidilahusega, 5% glükoosilahusega Ringeri lahuses ja 5% glükoosilahusega/0,9% naatriumkloriidilahusega, saades lõplikuks kontsentratsiooniks 0,3 kuni 1,2 mg/ml.

Ettevalmistatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud temperatuuril 25°C 24 tunni jooksul, kui lahjendamiseks kasutati 5% glükoosilahust, 0,9% naatriumkloriidi lahust, 5% glükoosilahust Ringeri lahuses või 5% glükoosilahust/0,9% naatriumkloriidi lahust.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lahjendamist on lahus ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Pärast ettevalmistamist võib lahus olla hägune, mis tuleneb kandja ravimvormist ja mida ei saa filtreerimisega kõrvaldada. Paklitakseeli tuleb manustada läbi liinifiltri, millel on mikropoorne membraan ≤ 0,22 mikromeetrit. Lahuse modelleeritud manustamisel liinifiltriga intravenoosse süsteemi kaudu ravimi toime tugevuse olulist vähenemist ei täheldatud.

Harva on teatatud sademe tekkimisest paklitakseeli infusiooni ajal, tavaliselt 24 tundi kestnud infusiooni lõpu poole. Selle sadestumise põhjust ei ole küll välja selgitatud, kuid see on tõenäoliselt seotud lahjendatud lahuse üleküllastumisega. Sadestumisohu vähendamiseks tuleb paklitakseeli kasutada niipea kui võimalik pärast lahjendamist ning vältida selle ülemäärast segamist, vibratsiooni või loksutamist. Enne kasutamist tuleb infusioonikomplekti põhjalikult loputada. Infusiooni ajal tuleb lahust regulaarselt visuaalselt kontrollida ja sademe tekkimisel infusioon katkestada. Patsiendi võimalikult vähese kokkupuute tagamiseks DEHP-ga, mis võib plastifitseeritud PVC infusioonikottidest või -komplektidest või muudest meditsiinilistest instrumentidest välja leostuda, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahuseid hoida mitte-PVC (klaas, polüpropüleen) pudelites või kilekottides (polüpropüleen, polüolefiin) ja manustada polüetüleenvoodriga manustamiskomplektide kaudu. Filtreerimisseadmete (nt IVEX-2®) kasutamisel, millel on lühike sisend- ja/või väljundosa plastifitseeritud PVC-voolikust, DEHP olulist leostumist ei esinenud.

Ettevaatusabinõud paklitakseeli infusioonilahuse ettevalmistamisel

1. Tuleb kasutada tõmbekappi ja kanda kaitsekindaid ning kaitsekitlit. Kui tõmbekappi ei ole, tuleb kasutada ka näomaski ja prille. 2. Rasedad naised ja rasestuda võivad naised ei tohi seda ravimit käsitseda. 3. Avatud mahutitesse, nagu süsteviaalidesse ja infusioonipudelitesse ning kasutatud kanüülidesse, süstaldesse, kateetritesse, voolikutesse ja tsütostaatilise aine jääkidesse tuleb suhtuda kui

ohtlikesse jäätmetesse ja nende hävitamine peab toimuma vastavalt kohalikele OHTLIKE JÄÄTMETE käsitlemise juhenditele. 4. Ravimi pealeloksumise korral järgige alltoodud instruktsioone: - tuleb kanda kaitseriietust; - purunenud klaas tuleb kokku korjata ja panna OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse; - kokku puutunud pinnad tuleb hoolikalt loputada rohke külma veega; - loputatud pinnad tuleb seejärel hoolikalt üle pühkida ja pühkimiseks kasutatud materjal hävitada nagu OHTLIKUD JÄÄTMED. 5. Kui paklitakseel satub nahale, tuleb see piirkond loputada rohke voolava veega ja seejärel pesta vee ja seebiga. Kokkupuutel limaskestadega peske kokkupuutepiirkonda hoolikalt veega. Kui tunnete mis tahes ebamugavustunnet, pöörduge arsti poole. 6. Kui paklitakseel satub silma, loputage neid hoolikalt rohke külma veega. Pöörduge otsekohe silmaarsti poole.

Hävitamine: Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paclitaxel Kabi, 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 6 mg paklitakseeli. Üks 5 ml viaal sisaldab 30 mg paklitakseeli. Üks 16,7 ml viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli. Üks 25 ml viaal sisaldab 150 mg paklitakseeli. Üks 50 ml viaal sisaldab 300 mg paklitakseeli. Üks 100 ml viaal sisaldab 600 mg paklitakseeli.

INN. Paclitaxelum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Veevaba etanool 393 mg/ml (49,7 mahuprotsenti) Makrogoolglütseroolritsinolaat 530 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Selge kergelt kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Munasarja kartsinoom Kaugelearenenud või esialgse laparotoomia järgselt residuaalse (> 1 cm) munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia kombinatsioonis tsisplatiiniga. Metastaatilise munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia, kui esimese rea ravi plaatinapreparaatidega ebaõnnestub.

Rinnanäärme kartsinoom Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi paklitakseeliga käsitletakse kui alternatiivi pikendatud AC ravile.

Lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi esmane ravi kombinatsioonis antratsükliiniga patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib või kombinatsioonis trastuzumabiga patsientidel, kellel on immuunohistokeemiliselt kindlaks määratud HER-2 (inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori) üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele antratsükliinravi ei sobi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel standardravi antratsükliiniga ei ole andnud soovitud tulemusi või kellele see ei sobi.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk Paklitakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidele, kellel kirurgilist ja/või kiiritusravi ei saa teostada.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom AIDS-iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi patsientidel, kellel on varem liposomaalne antratsükliinravi ebaõnnestunud.

Viimati nimetatud näidustusel on ravimi efektiivsuse kohta andmed piiratud. Kokkuvõte olulistest uuringutest on toodud lõigus 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Paklitakseeli tohib manustada ainult kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all tsütotoksiliste ravimite manustamisele spetsialiseerunud osakondades (vt lõik 6.6).

Enne ravi alustamist paklitakseeliga peab kõikide patsientide puhul eelnema premedikatsioon kortikosteroidide, antihistamiinsete preparaatide ja H -antagonistidega, näiteks: Ravim Annus Manustamine enne paklitakseeli Deksametasoon 20 mg suukaudselt* või Suukaudselt: Difenhüdramiin** 50 mg intravenoosselt 30 kuni 60 min Tsimetidiin või 300 mg intravenoosselt 30 kuni 60 min ranitidiin 50 mg intravenoosselt * Kaposi sarkoomiga patsientidele 8...20 mg ** või samaväärne antihistamiinikum, nt kloorfeniramiin

Paklitakseeli infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada (vt lõik 6.6) ja tohib manustada ainult intravenoosselt.

Paklitakseeli tuleb manustada läbi filtriga infusioonisüsteemi, millel on mikropoorne membraan ≤ 0,22 mikromeetrit (vt lõik 6.6).

Munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapia Kuigi uuritakse ka muid annustamisskeeme, on soovitatav kasutada paklitakseeli koos tsisplatiiniga. Olenevalt infusiooni kestusest on soovitatav kasutada kaht paklitakseeli annust: paklitakseel 175 mg/m2 intravenoosne manustamine 3 tunni jooksul ja seejärel tsisplatiin annuses 75 mg/m2 iga kolme nädala järel või paklitakseel 135 mg/m2 24-tunnise infusioonina ja seejärel tsisplatiin 75 mg/m2, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli (vt lõik 5.1).

Munasarja kartsinoomi teise rea kemoteraapia Paklitakseeli soovituslikku annust 175 mg/m2 manustatakse 3 tunni jooksul, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli. Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantne kemoteraapia Paklitakseeli soovituslikku annust 175 mg/m2 manustatakse 3 tunni jooksul iga 3 nädala järel nelja ravikuurina pärast AC-ravi.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia Kasutamisel koos doksorubitsiiniga (50 mg/m2) tuleb paklitakseeli manustada 24 tunni möödumisel doksorubitsiinist. Paklitakseeli soovituslikku annust 220 mg/m2 manustatakse intravenoosselt 3 tunni jooksul, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kasutamisel koos trastuzumabiga manustatakse paklitakseeli soovituslikku annust 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni jooksul, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli (vt lõik 5.1). Paklitakseeli infusiooni võib alustada järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist või kohe pärast

trastuzumabi järgmiste annuste manustamist, kui trastuzumabi eelmist annust taluti hästi (trastuzumabi annustamise kohta vt Herceptin’i ravimi omaduste kokkuvõttest).

Rinnanäärme kartsinoomi teise rea kemoteraapia Paklitakseeli soovituslikku annust 175 mg/m2 manustatakse 3 tunni jooksul, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli.

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (non-small-cell lung carcinoma, NSCLC) ravi Paklitakseeli soovituslikku annust 175 mg/m2 manustatakse 3 tunni jooksul ja seejärel tsisplatiini 80 mg/m2, jättes ravikuuride vahele 3-nädalase intervalli.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravi Paklitakseeli soovituslikku annust 100 mg/m2 manustatakse intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul iga kahe nädala järel. Paklitakseeli järgmised annused manustatakse olenevalt konkreetse patsiendi taluvusest.

Paklitakseeli võib uuesti manustada alles sel juhul, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3 (Kaposi sarkoomiga patsientidel ≥ 1000/mm3) ja trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3 (Kaposi sarkoomiga patsientidel ≥ 75 000/mm3). Raske neutropeeniaga (neutrofiilide arv < 500/mm3 nädala jooksul või kauem) või raske perifeerse neuropaatiaga patsientidel tuleb järgmiste ravikuuride annust 20% võrra vähendada (Kaposi sarkoomiga patsientidel 25% võrra) (vt lõik 4.4).

Lapsed Ravimi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Seepärast ei soovitata paklitakseeli pediaatrias kasutada.

Maksakahjustusega patsiendid Annuse muutmise soovitamiseks kerge või mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksafunktsiooni häirega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Manustamisviis Ravimpreparaadi lahjendamise juhised enne kasutamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete, eriti makrogoolglütseroolritsinolaadi (polüoksüetüleeritud riitsinusõli) suhtes (vt lõik 4.4). Paklitakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kellel on enne ravi neutrofiilide arv < 1500/mm3 (Kaposi sarkoomiga patsientidel < 1000/mm3).

Kaposi sarkoomi korral on paklitakseel vastunäidustatud ka samaaegse tõsise ravile allumatu nakkuse korral.

Paklitakseel on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paklitakseeli tohib kasutada ainult vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamise alal kogenud arsti järelevalve all. Kuna võib tekkida olulisi ülitundlikkusreaktsioone, peavad olema kättesaadavad sobivad vahendid toetavaks raviks. Ekstravasatsiooni võimaluse tõttu on soovitav ravimi manustamise ajal infusioonikohta hoolikalt jälgida võimaliku infiltratsiooni suhtes. Kõikide patsientide puhul peab ravile eelnema premedikatsioon kortikosteroidide, antihistamiinsete preparaatide ja H -antagonistidega (vt lõik 4.2). Paklitakseeli kasutamisel koos tsisplatiiniga tuleb seda manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Raskeid ülitundlikkusreaktsioone, millele on iseloomulikud düspnoe ja ravi vajav hüpotensioon, angioödeem ja generaliseerunud nõgestõbi, on esinenud < 1% patsientidest, kellele on manustatud paklitakseeli pärast piisavat premedikatsiooni. Need on tõenäoliselt histamiini poolt vahendatud reaktsioonid. Raskete ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb paklitakseeli infusioon kohe katkestada, alustada sümptomaatilist ravi ja seda ravimit patsiendi raviks edaspidi mitte kasutada.

Luuüdi supressioon (eelkõige neutropeenia) on annust piirav toksilisus. Tuleb alustada verepildi sagedat jälgimist. Ravimit võib uuesti manustada alles sel juhul, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500/mm3 (Kaposi sarkoomiga patsientidel ≥ 1000/mm3) ja trombotsüütide arv ≥ 100 000/mm3 (Kaposi sarkoomiga patsientidel ≥ 75 000/mm3). Kaposi sarkoomi kliinilises uuringus manustati enamikule patsientidest granulotsüütide kolooniaid stimuleerivat kasvufaktorit (G-CSF).

Paklitakseeli kasutamisel ainsa ravimina on harva esinenud raskeid südame erutusjuhte häireid. Oluliste erutusjuhte häirete tekkimisel paklitakseeli manustamise ajal tuleb rakendada sobivat ravi ja ravi jätkamisel paklitakseeliga südame tööd pidevalt jälgida. Paklitakseeli manustamise ajal on täheldatud hüpotensiooni, hüpertensiooni ja bradükardiat; patsiendid on tavaliselt asümptomaatilised ja üldjuhul ravi ei vaja. Soovitatav on sageli jälgida elutähtsaid näitajaid, eriti paklitakseeli infusiooni esimese tunni aja jooksul. Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel on esinenud raskeid südame- ja veresoonkonna nähte sagedamini kui rinna- või munasarjavähiga patsientidel. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi kliinilises uuringus täheldati üht paklitakseeliga seotud südamepuudulikkuse juhtu.

Paklitakseeli kasutamisel koos doksorubitsiini või trastuzumabiga metastaseerunud rinnanäärmevähi algseks raviks tuleb pöörata tähelepanu südame funktsiooni jälgimisele. Kui patsiendile on näidustatud paklitakseeli kasutamine sellise ravimikombinatsiooniga, tuleb tal teha ravi algul südameuuring anamneesi, füüsilise läbivaatuse, EKG, ehhokardiogrammi ja/või MUGA-uuringuna (mitmeväravaline radionukleiidangiograafiline skaneerimine). Südame funktsiooni tuleb täiendavalt kontrollida ka ravi ajal (nt iga kolme kuu järel). See jälgimine võib aidata välja selgitada patsiente, kellel tekivad südame funktsioonihäired, ning raviarst peab vatsakeste funktsiooni hindamise sageduse üle otsustamisel hoolikalt hindama manustatud antratsükliini kumulatiivse annuse (mg/m2) suurust. Kui uuringud näitavad südame funktsiooni halvenemist, peab raviarst ka sümptomite puudumisel hindama hoolikalt edasise ravi kliinilist kasulikkust võrreldes südame kahjustamise, isegi võimaliku pöördumatu kahjustamise ohuga. Ravi jätkamisel tuleb jälgida südame funktsiooni sagedamini (nt iga 1...2 tsükli järel). Vt lähemalt Herceptin’i või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kuigi perifeerset neuropaatiat esineb sageli, tekib raskeid sümptomeid harva. Rasketel juhtudel on soovitatav vähendada kõikide järgmiste paklitakseeli ravikuuride annust 20% (Kaposi sarkoomiga patsientidel 25%) võrra. Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel ja esmavalikuna munasarjavähi ravis kasutamisel suurenes paklitakseeli manustamisel kolmetunnise infusioonina koos tsisplatiiniga raske neurotoksilisuse esinemissagedus võrreldes paklitakseeli kasutamisega ainsa ravimina või tsüklofosfamiidi ja seejärel tsisplatiini kasutamisega. Eriti hoolikalt tuleb vältida paklitakseeli arterisisest manustamist, sest paikse taluvuse loomkatsetes täheldati pärast intraarteriaalset manustamist raskeid koereaktsioone. Paklitakseeli kombinatsioon kopsu kiiritusraviga võib, olenemata nende kronoloogilisest järjestusest, soodustada interstitsiaalse pneumoniidi teket.

Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib suureneda toksilisuse, eelkõige III...IV astme müelosupressiooni tekkimise oht. Paklitakseeli toksilisuse suurenemise kohta selle manustamisel 3- tunnise infusioonina kerge maksafunktsiooni häirega patsientidele tõendid puuduvad. Paklitakseeli manustamisel pikemaajalise infusioonina võib mõõduka või raske maksafunktsiooni häirega patsientidel müelosupressioon süveneda. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida sügava müelosupressiooni tekkimise suhtes (vt lõik 4.2). Annuse muutmise soovitamiseks kerge või mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 5.2).

Andmed puuduvad patsientide kohta, kellel ravi alguses esineb raske kolestaas. Raske maksafunktsiooni häirega patsiente ei tohi paklitakseeliga ravida.

Harva on esinenud pseudomembranoosset koliiti, sealhulgas patsientidel, kes ei saanud samaaegset antibiootikumravi. Seda reaktsiooni tuleb arvesse võtta ravi ajal või varsti pärast ravi paklitakseeliga tekkinud raske või püsiva kõhulahtisuse diferentsiaaldiagnoosina.

Mitmetes süsteemsetes katsetes on tõestatud paklitakseeli teratogeenne, embrüotoksiline ja mutageenne toime.

Seksuaalselt aktiivsed fertiilses eas nais- ja meespatsiendid ja/või nende partnerid peavad seetõttu ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist paklitakseeliga kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Hormoonretseptor-positiivsete kasvajate korral on hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vastunäidustatud.

Kaposi sarkoomiga patsientidel esineb harva rasket mukosiiti. Raskete reaktsioonide tekkimisel tuleb paklitakseeli annust 25% võrra vähendada.

Ravim sisaldab 393 mg alkoholi (etanool) ühes milliliitris, mis vastab 39,3% w/v. Sisaldus 52,5 ml ravimis vastab 515,8 ml õllele või 206,3 ml veinile.

See on alkoholismi all kannatavatele isikutele kahjulik. Sellega tuleb arvestada rasedate või imetavate naiste, laste ja kõrge riskiga patsientide puhul, näiteks maksahaiguse või epilepsiaga patsiendid. Kuna ravimit manustatakse tavaliselt aeglaselt 3 tunni jooksul, võib alkoholi toime olla vähene.

Ravimi annuse 52,5 ml manustamise täiskasvanule kehakaaluga 70 kg tulemusel on etanooli plasmakontsentratsioon 295 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentatsiooni suurenemist ligikaudu 50 mg 100 ml-s.

Ravim sisaldab makrogoolglütseroolritsinolaati, mis võib kutsuda esile raskeid allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koosmanustamine ravimitega, mis sisaldavad nt propüleenglükooli või etanooli, võib põhjustada etanooli kuhjumist ja kõrvaltoimete teket, eriti aeglase ja ebaküpse ainevahetusega väikelastel.

Soovitatav raviskeem paklitakseeli manustamiseks munasarjavähi esmavaliku keemiaravina on manustada paklitakseeli enne tsisplatiini. Paklitakseeli manustamisel enne tsisplatiini vastab paklitakseeli ohutusprofiil selle kasutamisele ainsa ravimina. Paklitakseeli manustamisel pärast tsisplatiini tekkis patsientidel sügavam müelosupressioon ning paklitakseeli kliirens vähenes ligikaudu 20% võrra. Paklitakseeli ja tsisplatiiniga ravitavatel patsientidel võib suureneda neerupuudulikkuse tekkimise risk, võrreldes ainult tsisplatiini kasutamisega günekoloogiliste vähivormide raviks. Kuna paklitakseeli ja doksorubitsiini ajaliselt lähestikku kasutamisel võib doksorubitsiini ja selle aktiivsete metaboliitide eliminatsioon väheneda, tuleb paklitakseeli kasutamisel metastaseerunud rinnanäärmevähi algseks raviks manustada seda 24 tunni möödumisel doksorubitsiini manustamisest (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4. Seega tuleb farmakokineetilise ravimite koostoime uuringu puudumisel olla ettevaatlik paklitakseeli manustamisel samaaegselt ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad kas CYP2C8-t või CYP3A4 (nt ketokonasool ja teised seenevastased imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir), sest paklitakseeli kontsentratsiooni tõustes võib paklitakseeli toksilisus suureneda. Paklitakseeli samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C8-t või CYP3A4 (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) ei ole soovitatav, sest paklitakseeli kontsentratsiooni vähenemine võib halvendada ravimi efektiivsust.

Premedikatsioon tsimetidiiniga paklitakseeli kliirensit ei mõjuta.

Uuringud Kaposi sarkoomiga patsientidega, kes kasutasid samal ajal veel mitut ravimit, näitasid, et paklitakseeli süsteemne kliirens vähenes oluliselt nelfinaviiri ja ritonaviiri, kuid mitte indinaviiri kasutamisel. Koostoimete kohta teiste proteaasi inhibiitoritega ei ole piisavalt teavet. Seega peab olema ettevaatlik paklitakseeli manustamisel patsientidele, kes kasutavad samaaegselt proteaasi inhibiitoreid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad piisavad andmed paklitakseeli kasutamise kohta rasedatel. Kui paklitakseeli manustatakse raseduse ajal, põhjustab see arvatavasti tõsiseid sünnidefekte. On tõestatud, et paklitakseel on küülikutele embrüotoksiline ja fetotoksiline ning vähendab rottide viljakust. Nagu teisedki tsütotoksilised ravimid, võib paklitakseeli manustamine rasedatele põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi paklitakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui see on selgelt hädavajalik. Samuti ei tohi paklitakseeli kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit, välja arvatud juhul, kui ema seisund nõuab ravi paklitakseeliga.

Fertiilses eas naised peavad ravi jooksul ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist paklitakseeliga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Paklitakseeliga ravitud meestel ei ole soovitav eostada last ravi ajal ja kuni kuue kuu jooksul pärast ravi lõppu.

Imetamine Paklitakseel on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas paklitakseel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on tõestatud, et paklitakseel jõuab piima (vt lõik 5.3). Imetamine tuleb ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus Paklitakseel indutseeris isastel rottidel viljatust (vt lõik 5.3). Selle tähendus inimestele on teadmata. Enne ravi paklitakseeliga peavad meespatsiendid küsima nõu sperma krüokonserveerimise kohta, kuna esineb võimalus pöördumatu viljatuse tekkeks.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paklitakseelil ei ole tõestatud toimet reaktsioonikiirusele. Siiski peab märkima, et see ravim sisaldab alkoholi (vt lõigud 4.4 ja 6.1). Ravimis sisalduva alkoholi tõttu võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime väheneda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kui ei ole teisiti märgitud, viidatakse järgmises käsitluses üldisele ohutusalasele andmebaasile, mis sisaldab andmeid 812 patsiendi kohta, kellel soliidtuumorit raviti kliinilistes uuringutes paklitakseeliga ainsa ravimina. Kuna KS populatsioon on väga spetsiifiline, tutvustatakse käesoleva lõigu lõpus eraldi 107 patsiendiga kliinilist uuringut.

Kui ei ole teisiti märgitud, on kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt sarnane patsientidel, kes kasutasid paklitakseeli munasarja kartsinoomi, rinnanäärme kartsinoomi või NSCLC raviks. Vanus ei mõjutanud selgelt ühtki täheldatud toksilist toimet.

Kahel patsiendil (< 1%) esines raske ülitundlikkusreaktsioon võimaliku fataalse tulemusega (defineeritud kui ravi vajav hüpotensioon, angioödeem, bronhodilataatorravi vajav respiratoorne distress või generaliseerunud urtikaaria). 34%-l patsientidest (17% kõigist ravikuuridest) esines kergeid ülitundlikkusreaktsioone. Need kerged reaktsioonid, peamiselt nahaõhetus ja lööve, ei vajanud terapeutilist sekkumist ega takistanud ravi jätkamist paklitakseeliga.

Kõige sagedasem oluline kõrvaltoime oli luuüdi supressioon. Rasket neutropeeniat (< 500 rakku/mm3) esines 28%-l kõigist patsientidest, kuid see ei seostunud febriilsete episoodidega. Ainult 1%-l patsientidest esines raske neutropeenia ≥ 7 päeva jooksul.

Trombotsütopeeniast teatati 11%-l patsientidest. Kolmel protsendil patsientidest oli minimaalne trombotsüütide arv uuringu ajal vähemalt ühel korral <50 000/mm3. Aneemiat täheldati 64%-l patsientidest, kuid raskekujuline (Hgb < 5 mmol/l) oli see ainult 6%-l patsientidest. Aneemia esinemissagedus ja raskus sõltus ravieelsest hemoglobiinitasemest.

Paklitakseeli ja tsisplatiini kombinatsiooni korral avaldus neurotoksilisus, põhiliselt perifeerne neuropaatia, sagedamini ning raskemini 175 mg/m2 3-tunnise infusiooni korral (85%-l neurotoksilisus, 15%-l raskekujuline) kui 135 mg/m2 24-tunnise infusiooni korral (25%-l perifeerne neuropaatia, 3%-l raskekujuline). NSCLC patsientidel ja munasarjavähiga patsientidel, keda raviti paklitakseeliga 3 tunni jooksul pärast tsisplatiini manustamist, suurenes selgelt raske neurotoksilisuse esinemissagedus. Perifeerne neuropaatia võib tekkida pärast esimest ravikuuri ja halveneda koos paklitakseeli kontsentratsiooni suurenemisega organismis. Mõnedel juhtudel põhjustas perifeerne neuropaatia ravi katkestamise paklitakseeliga. Lisaks on tõestatud, et perifeersed neuropaatiad võivad kesta kauem kui 6 kuud pärast ravi katkestamist paklitakseeliga. Sensoorsed sümptomid on tavaliselt leevenenud või kadunud mõne kuu jooksul pärast ravi katkestamist paklitakseeliga. Varasematest ravidest põhjustatud olemasolev neuropaatia ei ole vastunäidustuseks ravile paklitakseeliga.

Artralgia või müalgia esines 60%-l patsientidest ja oli raske 13%-l patsientidest.

Reaktsioonid süstekohal intravenoosse manustamise ajal võivad tekitada paikset turset, valu, erüteemi ja induratsiooni; mõnikord võib ekstravasatsiooni tulemusel tekkida tselluliit. Teatatud on naha ketendusest ja/või koorumisest, mis oli mõnikord seotud ekstravasatsiooniga. Võib esineda ka nahavärvi muutus. Harva on teatatud nahareaktsioonide kordumisest, st „tagasilöögist“ varasemal ekstravasatsiooni kohal pärast paklitakseeli manustamist teise kohta. Siiani ei tunta ektravasatsioonireaktsioonide spetsiifilist ravi.

Mõnel juhul avaldus süstekoha reaktsioon kas pikaajalise infusiooni ajal või hilinenult nädala kuni 10 päeva pärast.

Alopeetsiat täheldati 87%-l patsientidest ja see algas äkki. Enamikul patsientidest, kellel tekib alopeetsia, võib eeldada märgatavat juuksekadu ≥ 50%.

On esinenud dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni (DIK), sageli seoses sepsise või hulgielundipuudulikkusega. Allpool on tabelis loetletud paklitakseeli kõrvaltoimed, mis kaasnesid paklitakseeli ainsa ravimina kasutamisega metastaasidega patsientidel (kliinilistes uuringutes ravitud 812 patsienti) 3-tunnise infusioonina ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Viimaseid võib omistada paklitakseelile sõltumata raviskeemist.

Järgnevalt loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmise konventsiooni alusel:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja Väga sage: infektsioon (peamiselt kuseteede ja ülemiste hingamisteede infestatsioonid: infektsioonid) koos teatatud surmajuhtudega Vere ja lümfisüsteemi Väga sage: müelosupressioon, neutropeenia, aneemia, häired: trombotsütopeenia, leukopeenia, verejooks

Immuunsüsteemi Väga sage: kerged ülitundlikkusreaktsioonid (peamiselt nahaõhetus ja häired: lööve) Ainevahetus- ja Väga harv*: anoreksia toitumishäired: Teadmata*: tuumorilahustussündroom Psühhiaatrilised häired: Väga harv*: segasusseisund Närvisüsteemi häired: Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt: perifeerne neuropaatia#) Silma kahjustused: Väga harv*: nägemisnärvi kahjustus ja/või nägemishäired (sädelev Kõrva ja labürindi Väga harv*: kuulmise kadu, ototoksilisus, tinnitus, peapööritus kahjustused: Südame häired: Sage: bradükardia Vaskulaarsed häired: Väga sage: hüpotensioon Respiratoorsed, Harv*: hingamispuudulikkus, kopsuemboolia, kopsufibroos, rindkere ja interstitsiaalne pneumoonia, düspnoe, pleura efusioon mediastiinumi häired: Väga harv*: köha Seedetrakti häired: Väga sage: kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, limaskestapõletik Maksa ja sapiteede Väga harv*: maksa nekroos, hepaatiline entsefalopaatia (mõlemal juhul häired: on teatatud surmajuhtudest) Naha ja nahaaluskoe Väga sage: alopeetsia kahjustused: Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused Lihaste, luustiku ja Väga sage: liigesevalu, lihasvalu sidekoe kahjustused: Teadmata*: süsteemne erütematoosne luupus

Üldised häired ja Sage: reaktsioonid süstekohal (sealhulgas paikne turse, valu, erüteem, manustamiskoha induratsioon; ekstravasatsioon võib mõnikord põhjustada tselluliiti, reaktsioonid: nahafibroosi ja nahanekroosi) Uuringud: Sage: AST (SGOT) aktiivsuse suur tõus, alkaalse fosfataasi aktiivsuse * Teatatud turuletulekujärgse järelvalve käigus. # Võib kesta kauem kui 6 kuud pärast ravi katkestamist paklitakseeliga Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said paklitakseeli adjuvantravina pärast AC-d, esines rohkem neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, artralgiat/müalgiat, aneemiat, infektsioone, palavikku, iiveldust/oksendamist ja kõhulahtisust kui patsientidel, kes said ainult AC-d. Nende nähtude esinemissagedus oli siiski vastavuses paklitakseeli kasutamisega monoteraapiana, nagu eespool käsitletud.

Kombineeritud ravi Järgnevalt esitatud andmed pärinevad kahest suuremast uuringust, milles ravimit kasutati munasarja kartsinoomi esimese rea kemoteraapias (paklitakseel + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi); kahest III faasi uuringust metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravi kohta: ühes uuriti kombinatsiooni doksorubitsiiniga (paklitakseel + doksorubitsiin: 267 patsienti), teises uuriti kombinatsiooni trastuzumabiga (kavandatud alarühma analüüs paklitakseel + trastuzumab: 188 patsienti) ja kahest III faasi uuringust kaugelearenenud NSCLC ravi kohta (paklitakseel + tsisplatiin: üle 360 patsiendi) (vt lõik 5.1).

Manustamisel 3-tunnise infusioonina munasarjavähi esmavaliku keemiaraviks teatati paklitakseeliga ja seejärel tsisplatiiniga ravitud patsientidel sagedasemast ja raskemast neurotoksilisusest, artralgiast/müalgiast ja ülitundlikkusest kui tsüklofosfamiidi ja seejärel tsisplatiiniga ravitud patsientidel. Müelosupressiooni esines harvemini ja kergemini paklitakseeli 3-tunnise infusiooni ja seejärel tsisplatiini kasutamisel, võrreldes tsüklofosfamiidi ja seejärel tsisplatiini kasutamisega.

Metastaseerunud rinnanäärmevähi esmavaliku keemiaravis teatati sagedasemast ja raskemast neutropeeniast, aneemiast, perifeersest neuropaatiast, artralgiast/müalgiast, asteeniast, palavikust ja kõhulahtisusest, kui paklitakseeli (220 mg/m2) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini (50 mg/m2), võrreldes tavapärase FAC-raviga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2). Iiveldust ja oksendamist esines paklitakseeli (220 mg/m2)/doksorubitsiini (50 mg/2) raviskeemiga harvemini ja kergemalt kui standardse FAC raviskeemiga. Iivelduse ja oksendamise esinemissageduse ja raskusastme vähenemisele paklitakseeli/doksorubitsiini ravirühmas võis aidata kaasa kortikosteroidide kasutamine. Kui paklitakseeli manustati 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis trastuzumabiga metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsientide esmavaliku raviks, teatati järgmistest nähtudest (olenemata seosest paklitakseeli või trastuzumabiga) sagedamini kui paklitakseeli kasutamisel ainsa ravimina: südamepuudulikkus (8% vs. 1%), infektsioon (46% vs. 27%), külmavärinad (42% vs. 4%), palavik (47% vs. 23%), köha (42% vs. 22%), lööve (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tahhükardia (12% vs. 4%), kõhulahtisus (45% vs. 30%), hüpertensioon (11% vs. 3%), epistaksis (18% vs. 4%), akne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), juhuslik vigastus (13% vs. 3%), unetus (25% vs. 13%), riniit (22% vs. 5%), sinusiit (21% vs. 7%) ja reaktsioon süstekohal (7% vs. 1%).

Mõned neist esinemissageduse erinevustest võivad tuleneda paklitakseeli/trastuzumabiga ravi suuremast kordade arvust ja pikemast kestusest võrreldes paklitakseeli kasutamisega ainsa ravimina. Rasketest juhtudest teatati sarnase sagedusega nii paklitakseeli/trastuzumabi kui paklitakseeli ainsa ravimina kasutamisel.

Doksorubitsiini manustamisel kombinatsioonis paklitakseeliga metastaseerunud rinnanäärmevähi raviks täheldati 15%-l patsientidest, võrreldes 10%-ga tavapärase FAC-raviskeemi puhul, südame

kontraktsioonihäireid (vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine ≥ 20% võrra). Südame paispuudulikkust täheldati < 1% nii paklitakseeli/doksorubitsiini kui ka standardse FAC-ravi harus. Trastuzumabi ja paklitakseeli kombinatsiooni manustamisel varem antratsükliinidega ravitud patsientidele suurenes südame funktsionaalsete häirete sagedus ja raskus võrreldes patsientidega, keda raviti paklitakseeliga kui ainsa ravimina (NYHA I/II klass 10% vs. 0%; NYHA III/IV klass 2% vs. 1%) ning seda seostati harva surmajuhtudega (vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet). Patsientidel tekkis ravivastus sobivale ravile kõikidel juhtudel peale nende harvade juhtude.

Samaaegset kiiritusravi saanud patsientidel on esinenud kiirituspneumoniiti.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom 107 patsiendil läbi viidud kliinilise uuringu alusel on KS patsientidel ja teiste soliidtuumoritega patsientidel paklitakseeli kasutamisel ainsa ravimina kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste üldjuhul sarnane, välja arvatud hematoloogiliste ja maksaga seotud kõrvaltoimete osas (vt allpool).

Vere ja lümfisüsteemi häired: põhiline annust piirav toksilisus oli luuüdi supressioon. Kõige tähtsam hematoloogiline toksilisus on neutropeenia. Esimese ravikuuri ajal esines rasket neutropeeniat (< 500 rakku/mm3) 20%-l patsientidest. Kogu raviperioodi jooksul täheldati rasket neutropeeniat 39%-l patsientidest. 41%-l patsientidest püsis neutropeenia > 7 päeva ja 8%-l patsientidest 30...35 päeva. Kõikidel jälgitud patsientidel kadus see 35 päeva jooksul. 4. astme neutropeeniat, mis püsis ≥ 7 päeva, esines 22%.

Paklitakseeliga seotud neutropeenilisest palavikust teatati 14%-l patsientidest ja 1,3% ravitsüklitest. Paklitakseeli manustamisel tekkis 3 raviga seotud septilist episoodi (2,8%), mis lõppesid surmaga.

Trombotsütopeeniat täheldati 50%-l patsientidest, sellest rasket (< 50 000 rakku/mm3) 9%-l patsientidest. Ainult 14%-l vähenes trombotsüütide arv vähemalt üks kord ravi jooksul < 75 000 rakuni/mm3. Paklitakseeliga seotud veritsemisepisoodidest teatati < 3% patsientidest, kuid need hemorraagilised episoodid olid paiksed.

Aneemiat (Hgb < 11 g/dl) täheldati 61%-l patsientidest, kellest 10%-l oli see raske (Hgb < 8 g/dl). Punaliblede ülekandeid vajas 21% patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: ravieelse normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (> 50% kasutasid proteaasi inhibiitoreid) suurenes bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja AST (SGOT) sisaldus vastavalt 28%, 43% ja 44%. 1%-l kõigist neist juhtudest olid nende parameetrite suurenemised raskekujulised. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamisel puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi tuleb suunata põhiliste eeldatavate toksilisuste vastu, milleks on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.

Lapsed Lastel võib üleannustamisega kaasneda äge etanoolimürgistus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained (taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid). ATC-kood: L01CD01.

Paklitakseel on mikrotuubulitevastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja stabiliseerib mikrotuubuleid, hoides ära depolümerisatsiooni. Selle stabilisatsiooni tulemusena pärsitakse mikrotuubulite võrgustiku normaalset dünaamilist reorganiseerumist, mis on vajalik olulisteks interfaasi ja raku mitootilisteks funktsioonideks. Peale selle indutseerib paklitakseel mikrotuubulite kogumite ebanormaalset moodustumist kogu rakutsükli vältel ning paljude mikrotuubulitest kiirpärgade moodustumist mitoosi käigus.

Munasarjavähk Munasarjavähi esmavaliku keemiaravis hinnati paklitakseeli ohutust ja efektiivsust kahes suures randomiseeritud, kontrollrühmaga (võrreldes tsüklofosfamiidiga 750 mg/m2 / tsisplatiiniga 75 mg/m2) uuringus. Uuringus Intergroup (BMS CA139-209) manustati rohkem kui 650 patsiendile, kellel oli II , III või IV astme primaarne munasarjavähk, maksimaalselt 9 paklitakseeli ravikuuri (175 mg/m2 b-c 3 tunni jooksul) ja seejärel tsisplatiini (75 mg/m2) või võrdlusravimit. Teises suures uuringus (GOG- 111/BMS CA139-022) hinnati maksimaalselt 6 ravikuuri läbiviimist kas paklitakseeli (135 mg/m2 24 tunni jooksul) ja seejärel tsisplatiiniga (75 mg/m2) või võrdlusravimiga rohkem kui 400 patsiendil, kellel olid III/IV staadiumis primaarne munasarjavähk ning residuaaltuumor pärast hindavat laparotoomiat > 1 cm või kaugmetastaasid. Kuigi paklitakseeli kaht erinevat annustamisskeemi omavahel otseselt ei võrreldud, oli mõlemas uuringus paklitakseeli kasutamisel koos tsisplatiiniga patsientide ravivastuse määr oluliselt kõrgem ning progresseerumisvaba aeg ja elulemus pikemad kui tavapärase ravi korral. Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kellele manustati 3-tunnise infusioonina paklitakseeli/tsisplatiini, esines neurotoksilisust ja artralgiat/müalgiat sagedamini, kuid müelosupressiooni harvemini kui patsientidel, kellele manustati tsüklofosfamiidi/tsisplatiini. Rinnanäärmevähk Rinnanäärmevähi adjuvantravi uuringus 3121 patsiendiga, kellel oli haigus lümfisõlme levinud, kasutati adjuvantravina paklitakseeli või ei kasutatud keemiaravi pärast nelja ravikuuri doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (CALGB 9344, BMS CA 139...223). Mediaanne järelkontroll kestis 69 kuud. Paklitakseeli kasutanud patsientidel vähenes üldiselt oluliselt haiguse kordumise oht, 18% võrra, võrreldes ainult AC-ravi saanud patsientidega (p = 0,0014), ja vähenes oluliselt, 19% võrra, suremuse oht (p = 0,0044) võrreldes ainult AC-ravi saanud patsientidega. Retrospektiivsed analüüsid näitavad kasulikkust kõikidele patsientide alarühmadele. Hormoonretseptor-negatiivsete/mitteteadaolevate kasvajatega patsientidel vähenes haiguse kordumise oht 28% (95% usaldusvahemik: 0,59...0,86). Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas vähenes haiguse kordumise oht 9% (95% usaldusvahemik: 0,78...1,07). Uuringu ülesehituse kohaselt ei uuritud siiski üle 4 tsükli kestnud pikemaajalise AC-ravi toimet. Ainuüksi selle uuringu põhjal ei saa välistada täheldatud toimete osalist tulenemist keemiaravi erinevast kestusest kahes ravirühmas (AC: 4 tsüklit; AC + paklitakseel: 8 tsüklit). Seetõttu tuleb adjuvantravi Paclitaxel Kabi’ga pidada alternatiiviks AC-ravi pikendamisele.

Teises suures samasuguse ülesehitusega kliinilises uuringus lümfisõlme levinud rinnanäärmevähi adjuvantravi kohta randomiseeriti 3060 patsienti rühmadesse, millele manustati või ei manustatud neli ravikuuri pärast nelja AC-ravikuuri paklitakseeli suuremas annuses 225 mg/m2 (NSABP B-28, BMS CA139-270). Paklitakseeli kasutanud patsientidel vähenes mediaanse 64-kuulise järelkontrolli andmeil oluliselt haiguse kordumise oht, 17% võrra, võrreldes ainult AC-ravi saanud patsientidega (p = 0,006), ja paklitakseeli kasutamisel vähenes 7% võrra suremuse oht (95% usaldusvahemik: 0,78...1,12). Kõikides alarühmade analüüsides olid paklitakseeli ravirühmal paremad tulemused. Selle uuringu hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas vähenes haiguse kordumise oht 23% võrra (95% usaldusvahemik: 0,6...0,92); hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientide alarühmas vähenes haiguse kordumise oht 10% võrra (95% usaldusvahemik: 0,7...1,11).

Metastaseerunud rinnanäärmevähi esmavaliku ravis hinnati paklitakseeli efektiivsust ja ohutust kahes otsustava tähtsusega randomiseeritud III faasi avatud kontrollrühmaga uuringus. Esimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi doksorubitsiini boolusena manustamist (50 mg/m2), mille järel manustati

24 tunni möödudes paklitakseeli (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) (AT), tavapärase FAC- raviskeemiga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2), mida mõlemat manustati kaheksa ravikuuri, iga kolme nädala järel. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267 metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsienti, kes kas ei olnud varem keemiaravi saanud või olid saanud ainult keemiaravi adjuvantravi mitteantratsükliinidega. Tulemused näitasid AT-ravi saanud patsientidel võrreldes FAC-ravi saanud patsientidega olulist erinevust progresseerumisvabas ajas (vastavalt 8,2 ja 6,2 kuud; p=0,029). Mediaanne elulemus oli paklitakseeli/doksorubitsiini rühmas pikem võrreldes FAC-rühmaga (vastavalt 23,0 ja 18,3 kuud; p= 0,004). AT- ja FAC-ravirühmad said järgnevalt keemiaravi, vastavalt 44% ja 48%, mis sisaldas vastavalt 7%-l ja 50%-l taksaane. Ka üldine ravivastuse määr oli AT-rühmas oluliselt suurem kui FAC-rühmas (vastavalt 68% ja 55%). Täielik ravivastus tekkis 19%-l paklitakseeli/doksorubitsiini rühma patsientidest võrreldes 8%-ga FAC-rühma patsientidest. Kõiki efektiivsuse kohta saadud tulemusi on hiljem sõltumatu pimemenetlusega kontrollitud.

Teises otsustava tähtsusega uuringus hinnati paklitakseeli ja Herceptin’i kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust kavandatud uuringu HO648g alarühma analüüsis (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes olid varem kasutanud adjuvantraviks antratsükliine). Herceptin’i efektiivsus selle kasutamisel koos paklitakseeliga patsientidel, kellele varem ei olnud adjuvantravina antratsükliine manustatud, ei ole tõestatud. Trastuzumabi (küllastusannus 4 mg/kg ja seejärel 2 mg/kg iga nädal) ja paklitakseeli (175 mg/m2) kombinatsiooni 3-tunnise infusiooni manustamist iga kolme nädala järel võrreldi paklitakseeli (175 mg/m2) manustamisega 3-tunnise infusioonina ainsa ravimina iga kolme nädala järel 188 metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsiendil, kellel esines HER2 üleekspressioon (immunohistokeemilisel uuringul tasemel 2+ või 3+) ja keda oli varem ravitud antratsükliinidega. Paklitakseeli manustati iga kolme nädala järel, vähemalt kuus ravikuuri, kuid trastuzumabi manustati üks kord nädalas kuni haiguse progresseerumiseni. Uuring näitas ravimikombinatsiooni paklitakseel/trastuzumab olulist paremust võrreldes ainult paklitakseeli kasutamisega nii progresseerumisvaba elulemuse (vastavalt 6,9 ja 3,0 kuud), ravivastuse määra (vastavalt 41% ja 17%) kui ka ravivastuse püsimise (vastavalt 10,5 ja 4,5 kuud) poolest. Kõige olulisem paklitakseeli/trastuzumabi kombinatsiooni kasutamisel täheldatud toksilisus oli südame funktsioonihäire (vt lõik 4.8).

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravis hinnati paklitakseeli 175 mg/m2 ja selle järel tsisplatiini 80 mg/m2 kasutamist kahes III faasi uuringus (367 patsienti, kellel kasutati paklitakseeli sisaldavaid raviskeeme). Mõlemad olid randomiseeritud uuringud, millest ühes võrreldi ravimit tsisplatiiniga 100 mg/m2 ja teises teniposiidi 100 mg/m2 ja seejärel tsisplatiini 80 mg/m2 kasutamisega (võrdlusravimeid sai 367 patsienti). Uuringute tulemused olid sarnased. Lähtudes esmase tulemusnäitajana suremusest, ei olnud paklitakseeli sisaldava ja võrdlusravimit sisaldava raviskeemi vahel olulisi erinevusi (mediaanne elulemus paklitakseeli sisaldavate raviskeemide puhul 8,1 ja 9,5 kuud ja võrdlusravimite puhul 8,6 ja 9,9 kuud). Ka progresseerumisvaba elulemuse suhtes raviskeemide vahel olulisi erinevusi ei olnud. Kliinilise ravivastuse määra suhtes oli uuringuravim oluliselt kasulikum. Elukvaliteeti iseloomustavad tulemused näitavad paklitakseeli sisaldavate raviskeemide kasulikkust isutuse suhtes ja paklitakseeli sisaldavate raviskeemide selget halvemust perifeerse neuropaatia suhtes (p < 0,008). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Paklitakseeli efektiivsust ja ohutust AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi ravis uuriti mittevõrdlevas uuringus kaugelearenenud Kaposi sarkoomiga patsientidega, kes olid varem saanud süsteemset keemiaravi. Esmane tulemusnäitaja oli kasvaja parim ravivastus. 107 patsiendist 63 loeti liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentseteks. See alarühm moodustabki efektiivsuse uurimisel põhipopulatsiooni. Ravi üldine õnnestumismäär (täielik/osaline ravivastus) liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsetel patsientidel oli pärast 15 ravitsüklit 57% (usaldusvahemik 44…70%). Üle 50% ravivastustest tekkis pärast 3 esimest tsüklit. Liposomaalsete antratsükliinide suhtes resistentsete patsientide ravivastuse määrad olid võrreldavad patsientidega, kelle puhul proteaasi inhibiitorit ei olnud kunagi kasutatud (55,6%) või oli seda kasutatud vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Mediaanne progresseerumisvaba elulemus oli põhipopulatsioonil 468

päeva (95% usaldusvahemik: 257 kuni ei olnud võimalik hinnata). Mediaanset elulemust ei olnud võimalik arvutada, kuid põhipopulatsiooni patsientidel oli alumine 95% piir 617 päeva.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paklitakseeli plasmakontsentratsioon langeb pärast intravenoosset manustamist kahefaasiliselt.

Paklitakseeli farmakokineetika määrati kindlaks pärast 3- ja 24-tunnilisi infusioone annustes 135 ja 175 mg/m2. Keskmised hinnangulised lõplikud poolväärtusajad olid 3,0 kuni 52,7 tundi ja kogu keha kliirensi keskmised, mitte kompartmendist tuletatud väärtused olid 11,6 kuni 24,0 l/h/m2; kogu keha kliirens näis paklitakseeli plasmakontsentratsioonide tõustes vähenevat. Keskmine jaotusmaht stabiilsel kontsentratsioonil oli 198 kuni 688 l/m2, mis näitas ulatuslikku jaotumist ekstravaskulaarselt ja/või kudedes. 3-tunnise infusiooni puhul on farmakokineetika annuse suurenedes mittelineaarne. Annuse 30%-l suurendamisel tasemelt 135 mg/m2 tasemeni 175 mg/m2 suurenesid C ja AUC väärtused vastavalt 75% ja 81%. Pärast intravenoosset annust 100 mg/m2, mis manustati 3-tunnise infusioonina 19 Kaposi sarkoomiga patsiendile, oli keskmine C 1530 ng/ml (vahemikus 761...2860 ng/ml) ja keskmine AUC 5619 ng.h/ml (vahemikus 2609...9428 ng.h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m2 (vahemikus 11…38) ja jaotusmaht 291 l/m2 (vahemikus 121...638). Keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 23,7 tundi (vahemikus 12...33). Paklitakseeli süsteemne ekspositsioon varieerus patsienditi minimaalselt. Paklitakseeli akumuleerumise kohta mitme ravikuuri tulemusena tõendid puuduvad.

In vitro uuringud seondumise kohta inimese seerumi valkudega näitavad ravimi 89...98%-list seondumist. Tsimetidiini, ranitidiini, deksametasooni või difenhüdramiini samaaegne kasutamine paklitakseeli seondumist valkudega ei mõjutanud.

Paklitakseeli dispositsiooni inimestel ei ole täielikult uuritud. Uriiniga muutumatul kujul eritunud ravimi kumulatiivsed väärtused moodustasid 1,3 kuni 12,6% annusest, mis näitab ulatuslikku mitterenaalset kliirensit. Paklitakseeli dispositsiooni põhilised mehhanismid võivad olla metaboliseerumine maksas ja sapikliirens. Paklitakseeli näivad metaboliseerivat eelkõige tsütokroom P450 ensüümid. Pärast radiomärgistatud paklitakseeli manustamist eritus roojaga keskmiselt 26, 2 ja 6% radioaktiivsusest vastavalt 6-alfa-hüdroksüpaklitakseeli, 3'-para-hüdroksüpaklitakseeli ja 6-alfa-3'- para-dihüdroksüpaklitakseelina. Nende hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad vastavalt CYP2C8, CYP3A4 ja nii CYP2C8 kui ka CYP3A4. Neeru või maksa funktsioonihäirete mõju paklitakseeli dispositsioonile pärast 3-tunnilist infusiooni ei ole ametlikult uuritud. Ühel hemodialüüsi saaval patsiendil, kellele manustati paklitakseeli 135 mg/m2 3-tunnise infusioonina, jäid farmakokineetilised parameetrid vahemikku, mis oli määratletud mittedialüüsipatsientide kohta. Kliinilistes uuringutes, kus manustati samaaegselt paklitakseeli ja doksorubitsiini, pikenes doksorubitsiini ja selle metaboliitide jaotumis- ja eliminatsiooniaeg. Doksorubitsiini üldine plasmakontsentratsioon oli 30% kõrgem doksorubitsiini manustamisel vahetult pärast paklitakseeli võrreldes 24-tunnise intervalli jätmisega ravimite manustamise vahele.

Teavet paklitakseeli kasutamise kohta koos teiste ravimitega lugege tsisplatiini, doksorubitsiini või trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest vastava ravimi kasutamise kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli võimalikku kantserogeensust ei ole hinnatud. Avaldatud kirjandusandmete alusel võib väita, et lähtudes paklitakseeli farmakodünaamilisest toimemehhanismist, on see siiski potentsiaalselt kantserogeenne ja genotoksiline aine juba kliiniliste raviannuste juures. Paklitakseel on osutunud nii in vitro kui ka in vivo uuringutes imetajatega mutageenseks.

Paklitakseel osutus ka toksiliseks küülikute embrüole ja lootele ning vähendas rottidel viljakust.

Väikeste annuste korral täheldati kõrvaltoimet meessuguorganitele, mees- ja naissoo fertiilsuse kahjustus avaldus toksiliste annuste juures. Emasloomale toksiliste annuste korral täheldati rottidel ja küülikutel embrüofetaalset toksilisust, mis avaldus intrauteriinse suremuse, resorptsiooni sagenemise ja loote suremuse suurenemisena. Küülikutel avaldus teratogeenne toime annustes, mis olid väiksemad emasloomale toksilistest annustest. Leiti paklitakseeli piiratud imendumine lakteerivate rottide piima. Paklitakseel ei olnud mutageenne, kuid põhjustas in vitro ja in vivo kromosomaalseid aberratsioone. Paklitakseeli kantserogeenset potentsiaali ei ole uuritud. Pärast korduvat manustamist täheldati histopatoloogiliselt hilist neurotoksilist toimet, millest taastumise kohta on andmed piiratud/puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba etanool Makrogoolglütseroolritsinolaat Veevaba sidrunhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Polüoksüetüleeritud riitsinusõli (makrogoolglütseroolritsinolaat) võib põhjustada DEHP (di-(2- etüülheksüül)-ftalaat) leostumist plastifitseeritud polüvinüülkloriidmahutitest (PVC) tasemel, mis aja jooksul ja kontsentratsiooni tõustes suureneb. Seega ei tohi paklitakseeli valmistada, säilitada ja lahjendatult manustada PVC-d sisaldavaid vahendeid kasutades.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist 2 aastat

Pärast avamist ja enne lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 28 päeva jooksul temperatuuril kuni 25°C pärast nõela mitmekordset sisestamist ja ravimi võtmist. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning –tingimuste eest vastutab kasutaja. Pärast lahjendamist Ettevalmistatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud temperatuuril 25°C 24 tunni jooksul pärast selle lahjendamist 5% glükoosilahusega, 0,9% naatriumkloriidilahusega, 5% glükoosilahusega Ringeri lahuses ja 5% glükoosilahuse / 0,9% naatriumkloriidilahusega.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravim on pärast lahjendamist ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasviaalid klorobutüülist või bromobutüülist kummikorgi ning alumiiniumsulguriga, millel on plastist äratõmmatav kaas, sisaldavad 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg paklitakseeli vastavalt 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml või 100 ml lahuses. Pakendis on 1 või 5 klaasist viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine Nagu kõikide antineoplastiliste ainete puhul, tuleb olla paklitakseeli käsitsemisel ettevaatlik. Ravimit võib lahjendada selleks väljaõppe saanud töötaja selleks ette nähtud alal aseptilistes tingimustes. Tuleb kanda sobivaid kaitsekindaid. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid ravimi kokkupuute vältimiseks naha ja limaskestadega. Ravimi nahale sattumisel tuleb ainega kokku puutunud nahapind kohe seebi ja veega pesta. Pärast paikset ravimiga kokkupuutumist on täheldatud kipitust, põletustunnet ja punetust. Ravimi limaskestadele sattumisel tuleb ainega kokku puutunud pinda kohe hoolikalt veega pesta. Ravimi sissehingamisel on esinenud düspnoed, valu rindkeres, kõrvetustunnet kurgus ja iiveldust.

Kui avamata viaale hoitakse külmikus, võib tekkida sade, mis lahustub toatemperatuurile jõudes uuesti vähese segamise abil või ilma selleta. Ravimi kvaliteeti see ei mõjuta. Kui lahus jääb häguseks või kui märkate lahustumatut sadet, tuleb viaal hävitada.

Vahendit Chemo-Dispensing Pin tüüpi ega muid sarnaseid teravikega vahendeid ei tohi kasutada, sest need võivad põhjustada viaali korgi kokkuvajumist, mille tulemusena kaob steriilsus.

Ettevalmistused intravenoosseks manustamiseks Enne infusiooni tuleb paklitakseel lahjendada aseptilist tehnikat kasutades 5% glükoosilahusega, 0,9% naatriumkloriidilahusega, 5% glükoosilahusega Ringeri lahuses ja 5% glükoosilahusega / 0,9% naatriumkloriidilahusega, saades lõplikuks kontsentratsiooniks 0,3 kuni 1,2 mg/ml. Ettevalmistatud infusioonilahuse kasutussaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud temperatuuril 25°C 24 tunni jooksul pärast selle lahjendamist 5% glükoosilahusega, 0,9% naatriumkloriidilahusega, 5% glükoosilahusega Ringeri lahuses ja 5% glükoosilahuse/0,9% naatriumkloriidilahusega.

Pärast lahjendamist on lahus ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Pärast ettevalmistamist võib lahus olla hägune, mis tuleneb ravimvormi kandjast ja mida ei saa filtreerimisega eemaldada. Paclitaxel Kabi’t tuleb manustada läbi liinifiltri, millel on mikropoorne membraan ≤ 0,22 mikromeetrit. Lahuse modelleeritud manustamisel liinifiltriga intravenoosse süsteemi kaudu tugevuse olulist vähenemist ei täheldatud.

Harva on teatatud sademe tekkimisest paklitakseeli infusiooni ajal, tavaliselt 24 tundi kestnud infusiooni lõpu poole. Selle sademe põhjust ei ole küll välja selgitatud, kuid see on tõenäoliselt seotud lahjendatud lahuse üleküllastumisega. Sadestumisohu vähendamiseks tuleb paklitakseeli kasutada võimalikult varsti pärast lahjendamist ning vältida selle ülemäärast segamist, vibratsiooni või loksutamist. Enne kasutamist tuleb infusioonikomplekti põhjalikult loputada. Infusiooni ajal tuleb lahust regulaarselt visuaalselt kontrollida ja sademe tekkimisel infusioon katkestada.

Patsiendi võimalikult vähese kokkupuute tagamiseks DEHP-ga, mis võib plastifitseeritud PVC infusioonikottidest või -komplektidest või muudest instrumentidest välja leostuda, tuleb lahjendatud paklitakseeli lahuseid hoida mitte-PVC (klaas, polüpropüleen) pudelites või kilekottides (polüpropüleen, polüolefiin) ja manustada polüetüleenvoodriga manustamiskomplektide kaudu. Filtreerimisseadmete (nt IVEX-2) kasutamisel, millel on lühike sisend- ja/või väljundosa plastifitseeritud PVC-voolikust, DEHP olulist leostumist ei esinenud (vt lõik 6.2).

Ettevaatusabinõud paklitakseeli infusioonilahuse ettevalmistamisel

1. Tuleb kasutada tõmbekappi ja kanda kaitsekindaid ning ka kaitsekitlit. Kui tõmbekappi ei ole, tuleb kasutada ka näomaski ja prille. 2. Rasedad naised ega rasestuda võivad naised ei tohi seda ravimit käsitseda. 3. Avatud mahutitesse, nagu süsteviaalid ja infusioonipudelid, ning kasutatud kanüülidesse, süstaldesse, kateetritesse, voolikutesse ja tsütostaatilise aine jääkidesse tuleb suhtuda kui ohtlikesse jäätmetesse ja nende hävitamine peab toimuma vastavalt kohalikele OHTLIKE JÄÄTMETE käsitlemise juhenditele. 4. Ravimi pealeloksumise korral järgige alljärgnevaid instruktsioone: - tuleb kanda kaitseriietust; - purunenud klaas tuleb kokku korjata ja panna OHTLIKE JÄÄTMETE konteinerisse; - kokku puutunud pinnad tuleb hoolikalt loputada rohke külma veega; - loputatud pinnad tuleb seejärel hoolikalt üle pühkida ja pühkimiseks kasutatud materjal hävitada nagu OHTLIKUD JÄÄTMED. 5. Kui paklitakseel satub nahale, tuleb see piirkond loputada rohke voolava veega ja seejärel pesta vee ning seebiga. Kokkupuutel limaskestadega peske kokkupuutepiirkonda hoolikalt veega. Kui tunnete mis tahes ebamugavustunnet, pöörduge arsti poole. 6. Kui paklitakseel satub silma, loputage neid hoolikalt rohke külma veega. Pöörduge otsekohe silmaarsti poole.

Hävitamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

623909

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.04.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2022