Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pentilin, 400 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 400 mg pentoksüfülliini.
INN. Pentoxifyllinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1
3. RAVIMVORM
Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Tabletid on valged, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Perifeersed arteriaalse vereringe häired.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Annus sõltub haiguse raskusest, vereringehäirete tüübist ja individuaalsest ravimitaluvusest. Pentoksüfülliini suukaudne algannus on üks 400 mg tablett kolm korda ööpäevas. 1200 mg ületavad ööpäevased annused ei paranda terapeutilist toimet. Kuigi ravitoime saabub juba 2...4 nädala pärast, peab ravi efektiivsuse hindamiseks kestma vähemalt 8 nädalat. Seisundi paranedes võib ööpäevast annust vähendada kahe 400 mg tabletini ööpäevas. Kergemate haigusvormide puhul võib piisavaks ööpäevaseks annuseks olla kaks 400 mg tabletti juba alates ravi algusest. Annusest sõltuvate seedetrakti ja kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete tekkimisel tuleb pentoksüfülliini ööpäevast annust vähendada. Kui kõrvaltoimed pärast annuse vähendamist ei kao, tuleb ravi pentoksüfülliiniga lõpetada.
Eakad Eakatel ei ole annuste kohandamine vajalik.
Neerukahjustus Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on täheldatud pentoksüfülliini kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas. Kuigi muutumatul kujul pentoksüfülliini eritub uriiniga ainult väga väikeses koguses, tuleb neerupuudulikkusega patsientidel annust vastavalt nende neerufunktsioonile siiski kohandada, kuna suurem osa metaboliitidest (95%) eritub uriiniga. Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min vähendatakse annust ligikaudu 30...50% võrra.
Maksakahjustus Maksatsirroosiga patsientidel on pentoksüfülliini ja tema metaboliitide biosaadavus ja
kontsentratsioon vereplasmas suurenenud. Pentoksüfülliini poolväärtusaeg pikeneb oluliselt ja tema plasmakliirens väheneb. Raskekujulise maksatalitluse häirega patsientidel on vajalik annust vähendada sõltuvalt individuaalsest taluvusest.
Hemodialüüsiga patsiendid Hemodialüüsi saavatel patsientidel alustatakse ravi 400 mg ööpäevase annusega, annust suurendatakse järk-järgult vähemalt 4-päevaste intervallidega kuni tavalise soovitatud annuseni.
Madala või labiilse vererõhuga patsiendid Madala või labiilse vererõhuga patsientidel ning patsientidel, kes on eriti ohustatud vererõhu langusel (nt südame pärgarterite haigestumise või ajuarterite väljendunud skleroosi puhul), peab ravi alustama väikeste annustega ja annust peab suurendama järk-järgult.
Lapsed Pentoksüfülliini ei tohi manustada ravimi ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu alla 18- aastastele lastele.
Manustamisviis Suukaudne.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
- anamneesis allergilised reaktsioonid pentoksüfülliini või teiste ksantiini derivaatide (teofülliin, kofeiin, koliinteofüllinaat, aminofülliin või teobromiin) suhtes;
- äge müokardiinfarkt ja rasked südame rütmihäired;
- ajusisene verejooks või muu kliiniliselt oluline verejooks;
- hemorraagiline diatees;
- haigusseisundid (mao- ja/või soolehaavandid), mille puhul esineb suur verejooksu tekkerisk;
- silma võrkkesta massiivne verejooks (oht verejooksu ägenemisele).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Madala või ebastabiilse vererõhuga patsientidel tuleb annust vähendada, sest tekkida võib hüpotensioon ja üksikjuhtudel verevoolu vähenemine koronaararterites (stenokardia).
Ettevaatlik tuleb olla ravimi manustamisel südame paispuudulikkusega ja halvenenud maksa- või neerufunktsiooniga patsientidele.
Eriti hoolikat jälgimist ravi jooksul vajavad:
- raskete südame rütmihäiretega patsiendid;
- ägeda müokardiinfarktiga patsiendid;
- südamepuudulikkusega patsiendid;
- hüpotensiivsed patsiendid;
- neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min);
- raskekujulise maksatalitluse häirega patsiendid;
- patsiendid kalduvusega veritsustele nt antikoagulantravi või verehüübivushäirete tõttu (vt lõik 4.3);
- suhkurtõvega patsiendid.
Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel on vajalik eriti hoolikas jälgimine. Patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 30 ml/min võib olla vaja ravimi kuhjumise vältimiseks vähendada pentoksüfülliin 400 mg annust ühe või kahe tabletini.
Maksakahjustus Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine.
Eriti hoolikas jälgimine on nõutav järgmistel juhtudel: Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja K-vitamiin antagoniste või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja diabeedivastaseid ravimeid (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja tsiprofloksatsiini (vt ka lõik 4.5). Patsientidel, kes saavad samaaegselt pentoksüfülliini ja teofülliini (vt ka lõik 4.5). Vajalik on regulaarne meditsiiniline järelevalve.
Lapsed Pentoksüfülliini ei tohi manustada ravimi ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu alla 18- aastastel lastele.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Toidu tarvitamine aeglustab pentoksüfülliini imendumist, kuid ei mõjuta imenduvat kogust (maksimaalne kontsentratsioon plasmas on madalam). Kui ravimit manustatakse koos toiduga, esineb kõrvaltoimeid harvem.
H2-retseptorite antagonistid 400 mg pentoksüfülliini (iga 8 tunni järel) ja 300 mg tsimetidiini (iga 6 tunni järel) samaaegsel kasutamisel esines statistiliselt oluline ajast sõltuv pentoksüfülliini plasmataseme tõus (+27%) ja AUC väärtuse tõus (+26%). Pentoksüfülliini plasmakliirens vähenes tsimetidiini samaaegsel kasutamisel 21,5% võrra. Kõige tõenäolisemalt on see ravimi maksas toimuva metabolismi vähenemise tulemus. Samuti on võimalik, et, suurendades pH-d, suurendavad H2-retseptorite antagonistid (tsimetidiin, famotidiin, nisatidiin ja ranitidiin) ka pentoksüfülliini imendumist. Teofülliin Pentoksüfülliini ja teofülliini samaaegsel kasutamisel esines teofülliini plasmakontsentratsiooni oluline suurenemine (keskmiselt 30%). Patsiente, kellel on teatud teofülliini annuse manustamisel saavutatud püsiseisundi kontsentratsioonid ja kellel teofülliini kontsentratsioon vereseerumis on lähedal terapeutilise kontsentratsiooni ülemisele piirile, tuleb pentoksüfülliinravi alustamisel teofülliini kontsentratsiooni vereseerumis hoolikalt jälgida, kuna võib esineda selle suurenemist ja isegi toksiliste toimete avaldumist. Patsientidel, kes kasutavad pentoksüfülliini äärmuslikult suuri annuseid (mille tulemusena ületavad kontsentratsioonid plasmas väärtust 2000 ng/ml) samaaegselt teofülliiniga, võib teofülliini seerumikontsentratsiooni määramiseks kasutatavates EMIT laboratoorsetes testides esineda vale vastusena oluliselt suurenenud teofülliini kontsentratsioon. Pentoksüfülliini tavalised annused (400 mg iga 8 tunni järel) annavad tavaliselt oluliselt madalama kontsentratsiooni vereplasmas (vahemikus 100 ja 200 ng/ml).
Varfariin Samaaegselt varfariini ja pentoksüfülliini kasutavatel patsientidel tuleb sageli jälgida koagulatsioonitestide tulemusi, näiteks protrombiini aega.
Magneesium 10 minutit pärast rohkem kui 2 tundi kestnud pentoksüfülliini intravenoosset infusiooni esines magneesiumi vereseerumi taseme oluline vähenemine.
Atsetüülsalitsüülhape Pentoksüfülliini ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegsel kasutamisel on mõningail juhtudel teatatud hemorraagia esinemisest.
Antihüpertensiivsed ravimid Pentoksüfülliin võib mõnikord tugevdada antihüpertensiivsete ravimite toimet. Sellisel juhul on
vajalik annuse kohandamine.
Insuliin ja antidiabeetilised ravimid On teateid, et pentoksüfülliini suurte annuste parenteraalne manustamine võib suurendada insuliini ja suukaudsete antidiabeetikumide hüpoglükeemilist toimet. Seetõttu tuleb annuseid vähendada ning antidiabeetilist ravi saavaid patsiente hoolikalt jälgida.
Võimalik aditiivne toime trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: suurenenud verejooksuohu tõttu peab olema ettevaatlik pentoksüfülliini samaaegsel manustamisel koos trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (nt klopidogreel, eptifibatiin, tirofibaan, epoprostenool, iloprost, abkiksimab, anagreliid, MSPVAd peale selektiivsete COX-2 inhibiitorite, atsetüülsalitsülaadid (ASA/LAS), tiklopidiin ja dipüridamool).
Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Võimalike kaasasündinud väärarengute kohta lastel, kelle emad on raseduse ajal kasutanud pentoksüfülliini, epidemioloogilised uuringud puuduvad. Kuna puuduvad ka kontrollitud teratogeensusuuringud inimestel, ei soovitata pentoksüfülliini raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui arsti hinnangul on kasutamine möödapääsmatu. Imetamine Pentoksüfülliin eritub rinnapiima, kus tema kontsentratsioon on veidi madalam kui tase ema vereseerumis (suhe rinnapiim/vereplasma on 0,87). Vastsündinu organismi jõuab ühekordsest suukaudsest annusest 0,5%. Pikaajalise imetamisaegse ravi korral esinevaid kõrvaltoimeid ei ole teada. Arvestades ravimi terapeutilist tähtsust imetavale emale, tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravimi kasutamine.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pentilin ei oma või omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitlemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
Pentoksüfülliini kasutamise ajal on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni ning esinemissageduse konventsiooni järgi:
- Väga sage ( 1/10)
- Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
- Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
- Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000)
- Väga harv (< 1/10 000)
- Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Vere ja trombotsütopeenia lümfisüsteemi koos häired trombotsütopeenilis
Immuunsüs- anafülaktiline teemi häired reaktsioon (sügelus, Ainevahetus- ja janu hüpoglükeemia. toitumishäired Psühhiaatri- agitatsioon, lised häired unehäired Närvisüsteemi peavalu, higistamine aseptiline häired pearinglus, , meningiit* Silma ähmane võrkkesta irdumine, kahjustused nägemine, võrkkesta verejooks Südame häired südame angina Vaskulaarsed õhetus hüpotensioon hemorraagia** häired Seedetrakti seedetrakti seedetrakti kõhukinnisus, häired häire verejooks suurenenud (iiveldus, süljeeritus oksendamin e, kõhulahtisus , kõhupuhitus, ülakõhuvalu ) Maksa ja intrahepaatiline sapiteede kolestaas häired Naha ja sügelus, naha ja lööve
nahaaluskoe erüteem, nahaalusko kahjustused urtikaaria e verejooks Neerude ja urogenitaaltrakti kuseteede verejooks häired Üldised häired palavik ja manustamiskoh a reaktsioonid Uuringud maksaensüümid * Aseptilise meningiidi juhtudest on teatatud peamiselt olemasolevate sidekoehaigustega patsientidel. ** Pentoksüfülliini kasutamisel koos antikoagulantide või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega ja ilma on teatatud üksikutest väga harvadest (nt naha, limaskestade) verejooksu juhtudest. Tõsised juhud on esinenud valdavalt seedetraktis, urogenitaaltraktis, erinevates kohtades paiknevate haavade ja operatsioonihaavade piirkonnas ning on olnud seotud verejoosku riskifaktoritega. Põhjuslikku seost pentoksüfülliini kasutamise ja verejooksu vahel ei ole kindlaks tehtud. Üksikjuhtudel on tekkinud trombotsütopeenia.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Üleannustamise esmasteks sümptomiteks on iiveldus, vertiigo, tahhükardia ja/või hüpotensioon. Mürgistussümptomid on: veretulv näkku, oksendamine, somnolentsus, teadvusetus, palavik, rahutus, arefleksia ja krambid.
Ravi Spetsiifiline antidoot puudub. Ravi on sümptomaatiline, seisnedes maoloputuses, vererõhu säilitamises, hingamise säilitamises ja krampide ravis. Kirjanduses on olemas teade ühest tahtlikust üleannustamisjuhust. 4...6 g ravimi manustamise järel tekkinud sümptomitest olid olulisemad raske bradükardia koos esimese, hiljem teise astme AV blokaadiga. AV blokaad reageeris atropiinravile, kuid esimese astme AV blokaad jäi püsima veel 16 tunniks. Toimeid kesknärvisüsteemile või metaboolsetele protsessidele ei täheldatud.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: perifeersed vasodilataatorid, ATC kood: C04AD03
Toimemehhanism Pentoksüfülliini toime vere reoloogilistele omadustele on ennekõike tingitud kogu täisvere viskoossuse ja plasma viskoossuse vähendamisest (selle aluseks on kas fibrinolüütilise aktiivsuse suurenemisest või fibrinogeeni sünteesi vähenemisest tingitud fibrinogeeni kontsentratsiooni vähendamine), trombotsüütide agregatsiooni pärssimisest ja erütrotsüütide deformeerumisvõime suurenemisest. Pentoksüfülliini vere reoloogilisi omadusi parandava toime mehhanism hõlmab erütrotsüütides leiduva ATP, cAMP ja teiste tsükliliste nukleotiidide kontsentratsiooni suurenemist.
Farmakodünaamilised toimed Pentoksüfülliinravi parandab perifeerse vereringe perfusiooni. Parenteraalne ravi suurendas perifeersete arterite oklusiivsete haigustega (II ja III staadium) patsientidel lihaskudede verevoolutust, peroraalsel manustamisel sellist toimet ei esinenud. Kui parenteraalsele ravile järgnes 3...6 kuuline peroraalne ravi, paranes verevarustus raskelt kahjustatud jäsemetes märkimisväärselt. Pentoksüfülliini peroraalne kasutamine ei mõjuta reeglina süsteemset vererõhku ega südame löögisagedust, kuna tema vasodilatoorne toime on nõrk ja ainult kaudne. Mõningate uuringute andmetel põhjustas pentoksüfülliini intravenoosne manustamine katseloomadel veresoonte toonuse vähenemise tagajärjel hüpotensiooni. Pentoksüfülliini peroraalse ja intravenoosse manustamise järgselt suurenes klaudikatsiooni põdevatel patsientidel hapniku osarõhk jalalihastes. Hapnikuvarustatuse paranemine oli annusest sõltuv. Peroraalne ja intravenoosne pentoksüfülliinravi ei põhjustanud ei tervetel inimestel, perifeersete arterite oklusiivsete haigustega patsientidel ega diabeediga patsientidel muutusi veresuhkru, vereseerumi insuliini ja vabade rasvhapete kontsentratsioonis. Intravenoossel manustamisel ei põhjustanud pentoksüfülliin ei tervetel inimestel ega diabeediga patsientidel muutusi TSH, kortisooli või testosterooni tasemes, kuid ta pärssis mõningaid insuliini sekretsiooni mõjutavate seedetrakti hormoone.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub pentoksüfülliin seedetraktist kiiresti ja täielikult ning allub esmasel maksapassaažil ulatuslikule metabolismile. Pentoksüfülliini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide biosaadavus on 20%. Kui pentoksüfülliini manustatakse kapslitena või toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena, saabub maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas 2...4 tunniga. 400 mg suukaudse annuse ühekordsel manustamisel oli ravimi kontsentratsioon vereplasmas 30 minuti möödumisel 947 ng/ml ja 1 tunni pärast 490 ng/ml. Toidu tarvitamine aeglustab imendumist ja pikendab imendumisperioodi, kuid imenduv kogus ei vähene. Kui pentoksüfülliini manustatakse koos toiduga, on ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas madalam. Jaotumine Jaotumine toimub väga kiiresti. Jaotusruumala varieerub 168±82,3 l-st kuni 376±135 l-ni. Pentoksüfülliin seondub erütrotsüüdi membraanile ja metaboliseerub kiiresti. Pentoksüfülliin eritub kiiresti rinnapiima, kus ravimit ja tema metaboliite on võimalik määrata juba 2 tundi pärast ravimi manustamist.
Biotransformatsioon Pentoksüfülliin metaboliseerub kiiresti ja tema metaboliite on plasmas ja uriinis võimalik määrata juba varakult pärast imendumist. Pentoksüfülliini plasmakliirens on kõrge, jäädes vahemikku 3000...6000 ml/min. Pentoksüfülliin metaboliseerub peamiselt maksas, vähemal määral ka erütrotsüütides. Ravim metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil. Peamiselt metaboliseerub ta reduktsiooni teel (α- keto-reduktaasi abil) farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks 1 (1-(5- hüdroksüheksüül)-3,7- dimetüülksantiiniks) ja oksüdatsiooni teel mitmeteks teisteks metaboliitideks, eriti metaboliitideks 4 ja 5: (1-(3-karboksüpropüül)-3,7-dimetüülksantiinideks), millel esineb samuti mõningane farmakoloogiline toime. Tervetel inimestel oli pentoksüfülliini poolväärtusaeg 0,4...1,0 (0,84 tundi), kui neile manustati peroraalselt 400 mg kapslitena ja 3,43 tundi, kui ravimit manustati toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidena. Metaboliitide 1, 4 ja 5 poolväärtusajad olid praktiliselt samaväärsed toimeaine poolväärtusajaga. 200 mg pentoksüfülliini intravenoossel manustamisel on tema poolväärtusaeg 1,0...1,6 tundi.
Eritumine Pentoksüfülliin elimineerub peamiselt neerude kaudu (umbes 95%) uriiniga. Eritumine toimub kiiresti. Peamiselt eritub ravim uriiniga metaboliit 5 kujul ja mingil määral ka metaboliit 4 kujul, seejuures muundumata toimeainet ja metaboliit 1 ei ole uriinis leitud isegi jälgedena. Ligikaudu 4% manustatud
annusest eritub väljaheitega. Uuringutes erineva raskusastmega neerupuudulikkusega patsientidel leiti, et paralleelselt kreatiniini kliirensi langusega langes ka pentoksüfülliini plasmakliirens. Ravimi kumuleerumise vältimiseks tuleb halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel annuseid vähendada.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mutageensus Kontsentratsioonides 4,0...5000 mg/L andis pentoksüfülliin Ames’i testis negatiivse tulemuse. Seega on mutageense toime esinemine ebatõenäoline.
Kartsinogeensus Kauem kui 18 kuud väldanud uuringutes rottidel ja hiirtel, kus kasutati peroraalseid annuseid, mis ületasid inimeste maksimaalseid ööpäevaseid annuseid umbes 24 korda, kartsinogeenset toimet ei täheldatud. Emastel rottidel on pentoksüfülliini suurte annuste manustamisel esinenud tumorogeenset toimet (rinnanäärme pahaloomulise fibroadenoomi tekkesageduse tõus).
Teratogeensus Rottidel ja küülikutel, kellele manustati inimese maksimaalseid soovitatud ööpäevaseid annuseid vastavalt 25 ja 10 korda ületavaid peroraalseid annuseid, ei esinenud teratogeenset toimet ega ebasoodsat toimet viljakusele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Hüpromelloos Makrogool 6000 Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid
Õhuke polümeerikate Hüpromelloos Makrogool 6000 Titaandioksiid (E171) Talk
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Al/PVC fooliumist blisterpakend, 400 mg tabletid – 20 või 100 tabletti pakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded hävitamiseks puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBER
148596
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.04.2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.05.2012
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Mai 2023