RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole Accord 100 mg gastroresistentsed tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIVORM

Gastroresistentne tablett. Kollase kattega kapslikujuline tablett, mille pikkus on ligikaudu 17,5 mm ja laius 6,7 mm ning mille ühel küljel on pimetrükk „100P“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Posaconazole Accord’i gastroresistentsed tabletid on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

• invasiivne aspergilloos

Posaconazole Accord’i gastroresistentsed tabletid on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1): invasiivne aspergilloos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate;

• fusarioos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidel, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
• kromoblastomükoos ja mütsetoom patsientidel, kui haigus ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talu itrakonasooli;
• koktsidioidmükoos patsientidel, kui haigus ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidel, kes ei talu neid preparaate.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast minimaalselt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega. Posaconazole Accord’i gastroresistentsed tabletid on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

• patsientidel, kes saavad remissiooni indutseerivat kemoteraapiat ägeda müeloidse leukeemia (acute myelogenous leukemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (MDS) raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
• vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse (graft versus host disease, GVHD) korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist orofarüngeaalse kandidiaasi korral vt palun Posaconazole AHCL suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Posaconazole Accord tablettide ja posakonasooli suukaudse suspensiooni mitte-asendatavus Tablette ei tohi kasutada vaheldumisi suukaudse suspensiooniga, kuna nende kahe ravimvormi puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annustamissoovitusi.

Annustamine

Posakonasool on saadaval ka 40 mg/ml suukaudse suspensioonina ja 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina. Posakonasooli tabletid tagavad üldjuhul suuremad ravimi ekspositsioonid plasmas võrreldes posakonasooli suukaudse suspensiooniga nii koos toiduga kui ka tühja kõhuga manustamisel. Seetõttu on plasmakontsentratsioonide optimeerimisel eelistatud ravimvormiks tabletid.

Soovitatavad annused lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus lastel alates 2 aasta vanusest kehakaaluga > 40 kg ja täiskasvanutel vastavalt näidustusele Näidustus Annus ja ravi kestus Invasiivse aspergilloosi ravi Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti või 300 mg (ainult täiskasvanud) infusioonilahuse kontsentraati) kaks korda ööpäevas Ravile allumatud invasiivsed Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda seeninfektsioonid/invasiivset ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg seeninfektsiooni põdevad patsiendid, tabletti) üks kord ööpäevas. Iga annuse võib manustada kes ei talu esmavaliku ravimeid söögiaegadest sõltumatult. Ravi kestus sõltub põhihaiguse Invasiivsete seeninfektsioonide Küllastusannus 300 mg (kolm 100 mg tabletti) kaks korda profülaktika ööpäevas esimesel päeval, seejärel 300 mg (kolm 100 mg

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Piiratud andmed maksakahjustuse (sealhulgas kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik. Lapsed Posakonasooli ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Kliinilised andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Posaconazole Accord’i gastroresistentseid tablette võib manustada koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega ning neid ei tohi purustada, närida ega poolitada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5).

Manustamine koos venetoklaksiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) patsientidele venetoklaksi ravi alustamise ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus

Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb posakonasooli ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes. Hepatotoksilisus

Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (näiteks ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerget kuni mõõdukat tõusu ja/või kliinilist hepatiiti). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid. Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni jälgimine

Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida posakonasooliga ravi alguses ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal posakonasooliga tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb ravi ajal pidevalt jälgida maksafunktsiooni (eriti maksafunktsiooni näitajaid ja

bilirubiini). Kaaluda tuleb posakonasooli manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele. QTc-intervalli pikenemine

Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Posakonasooli ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Posakonasooli tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmiaseisundid, nagu:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
• siinusbradükardia;
• olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
• samaaegne kasutamine ravimitega, mis teatakse pikendavat QTc-intervalli (teised, mis nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasooliga ravi alustamist ning selle ajal.

Ravimite koostoimed

Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid

Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus

Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambid, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (Vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Venetoklaksi toksilisus Tugevate CYP3A inhibiitorite, sh posakonasooli samaaegne manustamine CYP3A4 substraat venetoklaksiga võib suurendada venetoklaksi toksilisust, sh riski tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) ja neutropeenia tekkeks (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Täpsemaid juhiseid vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), flukloksatsilliin, teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) ja efavirens

Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda; seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5).

Valgusülitundlikkusreaktsioon Posakonasool võib suurendada valgusülitundlikkusreaktsiooni riski. Patsientidele tuleb soovitada, et nad väldiksid ravi ajal päikese käes viibimist ilma piisava päikesekaitseta, nagu kaitseriietus ja kõrge päikesekaitsefaktoriga (SPF) päikesekaitsekreem.

Kontsentratsioon plasmas

Pärast posakonasooli tablettide manustamist on posakonasooli kontsentratsioon plasmas enamasti suurem kui posakonasooli suukaudse suspensiooniga saavutatu. Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda (vt lõik 5.2). Gastrointestinaalne düsfunktsioon

Andmed farmakokineetika kohta raskekujulise gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raskekujuline kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raskekujuline kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurdeseeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile

Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P-glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (näiteks verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (näiteks rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Flukloksatsilliin Flukloksatsilliin (CYP450 indutseerija) võib vähendada posakonasooli kontsentratsioone plasmas. Tuleb hoiduda posakonasooli ja flukloksatsiliini samaaegsest kasutamisest, välja arvatud juhul kui kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.4).

Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C -i (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC-i (kontsentratsiooniaja kõveraalune pindala) vastavalt 57%-ni ja 51%-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks rifampitsiini) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele. Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C -i ja AUC-i vastavalt 45% ja 50%. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. päeval ja 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) C -i ja AUC-i vastavalt 21% ja 23%. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C -i ja AUC-i vastavalt 41% ja 50%. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (näiteks karbamasepiini, fenobarbitaali,

primidooni) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. H2-retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole kliiniliselt olulisi toimeid täheldatud. Posakonasooli tablettide kasutamisel koos antatsiidide, H2-retseptori antagonistide ja prootonpumba inhibiitoritega ei ole posakonasooli tablettide annust vaja kohandada.

Posakonasooli toimed teistele ravimitele

Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel CYP3A4 substraatidega, mis on manustatud suukaudselt ja mille suurenenud plasmakonsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakonsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ja vastavalt vajadusele annust korrigeerida. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda.

Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsades de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel (näiteks simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin) Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG- CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3). Igihalja (Vinca) alkaloidid Enamus igihalja (Vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neutoroksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin Posakonasool suurendas rifabutiini C -i ja AUC-i vastavalt 31% ja 72%. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (näiteks uveiit) tekkimist.

Siroliimus Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste manustamine tervetele vabatahtlikele (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva vältel) suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C -i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust posakonasooliga ravi alustamisel oluliselt vähendada ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC-i vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ja koe biopsiaid. Tsüklosporiin Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasooliga ravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasooliga ravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada. Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C -i ja AUC-i vastavalt 121% ja 358%. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasooliga ravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV-i proteaasi inhibiitorid Kuna HIV-i proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusvastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C -i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist ravile atasanaviiriga või atasanaviiriga pluss ritonaviiriga ravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusvastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes. Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83%. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) C -i ja AUC-i keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); max

posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami C -i ja AUC-i vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) C -i ja AUC-i vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini. Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (näiteks midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4). CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad kaltsiumikanali blokaatorid (näiteks diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid. Sulfonüüluuread Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

All-trans-retiinhape (ATRA) ehk tretinoiin Kuna ATRA metabolism toimub maksa CYP450 ensüümide, eeskätt CYP3A4 vahendusel, võib posakonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) samaaegne manustamine suurendada ekspositsiooni tretinoiinile, mis põhjustab suurenenud toksilisust (eeskätt hüperkaltseemiat). Ravi ajal posakonasooliga ja ravile järgnevatel päevadel tuleb jälgida seerumi kaltsiumisisaldust ning vajadusel kaaluda selle järgi tretinoiini annuse adekvaatset kohandamist.

Venetoklaks Võrreldes eraldi manustatava 400 mg venetoklaksiga suurendas tugeva CYP3A inhibiitori 300 mg posakonasooli koosmanustamine 50 mg ja 100 mg venetoklaksiga 7 päeva jooksul 12 patsiendile venetoklaksi C väärtust vastavalt 1,6-kordselt ja 1,9-kordselt ning AUC-d 1,9-kordselt ja 2,4- max kordselt (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Vaata venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõtet. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine

Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Posakonasooliga ravi alustamisel tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele annustes kuni 180 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 3,4 korda) ja emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab patsientidel 300 mg tableti manustamisel täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 2,6 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, siis on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusandmed on põhiliselt saadud suukaudse suspensiooniga läbi viidud uuringutest. Posakonasooli suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud > 2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse, ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

Posakonasooli tabletid Posakonasooli tableti ohutust on hinnatud 104 tervel vabatahtlikul ja 230 patsiendil, kes osalesid seenevastase profülaktika kliinilises uuringus. Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja posakonasooli tableti ohutust on hinnatud 288 patsiendil, kes osalesid aspergilloosi kliinilises uuringus; neist 161 patsienti said infusioonilahuse kontsentraati ja 127 patsienti said tableti ravimvormi.

Tableti ravimvormi uuriti ainult AML-i ja MDS-iga patsientidel ning samuti patsientidel HSCT järgselt, kellel oli GVHD või risk selle tekkeks. Tablettide kasutamise maksimaalne kestus oli lühem kui suukaudsel suspensioonil. Tablettide kasutamisel oli ravimi ekspositsioon plasmas suurem kui suukaudse suspensiooni puhul.

Posakonasooli tablettide ohutust on hinnatud 230 patsiendil, kes osalesid keskses kliinilises uuringus. Patsiendid kaasati seenevastaseks profülaktikaks manustatud posakonasooli tablettide mittevõrdlevasse farmakokineetika ja ohutuse uuringusse. Patsiendid olid nõrgenenud immuunsusega ja neil esinenud põhihaigused olid muuhulgas pahaloomuline hematoloogiline kasvaja, kemoteraapia järgne neutropeenia, GVHD ja HSCT järgne seisund. Posakonasooliga ravi keskmine kestus oli 28 päeva. Kakskümmend patsienti said ööpäevase annusena 200 mg ja 210 patsienti said ööpäevase annusena 300 mg (pärast ravimi kaks korda ööpäevas manustamist esimesel päeval mõlemas kohordis).

Posakonasooli tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadi ohutust uuriti ka invasiivse aspergilloosi ravi kontrollrühmaga uuringus. Invasiivse aspergilloosi ravi maksimaalne kestus oli sarnane sellega, mida täheldati suukaudse suspensiooni kasutamisel päästeraviks, ning pikem kui tablettide või infusioonilahuse kontsentraadi kasutamisel profülaktikaks.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi * Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: Neutropeenia Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, Harv: Hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: Allergiline reaktsioon Harv: Ülitundlikkusreaktsioon Endokriinsüsteemi häired Harv: Neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Elektrolüütide tasakaalu häire, anoreksia, söögiisu Aeg-ajalt: Hüperglükeemia, hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: Ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire Harv: Psühhootiline häire, depressioon Närvisüsteemi häired Sage: Paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, Aeg-ajalt: Konvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, Harv: Tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne Silma kahjustused Aeg-ajalt: Hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse Harv: Diploopia, skotoom Kõrva ja labürindi kahjustused Harv: Kuulmiskahjustus Südame häired Aeg-ajalt: Pikenenud QT sündroom§, muutused Harv: Torsades de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, Vaskulaarsed häired Sage: Hüpertensioon Aeg-ajalt: Hüpotensioon, vaskuliit Harv: Kopsuemboolia, süvaveenitromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: Köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, Harv: Pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, Seedetrakti häired Väga sage: Iiveldus

Sage: Oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, Aeg-ajalt: Pankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne Harv: Seedetrakti verejooks, soolesulgus Maksa ja sapiteede häired Sage: Suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud Aeg-ajalt: Hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, Harv: Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Lööve, sügelus Aeg-ajalt: Suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, Harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve Teadmata: Valgusülitundlikkusreaktsioon§ Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: Selja-, kaela-, jäseme-, lihaste ja luustiku valu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud Harv: Neerutuubulite atsidoos, interstitsiaalne nefriit Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Menstruatsioonihäire Harv: Rinnavalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: Püreksia (palavik), asteenia, väsimus Aeg-ajalt: Turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, Harv: Keeleturse, näoturse Uuringud Aeg-ajalt: Ravimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide ja infusioonilahuse kontsentraadiga täheldatud kõrvaltoimetel. § Vt lõik 4.4. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteede häired Posakonasooli suukaudse suspensiooni turuletulekujärgselt on esinenud teateid fataalselt lõppenud tõsisematest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Posakonasooli tablettide üleannustamise kogemus puudub. Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarstid ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, Triasooli ja tetrasooli derivaadid ; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism

Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14α-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis.

Mikrobioloogia

On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ja Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Olemas on järgmised in vitro andmed, kuid nende kliiniline tähendus on teadmata. Seireuuringus, mis viidi läbi aastatel 2010…2018 kogutud > 3000 hallituse kliinilise isolaadiga, olid 90% mitte- Aspergillus seentel in vitro minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (minimum inhibitory concentration, MIC) järgmised: Mucorales spp. (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l ja Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Resistentsus

On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51. Aspergillus spp. epidemioloogilised piirväärtused Kasutades Antimikroobse Tundlikkuse Euroopa Analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) meetodit, on kindlaks määratud posakonasooli epidemioloogilised piirväärtused (Epidemiological Cut-off (ECOFF) Values), mis eristavad looduslikku populatsiooni omandatud resistentsusega isolaatidest.

EUCAST-i ECOFF-i väärtused:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Antud hetkel on ebapiisavalt andmeid Aspergillus spp. kliiniliste murdepunktide määramiseks. ECOFF-i väärtused ei ole võrdelised kliiniliste murdepunktidega.

Murdepunktid

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on posakonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIC (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohiks vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust; siiski ei ole praegusel ajal kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

Kliiniline kogemus

Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettide uuring invasiivse aspergilloosiga patsientidel Posakonasooli ohutust ja efektiivsust invasiivse aspergilloosiga patsientide ravis hinnati topeltpimedas kontrollrühmaga uuringus (uuring 69) 575 patsiendil, kellel oli kinnitatud, tõenäoline või võimalik invasiivne seeninfektsioon EORTC/MSG kriteeriumite alusel.

Patsiente raviti posakonasooli (n = 288) infusioonilahuse kontsentraadi või tablettidega, mida manustati annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas). Võrdlusrühma patsiente raviti vorikonasooliga (n = 287), mida manustati intravenoosselt annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas 1. päeval ning seejärel 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, või suukaudse annusena 300 mg kaks korda ööpäevas 1. päeval ja seejärel 200 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestuse mediaan oli 67 päeva (posakonasool) ja 64 päeva (vorikonasool).

Ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis (kõik isikud, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit) manustati 288 patsiendile posakonasooli ja 287 patsiendile vorikonasooli. Täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioon on ITT populatsiooni alamrühm isikutest, keda liigitati sõltumatu hindamise käigus kui kinnitatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosi diagnoosi kandjaid: posakonasooli rühmas 163 isikut ja vorikonasooli rühmas 171 isikut. Tabelites 3 ja 4 on esitatud vastavalt üldsuremus ja üldine kliiniline ravivastus neis kahes populatsioonis.

Tabel 3. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldsuremus 42. ja 84. päeval ravikavatsuslikus (ITT) ja täieliku analüüsivalimi (FAS) populatsioonis Populatsioon N n (%) N n (%) Erinevus* (95% CI) Suremus ITT populatsioonis

42. päeval

Suremus ITT populatsioonis

84. päeval

Suremus FAS populatsioonis

42. päeval

Suremus FAS populatsioonis

84. päeval

* Kohandatud ravierinevus põhineb Miettineni ja Nurmineni meetodil, stratifitseeritud randomiseerimisfaktori järgi (suremuse/halva tulemi risk), kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli kaalumisskeemi.

Tabel 4. Invasiivse aspergilloosi ravi posakonasooliga, uuring 1: üldine kliiniline ravivastus 6. ja

12. nädalal FAS populatsioonis

Populatsioon N Edukus (%) N Edukus (%) Erinevus* (95% CI) Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

6. nädalal

Üldine kliiniline ravivastus FAS populatsioonis

12. nädalal

* Eduka üldise kliinilise ravivastusena määratleti elulemust koos osalise või täieliku ravivastusega Kohandatud ravierinevus põhineb Miettineni ja Nurmineni meetodil, stratifitseeritud randomiseerimisfaktori järgi (suremuse/halva tulemi risk), kasutades Cochran-Mantel-Haenszeli kaalumisskeemi. Posakonasooli tablettide andmeid ühendava uuringu kokkuvõte Uuring 5615 oli mittevõrdlev mitmekeskuseline uuring, mille eesmärk oli hinnata posakonasooli tableti farmakokineetilisi omadusi, ohutust ja talutavust. Uuringus 5615 osalesid patsiendid, kes olid sarnased keskses posakonasooli suukaudse suspensiooni kliinilises programmis osalenud patsientidega. Uuringust 5615 saadud farmakokineetilised ja ohutusandmed ühendati suukaudse suspensiooni kohta olemasolevate andmetega (sealhulgas efektiivsusandmetega).

Uuritavate populatsioon sisaldas: 1) AML-i või MDS-iga patsiente, kes olid hiljuti saanud keemiaravi ja kellel oli tekkinud või arvati tekkivat väljendunud neutropeenia, ja 2) patsiente, kellele oli tehtud HSCT ja kes said immunosupressiivset ravi GVHD ennetamiseks või raviks. Hinnati kahte erinevat annuserühma: 200 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 200 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa IA), ning 300 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval, millele järgnes 300 mg manustamine üks kord ööpäevas (osa 1B ja osa 2). Järjestikused farmakokineetilised proovid võeti esimesel päeval ja tasakaaluseisundi 8. päeval kõikidelt osa 1 uuritavatelt ja osa 2 uuritavate alamrühmalt. Lisaks koguti suuremalt uuritavate populatsioonilt pistelised farmakokineetilised proovid mitmel päeval tasakaaluseisundi jooksul enne järgmise annuse manustamist (C ). Keskmiste C kontsentratsioonide põhjal sai arvutada prognoositud keskmise kontsentratsiooni (C ) 186 uuritava kohta, kes said 300 mg annust. C patsientide farmakokineetiline analüüs leidis, et 81%-l üks kord ööpäevas 300 mg saanud uuritavatest oli tasakaaluseisundi prognoositud C vahemikus 500...2500 ng/ml. Ühel uuritaval (< 1%) oli prognoositud C alla 500 ng/ml ja 19%-l uuritavatest oli prognoositud C üle 2500 ng/ml. kesk kesk Uuritavad saavutasid tasakaaluseisundi keskmise prognoositud C -i 1970 ng/ml. Tabelis 5 on toodud ekspositsiooni (C ) võrdlus pärast posakonasooli tablettide ja posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist patsientidele terapeutilistes annustes, mida on kujutatud kvartiilanalüüsina. Pärast tablettide manustamist olid ekspositsiooni väärtused üldjuhul kõrgemad (kuid osaliselt kattuvad) posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamise järgsetest väärtustest. Tabel 5. Posakonasooli tablettide ja suukaudse suspensiooni kesksete uuringute C kvartiilanalüüsid Posakonasooli Posakonasooli suukaudne suspensioon AML ja HSCT GVHD korral neutropeenia aspergilloos Uuring korral Uuring Uuring 316 korral Uuring 0041

300 mg üks kord 200 mg kolm 200 mg kolm 200 mg neli korda Kvartiil pC vahemik C vahemik C vahemik C vahemik Q1 442…1223 22…557 90…322 55…277 Q2 1240…1710 557…915 322…490 290…544 Q3 1719…2291 915…1563 490…734 550…861 Q4 2304…9523 1563…3650 734…2200 877…2010 pC : prognoositud C kesk kesk C = tasakaaluseisundis mõõdetud keskmine kontsentratsioon kesk * 20 patsienti said 200 mg üks kord ööpäevas (1. päeval 200 mg kaks korda ööpäevas) Posakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte Invasiivne aspergilloos Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades, kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88%) kui ka välises kontrollrühmas (79%) loeti eelnenud ravile mitteallunuks. Nagu näidatud tabelis 6, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42% posakonasooliga ravitud patsienti võrreldes 26% välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrolliga uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult. Tabel 6. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga Üldine ravile reageerimine 45/107 (42%) 22/86 (26%) Efektiivsus liigiti Kõik mükoloogiliselt kindlaks tehtud Aspergillus spp.2 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike Fusarium spp. 11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva, mediaan 124 päeva. Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti. Kromoblastomükoos/mütsetoom 9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 377 päeva, mediaan 268 päeva. Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja 4-l oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos 11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva, mediaan 296 päeva. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899) Kahes randomiseeritud kontrolliga profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense HSCT retsipientidel, kellel oli GVHD ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni + 7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, (63%)) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, (32,5%)). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasoolirühmas ja 77 päeva flukonasoolirühmas.

Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said AML-i või MDS-i raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli suspensiooni annuses 400 mg üks kord ööpäevas või itrakonasooli suukaudset lahust annuses 200 mg kaks korda ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi vältel, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene näitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, (72%)) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasoolirühmas ja 25 päeva flukonasooli-/itrakonasoolirühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelis 7 ja 8. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooliga profülaktilist ravi.

Tabel 7. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli Kontrollrühma p-väärtus Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%) 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (1899). FLU (316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Tabel 8. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli suukaudne Kontrollrühma

Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%) 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) 1899d 4/304(1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonasool, ITZ = itrakonasool, POS = posakonasool. a: FLU/ITZ (1899), FLU (316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasoolirühmas (POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048). Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).

Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25%, FLU 28%), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasoolirühmas (4/301) võrreldes flukonasoolirühmaga (12/299; P = 0,0413). Lapsed

Posakonasooli tablettide kasutamise kogemus lastel on piiratud.

Invasiivse aspergilloosi ravi uuringus said kolm patsienti vanuses 14…17 aastat ravi posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega annuses 300 mg ööpäevas (kaks korda ööpäevas 1. päeval ja edasi üks kord ööpäevas).

Posakonasooli (posakonasooli gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti; posakonasooli infusioonilahuse kontsentraat) ohutus ja efektiivsus on tõestatud lastel vanuses 2 aastat kuni < 18 aastat. Posakonasooli kasutamist nendes vanuserühmades toetavad tõendid, mis on saadud piisavatest ja hästi kontrollitud posakonasooli uuringutest täiskasvanutel, ning farmakokineetika ja ohutuse andmed uuringutest lastel (vt lõik 5.2). Laste uuringutes ei tuvastatud uusi ohusignaale seoses posakonasooli kasutamisega laste vanuserühmas (vt lõik 4.8).

Ravimi ohutus ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Elektrokardiogrammi hindamine Mitmed ajaliselt vastavad EKG-d, mis tehti 12 tunni jooksul, saadi 173 tervelt vabatahtlikult meessoost ja naissoost isikult vanuses 18…85 aastat enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Täheldati korrelatsiooni ravimi kontsentratsiooni ja MIC-i jagatise (AUC/MIC) ning kliinilise tulemuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~ 200. On väga tähtis, et

Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (soovitatavad annustamisskeemid vt lõigud 4.2 ja 5.2). Imendumine

Posakonasooli tablettide imendumise keskmine aeg T on 4...5 tundi. Farmakokineetika on pärast kuni 300 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne. Pärast posakonasooli tablettide ühekordse 300 mg annuse manustamist suure rasvasisaldusega eine söönud tervetele vabatahtlikele olid AUC tundi ja C suuremad võrreldes ravimi tühja kõhuga manustamisega (vastavalt 51% ja 16% AUC tundi ja C kohta). Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel suurenes posakonasooli C toiduga manustamisel 20% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Pärast posakonasooli tablettide manustamist võib mõnel patsiendil posakonasooli kontsentratsioon plasmas aja jooksul suureneda. Sellise ajalise seose põhjus ei ole täielikult arusaadav. Jaotumine Pärast tableti manustamist on posakonasooli keskmine näiline jaotusruumala 394 liitrit (42%); vahemik 294...583 liitrit tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringute lõikes.

Posakonasool seondub väga hästi valkudega (> 98%), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega umbes 17%.

Eritumine

Pärast tablettide manustamist eritub posakonasool aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t ) 29 tundi (vahemikus 26…31 tundi) ja keskmine kliirens jääb vahemikku 7,5...11 l/t. Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77% radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66% radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14% radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2% radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon saabub 300 mg annusega (üks kord ööpäevas pärast kaks korda ööpäevas manustatud küllastusannust 1. päeval) 6. päevaks. Farmakokineetika patsientide erirühmades Posakonasooli farmakokineetikat hindava populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal ennustati plasma püsikontsentratsioone patsientidel, kellele manustati invasiivse aspergilloosi raviks ja invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks posakonasooli infusioonilahuse kontsentraati või tablette annuses 300 mg üks kord ööpäevas pärast annustamist kaks korda ööpäevas esimesel päeval.

Tabel 9. Posakonasooli püsikontsentratsiooni plasmakontsentratsioonide ennustatav mediaan populatsioonis (10. protsentiil, 90. protsentiil) pärast posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi või tablettide manustamist annuses 300 mg üks kord ööpäevas (1. päeval kaks korda ööpäevas) Raviskeem Populatsioon C (ng/ml) C (ng/ml) Tablett (tühja Profülaktika 1550 1330 kõhuga) (874; 2690) (667; 2400)

Infusioonilahuse (1100; 3150) (745; 2660) kontsentraat Invasiivse aspergilloosi 2240 1780

Posakonasooliga ravitud patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab sellele, et rass, sugu, neerukahjustus ja haigus (profülaktika või ravi) ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Lapsed (< 18-aastased) Posakonasooli tablettide kasutamise kogemus lastel on piiratud (n = 3). Lastel on hinnatud posakonasooli suukaudse suspensiooni farmakokineetikat. Pärast posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8…17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18…64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Alla 8-aastaste laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (C ) kümnel noorukil (vanuses 13…17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (C ). Sugu Posakonasooli tablettide farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane. Eakad patsiendid Eakate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi ohutuse erinevusi. Posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettide populatsiooni farmakokineetika mudel viitab sellele, et posakonasooli kliirens on seotud vanusega. Posakonasooli C on üldiselt võrreldav noortel ja eakatel patsientidel (≥ 65-aastased), kuid väga eakatel (≥ 80-aastased) on C 11% võrra suurenenud. Seetõttu on soovitatav väga eakaid patsiente (≥ 80-aastased) kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida. Posakonasooli tablettide farmakokineetika on noortel ja eakatel isikutel (≥ 65-aastased) võrreldav. Vanusel põhinevaid farmakokineetika erinevusi ei peeta kliiniliselt oluliseks, seetõttu ei ole vaja annust kohandada.

Rass Puuduvad piisavad andmed posakonasooli tablettide kasutamise kohta erinevate rasside esindajatel. Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC-i ja C -i tagasihoidlikku vähenemist (16%) võrreldes valgetega. Siiski oli posakonasooli ohutuse profiil mustanahalistel ja valgetel sarnane. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika mudel posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega viitab sellele, et posakonasooli kliirens sõltub kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga > 120 kg on C 25% võrra vähenenud ja patsientidel kehakaaluga < 50 kg on C 19% võrra suurenenud. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Neerukahjustus Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniinikliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) toimet posakonasooli farmakokineetikale; seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniinikliirens < 20 ml/min/1,73 m2 kehapinna kohta) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96%) võrreldes teiste renaalsete häiretega

rühmadega (variatsioonikordaja < 40%). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei ole vaja kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

Maksakahjustus Pärast ühekordse suukaudse 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Childi-Pugh’ klass A), mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) või raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC-i 60% suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~ 43 tunnini. Mõõduka kuni ½ raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust. Sarnased soovitused kehtivad posakonasooli tablettidele; posakonasooli tablettidega ei ole siiski spetsiifilist uuringut läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit ≥ 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ja perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 8,5 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 2,1 korda ja 8,5 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega. Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Väga noorte koertega, kes said annuseid vanuses 2...8 nädalat, tehtud posakonasooli intravenoosse manustamise mittekliinilises uuringus täheldati ravitud loomadel ajuvatsakeste laienemist võrreldes samaaegsete võrdlusloomadega. Järgnenud 5-kuulise ravivaba perioodi möödudes ei täheldatud võrdlusloomadel ja ravitud loomadel erinevusi ajuvatsakeste laienemise esinemissageduses. Selle leiuga koertel ei olnud neuroloogilisi, käitumuslikke ega arenguhäireid ja samasugust ajuga seotud leidu ei täheldatud posakonasooli suukaudsel manustamisel noortele koertele (vanuses 4 päeva kuni 9 kuud) ega posakonasooli intravenoossel manustamisel noortele koertele (vanuses 10...23 nädalat). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) Trietüültsitraat (E1505) Ksülitool (E967) Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Propüülgallaat (E310) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Ränidioksiid, kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kolme (PVC/PE/PVdC) valge läbipaistmatu alumiiniumist blistriga pakend või üheannuseline perforeeritud blister, mis on pakendatud 24 või 96 tableti kaupa pappkarpidesse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta, Barcelona 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1379/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. juuli 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09. aprill 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Delorbis Pharmaceuticals Ltd. 17, Athinon Street Ergates Industrial Area 2643 Nicosia KÜPROS

Laboratori Fundacio Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelona HISPAANIA

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, HOLLAND

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 MALTA

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, POOLA

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia Schimatari, 32009 KREEKA

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole Accord 100 mg gastroresistentsed tabletid posakonasool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 100 mg posakonasooli.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

24 gastroresistentset tabletti 96 gastroresistentset tabletti

24x1 gastroresistentset tabletti 96x1 gastroresistentset tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Posakonasooli suukaudset suspensiooni ja tablette EI TOHI kasutada vaheldumisi.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta, Barcelona 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1379/001 EU/1/19/1379/002 EU/1/19/1379/003 EU/1/19/1379/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Posaconazole Accord 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜHEANNUSELINE PERFOREERITUD BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole Accord 100 mg gastroresistentsed tabletid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTERS

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole Accord 100 mg gastroresistentsed tabletid posakonasool

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU