RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus süstlis Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus süstlis Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus süstlis (subkutaanne) Üks süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 63 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus süstlis (subkutaanne) Üks süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 94 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis (subkutaanne) Üks süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis (intramuskulaarne) Üks süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis (subkutaanne) Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 63 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis (subkutaanne) Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 94 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a).

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis (subkutaanne) Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml süstelahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni* (peginterferonum beta-1a). Annus viitab beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa suurusele, võtmata arvesse lisatud PEG-osa. *Toimeaine beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferooni kovalentne konjugaat, mida toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes ning mis konjugeeritakse 20 000-daltonisele (20 kDa) metoksüpolüetüleenglükoolile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi linkerit.

Selle ravimpreparaadi tugevust ei tohi võrrelda mõne teise samasse terapeutilisse klassi kuuluva pegüleeritud või mittepegüleeritud valgu tugevusega. Lisateave vt lõik 5.1.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik).

Selge ja värvitu lahus, mille pH on 4,5…5,1.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Plegridy on näidustatud täiskasvanutele ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada sclerosis multiplex’i ravis kogenud arsti järelevalve all.

Plegridy’t võib manustada subkutaanselt (s.c.), kasutades ühekordselt kasutatavat pen-süstlit või süstlit, või intramuskulaarselt (i.m.), kasutades ühekordselt kasutatavat süstlit.

Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferooni efektiivsust on tõestatud võrdluses platseeboga. Puuduvad otsesed võrdlusandmed beeta-1a peginterferooni ja mittepegüleeritud beeta-interferooni kohta või andmed beeta-1a peginterferooni efektiivsuse kohta pärast üleminekut mittepegüleeritud beeta-interferoonilt. Sellega tuleb arvestada, kui patsiendid viiakse üle pegüleeritud interferoonilt mittepegüleeritud interferoonile (vt lõik 5.1).

Annustamine

Soovitatav Plegridy annus on 125 mikrogrammi manustatuna s.c. või i.m. iga 2 nädala (14 päeva) järel.

Ravi alustamine Tavaliselt on soovitatav alustada s.c. või i.m. ravi 63 mikrogrammiga (1. annus, 0-päeval), suurendada seda 94 mikrogrammile (2. annus, 14. päeval), saavutada täisannus 125 mikrogrammi (3. annus, 28. päeval) ja jätkata seejärel täisannuse (125 mikrogrammi) manustamisega iga 2 nädala (14 päeva) järel (vt s.c. kasutamiseks tabel 1a või i.m. kasutamiseks tabel 1b).

Subkutaanne manustamine Ravi alustamise pakend sisaldab esimest 2 annust (63 mikrogrammi ja 94 mikrogrammi).

Tabel 1a: tiitrimise graafik ravi alustamisel s.c. manustamisel Annus Aeg* Kogus (mikrogrammid) Süstli silt

1. annus 0-päev 63 Oranž

2. annus 14. päev 94 Sinine

3. annus 28. päev 125 (täisannus) Hall

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) järel

Intramuskulaarne manustamine Manustatava annuse pakend sisaldab 125-mikrogrammist täisannust ühes süstlis.

Plegridy tiitrimisklambrid, mida tuleb kasutada koos süstliga, on ette nähtud piirama manustatud annust 63 mikrogrammini (1. annus (1/2 annust), kollane tiitrimisklamber) ja 94 mikrogrammini (2. annus (3/4 annust), lilla tiitrimisklamber) vastavalt 0-päeval ja 14. päeval. Iga Plegridy tiitrimisklambrit tuleb kasutada üks kord ja siis koos allesjäänud ravimiga hävitada. Patsiendid peavad kasutama 125-mikrogrammist täisannust (klambrit ei ole vaja) alates 28. päevast (annustades iga 14 päeva tagant).

Tabel 1b: tiitrimise graafik ravi alustamisel i.m. manustamisel Annus Aeg* Kogus (mikrogrammid) Tiitrimisklamber

1. annus 0-päev 63 Kollane

2. annus 14. päev 94 Lilla

3. annus 28. päev 125 (täisannus) Klambreid ei ole vaja

*Annustatakse iga 2 nädala (14 päeva) järel

Annuse tiitrimine ravi alustamisel võib aidata leevendada gripilaadseid sümptomeid, mis võivad interferooniravi alguses esineda. Põletiku-, valu- ja/või palavikuvastaste ravimite profülaktiline ja Plegridy’ga samaaegne kasutamine võib interferooniravi ajal esineda võivaid gripilaadseid sümptomeid ära hoida või leevendada (vt lõik 4.8). Üleminekut s.c. manustamiselt i.m. manustamisele ja vastupidi ei ole uuritud. Nende kahe manustamistee vahel näidatud bioekvivalentsuse põhjal ei ole üleminekul s.c. manustamiselt i.m. manustamisele ja vastupidi eeldatavasti vaja annust tiitrida (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Kui mõni annus jääb vahele, tuleb see manustada kohe kui võimalik.

• Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on üle 7 päeva aega: patsient peab kohe vahelejäänud annuse manustama. Seejärel võib jätkata ravi järgmise plaanitud annusega.
• Kui järgmise plaanipärase annuse manustamiseni on vähem kui 7 päeva aega: patsient peab looma uue 2-nädalase annustamisgraafiku, alustades vahelejäänud annuse manustamise päevast. Patsient ei tohi manustada vähem kui 7 päeva jooksul kaht beeta-1a peginterferooni annust.

Patsientide erirühmad

Eakad Beeta-1a peginterferooni ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole piisavalt uuritud, kuna kliinilistesse uuringutesse kaasatud eakate arv on piiratud.

Neerukahjustus Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse ning viimases staadiumis neeruhaiguse uuringu andmete kohaselt ei ole vaja neerukahjustusega patsientide annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Beeta-1a peginterferooni ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed Beeta-1a peginterferooni ohutus ja efektiivsus sclerosis multiplex’i põdevatel lastel ja noorukitel vanuses 10 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Beeta-1a-peginterferooni ohutus ja efektiivsus alla 10 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

On soovitatav, et tervishoiutöötaja õpetab patsienti endale ise õigesti tegema s.c. süstet s.c. süstli/pen- süstliga või i.m. süstet i.m. süstlitega. Patsiente tuleb juhendada, et nad muudaksid s.c. või i.m. süstete süstekohta iga kahe nädala tagant. Tavalised subkutaansete süstete jaoks sobivad süstekohad on kõht, käsivars ja reis. Tavaline süstekoht intramuskulaarse süste jaoks on reis. Iga Plegridy s.c. pen-süstel/süstel tarnitakse nii, et nõel on eelnevalt kinnitatud. Plegridy i.m. süstel tarnitakse süstlina, millega on kaasas eraldi nõel i.m. kasutamiseks.

Nii i.m. ja s.c. süstlid kui ka s.c. pen-süstlid on mõeldud üksnes ühekordseks kasutamiseks ja need tuleb pärast kasutamist hävitada.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Külmkapist välja võetud Plegridy’l tuleb lasta enne süstimist ligikaudu 30 minuti jooksul toatemperatuurile soojeneda (kuni 25 °C). Ravimi soojendamiseks ei tohi kasutada väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi. Plegridy süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Süstlis olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

Plegridy pen-süstlit tohib kasutada üksnes siis, kui Plegridy pen-süstli süstimise oleku aknas on näha rohelisi triipe. Plegridy pen-süstlit ei tohi kasutada, kui vedelik on värvunud, hägune või sisaldab hõljuvaid osakesi. Ravimiaknas olev vedelik peab olema selge ja värvitu.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus loodusliku või rekombinantse beeta-interferooni või peginterferooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske depressiooni ja/või suitsiidimõtetega patsiendid (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Maksakahjustus

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisest vereseerumis, hepatiidi või autoimmuunse hepatiidi tekkest ja harvadel juhtudel raske maksakahjustuse esinemisest. Beeta-1a peginterferooni kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. Patsiente tuleb maksakahjustuse nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Depressioon

Beeta-1a peginterferooni manustamisel patsientidele, kes on kannatanud depressiivsete häirete all, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.3). Depressiooni esinemissagedus on suurem sclerosis multiplex’i põdevas populatsioonis ja interferooni kasutamise korral. Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi välja kirjutanud arsti viivitamatult mis tahes depressioonisümptomitest ja/või enesetapumõtetest.

Patsiendid, kellel täheldatakse depressiooni, peavad olema ravi ajal kõrgendatud järelevalve all ning saama vastavat ravi. Kaaluda tuleb beeta-1a peginterferooniga ravi katkestamist (vt lõik 4.8). Ülitundlikkusreaktsioonid

Beeta-interferooni, sh beeta-1a peginterferooniga ravimisel on harvadel juhtudel teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas anafülaksia juhtudest. Patsientidele tuleb soovitada anafülaksia või raske ülitundlikkuse nähtude ja sümptomite tekkimisel beeta-1a peginterferooni kasutamine lõpetada ja pöörduda otsekohe arsti poole. Ravi beeta-1a peginterferooniga ei tohi uuesti alustada (vt lõik 4.8).

Süstekoha reaktsioonid

Beeta-interferooni subkutaansel kasutamisel on teatatud süstekoha reaktsioonide, sh süstekoha nekroosi esinemisest. Süstekoha reaktsioonide esinemisriski minimeerimiseks tuleb patsientidele aseptilise süstimistehnika kohta juhtnööre jagada. Kui patsient manustab ravimit iseendale, tuleb seda

aeg-ajalt järelevalve all teha, eriti kui on ilmnenud süstekoha reaktsioone. Kui patsiendil tekivad nahareaktsioonid, millega võivad kaasneda süstekoha paistetus või vedeliku immitsemine süstekohast, tuleb patsiendil soovitada arsti poole pöörduda. Ühel kliiniliste uuringute käigus beeta-1a peginterferooniga ravitud patsiendil esines süstekoha nekroos beeta-1a peginterferooni s.c. manustamisel. Kui nekroos esineb ühes kohas, sõltub ravi katkestamise vajadus nekroosi ulatusest (vt lõik 4.8). Perifeersete vererakkude hulga vähenemine

Beeta-interferooni manustavatel patsientidel on teatatud perifeersete vererakkude hulga vähenemisest kõigis rakuliinides, sh harvaesinevast pantsütopeeniast ja raskest trombotsütopeeniast. Beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidel on täheldatud tsütopeeniaid, sh harvaesinevat raskekujulist neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Patsiente tuleb perifeersete vererakkude hulga vähenemise sümptomite või nähtude suhtes jälgida (vt lõik 4.8).

Neerude ja kuseteede häired

Nefrootiline sündroom (ravimirühmale omased toimed) Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatidega ravimisel on teatatud nefrootilise sündroomi juhtumitest, mille aluseks on erinevad nefropaatiad, sealhulgas kollapseeruv fokaal-segmentaarne glomeruloskleroos (FSGS), minimaalsete muutustega haigus (MCD), membranoproliferatiivne glomerulonefriit (MPGN) ja membranoosne glomerulopaatia (MGN). Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Soovitatav on perioodiliselt jälgida haiguse varajaste nähtude või sümptomite, nagu ödeem, proteinuuria ja neerufunktsiooni halvenemine, esinemist, eriti suurema neeruhaiguse riskiga patsientide puhul. Nefrootilist sündroomi peab kohe ravima ning kaaluda tuleb beeta-1a peginterferooniga ravi katkestamist.

Raske neerukahjustus Beeta-1a peginterferooni manustamisel raske neerukahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) (ravimirühmale omased toimed)

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on teatatud TMA esinemisest, mis avaldub trombootilise trombotsütopeenilise purpuri (TTP) või hemolüütilise ureemilise sündroomina (HUS), sh surmaga lõppenud juhtumid. Juhtumitest teatati ravi käigus erineval ajal ning need võivad esineda mitu nädalat kuni mitu aastat pärast beeta-interferooniravi alustamist. Varaste kliiniliste nähtude hulka kuuluvad trombotsütopeenia, algav hüpertensioon, palavik, kesknärvisüsteemi sümptomid (nt segasus, parees) ning neerufunktsiooni halvenemine. TMA-le viitavad laboratoorsed leiud hõlmavad vereliistakute arvu vähenemist, seerumi laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) sisalduse suurenemist hemolüüsi tõttu ja skistotsüütide (lõhenenud erütrotsüütide) arvu suurenemist vereäiges. Seega on soovitatav TMA kliiniliste nähtude täheldamise korral vereliistakute taset, seerumi LDH-d, vereäigeid ja neerufunktsiooni põhjalikumalt analüüsida. TMA diagnoosimisel on nõutav kohene ravi (kaaludes vereplasma vahetust) ning ravi beeta-1a peginterferooniga on soovitatav viivitamatult katkestada. Muutused laboratoorsetes analüüsides

Interferoonide kasutamisel võivad tekkida muutused laboratoorsetes analüüsides. Lisaks tavapärastele sclerosis multiplex’iga patsiendi jälgimises kasutatavatele analüüsidele on soovitatav määrata nii enne beeta-1a peginterferooniga ravi alustamist, vahetult pärast ravi algust regulaarsete intervallidega kui ka kliiniliste sümptomite puudumisel perioodiliselt ravi ajal täisvere analüüs koos verevalemiga ja trombotsüütide arv ning teha biokeemilised analüüsid, kaasa arvatud maksafunktsiooni testid (nt määrata aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus).

Müelosupressiooniga patsientidel võib osutuda vajalikuks sagedasem verepildi ja trombotsüütide arvu kontroll.

Beeta-interferooni sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisel on täheldatud hüpotüreoidismi ja hüpertüreoidismi esinemist. Varasemate kilpnäärme funktsioonihäiretega patsientidele või kliinilise näidustuse korral on soovitatav teha regulaarseid kilpnäärmefunktsiooni teste. Krambihood

Beeta-1a peginterferooni manustamisel patsientidele, kellel on varem olnud krambihooge, ja antiepileptikume saavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik, eriti kui epilepsia ravi antiepileptikumidega ei allu piisavalt ravile (vt lõik 4.8).

Südamehaigus

Beeta-interferooniga ravitavatel patsientidel on teatatud südamehaiguse süvenemisest. Kardiovaskulaarsete juhtumite esinemissagedus oli beeta-1a peginterferooni (125 mikrogrammi iga 2 nädala järel) ja platseebot manustanute ravirühmades sarnane (mõlemas rühmas 7%). ADVANCE uuringus beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidel tõsistest kardiovaskulaarsetest juhtumitest ei teatatud. Sellegipoolest tuleb olemasoleva tõsise südamehaigusega (nt südame paispuudulikkus, pärgarteri haigus või arütmia) patsiente eriti ravi alguses hoolikalt südamehaiguse süvenemise suhtes jälgida.

Immunogeensus

Patsientidel võivad tekkida beeta-1a peginterferooni vastased antikehad. Kuni 2 aastat s.c. manustatud beeta-1a peginterferooniga ravi saanud patsientidelt saadud andmete kohaselt esinevad beeta-1a peginterferooni beeta-1a interferooni hõlmava osa vastased püsivad neutraliseerivad antikehad vähem kui 1% (5/715) patsientidest. Neutraliseerivad antikehad võivad potentsiaalselt vähendada kliinilist efektiivsust. Samas ei avaldanud beeta-1a peginterferooni interferooni hõlmava osa vastaste antikehade tekkimine märgatavat mõju ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele, ehkki analüüs oli immunogeensust puudutavate juhtumite vähesuse tõttu piiratud.

Kolmel protsendil patsientidest (18/681) tekkisid püsivad beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastased antikehad. Tehtud kliinilises uuringus ei avaldanud beeta-1a peginterferooni PEG-osa vastaste antikehade teke ohutusele ega kliinilisele efektiivsusele (sh haiguse ägenemise määr aasta lõikes, magnetresonantstomograafia (MRT) haiguskollete ja puude süvenemine) märgatavat mõju.

Maksakahjustus

Beeta-1a peginterferooni manustamisel raske maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik ja neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Patsiente tuleb maksakahjustuse sümptomite osas jälgida ning olla ettevaatlik interferoonide ja teiste maksakahjustuse tekkega seostatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.8 ja 5.2). Naatriumi sisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kliinilised uuringud näitavad, et sclerosis multiplex’iga patsientidele võib ägenemiste ajal manustada beeta-1a peginterferooni ja kortikosteroide. Inimestel ja loomadel on kirjeldatud maksa tsütokroom P450-st sõltuvate ensüümide aktiivsuse vähenemist interferoonide toimel. Beeta-1a peginterferooni tuleb ettevaatlikult manustada koos kitsa terapeutilise indeksiga ja oluliselt maksa tsütokroom P450 eliminatsioonisüsteemist sõltuvate ravimitega, nt teatud antiepileptikumide ja antidepressantide klassid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Registritest ja turuletulekujärgselt saadud suure andmemahu (enam kui 1000 rasedust) alusel ei ilmne rasestumiseelse või raseduse esimese trimestri aegse kokkupuute korral beetainterferooniga märke tõsiste kaasasündinud arenguhäirete riskide suurenemisest. Kuid raseduse esimese trimestri aegse kokkupuute kestus on selgusetu, kuna andmeid koguti juhtudel, mil beetainterferooni kasutamine raseduse ajal oli vastunäidustatud ning raseduse tuvastamisel ja/või kinnitamisel ravi tõenäoliselt katkestati. Andmed kokkupuudete kohta raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on väga piiratud.

Loomkatsete andmed (vt jaotis 5.3) näitavad võimalikku iseenesliku abordi suurenenud riski. Praegu kättesaadavate andmete alusel ei ole võimalik adekvaatselt hinnata beetainterferooniga kokkupuutuvate rasedate naiste iseenesliku abordi riski, kuid senised andmed ei näita riski suurenemist.

Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda beeta-1a peginterferooni kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Kättesaadav piiratud teave beeta-1a-interferooni / beeta-1a peginterferooni rinnapiima ülekandumise kohta koos beetainterferooni keemiliste/füsioloogiliste omadustega viitab, et naise rinnapiima erituva beeta-1a-interferooni / beeta-1a peginterferooni tase pole märkimisväärne. Kahjulikke mõjusid imetatavale vastsündinule/imikule ei eeldata.

Beeta-1a peginterferooni võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Beeta-1a peginterferooni toime kohta inimese fertiilsusele andmed puuduvad. Loomadel ilmnesid väga suurte annuste korral anovulatoorsed toimed (vt lõik 5.3). Puudub teave beeta-1a peginterferooni toime kohta isaste loomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Beeta-1a peginterferoon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinesid sagedamini kui platseebo puhul) 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni subkutaansel manustamisel iga 2 nädala järel olid süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, püreksia, peavalu, müalgia, külmavärinad, süstekoha valu, asteenia, süstekoha sügelus ja artralgia. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni patsientidel, kellele manustati iga 2 nädala järel subkutaanselt 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni, oli gripilaadne haigus (< 1%).

Subkutaansel manustamisel esinevate kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kliinilistes uuringutes manustati kokku 1468 patsiendile beeta-1a peginterferooni s.c. kuni 278 nädala jooksul, mis on samaväärne 4217 patsiendiaastaga. 1285 patsienti raviti beeta-1a peginterferooniga vähemalt 1 aasta jooksul, 1124 patsienti vähemalt 2 aasta jooksul, 947 patsienti vähemalt 3 aasta jooksul ja 658 patsienti vähemalt 4 aasta jooksul. ADVANCE uuringu randomiseeritud kontrollita etapist (2. aasta) saadud andmed ja jätku-uuringu ATTAIN andmed (ravi kestus kuni 4 aastat) on

kooskõlas ADVANCE uuringu 1-aastase platseebokontrolliga etapi andmetega.

Tabelis 2 on toodud ravimiga seotud kõrvaltoimete (sagedasem esinemine kui platseebo puhul, võttes arvesse mõistlikku põhjuslikkuse võimalust) kokkuvõte, mille aluseks on andmed, mis pärinevad 512 patsiendilt, kellele manustati iga 2 nädala järel s.c. 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni, ning 500 patsiendilt, kellele manustati kuni 48 nädala jooksul platseebot, ja turuletulekujärgsed andmed. Ravimiga seotud kõrvaltoimeid esitatakse MedDRA eelistatud terminitena MedDRA-organsüsteemi klasside kaupa. Kõrvaltoimete esinemissagedust väljendavad järgmised kategooriad.

• Väga sage (≥ 1/10)
• Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: ravimi kõrvaltoimete kokkuvõtte tabelina MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sageduskategooria Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Immuunsüsteemi häired Angioödeem Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Depressioon Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja Pulmonaalne arteriaalne Teadmata mediastiinumi häired hüpertensioon┼ Seedetrakti häired Iiveldus Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused Alopeetsia$ Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia Väga sage kahjustused Artralgia Neerude ja kuseteede häired Nefrootiline sündroom, Harv

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sageduskategooria Üldised häired ja manustamiskoha Gripilaadne haigus Väga sage reaktsioonid Püreksia Uuringud Alaniinaminotransferaasi Sage *Beeta-interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik (vt lõik 4.4). ┼ Interferoone sisaldavate ravimite klassile iseloomulik, vt allpool lõik „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“. $ Interferooni sisaldavate ravimite ravimiklassile iseloomulik 1 Ainult turuletulekujärgsete kogemuste põhjal esinenud kõrvaltoimed

Subkutaansel manustamisel esinevate valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Gripilaadsed sümptomid 47%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala järel 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni, ning 13%-l platseebot manustanud patsientidest esines gripilaadne haigus. Gripilaadsete sümptomite (nt gripilaadne haigus, külmavärinad, hüperpüreksia, lihaste ja luustiku valu, müalgia, valu, püreksia) esinemissagedus oli kõige suurem ravi alguses ning see vähenes tavaliselt esimese 6 kuu jooksul. 90%-l patsientidest, kes gripilaadsetest sümptomitest teatasid, olid sümptomid kerged või mõõdukad. Tõsiseid sümptomeid ei esinenud. Vähem kui 1% patsientidest, kes ADVANCE uuringu platseebokontrolliga etapi jooksul beeta-1a peginterferooni manustasid, katkestasid ravi gripilaadsete sümptomite tõttu. Avatud uuringus beetainterferoonravilt beeta-1a peginterferooni kasutamisele üle viidud patsientidega hinnati profülaktiliselt ravitud gripilaadsete sümptomite tekkimise aega ja kestust. Gripilaadsete sümptomitega patsientidel oli sümptomite tekkimiseni kuluva aja mediaan 10 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 7 kuni 16 tundi) alates süstimisest ja kestuse mediaan 17 tundi (kvartiilidevaheline vahemik 12 kuni 22 tundi). Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonidest (nt süstekoha erüteem, valu, sügelus või ödeem) teatas 66% patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala järel 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni, ning 11% platseebot manustanud patsientidest. Süstekoha reaktsioon, millest kõige sagedamini teatati, oli süstekoha erüteem. 95%-l patsientidest, kes süstekoha reaktsioonidest teatasid, olid sümptomid kerged või

mõõdukad. Ühel patsiendil 1468-st, kes manustasid kliinilise uuringu käigus beeta-1a peginterferooni, tekkis süstekoha nekroos, mis paranes standardse meditsiinilise ravi järel. Maksa transaminaaside aktiivsuse muutused Maksa transaminaasi aktiivsus suurenes beeta-1a peginterferooni manustavatel patsientidel rohkem kui platseebot manustavatel patsientidel. Valdav osa ensüümi aktiivsuse suurenemistest oli alla 3 korra üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal, ULN). Alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest (üle 5 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist) teatati vastavalt 1%-l ja vähem kui 1%-l platseebot manustanud patsientidest ning 2%-l ja vähem kui 1%-l beeta-1a peginterferooni manustanud patsientidest. Kahel patsiendil, kellel oli kõrvalekaldeid varasemates maksaanalüüsides enne beeta-1a peginterferooni manustamist kliiniliste uuringute käigus, täheldati maksa transaminaaside aktiivsuse ja bilirubiini sisalduse suurenemist vereseerumis. Mõlemal juhul taandusid nähud pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Hematoloogilised häired 7%-l beeta-1a peginterferooni ja 1%-l platseebot manustavatest patsientidest täheldati valgete vereliblede (white blood cell, WBC) hulga vähenemist < 3,0 x 109/l. Beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidel jäi valgete vereliblede keskmine hulk normaalsetesse piiridesse. Valgete vereliblede hulga vähenemist ei seostatud suurema infektsiooniriski või tõsiste infektsioonidega. Lümfotsüütide hulga (< 0,5 x 109/l) (≤ 1%), neutrofiilide hulga (≤ 1,0 x 109/l) (< 1%) ja trombotsüütide hulga (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli beeta-1a peginterferooni ja platseebot manustanud patsientidel sarnane. Beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidel teatati kahest tõsisest juhtumist: ühel patsiendil (< 1%) esines raske trombotsütopeenia (trombotsüütide hulk < 10 x 109/l) ning teisel patsiendil (< 1%) raske neutropeenia (neutrofiilide hulk < 0,5 x 109/l). Mõlema patsiendi vererakkude hulk taastus pärast beeta-1a peginterferooniga ravi katkestamist. Beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidel täheldati punaste vereliblede keskmise hulga mõningast vähenemist. Punaste vereliblede hulga (< 3,3 x 1012/l) võimaliku kliinilise tähtsusega vähenemine oli beeta-1a peginterferooni ja platseebot manustanud patsientidel sarnane.

Ülitundlikkusreaktsioonid Ülitundlikkusreaktsioonidest teatati 16%-l patsientidest, kes manustasid iga 2 nädala järel 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni, ja 14%-l platseebot manustanud patsientidest. Vähem kui 1%-l beeta-1a peginterferooniga ravitud patsientidest esines tõsine ülitundlikkusreaktsioon (nt angioödeem, urtikaaria), mis kadus kohe pärast antihistamiin- ja/või kortikosteroidiravi. Turuletulekujärgselt on teatatud beeta-1a peginterferooni manustamise järgselt esinenud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas anafülaksia juhtudest (esinemissagedus teadmata).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon Beetainterferooni sisaldavate ravimite kasutamisel teatati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) juhtudest. Juhtudest teatati erinevatel ajahetkedel, sh kuni mitu aastat pärast ravi alustamist beetainterferooniga. Intramuskulaarne manustamine Üks avatud ülemineku-uuring hõlmas 136 katsealust, et hinnata beeta-1a peginterferooni 125-mikrogrammiste s.c. ja i.m. süstetega manustatud ühekordsete annuste bioekvivalentsust tervetel vabatahtlikel. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (mille esinemus oli kummaski uuringurühmas >10%) mõlema raviperioodi lõikes olid külmavärinad (35,6% i.m. vs. 26,9% s.c. rühmas), valu (22,0% i.m. vs. 14,2% s.c. rühmas), süstekoha valu (11,4% i.m. vs. 14,9% s.c. rühmas), süstekoha erüteem (2,3% i.m. vs. 25,4% s.c. rühmas) ja peavalu (35,6% i.m. vs. 41,0% s.c. rühmas). Süstekoha reaktsioonidest teatati harvem i.m. rühmas (14,4%) võrreldes s.c. rühmaga (32,1%).

Kõrvalekalletest uriini valgusisalduses teatati s.c. rühmas 1/130 (0,8%) ja i.m. rühmas sagedusega 4/131 (3,1%) ilma ühegi kaasuva kõrvaltoimeta.

Lapsed Beeta-1a-peginterferooni ohutust 10 kuni 18 aasta vanustel lastel uuriti avatud randomiseeritud, võrdlusravimiga kontrolliga laste uuringus, kus osales 152 last, kellel oli ägenemiste ja

remissioonidega kulgev sclerosis multiplex (beeta-1a-peginterferoon n = 75; beeta-1a-interferoon n = 77). Beeta-1a-peginterferooni rühmas läbis uuringu 96 nädalat viiskümmend kaheksa pediaatrilist patsienti. Järgmised kõrvaltoimed, mis esinevad täiskasvanutel väga sageli, teatati väga sageli ka lastel: süstekoha erüteem, gripilaadne haigus, peavalu ja püreksia. Kõrvaltoimena tekkinud alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest teatati väga sageli (täiskasvanutel sageli). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb patsient jälgimiseks hospitaliseerida ja vajadusel rakendada toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ja immunomoduleerivad ained, immunostimulaatorid, interferoonid, ATC-kood: L03AB13

Beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 000 Da metoksüpolüetüleenglükooli molekulile, kasutades O-2-metüülpropioonaldehüüdi (20 kDa mPEG-O- 2-metüülpropioonaldehüüd) asendusastmega 1 mool polümeeri 1 mooli valgu kohta. Keskmine molekulmass on umbes 44 kDa, millest valguosa moodustab ligikaudu 23 kDa.

Toimemehhanism

Beeta-1a peginterferooni täielik toimemehhanism sclerosis multiplex’i (SM) puhul ei ole teada. Beeta- 1a peginterferoon seostub rakkude pinnal I tüüpi interferooni retseptoriga ning algatab rakusiseste protsesside jada, mille tulemusena reguleeritakse interferoonile reageeriva geeni ekspressiooni. Beeta- 1a peginterferoon võib muuhulgas vahendada järgmisi bioloogilisi toimeid: põletikuvastaste tsütokiinide (nt IL-4, IL-10, IL-27) hulga suuremaks ja põletikutsütokiinide (nt IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) hulga väiksemaks reguleerimine ning aktiveeritud T-rakkude üle vere-aju barjääri liikumise takistamine. Samas võivad olla kaasatud ka muud mehhanismid. Ei ole teada, kas beeta-1a peginterferooni toimemehhanismi vahendatakse SM-i korral samade teede kaudu nagu eespool kirjeldatud bioloogilisi toimeidki, kuna SM-i patofüsioloogiat mõistetakse ainult osaliselt. Farmakodünaamilised toimed

Beeta-1a peginterferoon on beeta-1a interferoon, mis on konjugeeritud ühele lineaarsele 20 kDa metoksüpolüetüleenglükooli molekulile N-terminaalse otsa aminohappe jääkide alfa-aminorühmas.

Interferoonid on looduslike valkude rühm, mida toodetakse rakkudes vastusena bioloogilistele ja keemilistele mõjutustele ning mis vahendavad mitmesuguseid viirusevastaseid, antiproliferatiivseid ja immuunmoduleerivaid rakkude toimeid. Beeta-1a peginterferooni farmakoloogilised omadused vastavad beeta-1a interferooni omadustele ning neid arvatavasti vahendatakse molekuli valgulise osa kaudu.

Farmakodünaamilisi reaktsioone hinnati mõõtes interferoonile reageerivate geenide indutseerimise mõõtmise teel, sh neid, mis kodeerivad 2’,5’-oligoadenülaadi süntetaasi (2’,5’-OAS), müksoviirusele resistentse valgu A (MxA), mitmesuguse kemokiine ja tsütokiine ning neopteriini (D-erütro 1,2,3, trihüdroksüpropüülpteriin), mis on interferooni indutseeritava ensüümi GTP-tsüklohüdrolaas-I produkt. Geenide indutseerimine oli tervetel uuritavatel inimestel beeta-1a

peginterferooni puhul tipptaseme ja toime (kontsentratsioonikõvera aluse pindala) poolest mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes suurem, kui mõlemat manustati aktiivsuse põhjal samas annuses (6 MIU). Beeta-1a peginterferoon säilitas ja pikendas seda reaktsiooni – nimetatud näitajad püsisid kõrgemad kuni 15 päeva, mittepegüleeritud beeta-1a interferooni puhul aga 4 päeva. Nii tervetel katsealustel kui ka sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel, keda raviti beeta-1a peginterferooniga, täheldati neopteriini kontsentratsiooni suurenemist, kusjuures see püsis ja pikenes üle 10 päeva võrreldes mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga saavutatud 5 päevaga. Pärast kahenädalast annustamist langes neopteriini kontsentratsioon tagasi algtasemele. Kliiniline efektiivsus ja ohutus subkutaansel manustamisel

Beeta-1a peginterferooni efektiivsust ja ohutust hinnati ägenemiste ja remissioonidega kulgevat sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel 2-aastase randomiseeritud topeltpimeda kliinilise uuringu esimese aasta platseebokontrolliga etapi põhjal (ADVANCE uuring). 1512 patsienti randomiseeriti ning neile süstiti iga 2 (n = 512) või 4 (n = 500) nädala järel subkutaanselt 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni või platseebot (n = 500).

Peamine vaadeldav tulemus 1 aasta möödudes oli haiguse ägenemise määr aasta lõikes. Tabelis 3 on toodud uuringu kavand ja patsientide demograafilised andmed.

Kliinilise efektiivsuse/ohutuse uuringute kohta, milles täiskasvanutel võrreldakse omavahel pegüleeritud beeta-1a interferooni mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga, või patsientide mittepegüleeritud interferoonilt pegüleeritud interferoonile vahetamise kohta ei ole andmeid.

Tabel 3: uuringu kavand Uuringu kavand Anamnees Patsiendid, kes põevad ägenemiste ja Jälgimisperiood 1 aasta Uuringu populatsioon 83% patsientidest ei ole varem ravitud Algsed tunnused Keskmine vanus (aastates) 37 Keskmine haiguse kestus / mediaan (aastates) 3,6/2,0 Keskmine ägenemiste arv viimase 3 aasta jooksul 2,5 Keskmine algne EDSS-i skoor 2,5 RRMS: ägenemiste ja remissioonidega kulgev sclerosis multiplex (relapsing remitting multiple sclerosis) EDSS: puude raskuse hindamise skaala (Expanded Disability Status Scale) Gd+: gadoliiniumiga küllastuv

Beeta-1a peginterferooni manustamine iga 2 nädala järel vähendas oluliselt haiguse ägenemise määra ühe aasta lõikes (36%) võrreldes platseeboga (p = 0,0007) (tabel 4) – demograafiliste ja algsete haigustunnuste alusel määratletud alarühmades täheldati haiguse ägenemise määra pidevat vähenemist aasta lõikes. Samuti vähendas beeta-1a peginterferoon oluliselt haiguse ägenemise riski (39%) (p = 0,0003), 12 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (38%) (p = 0,0383) ning 24 nädala möödudes kinnitatud püsiva puude progresseerumise riski (post-hoc-analüüs) (54%) (p = 0,0069), uute või äsja suurenema hakanud T2 kollete arvu (67%) (p < 0,0001), Gd-küllastuvate kollete arvu (86%) (p < 0,0001) ja uute T1 hüpointensiivsete kollete arvu võrreldes platseeboga (53%) (p < 0,0001). Ravitoimet täheldati iga 2 nädala järel manustatud 125-mikrogrammise beeta-1a

peginterferooni annuse korral juba 6 kuu möödudes ning uued või äsja suurenema hakanud T2 kolded vähenesid võrreldes platseeboga 61% (p < 0,0001). Mis puutub haiguse ägenemisse ja MRT tulemustesse, siis võis 1 aasta möödudes märgata beeta-1a peginterferooni 125-mikrogrammise annuse manustamisel iga kahe nädala järel arvuliselt suuremat ravitoimet kui beeta-1a peginterferooni manustamisel iga nelja nädala järel. 2 aasta möödudes saadud tulemused kinnitasid, et efektiivsus püsis ka pärast uuringu esimese aasta platseebokontrolliga etappi. Patsientidel, kes said beeta-1a peginterferooni iga 2 nädala järel, täheldati tulemuste post-hoc-analüüsis statistiliselt olulist haiguse ägenemise määra vähenemist ühe aasta lõikes (24%, p = 0,0209), samuti haiguse ägenemise riski (24%, p = 0,0212) ja 24 nädala möödudes kinnitatud puude progresseerumise riski vähenemist (36%, p = 0,0459) ning MRT tulemuste positiivset muutust (uued/suurenevad T2 kolded 60%, Gd+ kolded 71% ja uued T1 hüpointensiivsed kolded 53%; p < 0,0001 kõikide puhul) võrreldes patsientidega, kellele manustati beeta-1a peginterferooni 2 aasta jooksul iga 4 nädala järel. Jätku-uuringus ATTAIN püsis beeta-1a peginterferooni pikaajaline efektiivsus pideva raviga kuni 4 aasta jooksul, nagu näitasid SM-i haiguse aktiivsuse kliinilised ja MRT-ga mõõtmised. Kokku 1468 patsiendist 658 jätkas ravi beeta-1a peginterferooniga vähemalt 4 aasta jooksul.

Selle uuringu tulemused on toodud tabelis 4.

Tabel 4: kliinilised ja MRT tulemused Kliinilised tulemused N 500 512 500 Ägenemise määr aasta lõikes 0,397 0,256 0,288 Kordajate suhe 0,64 0,72 95% CI 0,50…0,83 0,56…0,93 P-väärtus p = 0,0007 p = 0,0114 Ägenemisjuhtudega patsientide osakaal 0,291 0,187 0,222 HR 0,61 0,74 95% CI 0,47…0,80 0,57…0,95 P-väärtus p = 0,0003 p = 0,020 Nende patsientide osakaal, kelle puhul 0,105 0,068 0,068 kinnitati puude progresseerumist 12 nädala jooksul* HR 0,62 0,62 95% CI 0,40…0,97 0,40…0,97 P-väärtus p = 0,0383 p = 0,0380 Nende patsientide osakaal, kelle puhul 0,084 0,040 0,058 kinnitati puude progresseerumist 24 nädala jooksul* HR 0,46 0,67 95% CI (0,26…0,81) (0,41…1,10) P-väärtus p = 0,0069 p = 0,1116 MRT tulemused N 476 457 462

Uute või äsja suurenema hakanud T2 13,3 [6,0] 4,1 [1,0] 9,2 [3,0] hüperintensiivsete kollete keskmine arv (0…148) (0…69) (0…113) [mediaan] (vahemik) Kolde keskmine suhe (95% CI) 0,33 (0,27, 0,40) 0,72 (0,60, 0,87) P-väärtus p ≤ 0,0001 p = 0,0008

Gd-küllastuvate kollete keskmine arv 1,4^ [0,0] 0,2 [0,0] 0,9 [0,0] [mediaan] (vahemik) (0…39) (0…13) (0…41) Vähenemise % platseeboga 86 36 võrreldes p < 0,0001 p = 0,0738 P-väärtus T1 hüpointensiivsete kollete keskmine 3,8 [1,0] 1,8 [0,0] 3,1 [1,0] arv [mediaan] (vahemik) (0…56) (0…39) (0…61) Vähenemise % platseeboga 53 18 võrreldes p < 0,0001 0,0815 P-väärtus HR: riskitiheduste suhe CI: usaldusvahemik *Püsivat puude progresseerumist määratleti vähemalt 1-punktise suurenemisega algse EDSS-i skoori ≥ 1 suhtes või 1,5-punktise suurenemisega patsientide puhul, kelle algne EDSS-i skoor oli 0 ning püsis nii 12 või 24 nädalat. ^n = 477 Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle varasem SM-i ravi ebaõnnestus.

Aktiivsema haigusega patsientide alarühmas määratleti efektiivsust haiguse ägenemise ja MRT- kriteeriumite põhjal järgmiselt, järgmiste efektiivsuse tulemustega:

• patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 1 ägenemine ja ≥ 9 T2-kollet või ≥ 1 Gd+ kolle (n = 1401), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,39, beeta-1a peginterferooni manustamisel iga 4 nädala järel 0,29 ning beeta-1a peginterferooni manustamisel iga 2 nädala järel 0,25. Selle alarühma tulemused vastasid kogu populatsiooni tulemustele.

• patsientide puhul, kellel oli eelmisel aastal ≥ 2 ägenemist ja vähemalt 1 Gd+ kolle (n = 273), oli haiguse ägenemise määr 1 aasta lõikes platseebo manustamisel 0,47, beeta-1a peginterferooni manustamisel iga 4 nädala järel 0,35 ning beeta-1a peginterferooni manustamisel iga 2 nädala järel 0,33. Selle alarühma tulemused vastasid arvuliselt kogu populatsiooni tulemustele, kuid olid statistiliselt ebaolulised.

I.m. ja s.c. bioekvivalentsuse uuring Avatud ülemineku-uuringus osales 136 uuritavat ja uuringu käigus hinnati tervetele vabatahtlikele s.c. ja i.m. süstega manustatud 125 mikrogrammi Plegridy ühekordsete annuste bioekvivalentsust.

Beeta-interferooni aktiivsuse markeri neopteriini kontsentratsiooni seerumis mõõdeti farmakodünaamilise analüüsi jaoks pärast 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni intramuskulaarset ja subkutaanset manustamist.

Neopteriini kontsentratsioon seerumis võrreldes ajaprofiilidega oli sarnane pärast 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni s.c. või 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni i.m. üksikannuste manustamist; maksimaalne kontsentratsioon (E ) jõudis E mediaanini vastavalt 40,1 tunniga ja 44,0 tunniga. Neopteriini tasemete geomeetriline keskmine suurenes algselt maksimaalse kontsentratsioonini kahe manustamistee võrdluses sarnaselt: s.c. manustamisel oli suurenemine tasemelt 8,0 tasemeni 22,6 nmol/l ja i.m. manustamisel tasemelt 8,1 tasemeni 23,2 nmol/l. Neopteriini

üldine süsteemne ekspositsioon (EAUC ja EAUC ) oli samuti kahe manustamistee võrdluses sarnane. Kuna i.m. ja s.c. manustamise vahel näidati bioekvivalentsust, on ootuspärane, et beeta-1a peginterferooni i.m. ja s.c. ravil on sarnane efektiivsuse profiil. Lapsed

Beeta-1a-peginterferooni ohutust ja efektiivsust laste ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i korral hinnati ühes randomiseeritud, avatud, võrdlusravimiga (beeta-1a-interferoon) kontrolliga, paralleelrühmadega uuringus ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga lastel vanuses 10 kuni 18 aastat.

152 patsienti randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama 96 nädala jooksul raviks beeta-1a-peginterferooni, mida manustati annuses 125 μg s.c. iga 2 nädala järel, või beeta-1a-interferooni, mida manustati annuses 30 μg i.m. süstena üks kord nädalas.

Esmane tulemusnäitaja, kohandatud aastane ägenemiste määr (annualized relapse rate, ARR) 48. nädalal oli arvuliselt väiksem beeta-1a-peginterferooniga ravitud patsientidel (0,386) võrreldes patsientidega, kes said beeta-1a-interferooni (0,521). 96. nädalal oli ARR beeta-1a-peginterferooniga ravitud patsientidel 0,285 ja beeta-1a-interferooniga ravitud patsientidel 0,527.

Peamine teisene tulemusnäitaja 96. nädalal oli nende osalejate arv, kellel peaaju MRT-uuringul ei leitud uusi või uuesti suurenenud T2-hüperintensiivseid koldeid. 96. nädalal oli beeta-1a- peginterferooni rühmas 0,161 (95% usaldusvahemik: 0,076; 0,283) osalejat, kellel ei olnud uusi või uuesti suurenenud T2-hüperintensiivseid koldeid, vs. beeta-1a-interferooni rühmas 0,041 (95% usaldusvahemik: 0,005; 0,140).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Beeta-1a peginterferooni seerumi poolväärtusaeg on mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga võrreldes pikem. Tervete katsealustega tehtud ühe ja mitme annusega uuringus täheldati, et beeta-1a peginterferooni kontsentratsioon seerumis on vahemikus 63…188 mikrogrammi annusega proportsionaalne. Sclerosis multiplex’i põdevate patsientide puhul täheldati samasuguseid farmakokineetilisi omadusi kui tervete katsealuste puhulgi.

Imendumine

Pärast beeta-1a peginterferooni subkutaanset manustamist sclerosis multiplex’i põdevatele patsientidele saavutas toimeaine tippkontsentratsiooni 1…1,5 päeva pärast annuse manustamist. Täheldati, et C (keskmine ± SE) oli 125 mikrogrammi iga kahe nädala järel manustamise järgselt max 280 ± 79 pg/ml. Subkutaanselt manustatud beeta-1a peginterferoon andis tulemuseks ligikaudu 4, 9 ja 13 korda kõrgemad väärtused (AUC ) ning ligikaudu 2, 3,5 ja 5 korda kõrgema -i, kui manustatud oli vastavalt ühekordne 63-mikrogrammine (6 MIU), 125-mikrogrammine (12 MIU) ja 188-mikrogrammine (18 MIU) annus, võrreldes 30 mikrogrammi (6 MIU) mittepegüleeritud beeta-1a intramuskulaarse manustamisega. Jaotumine Pärast 125-mikrogrammiste annuste korduvat subkutaanset manustamist iga kahe nädala järel oli biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotumismaht (keskmine ± SE) 481 ± 105 l.

Biotransformatsioon ja eritumine

Beeta-1a peginterferoon eritub peamiselt uriiniga (neerude kaudu). PEG-osa kovalentne

konjugeerimine valgule võib modifitseerimata valgu in vivo omadusi muuta, sh neerukliirensit ja proteolüüsi vähendada, pikendades nii ravimi poolväärtusaega vereringes. Beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg (t ) on tervetel vabatahtlikel ligikaudu 2 korda pikem kui mittepegüleeritud beeta-1a 1/2 interferooni poolväärtusaeg. Sclerosis multiplex’i põdevatel patsientidel oli beeta-1a peginterferooni poolväärtusaeg t (keskmine ± SE) stabiilses olekus 78 ± 15 tundi. Beeta-1a peginterferooni 1/2 keskmine kliirens stabiilses olekus oli 4,1 ± 0,4 l/h. Patsientide erirühmad Eakad patsiendid Üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud hulgal kliinilisi andmeid. Samas näitavad populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused (üle 65-aastastel patsientidel), et vanus ei mõjuta beeta-1a peginterferooni kliirensit. Lapsed Beeta-1a-peginterferooni farmakokineetikat lastel uuriti ühes avatud, randomiseeritud, võrdlusravimi kontrolliga, paralleelrühmadega uuringus, kuhu kaasati ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsiendid vanuses 10 kuni 18 aastat. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et individuaalsed tasakaalukontsentratsioonid lastel kattusid olulisel määral täiskasvanute omadega, kuigi lastel olid keskmised tasakaalukontsentratsioonid ligikaudu 2,5 korda suuremad kui ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga täiskasvanud patsientidel.

Neerukahjustus Tervete ja erineva raskusastmega neerukahjustusega (kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus ning lõppstaadiumis neeruhaigusega isikud) katsealustega tehtud uuring, kus katsealustele manustati ühekordne annus ravimit, näitas, et kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 50 kuni ≤ 80 ml/min/1,73 m2), mõõduka (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) ja raske (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr < 30 ml/min/1,73 m2) neerukahjustusega patsientidel suurenesid AUC (13…62%) ja C (42…71%) normaalse neerufunktsiooniga katsealustega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni määr > 80 ml/min/1,73 m2) võrreldes väga vähe. Viimases staadiumis neeruhaigusega katsealustel, kes vajasid igal nädalal 2…3 korda hemodialüüsi, täheldati normaalse neerufunktsiooniga katsealustega sarnaseid AUC ja C -i väärtusi. Iga hemodialüüs vähendas beeta-1a peginterferooni max kontsentratsiooni umbes 24%, mis tähendab, et hemodialüüs väljutab beeta-1a peginterferooni osaliselt vereringest. Maksafunktsioon Maksakahjustusega patsientidel ei ole beeta-1a peginterferooni farmakokineetilisi omadusi hinnatud. Sugu Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud soo mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele. Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus ei täheldatud rassi mõju beeta-1a peginterferooni farmakokineetilistele omadustele.

I.m. ja s.c. bioekvivalentsuse uuring Farmakokineetilised profiilid olid sarnased pärast 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni i.m. ja 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni s.c. üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele nii, et maksimaalsed kontsentratsioonid saavutati 40,0 tundi pärast annustamist (nii s.c. kui ka i.m. rühmas) ja t väärtused olid vastavalt 97,1 tundi ja 79,1 tundi. C ja AUC statistiline analüüs näitas 1/2 max ∞ samuti bioekvivalentsust 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni i.m. ja s.c. manustamise vahel. Geomeetrilise keskmise suhe (usaldusvahemik 90%) i.m. ja s.c. võrdluses oli C puhul 1,08 (0,98...1,20) ja AUC puhul 1,09 (1,02...1,16). Need väärtused jäävad määratud ∞ ekvivalentsusvahemikku 0,80...1,25.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat subkutaanset manustamist reesusahvidele kuni 400-kordsetes (ravimiga kokkupuute, AUC põhjal) soovitatavates raviannustes ei täheldatud pärast esimest ja teist iganädalast annust teisi toimeid peale juba teadaolevate kergekujuliste farmakoloogiliste reaktsioonide, mis reesusahvidel beeta-1a interferooni suhtes tekkisid. Korduvtoksilisuse uuringud piirdusid 5 nädalaga, kuna ravimi toime vähenes oluliselt alates 3. nädalast, sest reesusahvidel tekkisid inimese beeta-1a interferooni vastased antikehad. Seetõttu ei saa beeta-1a peginterferooni pikaajalise manustamise ohutust patsientidele nende uuringute põhjal hinnata.

Mutagenees

In vitro bakteriaalse pöörduva mutatsiooni (Amesi) testis ei täheldatud beeta-1a peginterferooni mutageensust, samuti ei täheldatud toimeaine klastogeensust inimese lümfotsüütide in vitro analüüsis.

Kartsinogeensus

Beeta 1a peginterferooni kartsinogeensust ei ole loomkatsetega uuritud. Arvestades beeta-1a interferooni kohta saadud olemasolevaid farmakoloogilisi andmeid ja beeta-interferooni kohta saadud kliinilisi andmeid, on kartsinogeensuse potentsiaal eeldatavalt madal.

Reproduktsioonitoksilisus

Beeta-1a peginterferooni reproduktsioonitoksilisust ei ole tiinete loomade peal katsetatud. Reesusahvidel on tehtud mittepegüleeritud beeta-1a interferooniga fertiilsuse ja arengu uuringuid. Väga suurte annuste korral täheldati loomadel anovulatoorseid ja aborti põhjustavaid toimeid. Puudub teave beeta-1a peginterferooni võimaliku toime kohta meeste viljakusele. Pärast beeta-1a peginterferooni korduvat manustamist seksuaalselt küpsetele emastele ahvidele täheldati toimet menstruaaltsükli pikkusele ja progesteroonitasemele. Manustamise lõpetamisel toime menstruaaltsükli pikkusele kadus. Ei ole teada, kas neid mittekliinilisi andmeid võib inimestele üle kanda.

Teiste beeta-interferooni ühenditega tehtud uuringute andmed ei näita teratogeenset potentsiaali. Teavet beeta-1a interferooni toime kohta perinataalsel ja postnataalsel perioodil on piiratud hulgal.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaattrihüdraat Jää-äädikhape Arginiinvesinikkloriid Polüsorbaat 20 Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

S.c. või i.m. manustatavat Plegridy’t võib säilitada toatemperatuuril (kuni 25 °C) kuni 30 päeva, eeldusel et seda ei hoita valguse käes. Kui Plegridy on kokku 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb

see ära kasutada või hävitada. Kui ei ole selge, kas Plegridy’t on üle 30 päeva toatemperatuuril hoitud, tuleb ravim hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Lisateave ravimi toatemperatuuril säilitamise kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel/pen-süstel (subkutaanne) Bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml klaasist (I tüüpi) süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust. Süstlile on kinnitatud 29 G, 1,27 cm fikseeritud nõel.

Plegridy süstel asub ühekordselt kasutatavas vedru jõul töötavas pen-injektoris ehk Plegridy pen- injektoris. Pen-injektoris on bromobutüülkummist kolvi ning termoplastist ja polüpropüleenist jäiga nõelakaitsmega 1 ml (I tüüpi) klaasist süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust. Süstlile on kinnitatud 29 G, 1,27 cm fikseeritud nõel.

Pakendi suurused Plegridy ravi alustamise pakend sisaldab 1 x 63-mikrogrammist süstlit (oranži sildiga süstel, 1. annus) ning 1 x 94-mikrogrammist süstlit (sinise sildiga süstel, 2. annus), mis on asetatud suletud plastalustele.

Plegridy pen-süstli ravi alustamise pakend sisaldab 1 x 63-mikrogrammist pen-süstlit (oranži sildiga pen-süstel, 1. annus) ning 1 x 94-mikrogrammist pen-süstlit (sinise sildiga pen-süstel, 2. annus), mis on asetatud kaitsvale plastalusele.

Karp kahe või kuue 125-mikrogrammise süstliga (halli sildiga süstlid), mis on asetatud suletud plastalustele.

Karp kahe 125-mikrogrammise pen-süstliga (halli sildiga pen-süstlid), mis on asetatud kaitsvale plastalusele.

Mitmikpakendid, mis sisaldavad 6 (3 pakendit, millest igaühes on 2) 125-mikrogrammist pen-süstlit (halli sildiga pen-süstlid). Pakendis on 3 sisemist karpi. Igas sisemises karbis on 2 pen-süstlit, mis on asetatud kaitsvale plastalusele. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Süstel (intramuskulaarne) Luer-lukuga ja bromobutüülkummist korgiga 1 ml (I tüüpi) klaasist süstel, mis sisaldab 0,5 ml lahust, kaasas on eraldi 23 G 3,18 cm nõel. Üks süstel sisaldab 0,5 ml Plegridy lahust, mis sisaldab 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

Karp kahe või kuue 125-mikrogrammise süstliga, mis on pitseeritud plastalustel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Plegridy süstlid (i.m. ja s.c. manustamiseks) ja pen-süstlid (s.c. manustamiseks) on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne kasutamist kontrollida kasutatavat ravimvormi. Süstlil ei tohi olla mõrasid ega kahjustusi ning lahus peab olema selge, värvitu ja selles ei tohi olla osakesi. Külmikust välja võetud Plegridy süstlil või pen-süstlil tuleb ligikaudu 30 minuti jooksul lasta soojeneda toatemperatuurini (15 °C kuni 30 °C).

Ärge kasutage Plegridy süstli või pen-süstli soojendamiseks väliseid soojusallikaid, nagu kuum vesi. Plegridy annuste tiitrimist ravi alustavatel patsientidel kirjeldatakse lõigus 4.2.

Süstel/pen-süstel (subkutaanne) S.c. manustatava Plegridy’ga ravi alustavad patsiendid peavad kasutama ravi alustamise pakendeid.

Süstel (intramuskulaarne) I.m. manustatava Plegridy’ga ravi alustavad patsiendid peavad kasutama Plegridy tiitrimisklambreid, mille saab annuse piiramiseks süstlile kinnitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/001 EU/1/14/934/002 EU/1/14/934/003 EU/1/14/934/004 EU/1/14/934/005 EU/1/14/934/006 EU/1/14/934/007 EU/1/14/934/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. juuli 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. märts 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Biogen MA Inc. 5000 Davis Drive Morrisville NC 27560 USA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

FUJIFILM Diosynth Biotechnologies Denmark ApS Biotek Allé 1 DK-3400 Hillerød Taani

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

Süstlit sisaldav ravi alustamise pakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus süstlis Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 63 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni. 1 süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 94 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Ravi alustamise pakend 1 63-mikrogrammine süstel 1 94-mikrogrammine süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Sisemisel kaanel olev tabel Märge süstimise kohta 0-päev (63 mikrogrammi)

14. päev (94 mikrogrammi)

Kuupäev Süstekoht

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 63 Plegridy 94

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Süstli topeltkaas ravi alustamise pakendis

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus süstlis Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Biogen Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Ravi alustamise pakend

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Süstli silt ravi alustamise pakendis

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plegridy 63 mikrogrammi süstevedelik Plegridy 94 mikrogrammi süstevedelik peginterferonum beta-1a s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

125-mikrogrammine süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

2 süstlit 6 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/003 EU/1/14/934/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 125

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

125-mikrogrammise süstli topeltkaas

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Biogen Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

125-mikrogrammise süstli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plegridy 125 mikrogrammi süstevedelik peginterferonum beta-1a s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

Pen-süstlit sisaldav ravi alustamise pakend

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 63 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis Plegridy 94 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 pen-süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 63 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni. 1 pen-süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 94 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Ravi alustamise pakend 1 63-mikrogrammine pen-süstel 1 94-mikrogrammine pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Sisemisel kaanel olev tabel Märge süstimise kohta 0-päev (63 mikrogrammi)

14. päev (94 mikrogrammi)

Kuupäev Süstekoht

ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib pen-süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 63 Plegridy 94

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Pen-süstli silt ravi alustamise pakendis

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plegridy 63 mikrogrammi süstevedelik Plegridy 94 mikrogrammi süstevedelik beeta-1a peginterferoon (peginterferonum beta-1a) s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

125-mikrogrammine pen-süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

2 pen-süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib pen-süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 125

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP

125-mikrogrammise pen-süstli mitmikpakend (sinise raamiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

Mitmikpakend: 6 (3 pakendit, millest igaühes on 2) 125-mikrogrammist pen-süstlit.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib pen-süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 125

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEMINE KARP

125-mikrogrammise pen-süstli mitmikpakend (sinise raamita)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

2 pen-süstlit. Mitmikpakendi osa, ei saa eraldi müüa.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Külmkapi puudumisel võib pen-süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 125

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

125-mikrogrammise pen-süstli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plegridy 125 mikrogrammi süstevedelik peginterferonum beta-1a s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

125‑mikrogrammine i.m. süstel

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 0,5 ml lahuses 125 mikrogrammi beeta-1a peginterferooni.

3. ABIAINED

Naatriumatsetaattrihüdraat, jää-äädikhape, arginiinvesinikkloriid, polüsorbaat 20, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus

2 süstlit 6 süstlit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kui kasutate Plegridy’t esimest korda, võib teil olla vaja annust järk-järgult suurendada.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Külmkapi puudumisel võib süstleid hoida kuni 30 päeva toatemperatuuril (kuni 25 °C).

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/934/007 EU/1/14/934/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Plegridy 125

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

125‑mikrogrammise i.m. süstli pakendi topeltkaas

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plegridy 125 mikrogrammi süstelahus süstlis peginterferonum beta-1a

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Biogen Netherlands B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

125‑mikrogrammise i.m. süstli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plegridy 125 mikrogrammi süstevedelik peginterferonum beta-1a i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU