RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini. 10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini. 20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini. 40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

INN. Oxaliplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Läbipaistev värvitu vedelik, milles ei ole nähtavaid osakesi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

• III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist;
• metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE

Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt manustatuna, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklina (6 kuu jooksul).

Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² veenisiseselt, korratuna iga 2 nädala järel kuni haiguse progressioonini või vastuvõetamatu toksilisuse tekkeni.

Manustatav annus tuleb kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili.

Oksaliplatiini manustatakse 2...6-tunnise veenisisese infusioonina, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml; 0,70 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.

Oksaliplatiini on põhiliselt kasutatud kombinatsioonis pideva infusioonina manustatava 5-fluorouratsiilil põhinevate skeemidega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja püsiinfusiooni.

Eripopulatsioonid

• Neerukahjustus

Oksaliplatiini ei tohi manustada raske neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on oksaliplatiini soovitatav annus 85 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• Maksapuudulikkus

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmetega patsientidel olid maksa-sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskus ilmselt seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Kliinilise väljatöötamise käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.

• Eakad patsiendid

Raske toksilisuse suurenemist ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

• Lapsed

Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini efektiivsus üksikravimina soliidtuumoriga pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratsiooni.

250...500 ml 5% glükoosilahuses lahjendatud oksaliplatiin (saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml) tuleb infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada. Kasutamisjuhend: Enne kasutamist tuleb oksaliplatiin lahjendada. Infusioonilahuse kontsentraadi preparaadi lahjendamiseks tohib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine.
• Müelosupressioon enne esimest ravikuuri, mida näitab ravieelne neutrofiilide arv < 2 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l.
• Perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonikahjustusega enne esimest ravikuuri.
• Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekke suhtes ning korrigeerida annust vastavalt toksilisusele (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid Patsientidele, kellel on anamneesis allergilisi ilminguid teiste plaatinat sisaldavate preparaatide kasutamisel, tuleb tagada spetsiaalne järelevalve. Anafülaktiliste nähtude tekkel tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Sellistel patsientidel on oksaliplatiini taasmanustamine vastunäidustatud. Kõigi plaatinaühendite puhul on teatatud ristreaktsioonidest, mis mõnikord lõppesid surmaga.

Oksaliplatiini ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neuroloogilised sümptomid Patsienti tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Patsiendile tuleb teha neuroloogiline läbivaatus enne iga manustamist ning edaspidi perioodiliselt.

Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), on soovitatav kohandada oksaliplatiini annust vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele järgnevalt:

• Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).

• Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).

• Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab ravi oksaliplatiiniga katkestama.

Kui need sümptomid paranevad pärast ravi lõppu oksaliplatiiniga, võib kaaluda ravi taasalustamist. Patsiente tuleb teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome) Kombineeritud keemiaravi osana oksaliplatiini saavatel patsientidel on mõnel juhul teatatud posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (RPLS, teatud ka kui PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) tekkest. PRES on harvaesinev, pöörduv, kiiresti eskaleeruv neuroloogiline seisund, mille korral võivad esineda krambihood, hüpertensioon, peavalu, segasus, nägemiskaotus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). PRES diagnoosi aluseks on kinnitus ajuuuringu abil, eelistatult MRI (Magnetic Resonance Imaging, magnetresonantsuuring).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja hematoloogilised muutused Seedetrakti toksilisus, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust.

Seoses oksaliplatiini kasutamisega on teatatud soole isheemia juhtudest, mis mõnikord lõppesid surmaga. Soole isheemia korral tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada ja rakendada sobivaid meetmeid (vt lõik 4.8).

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 109/l või trombotsüüte < 50 x 109/l) tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat ravikuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos valgete vererakkude eristusega. Samaaegse keemiaravi toimele võivad lisanduda müelosupressiivsed toimed. Raske ja püsiva müelosupressiooniga patsientidel on suur risk infektsioossete tüsistuste tekkeks. Oksaliplatiiniga ravitud patsientidel on teatatud sepsisest, neutropeenilisest sepsisest ja septilisest šokist, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Mis tahes mainitud kõrvaltoime tekkel tuleb oksaliplatiini kasutamine katkestada.

Patsiente peab adekvaatselt teavitama oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma arstiga saamaks vajalikku ravi.

Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 109/l.

Kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga (koos foliinhappega või ilma), kehtivad tavalised 5-fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste kohandamisskeemid.

Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiile < 1,0 x 109/l), febriilne neutropeenia (teadmata põhjusega palavik kliiniliselt või mikrobioloogiliselt dokumenteeritud infektsiooni puudumisel, absoluutse neutrofiilide arvuga < 1,0 x 109/l, kehatemperatuur > 38,3 °C või püsiv kehatemperatuur > 38 °C rohkem kui ühe tunni jooksul) või 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüte < 50 x 109/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi ravi) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi), lisaks on vajalik vähendada 5-fluorouratsiili annust.

Toime kopsudele Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.8). Verehäired Hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) on eluohtlik kõrvaltoime (esinemissagedus teadmata). Oksaliplatiini kasutamine tuleb katkestada mikroangiopaatilisele hemolüütilisele aneemiale viitavate mis tahes esimeste nähtude korral, nagu kiiresti vähenev hemoglobiinisisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, suurenenud seerumi bilirubiini-, seerumi kreatiniini-, vere uurealämmastiku või LDH sisaldus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv ravi lõpetamisel ja võib vajada dialüüsi.

Seoses oksaliplatiini kasutamisega on teatatud dissemineeritud intravaskulaarsest koagulatsioonist (disseminated intravascular coagulation, DIC), kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. DIC esinemisel tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada ja manustada sobivat ravi (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel esinevad DIK-iga seotud häired, nagu infektsioonid, sepsis jne.

QT-intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemine võib suurendada ventrikulaarsete arütmiate, kaasa arvatud Torsade de Pointes’i tekkeriski, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). QT-intervalli tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete ajavahemike järel enne ja pärast oksaliplatiini manustamist. Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine või kalduvus selle tekkeks, kes võtavad

ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, ning kellel esineb elektrolüütide tasakaaluhäireid, nagu hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia. QT-intervalli pikenemise korral tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Rabdomüolüüs Oksaliplatiiniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. Lihasvalu ja turse tekkimisel, millega kaasnevad nõrkus, palavik või tumenenud uriin, tuleb ravi oksaliplatiiniga katkestada. Rabdomüolüüsi kinnitumisel tuleb rakendada sobivaid meetmeid. Ettevaatus on soovitatav, kui samaaegselt oksaliplatiiniga kasutatakse ravimpreparaate, mis on seotud rabdomüolüüsiga (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Seedetrakti haavand/seedetrakti haavandi verejooks ja perforatsioon Ravi oksaliplatiiniga võib põhjustada seedetrakti haavandit ja võimalikke tüsistusi, nagu seedetrakti verejooks ja perforatsioon, mis võivad lõppeda surmaga. Seedetrakti haavandi korral tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada ja rakendada sobivaid meetmeid (vt lõik 4.8).

Immunosupressiivsed toimed / suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine keemiaravist nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Oksaliplatiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb vältida vaktsineerimist elusvaktsiiniga. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid nende vaktsiinide puhul võib immuunvastus olla vähenenud.

Maksahäired Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates, splenomegaalia või portaalhüpertensioon, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

Kontratseptsioon meestel ja rasestumisvõimelistel naistel Oksaliplatiini võimalike genotoksiliste toimete tõttu tuleb ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Arvestades toimeaine pikaajalist eritumist organismist (vt lõik 5.2) on ettevaatusabinõuna soovitatav jätkata rasestumisvastaste vahendite kasutamist rasestumisvõimelistel naistel 15 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ja meestel 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Fertiilsus meestel ja naistel

Mehi tuleb enne ravi algust nõustada sperma säilitamise osas, sest oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu (vt lõik 4.6).

Oksaliplatiini manustamine intraperitoneaalsel teel (näidustuseväline kasutamine) võib põhjustada peritoneaalset hemorraagiat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud üksikannuse 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro on kindlaks tehtud, et järgmised ravimid ei tõrju oksaliplatiini plasmaproteiinidelt välja: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Ettevaatus on soovitav oksaliplatiini manustamisel koos teiste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt põhjustavad QT-intervalli pikenemist. Selliste ravimpreparaatidega kombineerimisel tuleb hoolikalt jälgida QT-intervalli (vt lõik 4.4). Ettevaatus on soovitav, kui oksaliplatiini manustatakse samaaegselt teiste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt on seotud rabdomüolüüsiga (vt lõik 4.4).

Tuleb vältida oksaliplatiini saavate patsientide vaktsineerimist elus- või nõrgestatud elusvaktsiinidega (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja rasestumisvõimelistel naistel

Oksaliplatiini võimalike genotoksiliste toimete tõttu tuleb ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Arvestades toimeaine pikaajalist eritumist organismist (vt lõik 5.2) on ettevaatusabinõuna soovitatav jätkata rasestumisvastaste vahendite kasutamist rasestumisvõimelistel naistel 15 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ja meestel 12 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Rasedus Siiani puuduvad andmed oksaliplatiini kasutamise ohutuse kohta rasedatel. Loomkatsetes leiti reproduktsioonitoksilisust. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada oksaliplatiini raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast kasu/riski suhte hindamist lootele ja patsiendi eelneval nõusolekul.

Imetamine Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Imetamine on vastunäidustatud ravi ajal oksaliplatiiniga.

Fertiilsus meestel ja naistel Oksaliplatiin võib põhjustada viljatust. Mehi tuleb enne ravi algust nõustada sperma säilitamise osas, sest oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kes plaanivad pärast ravi oksaliplatiiniga rasestuda, on soovitatav konsulteerida geneetikuga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võib oksaliplatiini ravi tagajärjel suureneda risk pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis mõjutavad kõnnakut ja tasakaalu, mis võib kergelt või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nägemishäired, eeskätt mööduv nägemiskaotus (pöörduv pärast ravi katkestamist) võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende kõrvaltoimete võimalikust mõjust autojuhtimise või masinatega töötamise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed esinesid üldiselt sagedamini ja olid raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrrelduna 5-FU/FA monoteraapiaga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Allpool olevas tabelis toodud esinemissagedused on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (millesse oli vastavalt kaasatud 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5-FU/FA raviharudes) ning turuletulekujärgsetest kogemustest.

Selles tabelis on esinemissagedused defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100, < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100), harv ( 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täpsem teave on toodud tabeli järel. MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv organsüsteemi klassid Infektsioonid ja Infektsioon Riniit Sepsis+ infestatsioonid* Ülemiste Vere ja Aneemia Febriilne Immuunallergiline lümfisüsteemi Neutropeenia neutropeenia trombotsütopeenia häired* Trombotsütopeenia Hemolüütiline Immuunsüsteemi Allergia/allergiline häired* reaktsioon++ Ainevahetus- ja Isutus Dehüdratsioon Metaboolne toitumishäired Hüpokaleemia Hüpokaltseemia atsidoos Psühhiaatrilised Depressioon Närvilisus häired Unetus Närvisüsteemi Sensoorne perifeerne Pearinglus Düsartria häired* neuropaatia Motoorne neuriit Posterioorse Silma kahjustused Konjunktiviit Nägemisteravuse Kõrva ja labürindi Ototoksilisus Kurtus kahjustused Vaskulaarsed Verejooks häired Nahaõhetus Respiratoorsed, Düspnoe Luksumine Interstitsiaalne rindkere ja Köha Kopsuembolism kopsuhaigus, mediastiinumi Ninaverejooks mõnikord lõppenud häired surmaga Seedetrakti häired Iiveldus Düspepsia Iileus Koliit, sh

Naha ja Naha kahjustused Naha ketendamine nahaaluskoe Alopeetsia (st käte ja jalgade kahjustused sündroom) Lihaste, luustiku Seljavalu Liigesevalu ja sidekoe Luuvalu kahjustused Neerude ja Hematuuria kuseteede häired Düsuuria Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Palavik+++ reaktsioonid Asteenia Uuringud Maksaensüümide Vere Vigastus, Kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused * Vt täpsem lõik allpool. ** Vt lõik 4.4. ***Mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, mis on seotud hemolüütilise ureemilise sündroomiga (HUS) või Coombs-positiivse hemolüütilise aneemiaga, vt lõik 4.4. + Kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud. ++ Väga sageli allergiad/allergilised reaktsioonid, mis esinevad peamiselt infusiooni ajal, mõnikord surmaga lõppevad. Sageli sellised allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve, eeskätt urtikaaria, konjunktiviit, riniit. Sageli anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, sh bronhospasm, angioödeem, madal vererõhk, valutunne rinnus ja anafülaktiline šokk. Oksaliplatiini kasutamisel on teatatud ka allergilistest hilisreaktsioonidest, mis esinesid tunde või isegi päevi pärast infusiooni lõpetamist. +++ Väga sageli palavik, külmavärinad (treemor), kas koos infektsiooniga (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või ka võimaliku immunoloogilise etioloogiaga. ++++ Teatatud on süstekoha reaktsioonidest, sh süstekoha valu, punetus, turse ja tromboos. Ka ekstravasatsioon võib põhjustada lokaalset valu ja põletikku, mis võivad olla rasked ja viia tüsistusteni, sh nekroos, eriti juhul kui oksaliplatiini on infundeeritud perifeersesse veeni (vt lõik 4.4). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin ja 5-FU/FA Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m2 iga 2 nädala järel Aneemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropeenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombotsütopeenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febriilne neutropeenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Harv (> 1/10 000, < 1/1000) Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIC), kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Hemolüütilis-ureemiline sündroom. Autoimmuunne pantsütopeenia. Pantsütopeenia. Sekundaarne leukeemia.

Infektsioonid ja infestatsioonid Esinemissagedus patsiendi kohta (%) Oksaliplatiin ja 5-FU/FA Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m2 iga 2 nädala järel Sepsis (sh sepsis ja 1,5 1,7 neutropeeniline sepsis)

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Septiline šokk, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud.

Immuunsüsteemi häired

Allergiliste reaktsioonide esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin ja 5-FU/FA Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m2 iga 2 nädala järel Allergilised reaktsioonid/ 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 allergia

Närvisüsteemi häired Oksaliplatiini annust piirav toksilisus on neuroloogiline. Selleks on perifeerne sensoorne neuropaatia, millele on iseloomulikud jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mis sageli vallandub külma toimel. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravi saanud patsientidest. Need sümptomid enamasti taanduvad ravikuuride vaheajal, kuid kestus pikeneb tavaliselt koos ravitsüklite arvuga.

Valu ja/või funktsioonihäire avaldumine on näidustuseks (sõltuvalt sümptomite kestusest) kohandada annust või isegi lõpetada ravi (vt lõik 4.4).

Funktsioonihäire tähendab raskusi peenmotoorsete liigutuste sooritamisel ja see on sensoorse neuropaatia võimalik tagajärg. Risk persisteerivate sümptomite kujunemiseks on kumulatiivse annusega 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) ligikaudu 10% ja kumulatiivse annusega 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) ligikaudu 20%.

Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid leevenevad või paranevad täielikult pärast ravi lõpetamist. Käärsoolevähi adjuvantravi korral oli 87% patsientidest 6 kuud pärast ravi lõpetamist sümptomid kerged või kadunud. 3-aastase jälgimisperioodi lõpuks esines ligikaudu 3% patsientidest kas mõõduka intensiivsusega persisteerivaid lokaliseerunud paresteesiaid (2,3%) või paresteesiaid, mis häirisid funktsionaalseid tegevusi (0,5%).

On teatatud akuutsetest neurosensoorsetest nähtudest (vt lõik 5.3). Need avalduvad loetud tundide jooksul pärast ravimi manustamist, tihti kokkupuutel külmaga. Tavaliselt on tegemist mööduva paresteesia, düsesteesia või hüpoesteesiaga. Akuutne farüngolarüngeaalse düsesteesia sündroom esineb 1%...2% patsientidest ja sellele on iseloomulikud subjektiivne düsfaagia või düspnoe/lämbumistunne, ilma et kaasneks objektiivseid respiratoorse distressi tunnuseid (hüpoksiat ega tsüanoosi ei esine), larüngospasmi või bronhospasmi (striidorit ega vilisevat hingamist ei esine). Ehkki sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, leevenevad need sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Selle sündroomi esinemissagedust aitab vähendada infusiooniaja pikendamine (vt lõik 4.4). Aeg-ajalt on täheldatud teisi sümptomeid, nt lõualuu spasm/lihasspasmid/lihaskontraktuurid - tahtele allumatud/lihastõmblused/müokloonus, koordinatsioonihäired/kõnnakuhäired/ataksia/tasakaaluhäired, kurgus või rinnus pigistus/surve/ebamugavustunne/valu. Lisaks võivad mainitud nähtudega kaasneda või ka iseseisvalt esineda kraniaalnärvide funktsioonihäired, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, mida mõnikord on kirjeldatud häälepaelte paralüüsina, keele sensoorsed häired või düsartria, mida mõnikord on kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse vähenemine, nägemisvälja kahjustused.

Ravi ajal oksaliplatiiniga on lisaks teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nagu düsartria, süvakõõlusreflekside kadumine ja Lhermitti sümptom. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Krambid. Isheemiline või hemorraagiline tserebrovaskulaarne häire.

Südame häired Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata QT-intervalli pikenemine, mis võib viia ventrikulaarsete arütmiateni, kaasa arvatud Torsade de Pointes, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Äge koronaarsündroom, kaasa arvatud müokardiinfarkt ja koronaaride arteriospasm ning stenokardia patsientidel, kes saavad ravi oksaliplatiiniga kombinatsioonis 5-FU ja bevatsizumabiga. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Larüngospasm. Pneumoonia ja bronhopneumoonia, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud.

Seedetrakti häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin ja 5-FU/FA Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m2 iga 2 nädala järel Iiveldus 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3

Kõhulahtisus 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Oksendamine 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukosiit/stomatiit 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega. Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Soole isheemia, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.4). Seedetrakti haavand ja perforatsioon, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Ösofagiit.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv (≤ 1/10 000) Maksa sinusoidaalse obstruktsiooni sündroom, mida nimetatakse ka venooklusiivseks maksahaiguseks või seda tüüpi maksakahjustusega seotud patoloogilised nähud, sh maksaveritähnsus, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliselt võib see avalduda portaalhüpertensioonina ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusuna.

Teadmata: Fokaalne nodulaarne hüperplaasia

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Rabdomüolüüs, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired Väga harv (≤ 1/10 000) Äge tubulaarnekroos, äge interstitsiaalne nefriit ja äge neerupuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Turuletulekujärgne kogemus, esinemissagedus teadmata Ülitundlikkusvaskuliit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Oksaliplatiini jaoks puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise korral võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist.

Ravi Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite seiret ning sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid, ATC-kood: L01XA03

Toimemehhanism Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin-kN, kN'] [etaandiaat(2-)-kO1, kO2] plaatina.

Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-sse, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajatevastase toimeni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:

• Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2-suunaline III faasi võrdlusuuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti saama kas 5-FU/FA üksi (LV5FU2, N= 210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, N = 210).

• Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT-11) + 5-FU/FA kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas 5-FU/FA üksi (LV5FU2, N = 275), oksaliplatiini üksikravimina (N = 275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, N = 271).

• Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5-FU/FA monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, N = 57).

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS)/ pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui 5-FU/FA monoteraapia korral. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse määr FOLFOX4 versus LV5FU2 Ravivastuse määr, % (95% CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini sõltumatu radioloogilise ülevaatuse ITT monoteraapia analüüs Esmane ravi 22 49 NA* EFC2962 (16…27) (42…46) Ravivastuse hindamine iga 8 nädala järel P väärtus = 0,0001 Eelnevalt ravitud patsiendid 0,7 11,1 1,1 EFC4584 (0,0…2,7) (7,6…15,5) (0,2…3,2) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA-le) P väärtus < 0,0001 Ravivastuse hindamine iga 6 nädala järel Eelnevalt ravitud patsiendid NA* 23 NA* EFC2964 (13…36) (resistentsed 5-FU/FA-le) Ravivastuse hindamine iga 12 nädala järel * NA: Ei ole kohaldatav

Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2 Keskmine PFS/TTP, kuudes (95% CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini ITT analüüs koos sõltumatu radioloogilise monoteraapia läbivaatusega Esmane ravi 6,0 8,2 NA* EFC2962 (PFS) (5,5…6.5) (7,2…8,8) Eelnevalt ravitud patsiendid 2,6 5,3 2,1 EFC4584 (TTP) (1,8…2,9) (4,7…6,1) (1,6…2,7) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA-le) Log rank p väärtus < 0,0001

Eelnevalt ravitud patsiendid NA* 5,1 (3,1…5,7) NA* EFC2964 (resistentsed 5-FU/FA-le) * NA: Ei ole kohaldatav

Keskmine üldine elulemus (OS) FOLFOX4 versus LV5FU2 Keskmine OS, kuudes (95% CI) ITT-analüüs LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini Esmane ravi 14,7 16,2 NA* EFC2962 (13,0…18,2) (14,7…18,2) Eelnevalt ravitud patsiendid 8,8 9,9 8,1 EFC4584* (7,3…9,3) (9,1…10,5) (7,2…8,7) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA-le) Log rank p väärtus = 0,09 Eelnevalt ravitud patsiendid NA* 10,8 NA* EFC2964 (9,3…12,8) (resistentsed 5-FU/FA-le) * NA: Ei ole kohaldatav

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).

Eelnevalt mitteravitud patsientide (EFC2962) puhul ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.

Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdlusuuringus MOSAIC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/Dukes’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta Ravigrupp LV5FU2 FOLFOX4 3-aastane haigusevaba elulemus, % 73,3 78,7 (95% CI) (70,6…75,9) (76,2…81,1) Riskisuhe (95% CI) 0,76 (0,64…0,89) Stratifitseeritud log rank-test P = 0,0008 * järelkontrolli aja mediaanväärtus kuni 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile Haiguse staadium II staadium III staadium Ravigrupp LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3-aastane haigusevaba elulemus, % 84,3 87,4 65,8 72,8 (95% CI) (80,9…87,7) (84,3…90,5) (62,2…69,5) (69,4…76,2) Riskisuhe (95% CI) 0,79 (0,57…1,09) 0,75 (0,62…0,90) Log rank-test P = 0,151 P = 0,002 * järelkontrolli aja mediaanväärtus kuni 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs) 3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riskisuhe = 0,90). FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Dukes’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja 92,4% (riskisuhe = 1,01) ja III staadiumi (Dukes’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1% (riskisuhe = 0,87).

Lapsed Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati laste populatsioonis kahes I faasi (69 patsienti) ja kahes II faasi (166 patsienti) uuringus. Kokku sai ravi 235 soliidtuumoriga lapspatsienti (vanuses 7 kuud kuni 22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud. Mõlemas II faasi uuringus peatati uute patsientide värbamine kasvaja ravivastuse puudumise tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:

Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel

Annus C AUC AUC T  T  T  V CL max 0-48 1/2 1/2 1/2 ss µg/ml µg.h/ml µg.h/ml h h h l l/h 85 mg/m2 Keskmine 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Keskmine 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Keskmised AUC ja C väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m2) või tsüklis 5 (130 mg/m2). 0-48 max Keskmised AUC, V ja CL väärtused määrati tsüklis 1. ss C , AUC, AUC , V ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. max 0-48 ss T , t , t  määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3). 1/2 1/2 1/2 2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Neis kahes uuringus (85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel) hinnati lisaks ka keskmist terminaalset eliminatsiooni poolväärtusaega veres ja vererakkudes, mis oli 771 tundi, vastavalt 589 kuni 1296 tundi. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal. Biotransformatsioon In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) metabolismist tsütokroom P450 vahendusel. Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja diakvo-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Eritumine Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub ligikaudu 48 tunni jooksul pärast manustamist.

5. päevaks on uriiniga eritunud ligikaudu 54% koguannusest ning < 3% on eritunud roojaga.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju oksaliplatiini jaotumisele on uuritud erinevas astmes neerufunktsiooniga patsientidel. Oksaliplatiini manustati annuses 85 mg/m2 normaalse neerufunktsiooniga (CL > 80 ml/min, n = 12) kontrollrühma patsientidele ja kerge (CL 50 kuni 80 ml/min, n = 13) ning mõõduka (CL 30 kuni 49 ml/min, n = 11) neerukahjustusega patsientidele ja annuses 65 mg/m2 raske neerukahjustusega (CL < 30 ml/min, n = 5) patsientidele. Ekspositsiooni mediaanväärtus oli vastavalt 9, 4, 6 ja 3 tsüklit CR ning pärast 1. tsüklit saadi FK andmed vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt. Plasma ultrafiltraadis (PUF) suurenesid plaatina AUC, AUC/annus ja vähenesid üld- ning renaalne CL ja V , kusjuures neerukahjustus süvenes eeskätt (väikesel) rühmal raske neerukahjustusega SS patsientidel. Hinnangupunktiks (90% CI) olid keskmised renaalse staatuse väärtused versus normaalne neerufunktsioon AUC/annus - kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) ja 4,81 (3,49; 6,64).

Oksaliplatiini eritumine on märkimisväärselt seotud kreatiniini kliirensiga. PUF plaatina kogukliirens oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) ja 0,21 (0,15; 0,29) ja Vss väärtused vastavalt 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) ja 0,27 (0,20; 0,36). Organismi PUF plaatina kogukliirens oli seetõttu normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes vähenenud, vastavalt 26% kerge, 57% mõõduka ja 79% raske neerukahjustusega patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga võrreldes vähenes PUF plaatina renaalne kliirens 30% võrra kerge, 65% võrra mõõduka ja 84% võrra raske neerukahjustusega patsientidel.

PUF plaatina beeta poolväärtusaja tõus, mis suurenes koos neerukahjustuse astmega, esines peamiselt raske neerukahjustuse rühmas. Vaatamata sellele, et raske neerukahjustusega patsientide arv oli väike, on need andmed piisavalt murettekitavad raske neerupuudulikkusega patsientide jaoks ning sellega tuleb arvestada oksaliplatiini määramisel neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordsete ja korduvate annuste puhul sihtorganiteks luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse spetsiifiliseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et annused, mis avaldasid koertele letaalset kardiotoksilist toimet (150 mg/m2), olid inimesele hästi talutavad. Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid neuroneid, näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest voltaaž-tundlikele Na+-kanalitele.

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Lahjendatud ravimit ei tohi segada samas infusioonikotis või -voolikus teiste ravimitega. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega (FA), järgides lõigus 6.6 toodud kasutamisjuhiseid.

• MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

• MITTE lahjendada oksaliplatiini infusiooniks füsioloogilise- või muu kloriidioone sisaldava lahusega (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid).

• MITTE segada samas infusioonikotis või -voolikus teiste ravimitega (juhiseid samaaegseks manustamiseks koos foliinhappega vt lõik 6.6).

• MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ning 6 tunni jooksul temperatuuril 15 °C…25 °C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või 6 tundi temperatuuril 15 °C…25 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork / või bromobutüülist omniflexplus-kattega kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (roheline). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

20 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork / või bromobutüülist omniflexplus-kattega kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (sinine). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

40 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork / või bromobutüülist omniflexplus-kattega kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (punane). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

Pakendi suurus: 1 viaal üksikannuse karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust.

Käsitlemisjuhend Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käitlemine tervishoiutöötajalt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, sellistes tingimustes, mis tagavad toote terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.

Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise mahuti käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpool lõik „Jäätmekäitlus“.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult veega.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, peske neid otsekohe põhjalikult veega.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud manustamisel

• ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

• ÄRGE manustage ilma lahjendamata.

• Kasutage lahustina ainult 5%-list glükoosilahust. ÄRGE kasutage infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidioone sisaldavaid lahuseid.

• ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.

• ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (nagu kaltsiumfolinaat või dinaatriumfolinaat) Oksaliplatiini 85 mg/m² intravenoosne infusioon 250 ml kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses manustatakse samal ajal foliinhappe intravenoosse infusiooniga 5%-lises glükoosilahuses 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru. Neid kahte ravimit ei tohi segada samas infusioonikotis. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tohib lahjendada ainult kasutades isotoonilist 5%-list glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluseliste lahuste ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega. Juhised oksaliplatiini kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili.

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5-fluorouratsiili.

Täiendava info saamiseks ravimite kohta, mida kombineeritakse oksaliplatiiniga, vt vastava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Infusioonilahuse kontsentraat Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid ilma osakesteta lahuseid.

Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud kontsentraat tuleb ära visata.

Lahjendamine intravenoosseks infusiooniks Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%- lise glükoosilahusega, et saavutada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,70 mg/ml. Oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud kontsentratsioonivahemikus 0,2 mg/ml kuni 2,0 mg/ml.

Manustada i.v. infusioonina.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ning 6 tunni jooksul temperatuuril 15 °C…25 °C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -–tingimuste eest kasutaja Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C või 6 tundi temperatuuril 15 °C…25 °C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud infusioonilahus tuleb ära visata (vt lõik „Jäätmekäitlus“ allpool).

MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriide sisaldavaid lahuseid.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.

Infusioon Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

Oksaliplatiin tuleb infundeerida kas perifeersesse veeni või tsentraalveeniteesse 2 kuni 6 tunni jooksul, lahjendatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga, peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

Jäätmekäitlus Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning mis vastavad kohalikele ohtlike jäätmete hävitamist puudutavatele nõuetele.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBER

728111

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.02.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025