Orfiril saft – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Epilepsia.

suukaudne lahus (60mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

[Lisada QR-kood:] www.desitin.de/valproaat-qr-rasedus ▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.

Orfiril Safti, naatriumvalproaadi manustamine raseduse ajal võib loodet tõsiselt kahjustada. Kui te olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptsiooni) kogu ravi vältel Orfiril Saftiga, ilma katkestusteta. Teie arst arutab seda teiega, kuid te peate ka järgima juhiseid selle infolehe 2. lõigus. Leppige kokku kiireloomuline visiit oma arstile, kui planeerite rasedust või kahtlustate rasedust. Ärge lõpetage Orfiril Safti kasutamist ilma arsti korralduseta, sest teie seisund võib halveneda.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Orfiril Saft ja milleks seda kasutatakse

Orfiril Saft on epilepsia raviks mõeldud ravim.

2. Mida on vaja teada enne Orfiril Safti võtmist

Orfiril Safti ei tohi võtta

• kui olete naatriumvalproaadi, metüül-4-hüdroksübensoaadi, propüül-4-hüdroksübensoaadi või selle

ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

• kui teil on varem olnud või teil on maksahaigus ja/või teil esinevad rasked maksa või kõhunäärmega

seotud probleemid;

• kui teie perekonnas on esinenud maksahaigusi;

• kui keegi lähedastest sugulastest (vend või õde) on surnud naatriumvalproaadi ravi ajal tekkinud

maksakahjustuse tõttu;

• kui teil esineb porfüriinide (punased rauavabad värvained) suurenenud teke ja eritumine uriini ja

väljaheitesse (porfüüria);

• kui teil esineb vere hüübimishäire, nt ebatavaline veritsus, kalduvus saada kergesti verevalumeid või

trombotsüütide vähenenud arv;

• kui teil on mitokondriaalse häire põhjustatud geenihäire (nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom);
• kui teil esineb uureatsükli häire (teatud ainevahetushäire);
• kui teil on karnitiini defitsiit (väga harva esinev ainevahetushaigus), mille vastu te ei saa ravi;
• te ei tohi kasutada Orfiril Safti epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui teised ravimid

teile ei toimi;

• te ei tohi kasutada Orfiril Safti epilepsia raviks, kui olete rasestumisvõimeline naine, välja arvatud

juhul, kui kasutate tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptiive) kogu ravi vältel Orfiril Saftiga. Ärge lõpetage Orfiril Safti või rasestumisvastaste vahendite kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga. Teie arst annab teile edasisi juhiseid (vt järgnev lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus. Olulised juhised naistele“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Orfiril Safti võtmist pidage nõu oma arstiga.

TEATAGE VIIVITAMATULT OMA ARSTILE:

• kui teie või teie laps haigestub järsku, eriti, kui see toimub ravi esimese kuue kuu jooksul ja eriti siis,

kui sellega kaasneb korduv oksendamine, erakordne väsimus, kõhuvalu, uimasus, nõrkus, söögiisu puudus, ülakõhuvalu, iiveldus, kollasus (nahakollasus või silmavalgete kollasus), jalgade turse või teie epilepsia halvenemine või üldine halb enesetunne. Orfiril Saft võib mõjutada maksa ja kõhunääret.

• maksakahjustuse risk on suurenenud, kui Orfiril Safti kasutatakse lapsel vanuses kuni 3 aastat,

inimestel, kes kasutavad samal ajal ka teisi epilepsiavastaseid ravimeid või kellel on teisi neuroloogilisi või ainevahetushaigusi ja epilepsia rasked vormid.

• teatage viivitamatult oma arstile, kui teil või teie lapsel tekivad Orfiril Safti kasutamise ajal tasakaalu-

või koordinatsioonihäired, loidus või vähenenud tähelepanuvõime, oksendamine. Selle põhjuseks võib olla vere suurenenud ammoniaagisisaldus.

• kui teie laps on vanuses kuni 3 aastat, ei tohi talle anda Orfiril Safti koos atsetüülsalitsüülhappega

(aspiriin).

• kui teil on üldine, spetsiifiline immuunsüsteemi haigus (süsteemne erütematoosne luupus).
• kui teil on neerutalitluse häired.
• kui märkate, et teie kehakaal tõuseb, eriti ravi alguses. Selle põhjuseks võib olla suurenenud söögiisu

(vt ”Võimalikud kõrvaltoimed”). Te peaksite jälgima oma kehakaalu ja hoidma võimaliku kehakaalu tõusu minimaalsena.

• väikesel arvul inimestest, keda on ravitud epilepsiavastaste ravimitega, nagu naatriumvalproaat, on

esinenud enesevigastamise või enesetapumõtteid. Kui teil tekivad sellised mõtted mis tahes ajal, siis võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

• sarnaselt teiste epilepsiavastaste ravimitega võib selle ravimi võtmisel tekkida mõnedel patsientidel

sümptomite halvenemine (krambihoogude esinemissageduse suurenemine ja raskema kuluga). Kui see juhtub, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

• valproaadiga ravi ajal on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni

sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate mõnda lõigus 4 kirjeldatud tõsiste nahareaktsioonide sümptomit. Enne ravimi võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil esineb luuüdi kahjustus,

• kui teie vere valgusisaldus on liiga madal,
• kui te olete HIV-positiivne,
• enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure ja spontaansete verevalumite või verejooksude (vt "Võimalikud kõrvaltoimed") korral. Sel juhul peab arst teie vereanalüüsi jälgima,
• kui te teate või teie arst kahtlustab, et teie perekonnas on esinenud mitokondriaalse häire põhjustatud geneetiline probleem, mis on seotud maksa kahjustamise riskiga,
• kui teil kahtlustatakse mis tahes ainevahetuse häireid, eriti pärilikke ensüümipuudulikkuse häireid, nagu “uureatsükli häire”, vere suurenenud ammoniaagisisalduse riski tõttu,
• kui teil on harvaesinev häire, mida nimetatakse „karnitiin-palmitoüül-transferaasi II tüüpi puudulikkuseks“, sest teil on suurenenud risk lihashäirete tekkeks,
• kui te ei saa toiduga piisavalt karnitiini, mida leidub liha- ja piimatoodetes. See kehtib eriti kuni 10- aastaste laste kohta,
• kui teil on karnitiini defitsiit ja te võtate karnitiini sisaldavat toidulisandit,
• kui teil on kunagi pärast valproaadi võtmist tekkinud tõsine nahalööve või naha koorumine, villid ja/või haavandid suus.

Naatriumvalproaat võib diabeeti põdevatel patsientidel anda valepositiivse uriinianalüüsi näidu (ketoosi suhtes).

Osteoporoos (luude hõrenemine) võib tekkida pikaajalise ravi ajal teiste epilepsiavastaste ravimitega (st karbamasepiiniga). Seda on kirjeldatud ka valproehappe puhul. Kui teil tekib osteoporoos, määrab arst teile ravi ja jälgib regulaarselt teie luutihedust.

Ravi korral Orfiril Saftiga on vaja vereanalüüsidega jälgida vererakkude, sealhulgas trombotsüütide, arvu, maksa ja kõhunäärme funktsiooni. On oluline, et te teeksite neid kontrolle. Eriti kehtib see ravi alguses ja enne operatsioone või hambaraviprotseduure.

Konsulteerige arstiga ka juhul, kui mõni mainitud seisunditest on teil esinenud kunagi varem.

Muud ravimid ja Orfiril Saft Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teiste ravimite mõju ravimile Orfiril Saft

Orfiril Safti toime või kõrvaltoimed võivad nõrgeneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:

• östrogeeni sisaldavad ravimid (kaasa arvatud mõned rasestumisvastased tabletid),
• epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin),
• meflokviin (kasutatakse malaaria vältimiseks),
• karbapeneemid (bakteriaalsete nakkuste raviks kasutatav antibiootikum). Valproehappe ja

karbapeneemide kombinatsiooni tuleb vältida, sest see võib vähendada naatriumvalproaadi toimet,

• HIV-infektsiooni ravimid (proteaasi inhibiitorid, nt lopinaviir või ritonaviir),
• rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks),
• fluoksetiin (antidepressant),
• kolestüramiin (kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme alandamiseks),
• metamisool (kasutatakse valu ja palaviku raviks),
• metotreksaat (kasutatakse vähi ja põletikuliste haiguste raviks).

Orfiril Safti toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega, nagu:

• felbamaat (epilepsiavastane ravim),
• atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),
• tsimetidiin (maohaavandi ravim),
• fluoksetiin (antidepressant),
• erütromütsiin (antibiootikum).

Orfiril Safti mõju teistele ravimitele

Orfiril Saft võib tugevdada järgmiste ravimite toimet või kõrvaltoimeid:

• teised epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin, lamotrigiin, felbamaat,

etosuktsimiid, karbamasepiin või rufinamiid). Naatriumvalproaadi manustamise katkestamist või teisele epilepsiavastasele ravimile üleminekut tuleb läbi viia ettevaatlikult ja järk-järguliselt. Järsud muutused võivad tekitada epileptiliste haigushoogude äkilist suurenemist,

• varfariin (verd vedeldav ravim),
• atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),
• nimodipiin (kasutatakse aju vereringe parandamiseks),
• zidovudiin (teatud viiruste vastane ravim),
• barbituraadid (unerohud),
• bensodiasepiinid, nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam (unerohud),
• antidepressandid ja psühhoosivastased ravimid,
• propofool (anesteesias või sedatsioonis kasutatav ravim kirurgiliste või diagnostiliste protseduuride

ajal).

Orfiril Saft võib nõrgendada järgmiste ravimite toimet:

• olansapiin (psühhiaatriliste häirete ravim).

Olge ettevaatlik järgmiste ravimitega

• Klosapiin (vaimse tervise seisundite ravim).
• Kui ravimit kasutatakse samaaegselt liitiumiga, võib see mõjutada mõlema ravimi kontsentratsiooni

veres.

• Kui kasutate ravimit koos topiramaadiga (epilepsiavastane ravim). Mõnel juhul on täheldatud

ammoniaagikontsentratsiooni tõusu, millega võib kaasneda entsefalopaatia või mitte.

• Kui kasutate ravimit koos kodeiiniga, võib Orfiril Saft kodeiini taset veres mõjutada.
• On võimalik, et teised ravimid, mis võivad kahjustada maksa, samuti alkohol, võivad suurendada

naatriumvalproaadi kasutamisega seotud maksakahjustuse riski, nt kannabidiool (kasutatakse epilepsia ja muude seisundite raviks).

• Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariini) või atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine

võib suurendada kalduvust verejooksule.

• Vältida tuleb salitsülaatide samaaegset kasutamist alla 3 aastaste laste puhul, kuna see võib kahjustada

nende maksa.

• Kasutamine koos lamotrigiiniga võib suurendada nahareaktsioonide ohtu.
• Kasutamisel koos klonasepaamiga võivad tekkida absaansid nendel patsientidel, kellel varem on

tekkinud hooge, mille puhul esinesid lühiaegsed reaktsioonide puudumised (absaansi tüüpi).

• Kasutamisel koos sertraliini (antidepressant) ja risperidooniga (neuroleptikum) tekkis vaimsete

häiretega patsientidel võimetus liigutada, millega kaasnes ebatavaline käitumine ja stuupor.

• Kui seda ravimit kasutatakse koos atsetasoolamiidiga (suurenenud silmasisese rõhu, st glaukoomi

korral kasutatav ravim), esineb vere suure ammoniaagisisalduse tõttu ajukahjustuse suurenenud risk.

• Koos kvetiapiiniga (psühhiaatriliste häirete ravim) kasutamisel on valgete vereliblede arvu

vähenemise risk suurenenud.

• Mõnede infektsioonivastaste ravimite kasutamisel, mis sisaldavad pivalaate (nt pivampitsilliini,

adefoviirdipivoksiili).

Orfiril Saft koos alkoholiga

• Alkohol: Orfiril Safti ja alkoholi ei ole soovitav koos kasutada, sest nende kombinatsioon võib vallandada krambihoo ja alkoholi mõju suurendada.
• Alkoholi tarbimine naatriumvalproaadi ravi ajal võib suurendada maksakahjustuse riski.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Orfiril Saft võib avaldada lootele toksilist toimet.

Olulised juhised naistele

• Te ei tohi kasutada Orfiril Safti epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui teised ravimid teile ei toimi.
• Te ei tohi kasutada Orfiril Safti epilepsia raviks, kui olete rasestumisvõimeline naine, välja arvatud juhul, kui kasutate tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptiive) kogu ravi vältel Orfiril Saftiga. Ärge lõpetage Orfiril Safti või rasestumisvastaste vahendite kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga. Teie arst annab teile edasisi juhiseid.

Raseduse ajal valproaadi manustamisega seotud ohud (sõltumata haigusest, mida valproaadiga ravitakse)

• Teavitage kohe oma arsti, kui planeerite rasedust või olete rase.
• Valproaadi kasutamine raseduse ajal on ohtlik. Mida suurem on annus, seda suurem on oht, kuid oht kaasneb kõikide annustega, sealhulgas juhul, kui valproaati kasutatakse koos teiste epilepsiaravimitega.
• Valproaat võib põhjustada tõsiseid sünnidefekte ning mõjutada lapse füüsilist ja vaimset arengut, kui ta pärast sündi kasvab. Kõige sagedamini teatatud sünnidefektid on selgroolüli lõhestumus (spina bifida ehk selgroolülide arenguhäire), näo ja kolju väärarendid, südame, neerude, kuseteede ja suguelundite väärarendid, käte ja jalgade defektid ning mitmed liitväärarendid, mis mõjutavad erinevaid organeid ja kehaosi. Sünnidefektid võivad põhjustada raskeid puudeid.
• Valproaadiga raseduse ajal kokkupuutunud lastel on esinenud kuulmishäireid või kurtust.
• Üsasiseselt valproaadiga kokkupuutunud lastel on teatatud silma väärarenditest koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist.
• Kui te kasutate valproaati raseduse ajal, on teil teistest naistest suurem oht saada ravi vajava sünnidefektiga laps. Valproaati on kasutatud palju aastaid, mistõttu on teada, et valproaadiga ravitavad naised saavad sünnidefektiga lapse ligikaudu 11 juhul iga 100 sündinud lapse kohta. Võrdlusnäitaja epilepsiat mittepõdevatel naistel on 2...3 juhtu iga 100 sündinud lapse kohta.
• Hinnanguliselt esineb lapseea arenguhäireid kuni 30%...40% koolieelikutest, kelle emad said raseduse ajal ravi valproaadiga. Mõjutatud lapsed võivad hakata hiljem kõndima ja rääkima, olla teistest lastest vaimselt vähem võimekad ning neil võib-olla raskusi sõnavara ja mäluga.
• Valproaadiga üsasisese arengu perioodil kokkupuutunud lastel diagnoositakse sagedamini autismispektri häireid ja on tõendeid, et neil lastel on suurem risk tähelepanu- ja aktiivsushäire tekkeks.
• Enne teile selle ravimi määramist peab arst olema selgitanud, mis võib juhtuda teie lapsega, kui te rasestute ravi ajal valproaadiga. Kui te otsustate hiljem, et soovite last saada, ei tohi te lõpetada oma ravimi ega ka rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete seda arutanud oma arstiga.

• Kui te olete valproaadiga ravitava tüdruku lapsevanem või hooldaja, peate pärast valproaati kasutava lapse esimest menstruatsiooni võtma ühendust oma arstiga.
• Küsige oma arstilt foolhappe kasutamise kohta, kui te plaanite rasedust. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse varase katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Palun lugege järgnevalt kirjeldatud olukordi ja valige, mis sobib teie seisundiga. o MA ALUSTAN RAVI ORFIRIL SAFTIGA o MA KASUTAN ORFIRIL SAFTI JA EI PLANEERI RASEDUST o MA KASUTAN ORFIRIL SAFTI JA PLANEERIN RASEDUST o MA OLEN RASE JA KASUTAN ORFIRIL SAFTI

MA ALUSTAN RAVI ORFIRIL SAFTIGA Kui teile määratakse esmakordselt ravi Orfiril Saftiga, peab arst olema selgitanud teile ohte veel sündimata lapsele, kui te rasestute. Kui te olete rasestumisvõimeline, peate kindlasti kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel Orfiril Saftiga, ilma katkestusteta. Pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise spetsialistiga, kui vajate nõuannet rasedusest hoidumiseks.

Olulised sõnumid

• Rasedus peab olema enne ravi alustamist Orfiril Saftiga välistatud rasedusuuringu tulemusega, mille kinnitab arst.
• Te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel Orfiril Saftiga.
• Te peate arutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptiivid) oma arstiga. Teie arst teavitab teid raseduse ennetamisest ja võib suunata teid erialaspetsialistile, kes annab nõu rasedusest hoidumise võimaluste osas.
• Mõned rasestumisvastased ravimid (östrogeeni sisaldavad rasestumisvastased tabletid) võivad langetada valproaadi sisaldust teie veres. Arutage kindlasti oma arstiga, milline rasestumisvastane vahend on teile sobivaim.
• Te peate regulaarselt (vähemalt üks kord aastas) käima epilepsia ravis kogenud eriarsti vastuvõtul. Teie arst veendub selle visiidi käigus, et olete teadlik kõikidest ohtudest ja juhistest seoses valproaadi kasutamisega raseduse ajal ning mõistate neid.
• Teavitage oma arsti, kui soovite rasestuda.
• Teavitage kohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

MA KASUTAN ORFIRIL SAFTI JA EI PLANEERI RASEDUST Kui te jätkate ravi Orfiril Saftiga, aga ei kavatse rasestuda, veenduge, et kasutate tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel Orfiril Saftiga, ilma katkestusteta. Pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise spetsialistiga, kui vajate nõuannet rasedusest hoidumiseks.

Olulised sõnumid

• Te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel Orfiril Saftiga.
• Te peate arutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (kontratseptiivid) oma arstiga. Teie arst annab teile teavet raseduse ennetamisest ja võib suunata teid erialaspetsialistile, kes annab nõu rasedusest hoidumise võimaluste osas.
• Mõned rasestumisvastased ravimid (östrogeeni sisaldavad rasestumisvastased tabletid) võivad langetada valproaadi sisaldust teie veres. Arutage kindlasti oma arstiga, milline rasestumisvastane vahend on teile sobivaim.
• Te peate regulaarselt (vähemalt üks kord aastas) käima epilepsia ravis kogenud eriarsti vastuvõtul. Teie arst veendub selle visiidi käigus, et olete teadlik kõikidest ohtudest ja juhistest seoses valproaadi kasutamisega raseduse ajal ning mõistate neid.

• Teavitage oma arsti, kui soovite rasestuda.
• Teavitage kohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

MA KASUTAN ORFIRIL SAFTI JA PLANEERIN RASEDUST Kui te planeerite rasedust, käige esmalt oma arsti vastuvõtul. Ärge lõpetage Orfiril Safti ega ka rasestumisvastaste vahendite kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga. Teie arst annab teile edasisi juhiseid. Valproaadiga ravitavatel emadel sündinud lastel on tõsine oht sünnidefektide ja arenguprobleemide tekkeks, mis võivad põhjustada tõsist puuet. Teie arst suunab teid epilepsia ravis kogenud eriarstile, et saaks varakult hinnata alternatiivseid ravivõimalusi. Eriarst võib rakendada mitmeid abinõusid, et teie rasedus kulgeks võimalikult sujuvalt ning mis tahes riskid teile ja lootele oleks võimalikult väikesed. Teie arst võib otsustada muuta Orfiril Safti annust, vahetada ravimit või lõpetada ravi Orfiril Saftiga pikka aega enne rasestumist, mis tagab teie haiguse püsimise stabiilsena. Küsige oma arstilt foolhappe kasutamise kohta, kui te plaanite rasedust. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse enneaegse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu. Olulised sõnumid

• Ärge lõpetage Orfiril Safti kasutamist ilma arsti korralduseta.
• Ärge lõpetage rasestumisvastaste vahendite (kontratseptsioon) kasutamist enne, kui olete nõu pidanud oma arstiga ja koostanud üheskoos plaani, mis tagab, et teie haigusseisund on kontrolli all ja ohud lapsele vähendatud.
• Käige esmalt oma arsti vastuvõtul. Arst veendub selle visiidi ajal, et olete teadlik kõikidest ohtudest ja juhistest seoses valproaadi kasutamisega raseduse ajal ning mõistate neid.
• Teie arst püüab asendada teie ravimi teise ravimiga või lõpetada ravi Orfiril Saftiga pikka aega enne rasestumist.
• Leppige kokku kiireloomuline visiit oma arstile, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

MA OLEN RASE JA KASUTAN ORFIRIL SAFTI Ärge lõpetage Orfiril Safti kasutamist ilma arsti korralduseta, sest teie seisund võib halveneda. Leppige kokku kiireloomuline visiit oma arstile, kui olete rase või kahtlustate rasedust. Teie arst annab teile edasisi juhiseid. Valproaadiga ravitavatel emadel sündinud lastel on tõsine oht sünnidefektide ja arenguprobleemide tekkeks, mis võivad põhjustada tõsist puuet. Teie arst suunab teid epilepsia ravis kogenud eriarstile, et saaks hinnata alternatiivseid ravivõimalusi. Erandlikel asjaoludel, kui Orfiril Saft on ainus ravivõimalus raseduse ajal, jälgitakse väga hoolikalt teie haigusseisundit ja loote arengut. Teid ja teie partnerit võidakse nõustada ja abistada seoses rasedusaegse valproaadi kasutamisega.

Küsige oma arstilt foolhappe kasutamise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse varase katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid

• Leppige kokku kiireloomuline visiit oma arstile, kui olete rase või kahtlustate rasedust.
• Ärge lõpetage Orfiril Safti kasutamist ilma arsti korralduseta.
• Veenduge, et teid suunatakse epilepsia ravis kogenud eriarstile, et hinnata alternatiivsete ravivõimaluste vajadust.
• Te peate läbima põhjaliku nõustamise Orfiril Saftiga seotud ohtudest raseduse ajal, kaasa arvatud teratogeensus (väärarendid) ja lapse kehalise ning vaimse arengu häired.

• Veenduge, et teid suunatakse prenataalseks jälgimiseks eriarstile, et tuvastada võimalikke väärarenguid.

Lugege kindlasti patsiendijuhist, mille saate oma arstilt. Teie arst arutab teiega iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja palub teil selle allkirjastada ning alles hoida. Te saate samuti apteekrilt patsiendikaardi, mis meenutab teile valproaadi ohte raseduse ajal. Olulised juhised meessoost patsientidele

Võimalikud riskid, mis on seotud valproaadi kasutamisega 3 kuu jooksul enne lapse eostamist Uuring viitab võimalikule motoorsete ja vaimse arengu häirete (väikelapse arengu häirete) riskile 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel. Selles uuringus esines mainitud häireid ligikaudu 5 lapsel 100-st, kes sündisid valproaadiga ravitud isade lastena, võrreldes ligikaudu 3 lapsega 100-st, kes sündisid lamotrigiini või levetiratsetaamiga (teised ravimid, mida võib kasutada teie haiguse raviks) ravitud isade lastena.

Teistes uuringutes ei leitud, et 3…4 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel oli suurenenud vaimse arengu häirete (väikelapse arengu häirete) risk. Nendes uuringutes oli risk sarnane enne viljastamist lamotrigiini või levetiratsetaamiga ravitud isade laste riskiga.

Nende uuringute ülesehituse erinevused võivad selgitada erinevaid tulemusi. Üldiselt ei ole teada, kas valproaat ise või muud tegurid, näiteks isa põhihaigus, võivad põhjustada lapse arenguhäireid.

Ettevaatusabinõuna arutab arst teiega järgmist

• Võimalik risk lastel, kes sünnivad valproaadiga ravi saanud isade lastena.
• Vajadus kaaluda teie ja teie naissoost partneri puhul tõhusa rasestumisvastase vahendi (kontratseptsioon) valikut kasutamiseks ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.
• Vajadus konsulteerida oma arstiga enne rasestumisvastaste vahendite (kontratseptiivide) kasutamise lõpetamist, kui te plaanite eostada last.
• Võimalus kasutada teie haiguse raviks teisi ravimeetodeid sõltuvalt teie individuaalsest olukorrast.

Ärge loovutage spermat valproaadi võtmise ajal ja 3 kuu jooksul pärast valproaadi võtmise lõpetamist.

Rääkige oma arstiga, kui plaanite lapse saamist.

Kui teie naissoost partner rasestub ja te olete kasutanud valproaati 3 kuu jooksul enne tema rasestumist ning teil on küsimusi, võtke ühendust oma arstiga. Ärge lõpetage oma ravi ilma arstiga nõu pidamata. Ravi lõpetamisel võivad teie sümptomid halveneda.

Te peate regulaarselt kohtuma oma raviarstiga. Visiidi ajal arutab arst teiega valproaadi kasutamisega seotud ettevaatusabinõusid ja võimalust kasutada teie haiguse raviks teisi ravimeetodeid vastavalt teie individuaalsele olukorrale.

Lugege kindlasti patsiendijuhendit, mille saate oma arstilt. Samuti saate te apteekrilt patsiendikaardi, milles tuletatakse teile meelde valproaadi kasutamisega seotud võimalikke riske.

Imetamine Väike osa naatriumvalproaati eritub rinnapiima. Pidage nõu oma arstiga, kas te võite oma last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravi naatriumvalproaadiga võib pikendada reaktsiooniaega. Te peate olema ettevaatlik, kui juhite autot või töötate masinatega, kuni ei ole teada, kuidas ravim teile mõjub. Orfiril Saft sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 41,4 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) igas 5 ml suukaudses lahuses. See on võrdne 2%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Oluline teave mõningate Orfiril Safti koostisainete suhtes Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati (parabeenid), mis võivad tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

3. Kuidas Orfiril Safti võtta

Orfiril Safti väljastatakse apteegist retsepti alusel. Teie arst määrab teile annuse, mis on spetsiaalselt teile kohandatud. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi Orfiril Saftiga peab alustama ja jälgima epilepsia ravikogemusega arst.

Meessoost patsiendid On soovitatav, et ravi Orfiril Saftiga alustab ja jälgib epilepsia ravis kogenud eriarst – vt lõik 2 „Olulised juhised meessoost patsientidele“.

Annustamine Epilepsia Orfiril Safti annustamine on individuaalne, sõltudes ravitoime avaldumisest igal patsiendil eraldi. Soovitatavaks algannuseks on täiskasvanutel ja lastel 5...10 mg kehakaalu kg kohta. Annust tuleb suurendada järk-järgult ravitoime saavutamiseni. Ööpäevase annuse võib jagada 2...4 üksikannuseks.

Neeruhaigusega patsiendid Arst võib otsustada teie ravimi annust muuta.

Manustamisviis Orfiril Safti tuleb võtta söögi ajal ja sellele tuleb peale juua pool klaasitäit vett. Samal ajal ei ole soovitatav juua gaseeritud jooke, nagu gaseeritud vesi.

Pakendi sisu Pakendis olev mõõtesüsteem sisaldab kolme osa:

• lapsekindla korgiga pudelit, milles on 250 ml Orfiril Safti;
• suusüstalt;
• plastadapterit, mis on juba kinnitatud suusüstla külge. Pärast esmast sisestamist jääb adapter pudelisse.

Määratud annuse pudelist väljatõmbamine

10. Keerake lapsekindel kork pärast iga kasutamiskorda pudelile tagasi. 11. Loputage ja puhastage suusüstalt pärast iga kasutamiskorda põhjalikult jooksva veega.

Kui te võtate Orfiril Safti rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud ravimit Orfiril Saft rohkem, kui ette nähtud, siis võtke kohe ühendust arsti või apteekriga. Üleannuse sümptomiteks võivad olla: teadvusetus või isegi kooma koos suurenenud lihaspingega, nõrgenenud refleksid, ahenenud pupillid (mioos), hüpotensioon (madala vererõhu esinemine), segasus, unisus, metaboolne atsidoos, suurenenud naatriumi tase veres ning hingamis- ja südamefunktsiooni häired. Nii täiskasvanutel kui lastel esineb suurte annuste korral ebaharilikke neuroloogilisi häireid, nagu krambihoogude sagenemise oht ja muutused käitumises.

Kui te unustate Orfiril Safti võtta Kui te olete unustanud ravimit Orfiril Saft võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Orfiril Safti võtmise Kui te soovite ravi katkestada, siis rääkige sellest kõigepealt oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi kasutamist ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest see võib ohustada ravi tõhusust ja teil võivad uuesti tekkida krambid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on seedetrakti häired (valu, iiveldus ja oksendamine), mis tekivad ligikaudu 20%-l patsientidel.

Tõsised kõrvaltoimed Võtke koheselt ühendust oma arstiga, kui teil ilmnevad järgmised maksakahjustusele viitavad sümptomid:

• krambihoogude arv suureneb,
• füüsiline nõrkus,
• isutus,
• iiveldus ja korduv oksendamine,
• ebaselge päritoluga kõhuvalu,
• jalgade turse,
• teadvusehäired ja liigutuste häired.

Lapsi tuleb nimetatud sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida.

Kui teil esineb üks nimetatud sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga:

• ebanormaalne veritsus või kalduvus verevalumite tekkeks,
• kõhuvalu,
• värisemine, tasakaaluhäired,
• segasus, hallutsinatsioonid, tujumuutused,
• rasked nahalööbed,
• lihastõmblused,
• ärkveloleku häiritus ja unisus,
• muud vaimsed häired,
• sündroom, mis koosneb ravimlööbest, suurenenud lümfisõlmedest, palavikust ja võimalikust muude organite haaratusest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

• trombotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia, leukopeenia),
• ammoniaagi taseme tõus veres,
• kehakaalu tõus (riskitegur polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekkeks) või langus, söögiisu suurenemine või vähenemine,
• kõhulahtisus,
• igemehaigused (peamiselt igemete hüperplaasia), igemepõletik, turse, haavandid, põletav tunne suus (stomatiit),
• uimasus, unisus, värisemine, tundlikkuse häired (paresteesiad),
• agressiivsus*, rahutus*, tähelepanuhäired*,
• mäluhäired, silmamunade tahtmatud liigutused (nüstagm), pearinglus,
• ajutine juuste väljalangemine, juuste värvi muutus ja juuste kähardumine,
• menstruatsiooni puudumine (amenorröa),
• maksaanalüüside muutused,
• munasarjade polütsüstiline haigus,
• küünte ja küünelooži kahjustused,
• tahtmatu urineerimine (kusepidamatus).

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

• hingamisraskused, valu või survetunne rindkeres (eriti sissehingamisel), hingeldus ja kuiv köha, mis on tingitud vedeliku kogunemisest kopsudes (pleuraefusioon),
• iseeneslikud verevalumid või veritsused, tingituna vere hüübimishäiretest, mis kajastuvad vereanalüüsis,
• mööduv kooma (vahel võib sellega kaasneda krampide sagenemine),
• meessuguhormoonide (androgeenide) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada maskuliniseerumist ja mehe tüüpi karvakasvu suurenemist naistel (hirsutism), aknet või mehe tüüpi karvakadu (nt juuksepiiri taandumine).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

• vereelemente tootvate rakkude arvu vähenemine ja kvaliteedi halvenemine seljaajus (müelodüsplastiline sündroom, mis ilmneb vereanalüüsides),
• normaalsest suuremate punaste vereliblede tootmine (makrotsütoos, kui nende arv on normis või makrotsüütiline aneemia, kui arv on langenud),
• meessuguhormoonide taseme tõus (hüperandrogenism),
• suurenenud insuliinisisaldus, teatud valkude vähene sisaldus veres (insuliinisarnast kasvufaktorit siduv proteiin I),
• jalgade ja/või käsivarte tursed,
• ärrituvus, hallutsinatsioonid (asjade, mida ei ole olemas, nägemine, kuulmine või tundmine), segasus, peavalu,
• ebatavaline käitumine*, õppimishäired*, hüperaktiivsus (sh psühhomotoorne hüperaktiivsus*),
• arusaamisvõime, mälu ja mõtlemisvõime halvenemine (kognitiivsed häired),
• koordinatsiooni häired (ataksia), lihastõmblused,
• ärkveloleku häiritus (stuupor),
• lihasvalu ja lihasnõrkus (rabdomüolüüs),
• süljeerituse suurenemine,
• kõhunäärmepõletik, mis võib lõppeda surmaga,
• maksafunktsiooni häire, sealhulgas maksapuudulikkus,
• naha allergilised reaktsioonid (eksanteem),
• nahalööve või nahakahjustused, mida ümbritseb roosakaspunane ring, keskelt kahvatu, võivad olla sügelevad, ketendavad või vedelikuga täidetud ja ilmnevad ennekõike peopesadel või jalataldadel – need võivad olla mitmekujulise erüteemi ilmingud,
• immuunsüsteemi häire, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja palavikku (erütematoosne luupus),
• veresoonte põletik,
• madal kehatemperatuur,
• meeste viljatus (võib olla pöörduv pärast ravi lõpetamist või annuse vähendamist),
• menstruatsioonivalu, mis segab igapäevaelu (düsmenorröa),
• rasvumine,
• vähemalt ühe hüübimisfaktori kontsentratsiooni vähenemine ja hüübimisanalüüside muutused (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud” ning „Rasedus, imetamine ja viljakus”),
• B -vitamiini (biotiin) vaegus organismis,
• kilpnäärme alatalitlus, mis võib põhjustada väsimust ja kehakaalu tõusu (hüpotüreoidism),
• kahelinägemine.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):

• luuüdi kahjustus,
• vere hüübimishäired: vähenenud trombotsüütide agregatsioon, verehüübimisvalkude (fibrinogeen, hüübimisfaktor VIII) vähenenud sisaldus, pikenenud veritsusaeg,
• muutused vere koostises koos kindlat tüüpi valgete ja/või punaste vereliblede arvu vähenemisega (aneemia, lümfotsütopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia), punaste vereliblede arenematus,

• sündroom, millega kaasneb ravimist tingitud lööve, lümfisõlmede suurenemine, palavik ja võimalik teiste organite haaratus (DRESS-i sündroom),
• allergilised reaktsioonid,
• vere madal naatriumisisaldus, samuti osana sündroomist koos veepeetusega veres ja vähenenud uriinieritumisega (SIADH),
• vaimsed häired ja muud ajutegevuse häired (nt entsefalopaatia),
• lihasjäikus, vähene liikuvus, lihasvärinad, tahtmatud lihaskontraktsioonid, ebastabiilsus kõndimisel (ekstrapüramidaalsed häired, nt parkinsonistlik sündroom, mis möödub ravi lõpetamisel),
• ajutegevuse häired koos aju mõõtmete vähenemisega, mis on mööduv ravi lõpetamisel,
• kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu) ja kumin kõrvus,
• nahalõhega villid (mis tahes kehaosa, sealhulgas huulte, silmade, suu, nina, suguelundite, käte või jalgade villid, naha koorumine või veritsus) koos lööbega või ilma, mõnikord koos gripitaoliste sümptomitega, nagu palavik, külmavärinad või lihasvalu (Stevensi-Johnsoni sündroom, Lyell`i sündroom),
• rohke urineerimine ja janutunne (Fanconi sündroom),
• voodimärgamine lastel.

Sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• kindlat tüüpi vererakkude tõsine puudus (agranulotsütoos), mis kajastub vereanalüüsis, mis mõnikord väljendub palaviku ja hingamisraskustena,
• näo, suu, keele ja teiste kehaosade paistetus, mis võib põhjustada hingamisraskusi (angioödeem),
• üksikjuhtudel on täheldatud normist kõrvalekaldeid kilpnäärme funktsioonitestides,
• krambihoogude süvenemine,
• sedatsioon, letargia,
• kuulmiskadu,
• naistel ülemäärane karvakasv kehal ja näol (hirsutism), mis võib tekkida munasarjade polütsüstilise haiguse (s.o seisund, mille tagajärjel tekivad munasarjades erinevas suuruses tsüstid) tulemusena,
• on olnud teateid luude kahjustustest, sealhulgas osteopeeniast, osteoporoosist (luude hõrenemine) ja luumurdudest. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te saate pikaajalist epilepsiavastast ravi, teil on esinenud osteoporoosi või te tarvitate steroide,
• neeruhaigus (neerupuudulikkus, neerukoe põletik, neerufunktsiooni halvenemine), mis võib väljenduda urineerimise vähenemisena,
• ebanormaalne spermatootmine (seemnerakkude arvu ja/või aktiivsuse vähenemine), mis on pöörduv pärast ravimi kasutamise lõpetamist,
• karnitiinisisalduse vähenemine (nähtav vereanalüüsides või lihastestides),
• nahal ja limaskestadel tumedamad alad (hüperpigmentatsioon).

*Neid kõrvaltoimeid on eeskätt täheldatud lastel. Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati ja propüülparahüdroksübensoaati ning võib põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalikud on hilisreaktsioonid). Täiendavad kõrvaltoimed lastel Valproaadi mõningaid kõrvaltoimeid esineb lastel sagedamini või need on lastel raskemad kui täiskasvanutel. Need on muu hulgas maksakahjustus, kõhunäärmepõletik (pankreatiit), agressiivsus, rahutus, tähelepanuhäire, ebatavaline käitumine, hüperaktiivsus ja õppimishäire.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Orfiril Safti säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas! Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast "Kõlblik kuni". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Orfiril Saft tuleb ära kasutada 12 nädala jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Orfiril Saft sisaldab

• Toimeaine on naatriumvalproaat.
• Abiained on lõhna- ja maitseaine, karmiin (E 120), hüpromelloos, metüül-4-hüdroksübensoaat (E 218), naatriumtsüklamaat, propüül-4-hüdroksübensoaat (E 216), naatriumsahharinaat, trometamool.

Kuidas Orfiril Saft välja näeb ja pakendi sisu Orfiril Saft on selge või kergelt läbipaistmatu punast värvi veidi viskoosne lahus, millel on aromaatne lõhn ja maitse.

250 ml merevaik-kollane III tüüpi klaaspudel keeratava lastekindla plastikust (polüetüleen, polüpropüleen) korgiga. 5 ml suusüstal (polüetüleen, polüpropüleen) ja adapter (polüetüleen).

Müügiloa hoidja ja tootja DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Medfiles OÜ Kastani 42 50410 Tartu Telefon 730 5415 Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orfiril Saft, 60 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suukaudse lahuse 1 ml sisaldab 60 mg naatriumvalproaati (vastab 52,06 mg valproehappele). Üks suusüstal (5 ml) sisaldab 300 mg naatriumvalproaati (vastab 260,28 mg valproehappele).

INN. Acidum valproicum

Teadaolevat toimet omavad abiained 41,4 mg (1,8 mmol) naatriumi, 7 mg metüülparahüdroksübensoaati, 3 mg propüülparahüdroksübensoaati 5 ml suukaudse lahuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus. Selge või vähesel määral opalestseeruv, punane, kergelt viskoosne vedelik aromaatse lõhna ja maitsega (vanilli lõhna ja maitseaine).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia.

Märkus: väikelastel on naatriumvalproaat esmavaliku ravim ainult erandjuhtudel; seda tuleb kasutada äärmiselt ettevaatlikult, pärast riski-kasu suhte kaalumist ning võimalusel ainult monoteraapiana.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi valproaadiga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia ravis. Valproaati ei tohi kasutada tütarlastel ja rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Valproaat määratakse ja väljastatakse vastavalt valproaadi raseduse ennetusprogrammile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Valproaati peab määrama eelistatult monoteraapiana ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks (vt lõik 4.6). Mehed On soovitatav, et ravi Orfiril Saftiga alustab ja jälgib epilepsia ravis kogenud eriarst (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Annustamine Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi plasmakontsentratsiooni. Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle. Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 µmol/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks on täiskasvanutel ja lastel 5...10 mg kehakaalu kg kohta, jagatuna 2...4 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 4...7-päevaste intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mis tahes toksiliste sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised Lapsed 30 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Noorukid 25 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Täiskasvanud 20 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel patsientidel.

Täiskasvanute maksimaalne soovitatav annus on 2400 mg ööpäevas. Ülalnimetatust suuremate annuste rakendamine on harva vajalik. Sellisel juhul vajab patsient jälgimist.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada või hemodialüüsravi saavatel patsientidel annust suurendada. Valproaat on dialüüsitav (vt lõik 4.9). Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilise jälgimise tulemusele (vt lõik 4.4).

Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Manustamisviis Ööpäevane annus tuleb jagada 2...4 üksikannuseks. Orfiril Safti tuleb võtta söögi ajal ja sellele tuleb peale juua pool klaasitäit vett. Samal ajal ei ole soovitatav juua gaseeritud jooke, nagu gaseeritud vesi.

4.3 Vastunäidustused

Orfiril Saft on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

− ülitundlikkus toimeaine, metüülparahüdroksübensoaadi, propüülparahüdroksübensoaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, − eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske funktsioonihäire, − perekonnaanamneesis maksahaigus, − anamneesis õe või venna surm valproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni häire tõttu, − porfüüria, − hüübimishäired või trombotsütopeenia, − uureatsükli häired (vt lõik 4.4), − teadaoleva korrigeerimata süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiendid (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“),

− rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.4 ja 4.6), − rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastastel lastel, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumvalproaati peab kasutama erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel juhtudel:

• väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,
• luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),
• lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,

• päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,
• ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel (arvesse tuleb võtta vaba valproehappe

kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust),

• süsteemse erütematoosse luupuse korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid (valproaat

võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone). Lapsed Väikelastel on naatriumvalproaat esmavaliku ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure ettevaatusega ning pärast riski ja kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana.

Maksa- ja pankreasekahjustus Harvadel juhtudel on täheldatud rasket letaalse lõppega maksa- või pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku ainevahetushaigust, sealhulgas mitokondriaalseid häireid, nagu karnitiini defitsiit, uureatsükli häireid, mutatsioone POLG geenis (vt lõigud 4.3 ja 4.4) ja degeneratiivset haigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat) langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt „suhtelised vastunäidustused“):

• mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne, isutus, letargia, turse ja uimasus, millega võib mõningatel juhtudel kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.

Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada. Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine.

Ravi kohene lõpetamine

Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekib tõsise maksafunktsiooni languse või pankreasekahjustuse kahtlus või kui tekivad seletamatud häired üldises seisundis või esineb kalduvus verejooksudele. Ravi katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaataminotransferaasi (AST) ja alaniinaminotransferaasi (ALT) väärtustes, ebanormaalselt pikenenud protrombiiniaeg, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused proteiinisisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga. Järgnev kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajagraafik on kehtiv laste ja noorukite (< 15 aastased) puhul Enne ravi algust, seejärel kord kuus 6 kuu jooksul ning pärast seda kaks korda iga 3 kuu tagant. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste sümptomite varajane avastamine.

Enne ravi algust läbiviidavad laboratoorsed uuringud Kliinilise vere analüüs, sh trombotsüüdid, hüübivusandmed (tromboplastiini aeg = PTT-SPA, fibrinogeen), seerumi amülaas, AST, ALT, γ−GT, lipaas, alkaalne fosfataas, totaalne bilirubiin, üldvalk, vereglükoos.

Ravi kestel läbiviidavad laboratoorsed uuringud Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Järgnev kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajagraafik on kehtiv noorukite (> 15 aastased) ja täiskasvanute puhul Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu on juhul, kus enne ravi algust on tehtud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud (sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid), maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane kehtib eriti esimese kuue kuu kohta. Teadaolevalt maksa mõjutavate samaaegselt kasutatavate ravimite muutmisel (annuse suurendamine või ravimi lisamine), tuleb maksafunktsiooni jälgimist vajaduse korral uuesti alustada (vt ka lõik 4.5 salitsülaatide, teiste krambivastaste ainete, sh kannabidiooli kasutamisega seotud maksakahjustuse riski kohta).

Siiski ei tohiks vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses. Hüperammoneemia Ravi naatriumvalproaadiga võib põhjustada ammoniaagikontsentratsioonide tõusu plasmas (hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja krambihoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust vähendada.

Uureatsükli häired ja hüperammoneemia risk

Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb hüperammoneemia riski tõttu uurida enne ravi algust valproehappega patsiendi ainevahetust (vt lõik 4.4 „Hüperammoneemia riskiga patsiendid“ ja „Tõsised maksakahjustused“). Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid Valproaadi manustamine võib vallandada hüpokarnitineemia või halvendada seda, mis võib viia hüperammoneemia tekkeni (mis võib edasi areneda hüperammoneemiliseks entsefalopaatiaks). Esinenud on ka teisi sümptomeid, nagu maksatoksilisus, hüpoketootiline hüpoglükeemia, müopaatia, sh kardiomüopaatia, rabdomüolüüs, Fanconi sündroom, mis esinesid peamiselt hüpokarnitineemia riskiteguritega või olemasoleva hüpokarnitineemiaga patsientidel. Patsientide hulka, kellel on suurenenud risk hüpokarnitineemia tekkeks ravi ajal valproaadiga, kuuluvad ainevahetushäiretega, sh karnitiiniga seotud mitokondriaalsete häiretega patsiendid (vt ka lõik 4.4 „Teadaoleva või mitokondriaalse haiguse kahtluse ja uureatsükli häirete ning hüperammoneemia riskiga patsiendid“), karnitiini toiduga omastamise häiretega patsiendid, alla 10-aastased patsiendid, samaaegselt pivalaatkonjugaate või teisi epilepsiavastaseid ravimeid kasutavad patsiendid. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid viivitamatult igast hüperammoneemia nähust, nagu ataksia, teadvustaseme langus, oksendamine. Hüpokarnitineemia sümptomite korral tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiente, kelle hüpokarnitineemia on korrigeeritud, võib ravida valproaadiga ainult siis, kui valproaadist saadav kasu kaalub üles nende patsientide riskid ning puudub alternatiivne ravi. Neid patsiente tuleb jälgida hüpokarnitineemia suhtes. Karnitiin-palmitoüül-transferaasi II tüüpi puudulikkusega patsiente tuleb teavitada rabdomüolüüsi suurenenud riskist valproehappe ravi ajal. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9.

Rasked naha kõrvaltoimed ja angioödeem Valproaadiga ravi ajal on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kui täheldatakse raskeid naha kõrvaltoimeid või angioödeemi nähte, on vajalik kiire hindamine ning kui raskete naha kõrvaltoimete või angioödeemi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada.

Krambihoogude süvenemine Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad ka valproaadiga mõnel patsiendil krambihood süveneda.

Verehüübivuse näitajad Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat. Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomi tendentsiga patsiendid suunata edasisele uurimisele. Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiinisisalduse või maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk, tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen. Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse K-vitamiini antagoniste. Ravi katkestamine Naatriumvalproaadiga ravi katkestamine või üleminek teisele antiepileptikumile peab olema ettevaatlik ja järk-järguline. Äkilised muudatused võivad põhjustada epilepsiahoogude sagenemist.

Karbapeneemid

Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Salitsülaadid Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks maksatoksilisuse ohtu. Kehakaalu suurenemine Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu suurenemisest, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks, kuna kehakaalu suurenemine on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt lõik 4.8).

Raseduse ennetusprogramm

Valproaat on väga teratogeenne ja üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on kõrge risk kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks (vt lõik 4.6). Orfiril Saft on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

• rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Raseduse ennetusprogrammi tingimused Arst peab tagama, et

• iga juhtumi puhul hinnatakse individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus; arutatakse ravivõimalusi ning on veendunud patsiendi arusaamisest riskidest ja vajalikest meetmetest nende riskide minimeerimiseks;
• raseduse võimalikkust hinnatakse iga naispatsiendi puhul;
• patsient on mõistnud ja tunnistanud kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohtu ning selle ohu suurust lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud;

• patsient mõistab rasedusuuringu tegemise vajadust enne ravi alustamist ja vajadusel ravi ajal;
• patsienti on nõustatud rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja patsient on suuteline täitma tõhusa kontratseptsiooni nõudeid (vt palun täpsema teabe saamiseks kontratseptsiooni alalõiku raamistatud hoiatustekstis) kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta;
• patsient mõistab ravi regulaarse (vähemalt üks kord aastas) hindamise vajadust epilepsia ravis kogenud eriarsti poolt;
• patsient mõistab vajadust kohe konsulteerida oma arstiga, kui ta planeerib rasedust, et tagada õigeaegne arutelu ja üleminek alternatiivsele ravivõimalusele enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist;
• patsient mõistab vajadust kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta on rasestunud;
• patsient on saanud patsiendijuhise;
• patsient on tunnistanud, et ta mõistab valproaadi kasutamisega seotud riske ja vajalikke ettevaatusabinõusid (iga-aastane ohtude teadvustamise vorm).

Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole praegu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul, kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Tütarlapsed

• Arstid peavad tagama, et tütarlaste vanemad/hooldajad mõistavad vajadust võtta ühendust eriarstiga, kui valproaadiga ravitaval tütarlapsel on menarhe.

• Arst peab tagama, et menarhega tütarlapse vanematele/hooldajatele antakse igakülgset teavet kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohust ning selle ohu suurusest lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud.
• Patsientidel, kellel on olnud menarhe, peab arst iga-aastaselt uuesti hindama ravi vajaduse valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Kui valproaat on ainus sobiv ravim, tuleb arutada tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadust ja kõiki teisi raseduse ennetusprogrammi tingimusi. Eriarst peab tegema kõik võimaliku, et tütarlaste ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne täisikka jõudmist.

Rasedusuuring Rasedus peab olema välistatud enne ravi alustamist valproaadiga. Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi valproaadiga ilma rasedusuuringu (rasedusuuring vereplasmas) negatiivse tulemuseta, mille kinnitab tervishoiutöötaja, et vältida soovimatut kasutamist raseduse ajal.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, kellele määratakse ravi valproaadiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta. Neile patsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Tuleb rakendada vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit (eelistatult kasutajast sõltumatut, nt emakasisenevahend või implantaat) või kahte teineteist täiendavat kontratseptsioonimeetodit, k.a barjäärimeetod. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine. Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa. Östrogeeni sisaldavad ravimid Samaaegne ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega, k.a östrogeeni sisaldavate hormonaalsete kontratseptiividega, võib nõrgendada valproaadi toimet (vt lõik 4.5). Alustades kaasuvat ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega või seda lõpetades peab raviarst jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll). Valproaat ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

Ravi iga-aastane ülevaatamine eriarsti poolt Eriarst peab vähemalt üks kord aastas hindama, kas valproaat on patsiendile sobivaim ravim. Eriarst peab ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus arutama patsiendiga iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja tagama, et patsient on mõistnud selle sisu.

Raseduse planeerimine Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel.

Raseduse korral Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks (vt lõik 4.6).

Apteeker peab tagama, et

• ravimi iga väljastamisega antakse patsiendikaart ja patsiendid mõistavad selle sisu;

• patsiente on nõustatud mitte lõpetama ravi valproaadiga ja võtma kohe ühendust eriarstiga planeeritava raseduse või raseduse kahtluse korral.

Õppematerjalid Aitamaks tervishoiutöötajaid ja patsiente vältida kokkupuudet valproaadiga raseduse ajal on müügiloa hoidja esitanud õppematerjalid, mis rõhutavad hoiatusi ja annavad juhiseid valproaadi kasutamise kohta rasestumisvõimeliste naiste raviks ning kirjeldavad raseduse ennetusprogrammi üksikasju. Patsiendijuhis ja patsiendikaart tuleb anda kõigile valproaadiga ravitavatele rasestumisvõimelistele naistele.

Valproaadiga ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus peab eriarst kasutama iga-aastast ohtude teadvustamise vormi.

Kasutamine meessoost patsientidel Retrospektiivne vaatlusuuring näitab, et 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel on suurem neuroloogiliste arenguhäirete risk kui lamotrigiini või levetiratsetaamiga ravitud meeste lastel. Samas ei viita muud uuringud neuroloogiliste arenguhäirete riski suurenemisele pärast isapoolset ekspositsiooni valproaadiga. Seega on olemasolevad tõendid vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel (vt lõik 4.6).

Ettevaatusabinõuna peavad ravimit määravad arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist (vt lõik 4.6) ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naissoost partneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimit määranud arst ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on endiselt patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia ravis kogenud eriarstilt.

Saadaval on teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja meessoost patsientidele. Valproaati kasutavatele meessoost patsientidele tuleb anda patsiendijuhend. Mõju seroloogilistele testidele Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda ekskretsiooniuuringu valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi viiruse (HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Gaseeritud joogid Patsientidel tuleb vältida süsihappegaasi sisaldavate jookide, nt mineraalvee tarvitamist koos jookidega, mis ei ole gastroresistentsed. Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG- tuumageeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Eelkõige on rohkem teatatud valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom. POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud või kellel esineb POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab 41,4 mg naatriumi 5 ml suukaudses lahuses, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Parahüdroksübensoaadid Orfiril Saftis sisalduvad metüülparahüdroksübensoaat ja propüülparahüdroksübensoaat võivad põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas hilisreaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid Ensüüminduktsiooniga antiepileptikumid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin) suurendavad valproehappe eritumist ning nõrgendavad seetõttu preparaadi toimet. Fenütoiini või fenobarbitaali samaaegsel kasutamisel võib valproehappe metaboliitide sisaldus veres olla suurenenud. Ensüüme indutseerivate ravimitega kooskasutamine võib suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu.

Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt ligikaudu 18%.

Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust. Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele. Valproehappe seerumisisaldust võib tõsta koosmanustamine tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis vähenenud.

Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest - koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% ligikaudu kahe päeva jooksul. Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4).

Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll. Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud, eriti imikutel ja väikelastel esineva palaviku ja valude puhul. Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini. Samaaegne proteaasi inhibiitorite, nagu lopinaviiri või ritonaviiri kasutamine vähendab valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Samaaegne kolestüramiini kasutamine võib vähendada valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid Östrogeenid indutseerivad UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) isovorme, mis osalevad valproaadi glükuronisatsioonis ja võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõik 4.4). Peab kaaluma valproaadi kontsentratsiooni jälgimist seerumis. Valproaadil ei ole ensüüme indutseerivat toimet, seetõttu ei vähenda valproaat östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonide efektiivsust hormonaalses kontratseptsioonis.

Metamisool võib koosmanustamisel vähendada valproehappe kontsentratsiooni seerumis, mis võib põhjustada valproehappe ravitoime nõrgenemist. Raviarstid peavad jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproehappe kontsentratsiooni jälgimist seerumis vastavalt vajadusele.

Metotreksaat Mõnede juhtumite puhul kirjeldatakse pärast metotreksaadi manustamist valproaadi seerumi kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist koos krambihoogude tekkega. Ravimit määrav arst peab jälgima kliinilist vastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproaadi seerumi kontsentratsioonide jälgimist vastavalt vajadusele.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid Valproaadi poolt indutseeritud fenobarbitaali sisalduse tõus, mis võib manifesteeruda raske sedatsioonina, omab erilist kliinilist tähendust. Selle tekkel tuleb fenobarbitaali või primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul.

Valproehape võib põhjustada vaba (mitteseotud) fenütoiini taseme ajutist arvestatavat tõusu, kuid kooskasutamisel kogu fenütoiini tase langeb. Tavaliselt pole sellel mingit kliinilist tähendust, kuna vaba fenütoiini hulk jääb piisavaks. Kuid kõrvaltoimete risk, eriti ajukahjustuse oma, võib suureneda (vt lõik 4.8). Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni, vaatamata sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.

Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu.

Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami vereplasma kliirensit kuni 40%. Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase; põhjuseks on siin metaboolne pärssimine.

Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini annust vähendada. Valproehapet sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga suureneb nahareaktsioonide tekkimise risk.

Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski. Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.

Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste reaktsioonide riski suurenemise.

Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra. Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust valkudega.

Valproehape võib vähendada olansapiini plasmakontsentratsiooni.

Valproehape võib suurendada rufinamiidi plasmakontsentratsiooni. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Eriline ettevaatus on vajalik lastel, kuna see toime on suurem selles vanusegrupis.

Valproehape võib suurendada propofooli taset veres. Valproehappega koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Muud Maksatoksilisuse riski tõttu tuleb vältida salitsülaatide samaaegset manustamist lastel vanuses kuni 3 aastat (vt lõik 4.4). Valproaadi ja teiste krambivastaste ravimite samaaegne kasutamine suurendab maksakahjustuse riski, eriti väikelastel (vt lõik 4.4). Samaaegne kasutamine kannabidiooliga suurendab transaminaaside aktiivsuse tõusu. Kliinilistes uuringutes igas vanuses patsientidel, kellele manustati samaaegselt valproaati ja kannabidiooli annustes 10…25 mg/kg, teatati 19% patsientidest ALAT aktiivsuse tõusust enam kui 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri. Maksatalitlust tuleb asjakohaselt kontrollida valproaadi koosmanustamisel teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste krambivastaste ravimitega, sh kannabidiooliga. Maksatalitluse näitajate oluliste kõrvalekallete korral peab kaaluma annuse vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam), neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega kombineerimisel võib naatriumvalproaat potentseerida nende ravimite tsentraalset pärssivat toimet. Mõningatel juhtudel võib valproehappe ja topiramaadi või atsetasoolamiidi kooskasutamisel tekkida hüperammoneemia koos entsefalopaatiaga või ilma. Nende kahe ravimiga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Pivalaatkonjugaadid Valproaadi samaaegset manustamist pivalaatkonjugaatidega (nagu tsefditoreenpivoksiil, adefoviirdipivoksiil, pivmetsillinaam ja pivampitsilliin) tuleb vältida suurenenud karnitiinisisalduse vähenemise riski tõttu (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Patsiente, kelle puhul samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida hüpokarnitineemia nähtude ja sümptomite suhtes.

Valproehappe ja kvetiapiini koosmanustamine võib suurendada neutropeenia ja leukopeenia tekkeriski. Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine plasmasisaldusi. Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid. Lastel võib tõusta vereseerumi fenütoiinitase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.

Klosapiin Valproaadi ja klosapiini samaaegne ravi võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist põhjustatud müokardiidi riski. Kui valproaadi ja klosapiini samaaegne kasutamine on vajalik, on vajalik hoolikas jälgimine mõlema toime suhtes.

Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme indutseeriv toime.

On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, samuti alkohol, võivad maksatoksilisust süvendada.

Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestumisvõimelised naised

Epilepsia ravi

• Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub.
• Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Teratogeensus ja arenguhäired üsasisesest kokkupuutest

Valproaadiga seotud oht rasedusele Naistel on nii valproaat monoteraapiana kui mitmikravi osana, millesse kuuluvad teised epilepsiaravimid, sageli seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed näitavad suurte kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete riski tõusu seoses valproaadiga nii monoteraapiana kui osana mitmikravist, võrreldes populatsiooniga, kellel ei ole kokkupuudet valproaadiga. Valproaat läbib platsentaarbarjääri nii loomadel kui ka inimestel (vt lõik 5.2).

Kaasasündinud väärarendid üsasisesest kokkupuutest Metaanalüüs (hõlmas nii patsiendiregistreid kui ka kohortuuringuid) näitas, et raseduse ajal valproaadiga monoteraapiat saanud epilepsiaga naiste lastest ligikaudu 11% oli kaasasündinud suur väärarend. See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Suurte kaasasündinud väärarendite risk lastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga mitmikravi osana on suurem kui valproaati mittesisaldava epilepsiavastase mitmikravi korral. Risk sõltub valproaadi annusest monoteraapia korral ning olemasolevatel andmetel ka valproaati sisaldava mitmikravi korral. Annusepiiri, millest väiksema annuse korral riski ei ole, ei ole siiski võimalik kindlaks teha. Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos,

südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad. Üsasisesel kokkupuutel valproaadiga võib tekkida kuulmiskahjustus või kurtus kõrva ja/või nina väärarengute tõttu (teisene toime) ja/või otsese kuulmist kahjustava toime tõttu On kirjeldatud nii ühe- kui ka kahepoolse kurtuse või kuulmislanguse juhte. Ravitulemusi ei olnud kõigi juhtude puhul esitatud. Esitatud ravitulemuste korral enamikul juhtudel paranemist ei toimunud. Üsasisene kokkupuude valproaadiga võib põhjustada silma väärarendeid (k.a koloboomid, mikroftalmia), millest on teatatud koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist. Närvisüsteemi arenguhäired üsasisesest kokkupuutest Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Närvisüsteemi arenguhäirete (k.a autismi) risk on ilmselt annusest sõltuv, kui valproaati kasutatakse monoteraapiana, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Valproaadi manustamisel osana mitmikravist teiste antiepileptiliste ravimitega raseduse ajal oli järglaste närvisüsteemi arenguhäirete risk samuti oluliselt suurenenud, võrreldes üldpopulatsiooniga või ravimata epilepsiaga emadel sündinud lastega. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada. Kui valproaati on manustatud monoteraapiana, on uuringud näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga. Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu. Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid. Olemasolevad andmed populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokkupuutunud lastel on suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu 3-kordne) ja lapseea autismi (ligikaudu 5-kordne) tekkeks võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Olemasolevad andmed teisest populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokkupuutunud lastel on suurem (ligikaudu 1,5-kordne) risk aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku.

Kui naine plaanib rasedust Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel. Rasedad Valproaat on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Raseda toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eluohtlikud lapseootel emale ja lootele. Kui hoolimata valproaadi teadaolevatest ohtudest raseduse ajal ja pärast alternatiivse ravimi hoolikat kaalumist peab rase erandlikel asjaoludel jätkama ravi valproaadiga, on soovitatav:

• kasutada väikseimat toimivat annust ja jagada ööpäevane annus mitmeks väikseks üksikannuseks, mida manustatakse ööpäeva jooksul. Eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme teistele ravimvormidele, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas (vt lõik 4.2).

Kõik rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks. Tuleb rakendada spetsiaalset perinataalset jälgimist, et kindlaks teha neuraaltoru võimalikke defekte või teisi väärarendeid. Folaadi täiendav manustamine enne rasedust võib vähendada neuraaltoru defektide ohtu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad andmed ei viita siiski sellele, et see hoiaks ära sünnidefekte või väärarenguid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga. Rasestumisvõimelised naised

Östrogeeni sisaldavad ravimid Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi juhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Mehed ja potentsiaalne risk neuroloogiliste arenguhäirete tekkeks lastel, kelle isad said ravi valproaadiga 3 kuu jooksul enne lapse eostamist Retrospektiivne vaatlusuuring, milles kasutati kolme Põhjamaa riigi andmeid, viitab sellele, et 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel (vanuses 0…11 aastat) on suurenenud risk neuroloogiliste arenguhäirete tekkeks võrreldes lamotrigiini või levetiratsetaami monoteraapiat saanud meeste lastega, koondatud korrigeeritud riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR) 1,50 (95% CI: 1,09…2,07). Neuroloogiliste arenguhäirete korrigeeritud kumulatiivne risk oli vahemikus 4,0% kuni 5,6% valproaadi rühmas, võrreldes vahemikuga 2,3% kuni 3,2% lamotrigiini/levetiratsetaami koondrühmas.

Teised vaatluspopulatsioonipõhised uuringud ei tõendanud neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski lastel, kes olid sündinud meestel, keda raviti valproaadiga monoteraapiana 3…4 kuud enne viljastamist, võrreldes meestega, keda raviti lamotrigiini või levetiratsetaamiga monoteraapiana.

Erinevused uuringu ülesehituses, sealhulgas segava faktori kontroll ja populatsiooni valik, võivad põhjustada erinevusi uuringu tulemustes. Lisaks viitavad olemasolevad andmed sellele, et täheldatud seost võivad soodustada ka muud tegurid kui valproaadi ekspositsioon, sealhulgas isa põhihaigus. Üldiselt on tõendid neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski kohta 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel.

Ettevaatusabinõuna peavad ravimit määravad arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naispartneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimit määrav arst ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia ravis kogenud eriarstilt. Imetamine Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis, mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8). Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril Saftiga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Fertiilsushäired on mõnikord pöörduvad vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Piiratud arv teatisi viitab sellele, et annuse tugev vähendamine võib parandada fertiilsust. Mõnel juhul puudus siiski teave meeste viljatuse pöörduvuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegeleda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb ligikaudu 20% patsientidest. Levinud kõrvaltoimeteks on kehakaalu tõus ja polütsüstilised munasarjad (≥ 1% kuni < 10%). Raskeid (ja isegi surmaga lõppenud) maksakahjustuse juhte on täheldatud iseäranis lastel, keda on ravitud suurte annustega või kombineerimise korral teiste antiepileptikumidega.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni  1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni  1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni  1/1000); väga harv ( 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv Müelodüsplastiline sündroom.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Trombotsütopeenia, leukopeenia. Aeg-ajalt Verejooks. Harv Makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos. Väga harv Luuüdi kahjustus, fibrinogeeni ja/või hüübivusfaktori VIII kontsentratsiooni

Teadmata Agranulotsütoos. Immuunsüsteemi häired Harv Erütematoosne luupus. Väga harv Allergilised reaktsioonid (vt ka Naha ja nahaaluskoe kahjustused). Teadmata Angioödeem.

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Hüperandrogenism (hirsutism, virilism, akne, mehetüüpi alopeetsia ja/või Harv Hüpotüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüperammoneemia*1, kehakaalu suurenemine (riskitegur polütsüstiliste Harv Hüperinsulineemia, insuliinisarnast kasvufaktorit siduva proteiin I madal sisaldus, Väga harv Hüponatreemia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH). Teadmata Hüpokarnitineemia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Psühhiaatrilised häired Sage Agressiivsus*2, agiteeritus*2, tähelepanuhäired*2. Harv Ärrituvus, hallutsinatsioonid, segasus, ebatavaline käitumine*2, psühhomotoorne

Närvisüsteemi häired Sage Unisus, somnolentsus, treemor, paresteesiad, mäluhäired, nüstagm, pearinglus. Aeg-ajalt Mööduv kooma, osadel juhtudel koos krampide sagenemisega. Harv Peavalu, hüperaktiivsus, spastilisus, ataksia, stuupor*3, kognitiivsed häired, Väga harv Entsefalopaatia*4, ajuatroofiaga seotud dementsus (pöörduv pärast ravi lõpetamist), Teadmata Krambihoogude süvenemine, sedatsioon, letargia*3. Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu), kõrvade kohisemine. Teadmata Kuulmiskadu (pöörduv või pöördumatu).

Vaskulaarsed häired Harv Vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Pleuraefusioon (eosinofiilne).

Seedetrakti häired Väga sage Kõhuvalu, iiveldus, oksendamine. Sage Kõhulahtisus, igemete haigus (põhiliselt igemete hüperplaasia), stomatiit. Harv Pankreatiit, mõnikord surmaga lõppev (vt lõik 4.4), süljeerituse suurenemine. Maksa ja sapiteede häired Sage Maksaensüümide aktiivsuse tõus. Harv Raske maksakahjustus*5, sealhulgas maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Juuste ajutine väljalangemine, juuste pleekimine ja lokkiminek, küünte ja Harv Eksanteem, multiformne erüteem. Väga harv Stevensi-Johnsoni sündroom, Lyell`i sündroom, ravimilööve koos eosinofiilia ja Teadmata Hirsutism (nt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tagajärjel),

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv Rabdomüolüüs (vt lõik 4.4). Teadmata On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja

Neerude ja kuseteede häired Sage Kusepidamatus. Väga harv Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, Teadmata Neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni halvenemine.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage Amenorröa, polütsüstiliste munasarjade sündroom. Harv Düsmenorröa, meeste viljatus (vt lõik 4.6). Teadmata Ebanormaalne spermatogenees (spermatosoidide vähenenud arv ja/või liikuvus).

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv Hüpotermia, tursed.

Uuringud Harv Hüübimisfaktorite langus (vähemalt ühe), kõrvalekalded koagulatsiooni testides (nt Teadmata Omandatud Pelgeri-Hueti anomaalia#. # Omandatud Pelgeri-Hueti anomaaliast on teatatud koos müelodüsplastilise sündroomiga ja ilma.

Orfiril suukaudses lahuses sisalduvad metüülparahüdroksübensoaat ja propüülparahüdroksübensoaat võivad põhjustada ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas hilisreaktsioone. *1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada. Hüperammoneemia korral koos neuroloogiliste sümptomitega võib olla vajalik ammoniaagi ja valproaadi vereplasma sisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).

*2 Neid kõrvaltoimeid on peamiselt täheldatud lastel.

*3 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega, mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse suurendamist.

*4 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste antiepileptikumidega kombineerimisel on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia pole samuti selge.

*5 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus, söögiisu puudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankrese kahjustust. Nimetatud kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).

Lapsed Valproaadi ohutusprofiil lastel on võrreldav selle ohutusprofiiliga täiskasvanutel, kuid mõned kõrvaltoimed on lastel raskemad või neid täheldatakse põhiliselt lastel. Imikutel ja väikelastel, eriti alla 3 aasta vanustel, on eelkõige raske maksakahjustuse tekkimise risk. Eelkõige väikelastel on ka pankreatiidi tekkimise risk. Need riskid vanusega vähenevad (vt lõik 4.4). Psühhiaatrilisi häireid, nagu agressiivsus, agiteeritus, tähelepanuhäire, ebatavaline käitumine, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja õppimishäire, täheldatakse põhiliselt lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral).

Referentsvahemikus (340...700 µmol/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle 100 g/ml. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid

Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame- veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja hüpernatreemiat. Täiskasvanutel ja lastel provotseerib kõrge plasmasisaldus ebaadekvaatseid neuroloogilisi reaktsioone ja muutusi käitumises. Üleannustamise korral võib tekkida hüpernatreemia valproaadi ravimvormides sisalduva naatriumi tõttu.

Üleannustamise ravi Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse intoksikatsiooni korral tehakse 30 minuti jooksul pärast üleannustamist maoloputus ja manustatakse aktiivsütt. Sellisel juhul on vajalik intensiivne meditsiiniline jälgimine.

Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on, eriti laste puhul, soovitatav statsionaarne intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski plasmasisaldusi.

Mõnedel juhtudel on edukalt kasutatud naloksooni.

Kui valproaadi üleannustamine põhjustab hüperammoneemiat, võib ammoniaagi kontsentratsioonide normaliseerimiseks manustada karnitiini intravenoosselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained; rasvhappe derivaadid, ATC-kood: N03AG01.

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus’e või ravimresistentse epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline. Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist peaaegu täielikult ning nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Plasmasisaldus, seondumine plasmavalkudega, jaotuvus Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg sõltub ravimvormist. Orfiril lahuse maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5 ...2 tunni jooksul pärast manustamist. Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja efektiivsuse vahel puudub, ent referentsvahemikuks peetakse tavaliselt väärtusi 340...700 µmol/l. 700 µmol/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga.

Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (teismelistel 0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu (8,5 kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala, millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba (terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Platsenta kaudu ülekandumine (vt lõik 4.6) Valproaat läbib loomadel ja inimestel platsentaarbarjääri.

• Loomadel läbib valproaat platsentaarbarjääri samal määral kui inimestel.
• Mitmes publikatsioonis hinnati inimeste puhul valproaadi kontsentratsiooni nabaväädis sünnituse ajal.

Valproaadi seerumikontsentratsioon nabaväädis, mis vastab loote omale, oli ema kontsentratsiooniga sarnane või veidi kõrgem.

Valproehape eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Biotranformatsioon, eritumine Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi, neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3-ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini. Plasmakliirens, eritumise poolväärtusaeg Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse ensüümindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min). Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise ravi käigus ei muutu.

Üle 10 aasta vanustel lastel ja noorukitel on valproaadi kliirens sarnane täiskasvanutel täheldatud kliirensitega. Alla 10 aasta vanustel lastel sõltub valproaadi süsteemne kliirens vanusest. Vastsündinutel ja kuni 2 kuu vanustel imikutel on valproaadi kliirens väiksem kui täiskasvanutel ning on kõige madalam vahetult pärast sündi. Teaduskirjanduse kohaselt valproaadi poolväärtusaeg alla kahe kuu vanustel imikutel suuresti varieerus, ulatudes 1 tunnist 67 tunnini. 2- kuni 10-aastastel lastel on valproaadi kliirens 50% suurem kui täiskasvanutel.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat, vas deferens’i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge.

Kartsinogeensus, mutageensus Valproaat ei olnud mutageenne bakteritele (Amesi test) või hiire lümfoomi L5178Y rakkudele tümidiini kinaasi lookuses (hiire lümfoomi test) ning ei käivitanud DNA parandamist roti hepatotsüütide esmases kultuuris. Teratogeensete annuste katsetamisel in vivo uuringutes olid tulemused vastuolulised sõltuvalt manustamisviisist. Suukaudsel manustamisel, mis on peamine manustamisviis inimestel, ei põhjustanud valproaat kromosoomaberratsioone roti luuüdis või domineerivat surmavat toimet hiirel. Intraperitoneaalselt manustatud valproaat suurendas DNA ahela katkestuste ja kromosoomkahjustuste määra närilistel. Avaldatud uuringutulemustes on teatatud õdekromatiidide vahetuse statistiliselt olulisest sagenemisest valproaadiga kokkupuutunud epilepsiaga patsientidel võrreldes tervete uuritavatega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Valproaadiga ravitud epilepsiaga patsientide ja ravimata epilepsiaga patsientide võrdlusandmed on siiski vastuolulised. Nende DNA- ja kromosoomileidude kliiniline tähendus ei ole teada. Tavapäraste kartsinogeensusuuringute mittekliinilised andmed ei näidanud kartsinogeensuse ohtu inimestele. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse tõusu.

Reproduktiivtoksilisus Valproaadil oli teratogeenne toime (mitme organsüsteemi väärarengud) hiirtele, rottidele ja küülikutele. On teatatud käitumuslikest häiretest hiirte ja rottide esimese põlvkonna järglastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga. Pärast hiirte esimese järglaspõlvkonna akuutset üsasisest kokkupuudet teratogeensete annustega on täheldatud käitumuslikke muutusi ka teises põlvkonnas ning vähem väljendunult kolmandas põlvkonnas. Nende leidude toimemehhanism ja olulisus inimestele ei ole teada.

Loomkatsed näitavad, et üsasisene kokkupuude valproaadiga põhjustab rottidel ja hiirtel kuulmissüsteemi morfoloogilisi ja funktsionaalseid muutusi.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati täiskasvanud rottidel ja koertel pärast suukaudset manustamist annustes 400 mg/kg ööpäevas ja 150 mg/kg ööpäevas munandite degeneratsiooni/atroofiat või spermatogeneesi kõrvalekaldeid ning munandite kaalu vähenemist, täheldatava kahjuliku toimeta annused munandite leidude puhul on 270 mg/kg ööpäevas täiskasvanud rottidel ja 90 mg/kg ööpäevas täiskasvanud koertel. Ekstrapoleeritud AUC-il põhinevate ohutusmarginaalide võrdlused rottidel ja koertel näitavad, et ohutusmarginaale ei pruugi olla. Noortel rottidel täheldati munandite kaalu vähenemist ainult maksimaalset talutavat annust (240 mg/kg ööpäevas intraperitoneaalselt või intravenoosselt) ületavate annuste korral, ilma kaasnevate histopatoloogiliste muutusteta. Talutavate annuste (kuni 90 mg/kg ööpäevas) manustamisel ei täheldatud mõju isasloomade reproduktiivorganitele. Nende andmete põhjal ei peetud noorloomi munandite leidude suhtes vastuvõtlikumaks kui täiskasvanuid. Munandite leidude tähtsus lastel ei ole teada.

Fertiilsusuuringus ei muutnud valproaat annustes kuni 350 mg/kg ööpäevas isaste rottide reproduktiivsusvõimet. Siiski on meeste viljatust täheldatud inimestel soovimatu toimena (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Hüpromelloos Naatriumsahhariin Naatriumtsüklamaat Trometamool Vesinikkloriidhape (25%) Karmiin (E120) Vanilli lõhna- ja maitseaine Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Suukaudse lahuse manustamise ajal ei ole soovitatav juua gaseeritud jooke, nagu gaseeritud vesi.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Orifirl Saft tuleb ära kasutada 12 nädala jooksul pärast pudeli esmakordset avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 ml merevaik-kollane III tüüpi klaaspudel keeratava lastekindla plastikust (polüetüleen, polüpropüleen) korgiga. 5 ml suusüstal (polüetüleen, polüpropüleen) ja adapter (polüetüleen).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

178797

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24.10.1997 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.03.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026