Näidustus: Mitoksantroon on näidustatud järgmiste haiguste raviks: - metastaatiline rinnanäärmevähk; - mitte-Hodgkini lümfoom; - äge müeloidne leukeemia täiskasvanutel. Kombineeritud raviskeemides on mitoksantroon näidustatud kroonilise müeloidse leukeemia blastse kriisi remissiooni esilekutsumiseks. Mitoksantroon kombinatsioonis kortikosteroididega on näidustatud kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi palliatiivseks raviks (nt valu leevendamiseks).

infusioonilahuse kontsentraat (2mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

ONKOTRONE, 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on ONKOTRONE ja milleks seda kasutatakse

ONKOTRONE sisaldab toimeainet, mida nimetatakse mitoksantrooniks. Mitoksantroon kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antineoplastilisteks ehk kasvajavastasteks aineteks ning ravimite alarühma, mida nimetatakse antratsükliinideks. Mitoksantroon takistab kasvajarakkude kasvamist, mille tagajärjel need lõpuks surevad.

Mitoksantrooni kasutatakse järgmiste haiguste raviks:

• kaugelearenenud (metastaatiline) rinnanäärmevähk; teatud tüüpi lümfisõlmede kasvajad (mitte-Hodgkini lümfoomid); vereloomekoe kasvaja, mille korral luuüdi (käsnjas kude suurtes luudes) toodab liiga palju valgeid vereliblesid (äge müeloidne leukeemia); vereloomesüsteemi kasvaja (krooniline müeloidne leukeemia) staadiumis, kus valgete vereliblede arvu on raske kontrollida (blastne kriis). Selle näidustuse korral kasutatakse mitoksantrooni koos teiste ravimitega; eesnäärmevähi kaugelearenenud staadiumis kasvajast tingitud valu raviks kombinatsioonis kortikosteroididega.

2. Mida on vaja teada enne ONKOTRONE kasutamist

ONKOTRONE’t ei tohi kasutada

• kui te olete toimeaine või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

• kui olete sulfiti suhtes allergiline;
• kui teil on sulfitiallergiaga astma (bronhiaalastma);
• kui imetate last (vt lõik „Rasedus ja imetamine“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Mitoksantrooni tuleb manustada vähiravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all, kuna see ravim on toksiline teie rakkudele (tsütotoksiline aine). Mitoksantrooni tuleb manustada aeglaselt ja vabalt voolava infusioonina veeni.

Mitoksantrooni ei tohi manustada naha alla (subkutaanselt), lihastesse (intramuskulaarselt) või arterisse (intraarteriaalselt). Kui ravimi manustamise ajal lekib mitoksantroon veenist välja ümbritsevatesse kudedesse (ekstravasatsioon), võib see põhjustada tõsiseid kudede kahjustusi.

Mitoksantrooni ei tohi süstida ka aju või seljaaju all olevasse ruumi (intratekaalselt), kuna see võib põhjustada raskeid ja püsivaid kahjustusi. Enne ONKOTRONE’t kasutamist pidage nõu oma arstiga, kui:

• teil on maksaprobleemid;
• teil on neeruprobleemid;
• olete varem mitoksantrooni kasutanud;
• teil on probleeme südamega;
• teile on eelnevalt tehtud rindkere kiiritusravi;
• te kasutate ravimeid, mis mõjutavad südametegevust;
• te olete saanud ravi antratsükliinide või antratseendioonidega (näiteks daunorubitsiin või

doksorubitsiin);

• teil on probleeme luuüdiga või teil on üldine halb tervislik seisund;
• teil on infektsioon. Infektsioonid tuleb enne ravi alustamist mitoksantrooniga välja ravida;
• te plaanite end ravi ajal vaktsineerida või immuniseerida. Vaktsineerimine ja

immuniseerimine ei pruugi toimida, kui seda tehakse mitoksantroonravi ajal või kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist;

• olete rase või kui teie ja teie partner üritate rasestuda;
• te toidate last rinnaga. Enne mitoksantrooni kasutamist peate imetamise lõpetama.

Rääkige koheselt oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil tekivad mitoksantroonravi ajal järgmised sümptomid:

• palavik, infektsioonid, seletamatu verejooks või verevalumid, nõrkus ja väsimus;
• hingeldus (sealhulgas õhupuudus öösel), köha, vedelikupeetus (turse) hüppeliigeses või

jalgades, südamepekslemine (ebaregulaarne südametegevus). See võib ilmneda kas mitokantroonravi ajal või kuid kuni aastaid pärast ravi. Võimalik, et arst peab kohandama teie ravi või peatab ajutiselt või lõplikult mitoksantrooni kasutamise.

Vereanalüüsid enne mitoksantroonravi ja ravi ajal Mitoksantroon võib mõjutada teie vererakkude arvu. Seetõttu määrab arst vereanalüüsi abil vererakkude arvu enne ravi alustamist mitoksantrooniga ja ravi ajal. Teile tehakse vereanalüüse sagedamini, eelkõige selleks, et jälgida vere valgete vereliblede (neutrofiilsete leukotsüütide) arvu:

• kui teil on teatud tüüpi valgete vereliblede (neutrofiilide) arv madal (alla 1500 raku/mm3);
• kui kasutate mitoksantrooni suurtes annustes (>14 mg/m2 ööpäevas, 3 päeva).

Südamefunktsiooni testid enne mitoksantroonravi ja ravi ajal Mitoksantroon võib kahjustada teie südant ja põhjustada südamefunktsiooni halvenemist või raskematel juhtudel südamepuudulikkust. Nende kõrvaltoimete teke on tõenäolisem mitoksantrooni suurtes annustes manustamisel või:

• kui teil on probleeme südamega;
• kui teile on eelnevalt tehtud rindkere kiiritusravi;
• kui te kasutate ravimeid, mis mõjutavad südametegevust;
• kui te olete saanud ravi antratsükliinide või antratseendioonidega (näiteks daunorubitsiin

või doksorubitsiin); Arst teeb teile südamefunktsiooni teste enne mitoksantrooni kasutama hakkamist ja regulaarsete intervallidega ravi ajal. Äge müeloidne leukeemia (ÄML) ja müelodüsplastiline sündroom

Mõned vähivastased ravimid (topoisomeraas II inhibiitorid), sealhulgas mitoksantroon, võivad monoteraapias, kuid eriti kombinatsioonis koos teiste keemiaravi ja/või kiiritusraviga, põhjustada järgmiseid haiguseid:

• valgete vereliblede kasvajat (äge müeloidne leukeemia, ÄML);
• luuüdihäiret, mis põhjustab ebanormaalse kujuga vererakkude moodustamist ja sellest tulenevat leukeemia teket (müelodüsplastiline sündroom).

Uriini ja kudede värvuse muutus Mitoksantroon võib põhjustada 24 tunni jooksul pärast manustamist uriini värvumist sinakasroheliseks. Sinakaks võivad värvuda ka silmavalged, nahk ja küüned.

Kontratseptioon meestel ja naistel Mehed ei tohi last eostada ning peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi lõpetamist. Fertiilses eas naistel tuleb enne igat raviannust teha rasedustest (tulemus peab olema negatiivne) ning nad peavad kasutama ravi ajal ja vähemalt 9 kuud pärast ravi lõppu tõhusat rasestumisvastast vahendit. Kui seda ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui rasestute selle ravimi võtmise ajal, informeerige oma arsti, kuna see ravim võib olla ohtlik lootele.

Viljakus See ravim võib fertiilses eas naistel suurendada mööduva või püsiva menstruatsiooni ärajäämise (amenorröa) riski.

Lapsed ja noorukid Kogemused laste ja noorukite ravis mitoksantrooniga on piiratud. Ärge andke seda ravimit lastele ja alla 18-aastastele noorukitele, kuna selle ravimi ohutus ja toime selles vanuserühmas ei ole teada.

Muud ravimid ja ONKOTRONE Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mitoksantroon manustatuna koos teiste vähiravimitega ja/või kiiritusraviga võib põhjustada teatud tüüpi verevähki (leukeemiat) või luuüdi häiret, mida nimetatakse müelodüsplaasiaks.

Ravimid, mis kasutamisel koos mitoksantrooniga võivad suurendada kõrvaltoimete tekke riski:

• ravimid, mis võivad kahjustada teie südant (nt antratsükliinid);
• ravimid, mis pärsivad vererakkude ja trombotsüütide tootmist luuüdis

(müelosupressiivsed ained);

• ravimid, mis pärsivad teie immuunsussüsteemi (immunosupressandid);
• antivitamiin K;
• topoisomeraas II inhibiitorid (vähiravimite rühm, mille hulka kuulub ka mitoksantroon)

kombinatsioonis muu keemiaravi ja/või kiiritusraviga. Need võivad põhjustada − valgete vereliblede kasvajat (äge müeloidne leukeemia, ÄML); − luuüdi häiret, mis põhjustab ebanormaalse kujuga vererakke ja viib leukeemia tekkele (müelodüsplastiline sündroom).

Küsige oma arstilt või apteekrilt, kui te pole kindel, kas teie ravim on üks ülalnimetatud ravimitest. Neid ravimeid tuleb mitoksantroonravi ajal kasutada ettevaatusega või võib olla vaja neid vältida. Kui kasutate mõnda neist ravimitest, võib arst pidada vajalikuks teile alternatiivse ravimi välja kirjutamist. Te peaksite oma arstile rääkima ka sellest, kui te juba kasutate mitoksantrooni ja teile on

välja kirjutatud uus ravim, mida te ei ole varasemalt samaaegselt mitoksantrooniga võtnud.

Vaktsineerimine ja immuniseerimine ei pruugi mitoksantroonravi ajal ja kolm kuu jooksul pärast ravi lõppu toimida.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Rasedus Mitoksantroon võib kahjustada teie sündimata last. Seetõttu peaksite vältima rasestumist. Kui rasestute mitoksantroonravi ajal, peate sellest viivitamatult oma arstile teatama ja lõpetama ravi. Mehed, kes saavad ravi mitoksantrooniga, peavad nii ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Fertiilses eas naistel tuleb enne igat raviannust teha rasedustest (tulemus peab olema negatiivne) ning kasutama ravi ajal ja vähemalt 9 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Imetamine Mitoksantroon eritub rinnapiima ja see võib teie lapsele põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid. Mitoksantrooni kasutamise ajal ja kuni ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist ei tohi te last rinnaga toita.

Viljakus Mitoksantroon võib suurendada menstruatsiooni ajutise või püsiva puudumise (amenorröa) riski fertiilses eas naistel. Seetõttu peaksite oma raviarstiga rääkima, kui plaanite tulevikus rasestuda (munarakkude külmutamise vajadus). Meeste kohta andmed puuduvad. Kuid isasloomadel on täheldatud siiski munandite kahjustuste esinemist ja vähenenud spermatosoidide arvu.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mitoksantroon mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Selle põhjuseks on ravimi võimalikud kõrvaltoimed nagu segasus või väsimus (vt lõik 4). Kui teil esinevad need kõrvaltoimeid, hoiduge autojuhtimisest ega kasutage masinaid.

ONKOTRONE 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat sisaldab 0,148 mmol naatriumi milliliitris Piiratud soolasisaldusega dieedil olevatel patsientidel soovitatakse olla ettevaatlik.

3. Kuidas ONKOTRONE’t kasutada

Annustamine ja manustamisviis Mitoksantrooni manustatakse teile arsti järelevalve all, kellel on kogemused tsütotoksiliste kemoteraapia ravimite kasutamises. Ravimit tuleb alati enne manustamist lahjendada ja seda manustatakse alati veenisisese infusioonina (veeni). On võimalus, et infusioonivedelik lekib veenist ümbritsevatesse kudedesse, sel juhul infusioon peatatakse ja ravimi manustamisega alustatakse uuesti kasutades teist veeni. Vältige kokkupuudet mitoksantrooniga, eriti naha ja limaskestadel (niisked kehapinnad, nt suu limaskest) ning silmades. Teile sobiva mitoksantrooni annuse otsustab teie arst. Soovitatav annus sõltub teie kehapinnast (m2), mis arvutatakse teie pikkuse ja kehakaalu järgi. Lisaks tehakse teile ravi ajal regulaarselt vereanalüüse. Ravimi annust kohandatakse vastavalt analüüsi tulemustele. Tavaline annus on:

Metastaatiline rinnavähk, mitte-Hodgkini lümfoom Kui mitoksantrooni kasutatakse monoteraapiana: Mitoksantrooni soovitatav algannus on 14 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna ühekordse intravenoosse annusena, mida võib korrata 21-päevase intervalliga, kui teie verenäitajad on taastunud vajalikule tasemele. Madalamat algannust (12 mg/m2 või vähem) soovitatakse kasutada patsientidel, kellel on probleeme luuüdiga, nt eelneva keemiaravi või halva üldise tervisliku seisundi tõttu. Teie arst otsustab, milline on teie järgmine vajalik annus. Kui teie valgevereliblede ja trombotsüütide arv on 21 päeva pärast normaliseerunud, saab tavaliselt järgmisel ravitsüklil jätkata sama annusega.

Kombineeritud ravi (kui mitoksantrooni kasutatakse koos teiste ravimitega): Mitoksantrooni on kasutatud osana kombineeritud ravist. Metastaatilise rinnavähi korral on osutunud tõhusaks mitoksantrooni kombinatsioonid teiste tsütotoksiliste ainetega, sealhulgas tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiili või metotreksaadi ja mitomütsiin C-ga.

Mitoksantrooni on kasutatud ka erinevates kombinatsioonides mitte-Hodgkini lümfoomide korral, kuid andmed on praegu piiratud ja konkreetseid raviskeeme ei saa soovitada.

Kui mitoksantrooni kasutatakse keemiaravis kombineeritult, tuleb mitoksantrooni algannust vähendada 2…4 mg/m2 võrra mitoksantrooni monoteraapia korral soovitatud annusest.

Äge müeloidne leukeemia Kui mitoksantrooni kasutatakse monoteraapiana haiguse retsidiveerumise (taastekkimise) korral: Remissiooni esilekutsumiseks on soovitatav annus 12 mg/m2 kehapinna kohta manustatuna ühekordse intravenoosse annusena ööpäevas, viiel järjestikusel päeval (kokku 60 mg/m2 5 päeva jooksul).

Kombineeritud ravi (kui mitoksantrooni kasutatakse koos teiste ravimitega): Teie arst otsustab, millist annust te vajate. Seda annust võib kohandada, kui:

• ravimi kombinatsioon vähendab valgete ja punaste vereliblede ning trombotsüütide

tootmist teie luuüdis rohkem kui mitoksantrooni monoteraapia;

• teil on tõsiseid maksa- või neeruprobleemid.

Blastse kriisi ravi (kroonilise) müeloidse leukeemia korral Kui mitoksantrooni kasutatakse monoteraapiana haiguse retsidiveerumise (taastekkimise) korral: Soovitatav annus on 10…12 mg/m2 kehapinna kohta manustatuna ühekordse intravenoosse annusena viiel järjestikusel päeval (kokku 50…60 mg/m2).

Kaugelearenenud kastratsiooni suhtes resistentne eesnäärmevähk Mitoksantrooni soovitatav annus on 12…14 mg/m2, mida manustatakse lühikese veenisisese infusioonina iga 21 päeva järel, koos väikeses annuses suukaudsete kortikosteroididega (immuunsussüsteemi pärssivad ravimid). Eakad patsiendid Eakatel patsientidel tuleb manustada soovitatud annustamisvahemiku madalamaid annuseid, võimaliku maksa-, neerude või südamefunktsiooni halvenemise tõttu ning võimalike muude haiguste või teiste ravimite kasutamise tõttu.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on südamekahjustus (müokarditoksilisus) ja müelosupressioon (luuüdi vähenenud aktiivsus). Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised Kui märkate mõnda allpool toodud tõsist kõrvaltoimet, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga: − kui teie nahk muutub väga kahvatuks, tunnete end väsinuna või ilmneb järsk õhupuudus. See võib olla märk punaste vererakkude hulga vähenemisest (aneemia); − kui märkate ebaharilike verevalumite või veritsuste teket, näiteks vere köhimine, oksendamine, veri uriinis või väljaheites (võimalik märk vereliistakute hulga vähenemisest); − kui tekivad hingamisraskused või need süvenevad; − kui tunnete valu rinnus, hingeldust, muutusi südametegevuses (väga kiired või aeglased löögid), vedelikupeetus (tursed) pahkluudes või jalgades (südameprobleemidele viitavad sümptomid); − kui tekib tõsine sügelev lööve (nõgestõbi); jalgade, käte, pahkluude, näo-, huulte- suu- või kõriturse (mis võib põhjustada neelamis- või hingamisraskusi); või kui tunnete, et hakkate minestama, võivad need olla tõsise allergilise reaktsiooni nähud; − kui tekib palavik või infektsioonid.

Teised kõrvaltoimed

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): − infektsioonid; − madal punaste vereliblede arv, mis võib põhjustada väsimus- ja nõrkustunnet ning õhupuudust (aneemia). Võite vajada vereülekannet; − madal valgete vereliblede (neutrofiilide ja leukotsüütide) arv; − iiveldus; − oksendamine; − juuste väljalangemine.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): − vereliistakute (vere hüübimises osalevate vererakkude) madal arv. Võib põhjustada veritsust või verevalumeid; − madal valgete vereliblede (granulotsüütide) arv; − söögiisu puudumine;

− väsimus, nõrkus, energiapuudus; − kongestiivne südamepuudulikkus (seisund, mille korral süda ei jõua enam piisavalt verd pumbata); − südamelihase infarkt; − õhupuudus; − kõhukinnisus; − kõhulahtisus; − suu ja huulte põletik; − palavik.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): − luuüdi vähenenud aktiivsus. Kui olete saanud kemoteraapiat või kiiritusravi, võib

luuüdi aktiivsus olla lühema või pikema aja jooksul vähenenud; − vererakkude ebapiisav tootmine luuüdis (luuüdi puudulikkus); − ebanormaalne valgete vereliblede arv; − tõsine allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon, sh anafülaktiline shokk). Teil võib tekkida tõsine sügelev lööve (nõgestõbi); jalgade, käte, pahkluude, näo-, huulte- suu- või kõriturse (võib põhjustada neelamis- või hingamisraskusi) ning tunne, et hakkate minestama; − ülemiste hingamisteede infektsioonid; − kuseteede infektsioonid; − veremürgitud (sepsis); − infektsioonid, mis tavaliselt ei põhjusta terve immuunsüsteemiga inimestel haigusi (oportunistlikud infektsioonid); − valgete vereliblede kasvaja (äge müeloidne leukeemia (ÄML)); − luuüdi haigus, mis põhjustab ebanormaalsete vererakkude moodustumist, mis viib edasi leukeemia tekkeni (müelodisplastiline sündroom (MDS)); − muutused kehakaalus; − ainevahetushäired (tuumori lüüsi sündroom (massiivne kasvajarakkude lüüs koos kaaliumi, fosfaadi ja nukleiinhapete suure koguse vabanemisega verre)); − ärevus; − segasusseisund; − peavalu; − kipitustunne; − ebaregulaarne või aeglane südamerütm; − kõrvalekalded elektrokardiogrammil; − vasaku vatsakese väljutusmahu vähenemine (väheneb verekogus, mida vasak vatsake suudab edasi pumbata) (sümptomiteta); − verevalumid; − rohke veritsus; − madal vererõhk; − kõhuvalu; − seedetrakti verejooks (maos või soolestikus). Tunnusteks võivad olla must tõrvataoline väljaheide või veritsus soolestiku tühjenemisel, vere või kohvipaksule sarnanevate tükkide oksendamine; − limaskestapõletik; − kõhunäärmepõletik; − maksahäired; − nahapõletikud (erütreem); − küünte kahjustused (nt küünte irdumine, muutused küünte struktuuris); − lööve; − muutused silmavalgete värvuses; − muutused naha värvuses;

− ravimi lekkimine ümbritsevatesse kudedesse (ekstravasatsioon) manustamise ajal: o punetus (erütreem); o turse; o valu; o põletustunne ja/või naha värvuse muutus; o rakkude surm, mis võib vajada surnud rakkude eemaldamist ja naha siirdamist. − kõrvalekalded maksa- ja neerufunktsiooni analüüsides (aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, kreatiniini, karbamiidi ja lämmastiku kontsentratsiooni tõus veres); − neerukahjustus, mis põhjustab turset ja nõrkust (nefropaatia); − uriini värvuse muutus;

− menstruatsiooni puudumine (amenorröa); − tursed; − maitsetundlikkuse muutused.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): − kopsupõletik; − südamelihase kahjustused, mis takistavad korralikult pumpamist (kardiomüopaatia).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstiga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas ONKOTRONE’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale

Hoida temperatuuril kuni +25°C. Mitte lasta külmuda.

Pärast viaali avamist: Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamisel on tõestatud 7 päeva jooksul temperatuuril +25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada, kui avamismeetod ei välista mikroobse saastumise ohtu. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja selle säilitamisaja ja -tingimuste eest.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamisel on tõestatud 4 päeva jooksul temperatuuril +4°C….+25°C.. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja selle säilitamisaja ja -tingimuste eest. Ülejäänud lahus tuleb hävitada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui te märkate mingeid sademeteid või visuaalseid muutusi.

Kasutamata ravim või ravimijäätmed tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida ONKOTRONE sisaldab Toimeaine on mitoksantroon. Tugevus on 2 mg/ml mitoksantrooni. 1 milliliiter infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 2,328 mg mitoksantroonvesinikkloriidi, mis vastab 2 mg mitoksantroonile.Teised koostisosad on: naatriumkloriid, naatriumatsetaat, äädikhape ja süstevesi.

Kuidas ONKOTRONE välja näeb ja pakendi sisu ONKOTRONE on steriilne tumesinine infusioonilahuse kontsentraat, läbipaistvast klaasist viaalides.ONKOTRONE on saadaval järgmistes pakendites:

1 viaal sisaldab 10 mg mitoksantrooni 5 ml-s 1 viaal sisaldab 20 mg mitoksantrooni 10 ml-s 1 viaal sisaldab 25 mg mitoksantrooni 12.5 ml-s 1 viaal sisaldab 30 mg mitoksantrooni 15 ml-s

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja

Müügloa hoidja OÜ Baxter Estonia Põhja pst 25 Tallinn 10415 Eesti

Tootja Simtra Deutschland GmbH Kantstrasse 2 33790 Halle/Westfalen Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ONKOTRONE, 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVANTITATIIVNE JA KVALITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 2,328 mg mitoksantroonvesinikkloriidi, mis vastab 2 mg mitoksantroonile. INN. Mitoxantronum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat. Tumesinine lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mitoksantroon on näidustatud järgmiste haiguste raviks:

• metastaatiline rinnanäärmevähk; mitte-Hodgkini lümfoom; äge müeloidne leukeemia täiskasvanutel (ÄML).

Kombineeritud raviskeemides on mitoksantroon näidustatud kroonilise müeloidse leukeemia blastse kriisi remissiooni esilekutsumiseks.

Mitoksantroon kombinatsioonis kortikosteroididega on näidustatud kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi palliatiivseks raviks (nt valu leevendamiseks).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Mitoksantrooni tuleb manustada tsütotoksiliste kemoteraapia ravimite kasutamises kogemustega arsti järelevalve all. Metastaatiline rinnanäärmevähk, mitte-Hodgkini lümfoom Monoteraapia Mitoksantrooni soovitatav algannus monoteraapia korral on 14 mg/m2 kehapinna kohta ühekordse intravenoosse annusena, mida võib korrata 21 päeva möödudes. Madalamat algannust (12 mg/m² või vähem) soovitatakse patsientidele, kellel on eelneva kiiritus- ja/või keemiaravi tulemusena vähenenud luuüdi reserv või kelle üldine tervislikseisund on nõrk.

Annuse muutmine ja järgmise annuse manustamise aeg tuleb kindlaks määrata kliiniliste näitajate alusel, sõltuvalt müelosupressiooni astmest ja kestusest. Kui valgevereliblede ja trombotsüütide arv on 21 päeva pärast normaliseerunud, võib järgmisel ravitsüklil jätkata sama ravimiannusega.

Järgnev tabel on toodud juhiseks annuse kohandamisel metastaatilise rinnanäärme kasvaja ja mitte-Hodgkini lümfoomi ravis vastavalt hematoloogilistele näitajatele (tavaliselt umbes 10 päeva pärast manustamist).

Leukotsüütide ja trombotsüütide Taastumisaeg Soovitatav annus madalaim arv Leukotsüüte üle 1500 μl ja 21 päeva või vähem Nagu eelnev annus trombotsüüte üle 50 000 μl Leukotsüüte üle 1500 μl ja Üle 21 päeva Oodata normiväärtuste trombotsüüte üle 50 000 μl taastumiseni, seejärel nagu Leukotsüüte alla 1500 μl või Mistahes kestus Pärast taastumist vähendada trombotsüüte alla 50 000 μl annust võrreldes eelmisega Leukotsüüte alla 1000 μl või Mistahes kestus Pärast taastumist vähendada trombotsüüte alla 25 000 μl annust võrreldes eelmisega Kombineeritud ravi Mitoksantrooni on kasutatud kombineeritud raviskeemides. Metastaatilise rinnavähi korral on tõhusaks osutunud mitoksantrooni kasutamine kombineeritult teiste tsütotoksiliste ainetega, sealhulgas tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiili või metotreksaadi ja mitomütsiin C-ga.

Mitoksantrooni on kasutatud ka erinevates kombinatsioonides mitte-Hodgkini lümfoomi raviks, kuigi andmed on praegu piiratud ja konkreetseid raviskeeme ei saa soovitada.

Kombineeritud ravi korral on osutunud efektiivseks mitoksantrooni algannused vahemikus 7…8 kuni 10…12 mg/m2, mis sõltuvad kasutatavast kombinatsioonist ja sagedusest.

Kui mitoksantrooni kasutatakse keemiaravis kombineeritult teise müelosupressandiga, tuleb mitoksantrooni algannust vähendada 2–4 mg/m2 võrra mitoksantrooni monoteraapia korral soovitatud annusest. Nagu toodud üleval olevas tabelis, sõltuvad järgnevad ravitsüklid müelosupressiooni kestusest ja astmest.

Äge müeloidne leukeemia Monoteraapia haiguse retsidiveerumisel Soovitatav annus remissiooni esilekutsumiseks on 12 mg/m2 kehapinna kohta manustatuna ühekordse intravenoosse annusena ööpäevas, viiel järjestikusel päeval (kokku 60 mg/m2). Kliinilised uuringud on näidanud, et patsiendid saavutasid täieliku remissiooni esimese induktsioonravi käigus annusega 12 mg/m2 ööpäevas manustatuna viiel järjestikusel päeval.

Kombineeritud ravi Induktsioonraviks soovitatav mitoksantrooni annus on 12 mg/m2 intravenoosse infusioonina kolmel järjestikusel päeval ja 100 mg/m2 tsütarabiini pideva 24-tunnise infusioonina seitsmel järjestikusel päeval.

Enamik täielikke remissioone ilmnevad tavaliselt pärast esmast induktsioonravi. Mittetäieliku leukeemiavastase ravivastuse korral võib teostada teise induktsioonravi samade ööpäevaste annustega, manustades mitoksantrooni kahel ja tsütarabiini viiel järjestikusel päeval. Kui esimese ravikuuri jooksul tekivad raskekujulised või eluohtlikud mittehematoloogilised kõrvaltoimed, tuleb teist ravikuuri alustada alles pärast nende kõrvaltoimete möödumist. Kahes suures randomiseeritud mitmekeskuselises läbiviidud uuringus kasutatud konsolideeriv ravi koosnes mitoksantrooni intravenoossest infusioonist 12 mg/m2 kahel esimesel päeval ja

tsütarabiini pidevast 24-tunnisest infusioonist 100 mg/m2 viiel järjestikusel päeval. Esimene ravikuur tehti umbes 6 nädalat pärast viimast induktsioonravi, teine ravikuur tehti enamasti 4 nädalat pärast esimest ravikuuri.

Leukeemiavastast toimet ÄML nn päästeravina on näidanud kombinatsioonravi mitoksantrooni (6 mg/m2 intravenoosse boolusena, etoposiidi 80 mg/m2 intravenoosselt ühe tunni jooksul ja tsütarabiini 1 g/m2 intravenoosselt 6 tundi ööpäevas 6 päeva jooksul. Blastse kriisi ravi (kroonilise) müeloidse leukeemia korral Monoteraapia haiguse retsidiveerumisel Soovitatav annus on 10–12 mg/m2 kehapinna kohta, manustatuna ühekordse intravenoosse annusena viiel järjestikusel päeval (kokku 50–60 mg/m2).

Kaugelearenenud kastratsiooni suhtes resistentne eesnäärmevähk Kahe võrdleva uuringu (mitoksantroon koos kortikosteroididega vs ainult kortikosteroidid) andmete alusel, on soovitatav mitoksantrooni annus 12-14 mg/m2 manustatuna lühikese veenisisese infusioonina iga 21 päeva järel kombineeritult koos väikeses annuses suukaudsete kortikosteroididega.

Kumulatiivsete annuste 140 mg/m2 saamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega, oli kasvajalise haigusega patsientidel 2,6% kumulatiivne tõenäosus kliiniliselt väljendunud kongestiivse südamepuudulikkuse tekkeks. Sel põhjusel tuleb patsiente jälgida kardiotoksilisuse suhtes ja südamepuudulikkuse sümptomite osas nii enne ravi alustamist kui ka ravi ajal.

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid Üldiselt tuleb eakate patsientide korral valida ravi alustamisel madalam soovitatud annus, kuna neil esineb suurema tõenäosusega maksa-, neeru- või südamefunktsiooni halvenemist, kaasuvaid haigusi ja samaaegset ravi teiste ravimitega.

Neerufunktsioonihäirega patsiendid Mitoksantrooni ohutus neerukahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Mitoksantrooni tuleb kasutada ettevaatusega.

Maksafunktsioonihäirega patsiendid Mitoksantrooni ohutus maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Maksakahjustusega patsiendid võivad vajada annuse kohandamist, kuna maksapuudulikkus vähendab mitoksantrooni kliirensit. Piisavad andmed annuse kohandamise soovituste andmiseks puuduvad. Laboratoorsete analüüside põhjal ei saa prognoosida toimeaine kliirensit ega annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Puuduvad piisavad andmed mitoksantrooni kasutamise kohta lastel. Manustamisviis Mitoksantrooni tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina.

Mitoksantrooni tuleb manustada intravenoosse infusioonina eelistatult suurde veeni, süstides lahust aeglaselt (mitte vähem kui 3…5 minuti jooksul) vabalt voolavasse veenisisesesse infusioonilahusesse, milleks on isotooniline soolalahus või 5% glükoosilahus. Võimaluse korral vältige veene, mis asuvad liigeste läheduses või kahjustunud veenoosse- või lümfisüsteemi häirega jäsemetes.

Mitoksantrooni võib manustada ka lühiajalise infusioonina (15…30 minutit), lahjendatuna 50- 100 ml isotoonilises soolalahuses või 5% glükoosilahuses.

Mitoksantrooni ei tohi manustada subkutaanselt, intramuskulaarselt ega arteriaalselt. Kui manustamise ajal toimub ekstravasatsioon, võib see põhjustada tõsiseid lokaalseid kudede kahjustusi. Ravimit ei tohi manustada ka intratekaalselt. Kui ilmnevad ekstravasatsiooni tunnused või sümptomid, sealhulgas põletustunne, valu, kihelus, erüteem, turse, sinakas värvus või haavandid, tuleb manustamine kohe lõpetada (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine, sealhulgas sulfitite suhtes, mis võivad tekkida mitoksantrooni tootmise käigus.

Mitoksantrooni kasutamine on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.4 ja 4.6)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ettevaatusabinõud enne ravimi käitlemist või manustamist Mitoksantrooni tuleb süstida aeglaselt vabalt voolavasse intravenoossesse infusiooni. Mitoksantrooni ei tohi manustada subkutaanselt, intramuskulaarselt ega arteriaalselt. Arteriaalse manustamise järgselt on teatatud lokaalsest neuropaatiast, mis on mõnel juhul osutunud pöördumatuks. Kui manustamise ajal toimub ekstravasatsioon, võib see kaasa tuua tõsiseid lokaalseid kudede kahjustusi. Praeguseks on teatatud ainult üksikutest rasketest lokaalsetest ekstravasatsioonist põhjustatud reaktsioonide (nekroosi) juhtumitest. Mitoksantrooni ei tohi manustada intratekaalselt. Intratekaalne manustamine võib põhjustada püsivate tagajärgedega raskeid kahjustusi. Pärast intratekaalset süstimist on teatatud nii tsentraalsest kui ka perifeersest neuropaatiast ja neurotoksilisusest. On olnud teateid krambihoogudest, mis on viinud patsiendi koomasse, rasketest neuroloogilistest tüsistustest ning halvatusest koos soole- ja põiefunktsiooni häiretega.

Südametalitlus Müokardi toksilisus, mis avaldub kõige raskemal kujul potentsiaalselt pöördumatu ja fataalse kongestiivse südamepuudulikkusena, võib ilmneda kas mitoksantroonravi ajal või kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu. Risk suureneb kumulatiivse annuse suurenemisega. Kasvajalise haigusega patsientidel oli mitoksantrooni kumulatiivse annuse 140 mg/m2 kasutamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega 2,6% kumulatiivne tõenäosus kliiniliselt väljandunud kongestiivse südamepuudulikkuse tekkeks. Võrdlevates onkoloogilistes uuringutes oli sellise annuse korral mõõduka või raske vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (left- ventricular ejection fraction, LVEF) vähenemise tekke üldkumulatiivne tõenäosus 13%. Äge või latentne kardiovaskulaarne haigus, eelnev või samaaegne mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, eelnev ravi teiste antratsükliinide või antratseedioonidega või teiste kardiotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine võib suurendada kardiotoksilisuse riski. Enne mitoksantroonravi algannuse manustamist vähihaigetele on soovitatav hinnata vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiliselt või tasakaalulise radionukliidarteriograafiaga (multiple- gated acquisition, MUGA). Ravi ajal tuleb kasvajalise haigusega patsientidel südamefunktsiooni hoolikalt jälgida. LVEF-i on soovitatav hinnta regulaarselt ja/või juhul, kui ilmnevad südamepuudulikkuse sümptomid. Kardiotoksilisus võib tekkida mistahes hetkel mitoksantroonravi käigus ning risk suureneb kumulatiivse annuse kasvades. Kardiotoksilisus võib ilmneda ka väiksemate mitoksantrooni kumulatiivsete annuste kasutamisel, sõltumata kas riskifaktorid esinevad või mitte.

Võimalike kardiaalsete kõrvaltoimete tekkimise riski tõttu patsientidel, keda on varem ravitud daunorubitsiini või doksorubitsiiniga, tuleb enne mitoksantroonravi alustamist hinnata riski-kasu suhet.

Mitoksantroonravi saavatel ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel võib vahetevahel esineda äge kongestiivne südamepuudulikkus. Müelosupressioon Mitoksantroonraviga peab kaasnema patsiendi ning tema hematoloogiliste ja keemiliste laboratoorsete näitajate hoolikas ja sagedane jälgimine. Enne mitoksantroonravi alustamist, 10 päeva pärast annuse manustamist ja enne igat järgmist infusiooni ning juhul, kui ilmnevad infektsiooni nähud ja sümptomid, tuleb patsiendile teha täielik vereanalüüs (sh määrata trombotsüütide arv). Patsiente tuleb teavitada riskidest, ägeda leukeemia nähtudest ja sümptomitest ning nende ilmnemisel pöörduda arsti vastuvõtule, isegi kui möödunud on viis aastat.

Halva üldise tervisliku seisundiga, eelneva keemiaravi ja/või kiiritusraviga patsientidel võib müelosupressioon olla raskekujulisem ja pikaajalisem.

Reeglina ei tohi mitoksantroonravi läbi viia, kui patsiendi algne neutrofiilide arv on väiksem kui 1500 rakku/mm3 (va. ägeda müeloidse leukeemia ravi korral). Kõikidel mitoksantrooni saavatel patsientidel on soovitatav sage perifeersete vererakkude arvu jälgimine, et hinnata luuüdi supressiooni (eelkõige neutropeenia) tekkeriski, mis võib osutuda raskekujuliseks ja põhjustada infektsioonide tekkimist.

Mitoksantrooni manustamisel suurtes annustes (>14 mg/m2 päevas, 3 päeva) kasutamisel, mis on näidustatud leukeemia raviks, võib tekkida raskekujuline müelosupressioon.

Enne konsolideeriva raviga alustamist (kui seda ravi kasutatakse) tuleb erilist tähelepanu pöörata hematoloogilise seisundi täielikule taastumisele ning patsiente tuleb selle faasi ajal hoolikalt jälgida. Mis tahes annuses manustatud mitoksantroon võib põhjustada müelosupressiooni.

Sekundaarne äge müeloidne leukeemia ja müelodüsplastiline sündroom Topoisomeraas II inhibiitoreid, sealhulgas mitoksantrooni, kui seda kasutatakse monoteraapias või eriti samaaegselt koos teiste kasvajavastaste ravimite ja/või kiiritusraviga, on seostatud ägeda müeloidse leukeemia või müelodüsplastilise sündroomi tekkega. Sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate tekke ohu tõttu tuleb enne ravi alustamist hinnata mitoksantroonravi riski-kasu suhet.

Mitte-metastaatiline rinnavähk Kuna puuduvad piisavad andmed rinnavähi adjuvantravi efektiivsuse kohta ja arvestades suurenenud leukeemia riski, võib mitoksantrooni kasutada ainult metastaatilise rinnavähi korral. Infektsioonid Patsientidel, kes saavad immunosupressiivseid aineid nagu mitoksantroon, on immunoloogiline vastus infektsioonidele vähenenud. Süsteemset infektsioonravi tuleb teostada samaaegselt mitoksantroonraviga või vahetult enne selle alustamist.

Vaktsineerimine Immuniseerimine elusate viirusvaktsiinidega (nt kollapalavikuvaktsiin) mitoksantroonravi ajal suurendab vähenenud immuunokompetentsusega patsientidel infektsiooniriski ja põhjustab muid kõrvalnähte nagu vaccinia gangrenosa ja generaliseerunud vaccinia. Seetõttu ei tohiks elusvaktsiine ravi ajal manustada. Pärast keemiaravi lõpetamist on soovitatav viiruse

elusavaktsiine kasutada ettevaatusega ja vaktsineerida mitte varem kui 3 kuud pärast keemiaravi viimast annust (vt lõik 4.5).

Kontratseptsioon meestel ja naistel Mitoksantroon on genotoksiline ja seda peetakse inimesele potentsiaalseks teratogeeniks. Seetõttu tuleb mitoksantrooniga ravitavatel meestel soovitada last mitte eostada ning kasutada rasestumisvastseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist. Fertiilses eas naistel peab enne igat raviannust tegema rasedustesti (mille tulemus peab olema negatiivne) ning nad peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt 9 kuu jooksul pärast ravi lõppemist tõhusat rasestumisvastast meetodit. Imetamine Mitoksantroon on rinnapiimas tuvastatav kuni ühe kuu jooksul pärast viimast manustamist. Kuna mitoksantroon võib imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, on imetamine ravi ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja see tuleb enne ravi alustamist katkestada.

Viljakus Fertiilses eas naisi tuleb teavitada mööduva või püsiva amenorröa suurenenud riskist (vt lõik 4.6).

Mutageensus ja kantserogeensus Mitoksantroon on mutageenne bakterite ja imetajate testsüsteemides, kuid ka in vivo rottidel. Loomkatsetes oli mitoksantroon soovitatud kliinilisest annusest väiksemate annuste korral kantserogeenne. Seetõttu võib mitoksantroon olla kantserogeenne ka inimesele.

Tuumori lüüsi sündroom Mitoksantrooni kasutamisel on teatatud tuumori lüüsi sündroomi juhtudest. Seetõttu tuleb jälgida kusihappe, elektrolüütide ja karbamiidi sisaldust.

Uriini ja kudede värvimuutus Mitoksantroon võib põhjustada 24 tunni jooksul pärast manustamist uriini värvumist sinakasroheliseks, seega tuleb patsiente sellest informeerida. Sinakalt võivad värvuda ka silmavalged, nahk ja küüned.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitoksantroonravi kombineerimine potentsiaalsete kardiotoksiliste ravimitega (nt antratsükliinid) suurendab kardiotoksilisuse riski.

Topoisomeraas II inhibiitorite (sh mitoksantroon) kasutamist samaaegselt koos teiste kasvajavastaste ravimite ja/või kiiritusraviga (kombineeritud ravi), on seostatud ägeda müeloidse leukeemia (ÄML) või müelodüsplastilise sündroomi tekkega (vt lõik 4.8).

Mitoksantroon põhjustab müelosupressiooni. Müelosupressioon võib süveneda, kui mitoksantroonravi kombineeritakse mõne teise müelosupressiivse ravimiga (näiteks rinnavähi ravis kasutatavad ravimid). Mitoksantroonravi kombineerimine teiste immunosupressiivsete ainetega võib suurendada ülemäärase immunodepressiooni ja lümfoproliferatiivse sündroomi tekkimise riski.

Immuniseerimine elusate viirusvaktsiinidega (nt kollapalavikuvaktsiin) mitoksantroonravi ajal suurendab vähenenud immuunkompetentsusega patsientidel infektsiooniriski ja põhjustab muid kõrvalnähte nagu vaccinia gangrenosa ja generaliseerunud vaccinia riski. Seetõttu ei tohiks elusvaktsiine ravi ajal manustada. Pärast keemiaravi lõpetamist on soovitatav viiruse elusvaktsiine kasutada ettevaatusega ja vaktsineerida mitte varem kui 3 kuud pärast keemiaravi viimast annust (vt lõik 4.4).

Vitamiin K antagonistide ja tsütotoksiliste ainete kombinatsioonide kasutamine võib suurendada veritsuste tekkeriski. Suukaudset antikoagulantravi saavatel patsientidel tuleb mitoksantroonravi alustamisel ja lõpetamisel hoolikalt jälgida protrombiiniaja suhet või INR-i, samaaegse ravi ajal tuleb seda sagedamini jälgida. Antikoagulatsiooni soovitud taseme säilitamiseks võib osutuda vajalikuks antikoagulandi annuse kohandamine. In vitro on näidatud, et mitoksantroon on BCRP transportervalgu substraat. BCRP transporteri inhibiitorid (nt eltrombopaag, gefitiniib) võivad põhjustada mitoksantrooni suurenenud biosaadavust. De novo ägeda müeloidse leukeemiaga lastel läbi viidud farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne ravi tsüklosporiiniga mitoksantrooni kliirensi vähenemist 42%. BCRP transporteri indutseerijad võivad potentsiaalselt vähendada ekspositsiooni mitoksantroonile.

Mitoksantroon ja selle metaboliidid erituvad sapi ja uriiniga, kuid ei ole teada, kas metaboolsed või eritumise teed on küllastunud, inhibeeritavad või indutseeritavad, või kas mitoksantroon ja selle metaboliidid läbivad enterohepaatilise tsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Mitoksantroon on genotoksiline ja seda peetakse inimesele potentsiaalseks teratogeeniks. Seetõttu tuleb mitoksantrooniga ravitavatel meestel soovitada last mitte eostada ning kasutada rasestumisvastseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppemist. Fertiilses eas naistel peab enne igat raviannust tegema rasedustesti (mille tulemus peab olema negatiivne) ning nad peavad kasutama ravi ajal ning vähemalt 9 kuud pärast ravi lõppemist tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Andmed mitoksantrooni kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsetes ei olnud mitoksantroon inimeste plasmakontsentratsioonidest väiksemate puhul teratogeenne, kuid põhjustas reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Mitoksantrooni peetakse inimesele potentsiaalseks teratogeeniks selle toimemehhanismi ja teiste sarnaste ainetega leitud arengule avaldatud toimete tõttu. Mitoksantrooni ei tohi kasutada raseduse ajal, eriti raseduse esimesel trimestril. Igal üksikul juhul peab ravist saadav kasu ületama võimaliku riski lootele. Kui mitoksantrooni kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub mitoksantroonravi ajal, tuleb patsienti informeerida võimalikust riskist lootele ning tagada geneetiline konsultatsioon.

Imetamine Mitoksantroon eritub rinnapiima ning on tuvastatav kuni üks kuu pärast viimast manustamist. Kuna mitoksantroon võib imikutel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, on imetamine ravi ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja see tuleb enne ravi alustamist katkestada.

Fertiilsus Fertiilses eas naisi tuleb teavitada mööduva või püsiva amenorröa suurenenud riskist ja seetõttu tuleb enne ravi kaaluda sugurakkude säilitamise võimalust. Meeste kohta andmed puuduvad, kuid loomadel täheldati munandite tubulaarset atroofiat ja vähenenud seemnerakkude arvu (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mitoksantroon mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mitoksantroonravi manustamise järgselt võivad esineda segasus ja väsimus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Mitoksantrooni kõige tõsisemad kõrvaltoimed on müokarditoksilisus ja müelosupressioon. Mitoksantrooni kõige levinumad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui ühel patsiendil kümnest (≥1/10)) on aneemia, leukopeenia, neutropeenia, infektsioonid, amenorröa, alopeetsia, iiveldus ja oksendamine.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolev tabel põhineb kliinilistest uuringutest ja spontaansetest teatistest saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb järgmisel skaalal: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Infektsioonid (sealhulgas surmaga lõppenud) Aeg-ajalt Kuseteede infektsioonid Harv Pneumoonia Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt Äge müeloidne leukeemia Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia Sage Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Müelosupressioon Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Anafülaksia / anafülaktoidsed reaktsioonid (sh Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Anoreksia Aeg-ajalt Kaalu kõikumine *Äge T- ja B-lümfoblastne leukeemia ja mitte-Hodgkini lümfoomid on kõige sagedamini seotud tuumori lüüsi sündroomiga. Närvisüsteemi häired Sage Letargia Aeg-ajalt Ärevus Silma kahjustused Aeg-ajalt Skleera värvumine Südame häired Sage Kongestiivne südamepuudulikkus

Aeg-ajalt Arütmia Harv Kardiomüopaatia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kontusioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Sage Kõhukinnisus Aeg-ajalt Kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatotoksilisus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Aeg-ajalt Erüteem Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Suurenenud kreatiniini sisaldus seerumis Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Amenorröa Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Nõrkus Aeg-ajalt Turse *Teatatud on ekstravasatsioonist infusioonikohas, mis võib põhjustada erüteemi, turset, valu, põletustunnet ja/või naha sinakaks värvumist. Ekstravasatsiooni tagajärjel võib tekkida kudede nekroos, mille võib vajada kahjustunud koe eemaldamist ja nahasiirdamist. On teatatud ka flebiidi esinemisest infusioonikohas. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müokarditoksilisus, mis avaldub kõige raskemal kujul potentsiaalselt pöördumatu ja fataalse kongestiivse südamepuudulikkusena, võib ilmneda kas mitoksantroonravi ajal või kuid kuni aastaid pärast ravi lõppu. Risk suureneb kumulatiivsete annuse suurenemisega. Kasvajalise haigusega patsientidel oli kumulatiivsete annuste 140 mg/m2 kasutamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega 2,6% kumulatiivne tõenäosus kliiniliselt väljendunud kongestiivse südamepuudulikkuse tekkimiseks. Müelosupressioon on mitoksantrooni annust piirav kõrvaltoime. Müelosupressioon võib olla raskekujulisem ja pikemaajalisem patsientidel, kes on varem saanud keemia- või kiiritusravi. Ägeda leukeemia patsientidega läbiviidud kliinilises uuringus esines müelosupressioon kõigil patsientidel, keda raviti mitoksantrooniga. 80-l uuringusse kaasatud patsiendil olid madalaimad leukotsüütide ja trombotsüütide arvu mediaanväärtused vastavalt 400/µl (WHO 4. aste) ja 9500/µl (WHO 4. aste). Hematoloogilist toksilisust on ägeda leukeemia korral raske hinnata, kuna luuüdi depressiooni traditsioonilisi näitajaid (näiteks leukotsüütide ja trombotsüütide arv) on luuüdi siirdamise tulemusena leukeemilistest rakkudest raske eristada.

Lapsed Mitoksantroonravi ei ole lastele soovitatav, kuna ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mitoksantrooni üleannustamise korral ei ole spetsiifilist antidooti. Teatatud on tahtmatust üleannustamise juhtumitest. Neli patsienti, kes said ühe boolussüstina 140…180 mg/m2, surid raske leukopeeniaga kaasneva infektsiooni tagajärjel. Pikaajalise raske müelosupressiooni korral võib osutuda vajalikuks hematoloogiline abi ja antimikroobne ravi.

Ehkki raske neerupuudulikkusega patsiente ei ole uuritud, seondub mitoksantroon ulatuslikult kudedega ja on ebatõenäoline, et peritoneaal- või hemodialüüs vähendaks ravimi toimet või toksilisust.

Sõltuvalt manustatavast annusest ja patsiendi füüsilisest seisundist võib esineda vereloome, seedetrakti, maksa või neerude toksilisust. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav.

5. FARAMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, antratsükliinid ja sarnased ained ATC- kood: L01DB07

Toimemehhanism Mitoksantroon on DNA-reaktiivne aine, mis interkaleerub desoksüribonukleiinhappe (DNA) molekuliga läbi vesiniksideme, põhjustades ristsidemete teket ja ahela katkeid. Mitoksantroon häirib ka ribonukleiinhappe (RNA) sünteesi ja on tugev topoisomeraas II inhibiitor - ensüüm, mis vastutab kahjustatud DNA lahtikeerdumise ja parandamise eest. Mitoksantroonil on tsütotoksiline toime nii proliferatiivatele kui ka mitteproliferatiivse inimrakkudesse, mis näitab mittespetsiifilisust rakutsükli faasi suhtes ning aktiivsust kiirelt prolifeeruvate ning aeglaselt

kasvavate kasvajate suhtes. Mitoksantroon blokeerib rakutsükli G -faasis, põhjustades rakulise RNA suurenemist ja polüploidsuse teket. In vitro on näidatud, et mitoksantroon pärsib B-rakkude, T-rakkude ja makrofaagide proliferatsiooni, takistab antigeeni esitlemist ning mõjutab ka gamma-interferooni, tuumori nekroosifaktorit alfa ja interleukiin-2 sekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Mitoksantroon (sünteetiline antratseendioonderivaat) on tsütotoksiline antineoplastiline aine. Selle terapeutilist efektiivsust on kirjeldatud mitmete pahaloomuliste kasvajate korral.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus On näidatud, et ravi mitoksantrooni annustega 12…14 mg/m² on efektiivne mitmete kasvajaliste haiguste ravis. Seda annust manustatakse 21-päevaste tsüklitena ÄML-i induktsioonraviks kolmel järjestikusel päeval ja konsolideerivaks raviks kahel päeval. Mitoksantrooni kasutatakse monoteraapias või kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimite või kortikosteroididega. Mitoksantroon kombinatsioonis teiste tsütostaatiliste toimeainetega on efektiivne metastaatilise rinnavähi ravis, sealhulgas nendel patsientidel, kellel antratsükliini sisaldav adjuvantravi ebaõnnestus.

Mitoksantroon kombinatsioonis kortikosteroididega parandab kaugelearenenud kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientide valu kontrolli ja elukvaliteeti, kuid ei paranda üldist elulemust.

Ravimata ÄML täiskasvanud patsientidele on mitoksantroonravi kombinatsioonis tsütarabiiniga esmaseks induktsioonravi remissiooni esilekutsumiseks vähemalt sama efektiivne kui daunorubitsiini kombinatsioonid. Mitoksantroon monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütostaatiliste ravimitega näitab objektiivset ravivastust mitut tüüpi mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel. Mitoksantrooni pikaajalist kasulikkust piirab vähil tekkiv resistentsus, mis võib viimaseks ravivõimaluseks jätmisel lõppeda surmaga.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Mitoksantrooni farmakokineetikat pärast ühekordse annuse intravenoosset manustamist patsientidele saab iseloomustada kolmeosalise mudeliga. Patsientidel, kellele manustati 15…90 mg/m2, on annuse ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) vahel lineaarne seos. Kui mitoksantrooni manustati kas iga päev viie päeva jooksul või ühekordse annusena iga kolme nädala järel, ei toimunud plasmas toimeaine kuhjumist.

Jaotumine Jaotumine kudedesse on ulatuslik: püsiv jaotusruumala ületab 1000 l/m2. Kontsentratsioon plasmas väheneb kiiresti esimese kahe tunni jooksul ja seejärel vähenemine aeglustub. Mitoksantroon on plasmavalkudega seondunud 78% ulatuses. Seondunud fraktsioon ei sõltu kontsentratsioonist ja seda ei mõjuta fenütoiini, doksorubitsiini, metotreksaadi, prednisooni, prednisolooni, hepariini või aspiriini olemasolu. Mitoksantroon ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Jaotumine munanditesse on suhteliselt madal. Biotransformatsioon ja eritumine

Mitoksantrooni metaboliseerumine ei ole lõpuni selge. Mitoksantroon eritub muutumatul kujul või inaktiivsete metaboliitidena aeglaselt uriini ja roojaga. Inimuuringutes leiti, et 5-päevase perioodi jooksul pärast ravimi manustamist, eritus uriini ja roojaga vastavalt ainult 10% ja 18% annusest. 65% uriiniga eritunud kogusest oli muutumatu toimeaine. Ülejäänud 35% koosnes monokarboksüül- ja dikarboksüülhappe derivaatidest ning nende glükuroniidkonjugaatidest.

Enamus eliminatsioonifaasi poolväärtusajad jäävad vahemikku 10…40 tundi, kuid mitu autorit on täheldanud palju pikemaid väärtusi vahemikus 7–12 päeva. Erinevused hinnangutes võivad olla tingitud andmete hilisest kättesaadavusest pärast annustamist, nende hindamisest ja analüüsi tundlikkusest. Eripopulatsioonid Maksakahjustus võib vähendada mitoksantrooni kliirensit. Eakate ja noorte täiskasvanud patsientide vahel ei näi mitoksantrooni farmakokineetikas olulisi erinevusi olevat. Soo, rassi ja neerukahjustuse mõju mitoksantrooni farmakokineetikale ei ole teada. Mitoksantrooni farmakokineetika lastel ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üksik- ja korduvtoksilisuse uuringuid on viidud läbi hiirte, rottide, koerte, küülikute ja ahvidega. Toksilisuse peamiseks sihtmärgiks oli hematopoeetiline süsteem, põhjustades müelosupressiooni. Lisaks oli haaratud süda, neerud, seedetrakt ja munandid. Täheldati munandite seemnetorukeste atroofiat ja vähenenud seemnerakkude arvu.

Mitoksantroon oli mutageenne ja klastogeenne kõigis in vitro testsüsteemides ja in vivo katsetes rottidel. Kantserogeenset toimet täheldati rottidel ja isastel hiirtel. Tiinete rottide ravi tiinuse organogeneesi perioodil seostati loote kasvu aeglustumisega annustes, mis olid >0,01 korda suuremad kui inimestel soovitatav annus mg/m2 kohta. Tiinete küülikute ravi puhul organogeneesi ajal, täheldati enneaegsete sünnituste suurenenud esinemissagedust annuste kasutamisel, mis olid >0,01 korda suuremad kui inimesel soovitatud annus mg/m2 kohta. Nendes uuringutes teratogeenset toimet ei täheldatud, kuid maksimaalsed testitud annused olid inimesele soovitatud annusest palju madalamad (vastavalt 0,02 ja 0,05 korda rottidel ja küülikutel, mg/m2 põhjal). Rottide kahe põlvkonna uuringus ei täheldatud mõju poegade arengule ega viljakusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid, naatriumatsetaat, äädikhape, süstevesi.

6.2 Sobimatus

Mitoksantrooni infusioonilahust ei tohi kokku segada teiste ravimitega infusioonilahuses ega süstlas. Mitoksantrooni ei tohi manustada teiste ravimitega sama intravenoosse liini kaudu. Mitoksantrooni infusioonilahust ei tohi segada hepariini, astreonaami, piperatsilliini/tazobaktaami, propofooli, hüdrokortisooni ja paklitakseeliga, kuna võib tekkida sadestus.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

Infusioonilahuse kontsentraati sisaldava viaali avamine: Vajadusel võib mitoksantrooni infusioonilahuse kontsentraati väikeste kogustena kasutada maksimaalselt 7 päeva jooksul pärast avamist toatemperatuuril, tingimustel kui viaali avamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 7 päeva jooksul temperatuuril kuni +25 °C, kui avamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui infusioonilahuse kontsentraadi viaali hoitakse alles pärast avamist, vastutab hoidmisperioodi ja tingimuste eest kasutaja. Viaali võib hoida temperatuuril kuni +25 °C ja kuni 7 päeva. Mitoksantrooni sisaldav infusioonilahus: Valmis infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 päeva jooksul temperatuuril +4 °C...+25 °C, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Pärast seda tuleb kasutamisvalmis infusioonilahuse jäägid ära visata. Mikrobioloogilise saastuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab kasutaja selle säilitamisaja ja -tingimuste eest.

6.4 Säilitamise eritingimused

ONKOTRONE avatud viaali ja mitoksantrooni sisaldavat kasutamisvalmis lahust ei tohi säilitada temperatuuril üle +25º C. Lahus ei tohi külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Sisepakend on läbipaistvast DIN-ISO klaasist. Bromobutüülkummist kork.

1 viaal sisaldab 10 mg mitoksantrooni 5 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis. 1 viaal sisaldab 20 mg mitoksantrooni 10 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis. 1 viaal sisaldab 25 mg mitoksantrooni 12,5 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis. 1 viaal sisaldab 30 mg mitoksantrooni 15 ml-s infusioonilahuse kontsentraadis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kõige otstarbekam on ONKOTRONE-t manustada aeglase intravenoosse infusioonina. Kandelahusena võib kasutada isotoonilist naatriumkloriidilahust või 5%-list glükoosilahust.

ONKOTRONE-t võib manustada ka lühiajalise infusioonina (kestus 15…30 minutit). Vajalik ravimiannus tuleb lahustada 50…100 ml-s kandelahuses.

Mitoksantrooni sisaldavaid lahuseid tuleb koguda vanadest ravimitest eraldi ja visata mürgiste jäätmete jaoks ettenähtud prügikasti. Tühjad viaalid kogutakse ja visatakse minema sarnaselt. Protseduuri ette valmistades, ravimit manustades, ravimiga kokku puutunud materjale hävitades ja ravimiga kokku puutunud esemeid puhastades tuleb alati kanda kindaid ja kaitseprille. Kui ravimiga on kokku puutunud silmad, nahk või limaskest, tuleb kokku puutunud ala koheselt pesta veega.

Esemeid, mis on mitoksantrooni sisaldavate lahustega kokku puutunud, võib puhastada suspensiooniga, milles on 5,5 kaaluosa kaltsiumhüpokloritit lahustatud 13-s osas vees. Seejärel tuleb esemeid hoolikalt loputada. Esemeid, mille sisemuse mürgitustamiseks kasutati kaltsiumhüpokloritit, tohib mitoksantroon-lahuste anumatena uuesti kasutada alles siis, kui neid on kõigepealt loputatud lahjendatud äädikhappega ja seejärel mitu korda rohke veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

OÜ Baxter Estonia Põhja pst 25 Tallinn 10415 Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

343301

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.03.2001 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2024