RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Omjjara 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Omjjara 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Omjjara 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg momelotiniibile.

Teadolevat toimet omav abiaine

50,8 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

Omjjara 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg momelotiniibile.

Teadolevat toimet omav abiaine

76,1 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

Omjjara 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg momelotiniibile.

Teadolevat toimet omav abiaine

101,5 mg laktoosmonohüdraati tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Omjjara 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunid ümmargused tabletid läbimõõduga ligikaudu 8,7 mm, mille ühel küljel on pimetrükis allajoonitud „M“ ja teisel küljel „100“.

Omjjara 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruunid kolmnurgakujulised tabletid mõõtmetega ligikaudu 10,5 x 10,9 mm, mille ühel küljel on pimetrükis allajoonitud „M“ ja teisel küljel „150“.

Omjjara 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunid kapslikujulised tabletid mõõtmetega ligikaudu 7,3 x 15,4 mm, mille ühel küljel on pimetrükis allajoonitud „M“ ja teisel küljel „200“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Omjjara on näidustatud haigusest tingitud põrna suurenemise või sümptomite raviks mõõduka kuni raske aneemiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on primaarne müelofibroos, tõelise polütsüteemia (polycythaemia vera) järgne müelofibroos või essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos ning keda ei ole ravitud Janus-kinaasi (JAK) inhibiitoritega või on ravitud ruksolitiniibiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arst.

Annustamine

Omjjarat ei tohi kasutada kombinatsioonis teiste JAK-inhibiitoritega.

Soovitatav annus on 200 mg üks kord ööpäevas.

Täisverepilti ja maksafunktsiooni tuleb kontrollida enne ravi alustamist, regulaarselt ravi ajal ja vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4).

Annuse muutmine Annuse muutmist tuleb kaaluda hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete tekkimisel (tabel 1).

Tabel 1. Annuse muutmine kõrvaltoimete korral

Trombotsütopeenia Ravieelne Annuse muutminea trombotsüütide arv ≥ 100 × 109/l 20 × 109/l kuni Vähendada viimast kasutatud ööpäevast annust 50 mg ≥ 50 × 109/l kuni < 20 × 109/l Katkestada ravi, kuni trombotsüütide arv on taastunud < 100 × 109/l väärtuseni 50 × 109/l < 50 × 109/l < 20 × 109/l Katkestada ravi kuni trombotsüütide ravieelse arvu Neutropeenia ANC < 0,5 × 109/l Katkestada ravi, kuni ANC on ≥ 0,75 × 109/l Hepatotoksilisus (kui puuduvad muud selged põhjused) ALAT ja/või ASAT > 5 × ULN Katkestada ravi, kuni ASAT-i ja ALAT-i aktiivsus on (või > 5 × ravieelne tase, kui ravieelne ≤ 2 × ULN või ravieelne tase ja üldbilirubiini sisaldus tase ei ole normi piirides) ja/või ≤ 1,5 × ULN või ravieelne tase üldbilirubiin > 2 × ULN Alustada ravi uuesti Omjjara ööpäevase annusega, mis on (või > 2 × ravieelne tase, kui ravieelne 50 mg võrra väiksem viimasest kasutatud annusestb tase ei ole normi piirides) Kui tekib uuesti ALAT-i või ASAT-i aktiivsuse Teised mittehematoloogilised kõrvaltoimed

3. või suurem astec Katkestada ravi, kuni kõrvaltoime on taandunud

2. või suurema astmec verejooks 1. astmeni või alla selle (või ravieelse tasemeni) ANC (absolute neutrophil count) = neutrofiilide absoluutarv; ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN (upper limit of normal) = normi ülemine piir. a Alustada ravi uuesti või suurendada annust algannuseni vastavalt kliinilisele vajadusele. b Ravi võib uuesti alustada annusega 100 mg, kui eelnevalt kasutatud annus oli 100 mg. c Kõrvaltoimete raskusastme hindamisel on lähtutud Riikliku Vähiinstituudi üldistest kõrvaltoimete terminoloogilistest kriteeriumidest (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). Ravi Omjjara’ga tuleb lõpetada patsientidel, kes ei ole võimelised taluma annust 100 mg üks kord ööpäevas.

Kasutamise kestus Ravi võib jätkata senikaua, kui kasu ja riski suhe on raviarsti hinnangul endiselt soodne. Vahelejäänud annus Kui Omjjara annus jääb vahele, tuleb järgmine ettenähtud annus võtta järgmisel päeval. Kui annus jäi eelmisel korral võtmata, ei tohi samaaegselt võtta kahte annust.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel (> 15 ml/min) ei ole vaja annust kohandada.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole Omjjara kasutamist uuritud.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.4). Raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel on Omjjara soovitatav algannus 150 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

Lapsed

Omjjara ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Omjjara on ette nähtud ainult suukaudseks manustamiseks ning seda võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Omjjaraga ravitud patsientidel on tekkinud infektsioonid, kaasa arvatud rasked ja surmlõppega bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid (sh COVID-19) (vt lõik 4.8). Ravi Omjaaraga ei tohi alustada aktiivsete infektsioonidega patsientidel. Arstid peavad Omjjarat saavaid patsiente hoolikalt jälgima infektsiooninähtude ja sümptomite suhtes (sealhulgas, kuid mitte ainult palavik, köha, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus ja valu urineerimisel) ning alustama koheselt sobivat ravi.

B-hepatiidi reaktiveerumine JAK-inhibiitoreid, sealhulgas Omjjarat saavatel kroonilise B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsiooniga patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruskoormuse (HBV-DNA tiiter) suurenemisest koos kaasneva alaniini aminotransferaasi (ALAT) või aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) aktiivsuse suurenemisega või ilma. Omjjara toime viiruse replikatsioonile kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel on teadmata. Omjjarat saavatel kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel tuleb kroonilist HBV infektsiooni ravida ja jälgida vastavalt HBV kliinilistele ravijuhenditele.

Trombotsütopeenia ja neutropeenia

Omjjaraga ravitud patsientidel on täheldatud esmakordselt tekkinud rasket (≥ 3. astme) trombotsütopeeniat ja neutropeeniat (vt lõik 4.8). Täisverepilti, kaasa arvatud trombotsüütide arvu, tuleb kontrollida enne ravi alustamist Omjjaraga, regulaarselt ravi ajal ja vastavalt kliinilisele vajadusele. Vajalikuks võib osutuda ravi katkestamine või annuse vähendamine (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni jälgimine

Maksafunktsiooni testid tuleb teha enne ravi alustamist Omjjaraga, regulaarselt ravi ajal ja vastavalt kliinilisele vajadusele. Kui esineb raviga seotud ALAT-i, ASAT-i aktiivsuse või bilirubiinisisalduse suurenemise kahtlus, võib vajalikuks osutuda ravi katkestamine või annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed (major adverse cardiovascular events, MACE)

Tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud aktiivkontrolliga uuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel MACE, mida määratleti kui kardiovaskulaarset surma, mittefataalset müokardiinfarkti (MI) ja mittefataalset insulti, suuremat esinemismäära kui tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitorite kasutamisel.

Omjjarat saavatel patsientidel on teatatud MACE juhtudest, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Enne Omjjaraga ravi alustamist või jätkamist peab iga patsiendi puhul kaaluma individuaalset kasu ja riski suhet, eriti 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegu suitsetavatel või varem pikaajaliselt suitsetanud patsientidel ning patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne haigus või teised kardiovaskulaarsed riskitegurid.

Tromboos

Tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud aktiivkontrolliga uuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel venoossete trombembooliliste sündmuste (VTE), sealhulgas süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) annusest sõltuvat suuremat esinemismäära kui TNF-inhibiitorite kasutamisel.

Omjjarat saavatel patsientidel on teatatud SVT ja KATE juhtudest, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes Omjjaraga ravitud müelofibroosiga patsientidel oli trombembooliliste sündmuste esinemus sarnane Omjjarat ja kontrollravimit saanud patsientidel. Enne Omjjaraga ravi alustamist või jätkamist peab iga patsiendi puhul kaaluma individuaalset kasu ja riski suhet, eriti kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel (vt ka lõik 4.4“ Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed [MACE]“). Tromboosi sümptomitega patsiente tuleb koheselt uurida ja vastavalt ravida.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Tofatsitiniibi (üks teine JAK-inhibiitor) suures randomiseeritud aktiivkontrolliga uuringus 50-aastastel ja vanematel reumatoidartriidiga patsientidel, kellel oli vähemalt üks täiendav kardiovaskulaarne riskitegur, täheldati tofatsitiniibi kasutamisel pahaloomuliste kasvajate, eriti kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi (non-melanoma skin cancer, NMSC) suuremat esinemismäära kui TNF-inhibiitorite kasutamisel.

JAK-inhibiitorite, kaasa arvatud Omjjara kasutamisel on teatatud lümfoomi ja teiste pahaloomuliste kasvajate tekkest, kuid põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Koostoimed

Kuna Omjjara toimel võib suureneda teatud ravimite (nt tundliku rinnavähi resistentsusvalgu [breast cancer resistance protein, BCRP] substraadid, nagu rosuvastatiin ja sulfasalasiin) plasmakontsentratsioon, tuleb patsiente jälgida koosmanustamisega kaasnevate kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.5). Tugevate tsütokroom P450 (CYP) 3A4 indutseerijate samaaegne manustamine võib viia Omjjara ekspositsiooni vähenemiseni, millega kaasneb toime vähenemise oht. Seetõttu on Omjjara ja tugevate CYP3A4 indutseerijate (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin ja liht-naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegse kasutamise ajal soovitatav patsientide täiendav jälgimine müelofibroosi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised

Kuna ei ole teada, kas Omjjara võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust, peavad süsteemse toimega hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised lisaks kasutama barjäärimeetodit ravi ajal ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast Omjjara viimast annust (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Omjjara sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju momelotiniibile

Momelotiniibi metabolism toimub mitme CYP ensüümi (sh CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP1A2) ning aldehüüdoksüdaasi vahendusel, kus suurim roll on CYP3A4-l.

Tugevad CYP3A4 indutseerijad

Rifampitsiini korduvannuste (600 mg ööpäevas 7 päeva jooksul) manustamisel vähenes momelotiniibi C 29,4% ja AUC 46,1% võrreldes momelotiniibi (200 mg üksikannus) pluss rifampitsiini max inf üksikannuse (600 mg) manustamisega, mis näitab rifampitsiini indutseerivat toimet. Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegne manustamine võib viia momelotiniibi ekspositsiooni vähenemiseni, millega kaasneb toime vähenemise oht. Seetõttu on momelotiniibi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate (sealhulgas, kuid mitte ainult karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin ja liht-naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegse kasutamise ajal soovitatav patsientide täiendav jälgimine müelofibroosi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Rifampitsiini korduvannuste (600 mg ööpäevas 7 päeva jooksul) toimel momelotiniibi C ei muutunud ja AUC vähenes 15,3% võrreldes momelotiniibi üksinda manustamisega (200 mg inf üksikannus), mis näitab CYP3A4 indutseerimise ning orgaanilisi anioone transportiva peptiidi (OATP)1B1 ja OATP1B3 inhibeerimise kombineeritud toimet. Momelotiniibi võib manustada koos rifampitsiiniga ilma annust muutmata. Transporterid Momelotiniib on transporterite OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. OATP1B1/OATP1B3 inhibeeriva toimega rifampitsiini üksikannuse samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt momelotiniibi

ekspositsioon (C 40,4% ja AUC 57,1% võrra). Seetõttu peab OATP1B1/OATP1B3 inhibiitorite, max inf sh tsüklosporiini samaaegsel manustamisel olema ettevaatlik ja jälgima patsiente kõrvaltoimete suhtes. Momelotiniibi mõju teistele ravimitele Transporterid

Momelotiniib on BCRP inhibiitor. Rosuvastatiini (BCRP substraat) 10 mg üksikannuse manustamisel koos momelotiniibi korduvannustega (200 mg üks kord ööpäevas) suurenes rosuvastatiini C 3,2 korda ja AUC 2,7 korda, mistõttu võib suureneda rosuvastatiini kõrvaltoimete risk. Rosuvastatiini T ja t ei muutunud. Momelotiniibi toimel võib suureneda teiste tundlike BCRP substraatide, sh max 1/2 sulfasalasiini ekspositsioon. Momelotiniib võib inhibeerida P-gp-d soolestikus ja suurendada P-gp substraatide ekspositsiooni. Seetõttu peab olema ettevaatlik momelotiniibi manustamisel koos kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatidega. Momelotiniib võib inhibeerida orgaaniliste katioonide transporter 1 (OCT1). Momelotiniibi aktiivne metaboliit M21 võib inhibeerida mitme ravimi ja toksiliste ühendite ekstrusiooni transporter 1 (multidrug and toxic compound extrusion transporter 1, MATE1). Momelotiniibi ja M21 ei ole hinnatud MATE2-K inhibeerimise suhtes. Seetõttu peab olema ettevaatlik momelotiniibi manustamisel koos OCT1, MATE1 ja MATE2-K tundlike substraatidega (nt metformiin).

CYP450 substraadid

Momelotiniib võib indutseerida CYP1A2 ja CYP2B6 ning inhibeerida CYP2B6. Seetõttu peab kitsa terapeutilise indeksiga või tundlike CYP1A2 (nt teofülliin, tisanidiin) või CYP2B6 substraatravimite (nt tsüklofosfamiid) koos momelotiniibiga manustamisel olema ettevaatlik.

Hormonaalsed kontratseptiivid

Momelotiniibi korduvannustel ei olnud mõju tundliku CYP3A substraadi midasolaami ekspositsioonile. Siiski ei saa täielikult välistada teiste PXR (pregnane X receptor) reguleeritavate ensüümide (peale CYP3A4) indutseerimise riski ning väheneda võib samaaegselt manustatavate süsteemse toimega hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav Omjjara saamise ajal rasestumisest hoiduda. Praegu ei ole teada, kas Omjjara võib vähendada süsteemselt toimivate hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust, seetõttu peavad süsteemselt toimivaid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised lisaks kasutama barjäärimeetodit ravi ajal ja vähemalt 1 nädala jooksul pärast Omjjara viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Rasedus

Momelotiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud embrüo/loote toksilisust ekspositsioonide juures, mis on väiksemad soovitatava annuse kasutamisel inimesel saavutatavast ekspositsioonist (vt lõik 5.3). Toimemehhanismi põhjal võib Omjjara põhjustada lootekahjustust. Omjjara kui JAK-inhibiitori puhul on näidatud, et see põhjustab embrüo/loote suremust ja teratogeensust tiinetel rottidel ja küülikutel kliiniliselt oluliste ekspositsioonide puhul. Omjjara on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui Omjjarat kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub selle ravimi võtmise ajal, peab ta ravi lõpetama ning teda tuleb teavitada võimalikust ohust lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas momelotiniib/metaboliidid erituvad rinnapiima. Momelotiniibi leidus ravitud emasloomade poolt imetatavate rotipoegade organismis, mis põhjustas järglastel kõrvaltoimeid (vt lõik 5.3). Riski imetatavale lapsele ei saa välistada. Omjjara on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus

Puuduvad andmed momelotiniibi toime kohta meeste või naiste fertiilsusele. Loomkatsetes oli momelotiniibil isaste ja emaste rottide fertiilsust kahjustav toime (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Omjjara mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tekkida võib pearinglus või hägune nägemine. Patsiendid, kellel tekib Omjjara võtmise järgselt pearinglus või hägune nägemine, peavad autojuhtimisel või masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Järgnevalt (tabelis 2) on esitatud andmed Omjjara ohutuse kohta, mida hinnati kolmes randomiseeritud aktiivkontrolliga mitmekeskuselises uuringus müelofibroosiga täiskasvanutel (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 ja SIMPLIFY-2). Patsientide seas, kes said kliiniliste uuringute randomiseeritud raviperioodil Omjjarat 200 mg ööpäevas (n = 448), olid kõige sagedamad kõrvaltoimed kõhulahtisus (23%), trombotsütopeenia (21%), iiveldus (17%), peavalu (13%), pearinglus (13%), väsimus (12%), asteenia (11%), kõhuvalu (11%) ja köha (10%).

Kõige sagedamini esinenud raske kõrvaltoime (≥ 3. aste) oli trombotsütopeenia (12%). Kõige sagedam Omjjaraga ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoime oli trombotsütopeenia (2,5%). Kõige sagedam kõrvaltoime, mille tõttu oli vaja annust vähendada ja/või ravi katkestada, oli trombotsütopeenia (7%).

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Järgmised kõrvaltoimed on tuvastatud 448 patsiendil, kes said kliinilistes uuringutes Omjjarat keskmiselt 24 kuu vältel (vt lõik 5.1). Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Teadmata: ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata

Tabel 2. III faasi uuringutes müelofibroosiga täiskasvanutel teatatud kõrvaltoimete kokkuvõte Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemis- Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon, ülemiste Sage

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemis- Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeeniaa Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusc Teadmata Ainvahetus- ja toitumishäired B1-vitamiini puudus Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Väga sage Silma kahjustused Hägune nägemine Sage Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom, õhetus Sage Respiratoorsed, rindkere ja Köha Väga sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus Väga sage Naha ja nahaaluskoe Löövee Sage kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage kahjustused Üldised häired ja Asteenia, väsimus Väga sage manustamiskoha reaktsioonid Püreksia Sage Uuringud Alaniini aminotransferaasi (ALAT) Sage Vigastus, mürgistus ja Kontusioon Sage protseduuri tüsistused a Trombotsütopeenia sisaldab trombotsüütide arvu vähenemist. b Neutropeenia sisaldab neutrofiilide arvu vähenemist. c Turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimetest. d Perifeerne neuropaatia sisaldab perifeerset sensoorset neuropaatiat, perifeerset motoorset neuropaatiat, perifeerset neuropaatiat, perifeerset sensorimotoorset neuropaatiat, neuralgiat ja polüneuropaatiat. e Lööve sisaldab makulopapuloosset löövet, erütematoosset löövet, ravimlöövet, follikulaarset löövet, makuloosset löövet ja pustuloosset löövet.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

Kolmes randomiseeritud kliinilises uuringus olid kõige sagedamad infektsioonid kuseteede infektsioon (6%), ülemiste hingamisteede infektsioon (4,9%), pneumoonia (3,6%), nasofarüngiit (2,9%), COVID-19 (2,7%), tsüstiit (2,7%), bronhiit (2,5%) ja huuleherpes (2,5%). Enamik infektsioone olid kerged või mõõdukad; kõige sagedamini teatatud rasked (≥ 3. aste) infektsioonid olid pneumoonia, sepsis, kuseteede infektsioon, tselluliit, COVID-19 pneumoonia, COVID-19, vöötohatis, tsüstiit ja nahainfektsioon. Infektsiooni tõttu lõpetas ravi 2% patsientidest (9/448). Surmlõppega infektsioonidest teatati 2,2%-l (10/448) patsientidest (kõige sagedamini COVID-19 ja COVID-19 pneumoonia).

Trombotsütopeenia

Kolmes randomiseeritud kliinilises uuringus tekkis trombotsütopeenia 21%-l (94/448) Omjjaraga ravitud patsientidest; 12%-l (54/448) Omjjaraga ravitud patsientidest tekkis raske trombotsütopeenia (≥ 3. aste). Trombotsütopeenia tõttu lõpetas ravi 2,5% patsientidest (11/448). Trombotsütopeenia

Kolmes randomiseeritud kliinilises uuringus tekkis trombotsütopeenia 21%-l (94/448) Omjjaraga ravitud patsientidest; 12%-l (54/448) Omjjaraga ravitud patsientidest tekkis raske trombotsütopeenia (≥ 3. aste). Trombotsütopeenia tõttu lõpetas ravi 2,5% patsientidest (11/448).

Perifeerne neuropaatia

Kolmes randomiseeritud kliinilises uuringus tekkis perifeerne neuropaatia 8,7%-l (39/448) Omjjaraga ravitud patsientidest. Enamik juhte olid kerged või mõõdukad, 39 juhust üks oli raske (≥ 3. aste). Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetas ravi 0,7% patsientidest (3/448).

ALAT-i/ASAT-i aktiivsuse suurenemine

Kolmes randomiseeritud kliinilises uuringus tekkis ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemine esmakordselt või süvenes (kõik astmed) vastavalt 20%-l (88/448) ja 20%-l (90/448) Omjjaraga ravitud patsientidest; 3. ja 4. astme aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine tekkis vastavalt 1,1%-l (5/448) ja 0,2%-l (1/448) patsientidest. Kliinilistes uuringutes Omjjaraga ravitud müelofibroosiga patsientidel on teatatud pöörduvast ravimindutseeritud maksakahjustusest.

Lööve

Turuletulekujärgselt on teatatud haiglaravi vajanud lööbe juhtudest (sealhulgas multiformne erüteem ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi [TEN] juht).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kahtluse korral tuleb patsienti jälgida kõrvaltoimete või toimete nähtude või sümptomite suhtes ja rakendada viivitamatult sobivaid standardravi meetmeid. Edasine ravi toimub vastavalt kliinilisele vajadusele. Hemodialüüsi puhul ei ole oodata momelotiniibi eliminatsiooni suurenemist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EJ04

Toimemehhanism

Momelotiniib ja selle põhiline tsirkuleeriv metaboliit inimesel (M21) on metsikut tüüpi Janus-kinaaside 1 ja 2 (JAK1/JAK2) ning mutantse JAK2V617F inhibiitorid, mis soodustavad mitmete hematopoeesiks ja immuunfunktsiooniks tähtsate tsütokiinide ja kasvufaktorite signaaliülekannet. JAK1 ja JAK2 värbavad ja aktiveerivad STAT (signal transducer and activator of transcription)

valke, mis kontrollivad põletikku, hematopoeesi ja immuunregulatsiooni mõjutavat geenitranskriptsiooni. Müelofibroos on müeloproliferatiivne kasvaja, mis on seotud konstitutiivse aktivatsiooni ja düsreguleeritud JAK signaaliülekandega, mis soodustab põletiku suurenemist ja aktiviin A 1. tüüpi retseptori (ACVR1), mida tuntakse ka aktiviini retseptori sarnase kinaas 2-na (ALK-2), hüperaktivatsiooni. Lisaks on momelotiniib ja M21 ACVR1 otsesed inhibiitorid, mis vähendab veelgi maksa heptsidiini ekspressiooni, mille tulemusena suureneb raua saadavus ja erütrotsüütide tootmine. Momelotiniib ja M21 inhibeerivad potentsiaalselt veel kinaase, milleks on näiteks teised JAK perekonna liikmeid, κB kinaasi inhibiitor (IKK), interleukiin-1 retseptoriga seotud kinaas 1 (IRAK1) ja teised. Farmakodünaamilised toimed

Momelotiniib inhibeerib tsütokiini indutseeritud STAT3 fosforüülimist müelofibroosiga patsientidelt saadud täisveres ja inhibeerib heptsidiini. STAT3 fosforüülimise inhibeerimine oli maksimaalne 2 tundi pärast momelotiniibi manustamist ning inhibeerimine püsis vähemalt 6 tundi. Tsirkuleeriva heptsidiini akuutset ja püsivat vähenemist täheldati 24-nädalase uuringu kestel, mis oli seotud raua- ja hemoglobiinisisalduse suurenemisega, momelotiniibi manustamise järgselt müelofibroosiga patsientidele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Momelotiniibi efektiivsust müelofibroosiga patsientide ravis hinnati kahes randomiseeritud III faasi uuringus MOMENTUM ja SIMPLIFY-1.

Müelofibroosiga patsiendid, keda on ravitud ruksolitiniibiga MOMENTUM oli topeltpime 2:1 randomiseeritud aktiivkontrolliga III faasi uuring, kus osales 195 müelofibroosiga sümptomaatilist ja aneemilist patsienti, keda oli eelnevalt ravitud JAK-inhibiitoriga. Kõik patsiendid olid saanud ruksolitiniibi ja 4,6% patsientidest oli saanud ka fedratiniibi; eelnev ravi JAK-inhibiitoriga kestis ≥ 90 päeva või ≥ 28 päeva juhul, kui ravi katkestati erütrotsüütide ülekannete vajaduse või 3. või 4. astme trombotsütopeenia, aneemia või hematoomi tõttu. Patsiendid said ravi Omjjaraga 200 mg üks kord ööpäevas või danasooliga 300 mg kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi Omjjaraga. Kaks esmast efektiivsuse tulemusnäitajat olid patsientide protsent, kellel sümptomite üldskoor (total symptom score, TSS) vähenes 50% või rohkem ravi algusest kuni 24. nädalani (mõõdetuna müelofibroosi sümptomite hindamise vormi [Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF] v4.0 alusel), ning patsientide protsent, kes ei sõltunud 24. nädalal ülekannetest (transfusion independent, TI) (määratleti kui ülekannete puudumist ja kõiki hemoglobiinisisalduse väärtusi ≥ 8 g/dl 12 nädala jooksul enne 24. nädalat). Põhiline teisene tulemusnäitaja hindas uuritavate protsenti, kellel vähenes põrna maht ≥ 35% võrra ravi algusest kuni 24. nädalani. Vastavalt uuringusse sobivuse kriteeriumidele olid patsiendid sümptomaatilised MFSAF TSS-iga ≥ 10 punkti skriiningul (ravieelne keskmine MFSAF TSS oli 27) ja aneemilised hemoglobiinisisalduse (Hb) väärtustega < 10 g/dl. MFSAF igapäevaselt täidetavasse päevikusse koguti müelofibroosi põhilised sümptomid: öine higistamine, ebamugavustunne kõhupiirkonnas, valu vasaku roidekaare all, väsimus, varajase täistunde teke, sügelus ja luuvalu. Inaktiivsuse punkt jäeti TSS-i kalkulatsioonist välja. Kõiki MFSAF v4.0 sümptomeid mõõdeti skaalal 0 (puudub) kuni 10 (halvim kujuteldav). Sobivatel patsientidel pidi ravieelselt esinema ka põrna suurenemine ja minimaalne ravieelne trombotsüütide arv 25 × 109/l.

Patsiendid olid saanud eelnevat ravi JAK-inhibiitoriga ja selle kestuse mediaan oli 99 nädalat. Vanuse mediaan oli 71 aastat (vahemik 38...86 aastat); 79% olid 65-aastased või vanemad ja 31% 75-aastased või vanemad ning 63% olid meessoost. Kuuekümne neljal protsendil (64%) patsientidest esines primaarne müelofibroos, 19%-l tõelise polütsüteemia järgne müelofibroos ja 17%-l essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos. Viiel protsendil (5%) patsientidest oli keskmine-1 risk ja 57%-l keskmine-2 risk ning 35%-l oli kõrge riskiga haigus, mis määrati kindlaks dünaamilise rahvusvahelise prognostilise hindamissüsteemi (Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS) alusel. Kuueteistkümnel protsendil (16%) patsientidest oli raske

trombotsütopeenia (määratleti kui trombotsüütide arvu alla 50 × 109/l). Neljakümne kaheksal protsendil (48%) patsientidest oli raske aneemia (määratleti kui Hb algväärtusi < 8 g/dl). 8 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist oli 79%-le tehtud erütrotsüütide ülekandeid. Ravieelselt ei sõltunud 13% ja 15% vastavalt Omjjara ja danasooliga ravitud patsientidest ülekannetest (ülekandeid ei tehtud ja kõik hemoglobiinisisalduse väärtused olid ≥ 8 g/dl 12 nädala jooksul enne ravi alustamist). Hb algväärtuse mediaan oli 8,0 g/dl (vahemik 3,8...10,7 g/dl) ja trombotsüütide arvu mediaan 96 × 109/l (vahemik 24 × 109/l kuni 733 × 109/l). Ravieelne palpeeritav põrna pikkuse mediaan oli 11,0 cm vasaku roidekaare servast allpool; põrna mahu mediaan (mõõdetuna magnetresonantstomograafia [MRT] või kompuutertomograafia [KT] uuringul) oli 2105 cm3 (vahemik 609...9717 cm3). 24. nädalal saavutas oluliselt suurem protsent Omjjaraga ravitud patsiente TSS-i vähenemise 50% või rohkem võrreldes algväärtusega (paremus, üks esmastest tulemusnäitajatest) ja põrna mahu vähenemise 35% või rohkem võrreldes algväärtusega (paremus, üks teisestest tulemusnäitajatest) (tabel 3).

Tabel 3. 24. nädalal sümptomite vähenemise ja põrna mahu vähenemise saavutanud patsientide protsent (MOMENTUM) Patsiendid, kelle TSS vähenes 50% 32 (25%) 6 (9%) või rohkem, n (%) Ravierinevusa (95% CI) 16% (6; 26)

p-väärtus (paremus) 0,0095 Patsiendid, kelle põrna maht vähenes 29 (22%) 2 (3%) 35% või rohkem, n (%) Ravierinevusa (95% CI) 18% (10; 27) p-väärtus (paremus) 0,0011 TSS = sümptomite üldskoor; CI = usaldusvahemik. a Paremus põhines stratifitseeritud Cochrani-Manteli-Haenszeli testil.

Ülekannetest sõltumatuse (määratleti kui ülekannete puudumist ja kõiki hemoglobiinisisalduse väärtusi ≥ 8 g/dl 12 nädala jooksul enne 24. nädalat) oli 24. nädalal saavutanud arvuliselt suurem protsent Omjjaraga ravitud patsiente (30%; 39/130) võrreldes danasooliga (20%; 13/65). Müelofibroosiga patsiendid, kes ei ole varem JAK-inhibiitoriga ravi saanud SIMPLIFY-1 oli topeltpime randomiseeritud aktiivkontrolliga uuring, kus osales 432 müelofibroosiga patsienti, kes ei olnud eelnevalt JAK-inhibiitorit saanud. Post-hoc analüüsid viidi läbi 181 patsiendiga alarühmas, kellel oli mõõdukas kuni raske aneemia (Hb < 10 g/dl). Ravieelsed tunnused ja efektiivsustulemused on toodud selle alarühma kohta.

Kogu uuringupopulatsioonis oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja patsientide protsent, kes olid 24. nädalal saavutanud põrna mahuvähenemise 35% või rohkem. Teisesed tulemusnäitajad olid modifitseeritud müeloproliferatiivse kasvaja sümptomite hindamise vormi (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN-SAF) TSS vastuse määr 24. nädalal (määratleti kui patsientide protsenti, kellel TSS vähenes 50% või rohkem ravi algusest kuni 24. nädalani) ja sõltumatus ülekannetest 24. nädalal (määratleti kui ülekannete puudumist ja kõiki hemoglobiinisisalduse väärtusi ≥ 8 g/dl 12 nädala jooksul enne 24. nädalat).

Vastavalt uuringusse sobivuse kriteeriumidele mõõdeti patsiendi TSS vastust modifitseeritud MPN-SAF v2.0 päeviku alusel (ravieelne keskmine MPN-SAF TSS oli 19). Inaktiivsuse punkt jäeti TSS-i kalkulatsioonist välja. Sobivatel patsientidel pidi ravieelselt esinema ka põrna suurenemine ja minimaalne ravieelne trombotsüütide arv 50 × 109/l.

Aneemilises alarühmas oli vanuse mediaan 68 aastat (vahemik 25...86 aastat); 67% patsientidest olid

üle 65-aastased ja 19% 75-aastased või vanemad ning 59% olid meessoost. Kuuekümne kolmel protsendil (63%) patsientidest esines primaarne müelofibroos, 13%-l tõelise polütsüteemia järgne müelofibroos ja 24%-l essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos. Neljal protsendil (4%) patsientidest oli keskmine-1 risk ja 25%-l keskmine-2 risk ning 71%-l oli kõrge riskiga haigus, mis määrati kindlaks rahvusvahelise prognostilise hindamissüsteemi (International Prognostic Scoring System, IPSS) alusel. Selles uuringus oli 42%-l patsientidest mõõdukas kuni raske aneemia (määratleti kui Hb algväärtusi < 10 g/dl). 8 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist oli 55%-le tehtud erütrotsüütide ülekandeid. Ravieelselt ei sõltunud 29% ja 44% vastavalt Omjjara ja ruksolitiniibiga ravitud patsientidest ülekannetest (ülekandeid ei tehtud ja kõik hemoglobiinisisalduse väärtused olid ≥ 8 g/dl 12 nädala jooksul enne ravi alustamist). Hb algväärtuse mediaan oli 8,8 g/dl (vahemik 6...10 g/dl) ja ravieelne trombotsüütide arvu mediaan 193 × 109/l (vahemik 54 × 109/l kuni 2865 × 109/l). Ravieelne palpeeritav põrna pikkuse mediaan oli 12,0 cm vasaku roidekaare servast allpool; põrna mahu mediaan (mõõdetuna MRT või KT uuringul) oli 1843 cm3 (vahemik 352...9022 cm3). Uuringu kogupopulatsioonis olid ravieelsed tunnused sarnased aneemilise alarühmaga, välja arvatud aneemia raskus ja ülekannete vajadus. Patsiendid said ravi Omjjaraga 200 mg ööpäevas või ruksolitiniibi kohandatud annusega kaks korda ööpäevas 24 nädala jooksul, millele järgnes avatud ravi Omjjaraga ilma ruksolitiniibi annust muutmata. Omjjara efektiivsus uuringus SIMPLIFY-1 põhines põrna mahu vähenemisel (35% või rohkem) post-hoc analüüsil aneemiaga patsientide alarühmas (Hb väärtused < 10 g/dl) (tabel 4). Selles alarühmas oli 24. nädalal TSS-i vähenemise 50% või rohkem saavutanud arvuliselt väiksem protsent Omjjaraga ravitud patsiente (25%) võrreldes ruksolitiniibiga (36%).

Tabel 4. 24. nädalal põrna mahu vähenemise saavutanud patsientide protsent aneemilises alarühmas (SIMPLIFY-1)

Patsiendid, kelle põrna maht vähenes 35% või rohkem, n (%) 27 (31%) 31 (33%) (95% CI) (22; 42) (23; 43)

Uuringu kogupopulatsioonis oli 24. nädalal patsientide protsent, kas saavutasid põrna mahu vähenemise 35% või rohkem võrreldes ravieelsega (mittehalvemus, esmane tulemusnäitaja), Omjjara puhul 27% ja ruksolitiniibi puhul 29% (ravierinevus 9%; 95% CI: 2, 16, p-väärtus: 0,014).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Omjjaraga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta müelofibroosi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub momelotiniib kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 3 tunni jooksul pärast annuse manustamist; ekspositsiooni väärtused plasmas suurenesid max vähem kui proportsionaalselt annusega, eriti 300 mg ületavate annuste puhul. Kliinilises uuringus müelofibroosiga patsientidel oli 200 mg kasutamisel üks kord ööpäevas tasakaalukontsentratsioonil momelotiniibi keskmine C (% CV) 479 ng/ml (61%) ja AUC 3288 ng×h/ml (60%). Ravimi manustamisel tervetele vabatahtlikele pärast väikese ja suure rasvasisaldusega einet oli momelotiniibi C vastavalt 38% ja 28% suurem ning AUC vastavalt 16% ja 28% suurem kui ravimi max manustamisel tühja kõhuga. Need ekspositsiooni muutused ei olnud kliiniliselt olulised.

Jaotumine

Inimestel on momelotiniibi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 91%. Populatsiooni farmakokineetika põhjal oli momelotiniibi keskmine näiv jaotusruumala tasakaaluseisundis 984 l müelofibroosiga patsientidel, kes said momelotiniibi 200 mg üks kord ööpäevas, mis viitab laialdasele jaotumisele kudedesse. Biotransformatsioon

In vitro hindamise põhjal metaboliseerub momelotiniib valdavalt mitmete CYP ensüümide vahendusel, mille osakaal on järgmine: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) ja CYP1A2 (9%). M21 on aktiivne inimesel leiduv metaboliit, mis moodustab ligikaudu 40% lähteühendi farmakoloogilisest aktiivsusest ja mille teke hõlmab biotransformatsiooni CYP ensüümide poolt, millele järgneb metabolism aldehüüdoksüdaasi vahendusel. Keskmine M21 ja momelotiniibi suhe AUC osas jäi vahemikku 1,4...2,1.

Eritumine

Pärast momelotiniibi 200 mg suukaudse annuse manustamist oli momelotiniibi keskmine terminaalne poolväärtusaeg (t ) ligikaudu 4...8 tundi; M21 poolväärtusaeg oli sarnane. Kliinilise uuringu põhjal oli ½ müelofibroosiga patsientidel momelotiniibi näiv kogukliirens (CL/F) 103 l/h. Momelotiniibi eliminatsioon toimub peamiselt metabolismi teel, millele järgneb eritumine roojaga. Pärast [14C]-märgistatud momelotiniibi suukaudse üksikannuse manustamist tervetele meessoost uuritavatele eritus 69% radioaktiivsusest roojaga (13% annusest muutumatul kujul momelotiniibina) ja 28% uriiniga (< 1% annusest muutumatul kujul momelotiniibina).

Ravimi koostoimepotentsiaali hindamine in vitro (vt ka lõik 4.5)

Momelotiniibi toime teistele ravimitele

Momelotiniibi toime UDP-glükuronosüültransferaasile (UGT) Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on momelotiniib UGT1A1 ja UGT1A9 inhibiitor, kuid selle kliiniline tähtsus on teadmata. Momelotiniib ja selle põhiline tsirkuleeriv metaboliit ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides teiste isovormide (UGT1A3/4/6 ja 2B7) inhibiitorid.

Momelotiniibi toime CYP450 ensüümidele Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei kaasne momelotiniibi ega põhilise tsirkuleeriva metaboliidi M21-ga CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 inhibeerimise ohtu. Momelotiniibi toime ravimite transporteritele In vitro andmed näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides inhibeerib momelotiniib OCT1 ja aktiivne metaboliit M21 inhibeerib MATE1. Momelotiniibi ega M21 ei ole hinnatud MATE2-K inhibeerimise suhtes.

In vitro andmed näitavad, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri momelotiniib ega selle aktiivne metaboliit M21 järgmisi transportereid: orgaaniliste anioonide transporter 1 ja 3 (OAT1, OAT3) ja OCT2.

Momelotiniibi toime hormonaalsetele kontratseptiividele Momelotiniibi korduvannustel ei olnud mõju tundliku CYP3A substraadi midasolaami ekspositsioonile. Siiski ei saa täielikult välistada teiste PXR (pregnane X receptor) reguleeritavate ensüümide (peale CYP3A4) indutseerimise riski ning väheneda võib samaaegselt manustatavate süsteemse toimega hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsus (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsientide erirühmad

Vanus, kehakaal, sugu ja rass Tervetelt uuritavatelt saadud ekspositsiooni (AUC) andmete põhjal ei ole sool ja rassil (europiidne rass vs. asiaadid) kliiniliselt olulist mõju momelotiniibi farmakokineetikale. Patsientide populatsiooni farmakokineetilise analüüsi eksperimentaalsed tulemused ei näidanud vanuse, kehakaalu ega soo mõju momelotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustus Mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) ja raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega uuritavatel suurenes momelotiniibi AUC vastavalt 8% ja 97% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga uuritavatega (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees/mutagenees

Momelotiniib ei olnud hiirtel ja rottidel kartsinogeenne ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid kuni 12 ja 17 korda suuremad kliinilise ekspositsiooni tasemest 200 mg üks kord ööpäevas manustamisel momelotiniibi ja inimese põhilise aktiivse metaboliidi M21 (mida hiirte, rottide ja küülikute organismis tekib minimaalselt) kombineeritud AUC põhjal.

Momelotiniib ei olnud mutageenne ega genotoksiline geenimutatsioonide ja kromosoomiaberratsioonide in vitro ja in vivo testide sarja tulemuste põhjal.

Reproduktsioonitoksilisus

Fertiilsus Fertiilsusuuringutes manustati momelotiniibi suukaudselt isastele ja emastele rottidele.

Isasloomadel vähenes 25 mg/kg/ööpäevas ja suuremate momelotiniibi annuste (13 korda suuremad ekspositsiooni väärtused kui 200 mg soovitatava ööpäevase annuse manustamisel momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal) toimel seemnerakkude kontsentratsioon ja liikuvus ning munandite ja seemnepõiekeste kaal, mille tagajärjel vähenes fertiilsus 68 mg/kg/ööpäevas kasutamisel.

Emasloomadel tehtud tähelepanekud hõlmasid munasarjafunktsiooni vähenemist 68 mg/kg/ööpäevas kasutamisel ning tiinuste arvu vähenemist, suurenenud implantatsioonieelset ja -järgset kaotust koos kogu pesakonna kaotusega enamikel loomadel 25 ja 68 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. Ekspositsiooni väärtused, mille puhul ei täheldatud kõrvaltoimeid isastele ja emastele rottidele 5 mg/kg/ööpäevas manustamisel, olid ligikaudu 3 korda suuremad kui 200 mg soovitatava ööpäevase annuse kasutamisel (momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal). Tiinus Reproduktsiooniuuringutes loomadel põhjustas momelotiniibi suukaudne manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil toksilist toimet emasloomale 12 mg/kg/ööpäevas manustamisel ning see oli seotud embrüo surma, siseelundite väärarengute ja loodete kaalu vähenemisega; skeletiväärarenguid täheldati annuste 6 ja 12 mg/kg/ööpäevas puhul (ligikaudu 3,5-kordne soovitatav 200 mg ööpäevane annus momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal). Arenguhäireid ei täheldatud 2 mg/kg/ööpäevas manustamisel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid samaväärsed 200 mg soovitatava annuse kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga (momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal).

Tiinetel küülikutel põhjustas momelotiniibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil rasket mürgistust emasloomal ja embrüo/loote toksilisuse ilminguid (loote kehakaalu vähenemine, luude hilinenud luustumine ja abort) 60 mg/kg/ööpäevas kasutamisel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid väiksemad kui 200 mg soovitatava annuse kasutamisel saavutatav ekspositsioon (momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal).

Suukaudses pre- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele suukaudselt momelotiniibi alates gestatsioonist kuni laktatsiooni lõpuni. Emaslooma mürgistuse ilminguid, embrüoletaalsust ja vähenenud sünnikaalu täheldati annuste 6 ja 12 mg/kg/ööpäevas kasutamisel. 12 mg/kg/ööpäevas kasutamisel vähenes oluliselt loomapoegade elulemus alates sünnist kuni 4. laktatsioonipäevani ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid sarnased või väiksemad kui soovitatava annuse kasutamisel saavutatav ekspositsioon (momelotiniibi ja M21 kombineeritud AUC põhjal) ning seetõttu loeti see momelotiniibi otseseks toimeks kokkupuute kaudu piimaga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Propüülgallaat

Tableti kate

Polüvinüülalkohol Makrogoolid Titaandioksiid (E171) Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Igas karbis on üks valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga ja mille suue on kaetud induktsioonkuumutusega suletud ühepoolse alumiiniumpinnaga kattega. Igas pudelis on 30 õhukese polümeerikattega tabletti, silikageeli desikant ja polüesterspiraal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Omjjara 100 mg tabletid EU/1/23/1782/001

Omjjara 150 mg tabletid EU/1/23/1782/002

Omjjara 200 mg tabletid EU/1/23/1782/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. jaanuar 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Omjjara 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 100 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Omjjara 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa D24 YK11

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Omjjara 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Omjjara 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid momelotiniib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab momelotiniibdivesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg momelotiniibile.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Desikanti mitte eemaldada. Desikanti mitte alla neelata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/23/1782/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED