RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olteron 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Olteron 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Olteron 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 100 mg tramadoolvesinikkloriidi. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 150 mg tramadoolvesinikkloriidi. Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 200 mg tramadoolvesinikkloriidi.

INN. Tramadolum

Teadaolevat toimet omav abiaine Laktoos: 2,38 mg 2,37 mg 2,34 mg

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Olteron 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükk „T1“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 10 mm.

Olteron 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Kahvatu oranžid-roosad, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükk „T2“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 10 mm.

Olteron 200 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Heleroosad, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on surutrükk „T3“. Tableti läbimõõt: ligikaudu 10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukas kuni tugev valu. Ravim on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele alates 12 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annus tuleb kohandada vastavalt valu tugevusele ning patsiendi individuaalsele tundlikkusele.

Üldiselt tuleb valida väikseim efektiivne analgeetiline annus. Ööpäevast 400 mg tramadoolvesinikkloriidi koguannust ei tohi ületada, v.a kliinilistel erijuhtudel. Kui ei ole teisiti määratud, tuleb Olteron'i manustada järgmiselt:

Täiskasvanud ja üle 12-aastased noorukid Tavaline algannus on 50…100 mg tramadoolvesinikkloriidi kaks korda ööpäevas, hommikul ja õhtul. Kui on vajalik alla 100 mg algannus, tuleb kasutada alternatiivset tramadoolvesinikkloriidi sisaldavat ravimit. Kui valuvaigistav toime ei ole piisav, võib tramadoolvesinikkloriidi annust suurendada kuni 150 mg või 200 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Lapsed Olteron ei sobi alla 12-aastastele lastele.

Eakad Annuse kohandamine ei ole tavaliselt vajalik kuni 75-aastastel patsientidel, kellel puudub kliiniliselt väljendunud maksa- või neerupuudulikkus. Eakatel üle 75-aastastel patsientidel võib eritumine olla aeglustunud. Seetõttu tuleb vajadusel manustamisintervalli pikendada vastavalt patsiendi vajadustele.

Neerupuudulikkus/dialüüs ja maksapuudulikkus Neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleks hoolikalt kaaluda manustamisintervalli pikendamist vastavalt patsiendi vajadustele. Olteron toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei soovitata raske neeru- ja/või maksapuudulikkusega patsientidele. Manustamisviis Suukaudne. Tabletid tuleb võtta tervelt, mitte poolitada ega katki närida, koos piisava koguse vedelikuga, sõltumata söögiaegadest.

Manustamise kestus Mitte mingil juhul ei tohi tramadooli manustada kauem kui on tingimata vajalik. Kui haiguse iseloomu ja raskuse tõttu on vajalik pikemaajalisem analgeetiline ravi tramadooliga, tuleb teha hoolikalt regulaarseid läbivaatusi (vajadusel ravi katkestamistega), et hinnata, kas ja millises mahus on ravi vajalik.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist Olteron’iga tuleb leppida patsiendiga kokku ravikavastrateegia, sh ravi kestus ja ravi eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, lähtudes valuravi reeglitest. Ravi ajal peab arsti ja patsiendi vahel olema sagedane kontakt, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja muuta vajaduse korral annuseid. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on ärajätunähtude vältimiseks soovitatav vähendada annust järkjärgult. Piisava valuravi puudumisel tuleb kaaluda hüperalgeesia, taluvuse ja põhihaiguse progressiooni võimalust (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Olteron on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
• äge mürgistus alkoholi, uinutite, analgeetikumide, opioidide või psühhotroopsete ravimitega,
• MAO inhibiitorite kasutamine või nende kasutamine eelneva 14 päeva jooksul (vt lõik 4.5),
• epilepsia, mis ei ole piisavalt ravile alluv,
• narkootilistest ainetest tingitud võõrutusnähtude raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tramadooli peab eriti ettevaatlikult kasutama opioidsõltuvatel patsientidel, peatraumade, šoki, teadmata põhjusel tekkinud teadvusehägunemise, hingamiskeskuse või hingamisfunktsiooni häirete,

koljusisese rõhu suurenemise korral.

Opioidide suhtes tundlikel patsientidel peab tramadooli kasutama ettevaatusega.

Tramadooli soovitatud annuseid saanud patsientidel on teatatud krambijuhtudest. Krampide risk võib suureneda soovitatava annusepiiri (400 mg ööpäevas) ületamisel. Lisaks võib tramadooli manustamine suurendada krambiriski patsientidel, kes tarvitavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt langetavad krambiläve (vt lõik 4.5). Epilepsiaga patsiente ja neid, kellel esineb soodumus krambihoogude tekkeks, tohib ravida tramadooliga ainult siis, kui seda peetakse vältimatuks.

Ettevaatus on vajalik hingamisdepressiooniga patsientide ravimisel, või juhul kui patsient kasutab teisi KNS depressante (vt lõik 4.5), või kui oluliselt ületatakse soovitatud annust (vt lõik 4.9), sest nendes olukordades ei saa välistada hingamisdepressiooni teket.

Serotoniinisündroom Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainuravimina (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või gastrointestinaalsed sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti. Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Neerupealiste puudulikkus Opioidsed valuvaigistid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidide asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla näiteks tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmuslik väsimus, söögiisu langus ning kehakaalu langus.

Taluvus ja opioidide tarvitamisest tingitud häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide (nagu Olteron) korduval tarvitamisel võib kujuneda välja taluvus, füüsiline ja füsioloogiline sõltuvus ning opioidide tarvitamisest tingitud häire. Olteron’i korduval tarvitamisel võib tekkida opioidide tarvitamisest tingitud häire. Suurem annus ja opioidiga ravi pikem kestus võib opioidide tarvitamisest tingitud häire tekkeriski suurendada. Olteron’i kuritarvitamise või tahtliku väärkasutuse tagajärjeks võib olla üleannustamine ja/või surm. Opioidide tarvitamisest tingitud häire tekkerisk on suurem patsientidel, kellel endal või kelle pereliikmetel (vanematel või õdedel-vendadel) on esinenud ainete tarvitamisest tingitud häireid (sh alkoholi tarvitamine), tubakatarbijate puhul või patsientide puhul, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt depressioon, ärevus ja isiksuse häired). Enne ravi alustamist Olteron’iga ja ravi ajal tuleb leppida patsiendiga kokku ravieesmärgid ning ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka opioidide tarvitamisest tingitud häire riskidest ja sümptomitest. Patsiendile tuleb soovitada nende nähtude ilmnemisel pöörduda oma arsti poole.

Patsiente tuleb jälgida ravimitungi suhtes (nt liiga varajane uue annuse nõudmine). See hõlmab samaaegsete opioidide ja psühhoaktiivsete ainete (nt bensodiasepiinid) ülevaatamist. Opioidide tarvitamisest tingitud häire nähtude ja sümptomite korral, tuleb kaaluda konsulteerimist sõltuvusspetsialistiga.

Tramadool ei sobi asendusraviks opioidsõltuvatele patsientidele. Kuigi see on opioidide agonist, ei pärsi tramadool morfiini ärajätusümptomeid.

Tramadooli ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kui tramadooli otsustatakse määrata samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ja ravi kestus peab olema võimalikult lühike. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Seoses sellega on rangelt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid nendest sümptomitest (vt lõik 4.5).

Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitav vähendada annust järk-järgult, et takistada ärajätunähtude teket.

CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7%-l europiidset päritolu rahvastikust. Samas, kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidi mürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidi mürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades: Rahvastikurühm Levimus (%) Aafrika/Etioopia 29% Afroameeriklased 3,4%…6,5% Aasia 1,2%…2% Europiidid 3,6%…6,5% Kreeklased 6,0% Ungarlased 1,9% Põhja-Euroopa 1%…2%

Postoperatiivne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidi mürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes. Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidi mürgistuse sümptomeid.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tramadooli ei tohi manustada samaaegselt MAO-inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Kui opioid petidiini ravile eelneva 14 päeva jooksul manustati MAO-inhibiitorit, täheldati patsientidel

eluohtlikke koostoimeid kesknärvisüsteemis, respiratoorses ja kardiovaskulaarses funktsioonis. Neid koostoimeid MAO-inhibiitoritega ei saa ka välistada ka ravi ajal Olteron’iga.

Tramadooli samaaegsel manustamisel teiste kesknärvisüsteemi toimivate depressantidega, kaasa arvatud alkohol, võivad tsentraalsed toimed tugevneda (vt lõik 4.8).

Farmakokineetiliste uuringute tulemused on näidanud, et samaaegse või eelneva tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) manustamise korral on kliiniliselt olulised koostoimed ebatõenäolised. Karbamasepiini (ensüümi indutseerija) eelnev või samaaegne manustamine võib vähendada tramadooli analgeetilist toimet ja selle kestust.

Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma tekkeohtu täiendava kesknärvisüsteemi (KNS) pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peavad annus ja ravi kestus olema piiratud (vt lõik 4.4). Olteron’i kasutamine koos gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni, koomat või surma.

Tramadool võib tekitada krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI), tritsükliliste antidepressantide, psühhoosivastaste ravimite ja teiste krambiläve alandavate ravimite (nt bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampetekitavat toimet. Tramadooli koosmanustamisel serotonergiliste ravimitega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI), MAO-inhibiitorid (vt lõik 4.3), tritsüklilised antidepressandid ja mirtasapiin, võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Ettevaatust tuleb rakendada tramadooli samaaegsel kasutamisel kumariini derivaatidega (nt varfariin) kuna mõnel patsiendil on teatatud suurenenud INR’ist koos ulatuslike veritsustega ja ekhümoosidega.

Teised teadaolevalt CYP3A4 inhibeerivad ravimid, nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad inhibeerida tramadooli metabolismi (N-demetüleerumine) ja ilmselt ka aktiivse O-desmetüleeritud metaboliidi metabolismi. Nende koostoimete kliinilist tähtsust ei ole uuritud (vt lõik 4.8).

Vähestes uuringutes suurendas antiemeetilise toimega 5-HT3 antagonisti ondansetrooni pre- või postoperatiivne manustamine postoperatiivse valuga patsientidel tramadooli vajadust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Väga suurte tramadooli annustega loomkatsetes ilmnes toime organite arengule, luustumisele ja vastsündinute suremusele. Tramadool läbib platsentaarbarjääri. Tramadooli ohutuse kohta rasedatel puuduvad täpsed andmed. Seega ei tohi tramadooli rasedatel naistel kasutada.

Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktiilsust. Vastsündinul võib ravim kutsuda esile hingamissageduse muutusi, mis ei ole enamasti kliiniliselt olulised. Krooniline kasutamine raseduse ajal võib tekitada vastsündinul ärajätusümptomeid.

Imetamine Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub vahetul sünnitusjärgsel perioodil rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine katkestada ravi ajal tramadooliga. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole üldiselt imetamist vaja katkestada.

Fertiilsus Turuletulekujärgne seire ei näita tramadooli toimet fertiilsusele. Loomkatsed ei näita tramadooli toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Isegi võtmisel vastavalt juhistele, võib tramadool põhjustada selliseid toimeid, nagu unisus ja pearinglus ning seetõttu häirida mootorsõiduki juhi või masinaid kasutava isiku reaktsioonivõimet. See kehtib eriti juhul, kui kasutatakse koos teiste psühhotroopsete ainete, eriti alkoholiga. See ravim võib halvendada kognitiivset funktsiooni ja mõjutada patsiendi võimet ohutult sõita.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on klassifitseeritud järgmiselt:

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mõlemad esinevad enam kui 10% patsientidest.

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Immuunsüsteemi Allergilised häired reaktsioonid (nt Ainevahetus- ja Söögiisu muutused Hüpo- toitumishäired glükeemia Psühhiaatrilised Hallutsinatsioonid, häired segasus, unehäired,

Närvisüsteemi Pearinglus Peavalu, Kõnehäired, Serotoniini- häired unisus paresteesia, treemor, sündroom Silma kahjustused Mioos, müdriaas, Südame häired Kardiovaskulaarse Bradükardia Vaskulaarsed Kardiovaskulaarse häired regulatsiooni häired Respiratoorsed, Respiratoorne Luksumine rindkere ja depressioon, mediastiinumi düspnoe. häired Kui ületatakse

Seedetrakti häired Iiveldus Kõhu- Öökimine, Maksa ja Üksikutel sapiteede häired erandjuhtudel Naha ja Higistamine Nahareaktsioonid nahaaluskoe (nt sügelus, lööve, kahjustused urtikaaria) Lihaste, luustiku Motoorne nõrkus ja sidekoe kahjustused Neerude ja Urineerimishäired kuseteede häired (düsuuria ja uriini Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Vererõhu tõus 1 Olteron’i kasutamine (isegi raviannustes) võib põhjustada uimastisõltuvust. Uimastisõltuvuse risk oleneb patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidiga ravi kestusest (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Tramadooli üleannustamise sümptomid on enamjaolt samad, mis teiste tsentraalse toimega analgeetikumide (opioidid) korral. Eelkõige esinevad mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvuse hägunemine kuni koomani, krambid ja hingamisdepressioon kuni hingamisseiskuseni. Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Ravi Rakendada üldiseid esmaabi võtteid. Hoida hingamisteed avatud (aspiratsioon!), säilitada hingamine ja vereringe, vastavalt sümptomitele. Hingamisdepressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes puudus naloksoonil krampide vastane toime. Sel juhul tuleb manustada intravenooselt diasepaami. Suukaudse üleannustamise korral on seedetrakti puhastus aktiivsöega või maoloputus soovitatav ainult 2 tunni jooksul pärast tramadooli võtmist. Hilisem seedetrakti puhastus võib osutuda kasulikuks vaid juhul, kui mürgistus on tekkinud väga suurte annuste või toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi sissevõtmisel. Tramadool elimineerub vereseerumist hemodialüüsil või hemofiltratsioonil ainult vähesel määral. Seega ei piisa Olteron'i ägeda mürgituse korral detoksikatsiooni saavutamiseks ainult hemodialüüsist või hemofiltratsioonist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, teised opioidid, ATC-kood: N02AX02

Toimemehhanism Tramadool on tsentraalselt toimiv opioidanalgeetikum. See on mitteselektiivne µ-(müü), δ-(delta) ja κ- (kapa) opioidretseptorite agonist, millel on suurem afiinsus µ-retseptorite suhtes. Valuvaigistavat toimet aitavad tugevdada neuronite noradrenaliini tagasihaarde inhibeerimine ja serotoniini vabanemise suurendamine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Tramadoolil on köhavastane toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadoolil analgeetilistes annustes hingamist pidurdavat toimet. Ka seedetrakti motoorika on vähem mõjutatud. Toime südameveresoonkonda on vähene. Tramadooli efektiivsus on 1/10 (üks kümnendik) kuni 1/6 (üks kuuendik) morfiini omast.

Lapsed Tramadooli enteraalse ja parenteraalse manustamise toimeid on uuritud kliinilistes uuringutes, millesse oli kaasatud üle 2000 lapse vastsündinueast kuni 17 aasta vanuseni. Nendes uuringutes vaadeldud valuravi näidustused hõlmasid valu pärast kirurgilist (peamiselt kõhukoopa) operatsiooni, pärast kirurgilisi hambaekstraktsioone, luumurdudest, põletustest ja traumadest tingitud valu ning ka teisi valuseisundeid, mis nõuavad analgeetilist ravi tõenäoliselt vähemalt 7 päeva. Leiti, et tramadooli ühekordsete annuste kuni 2 mg/kg või korduvannuste kuni 8 mg/kg ööpäevas (maksimaalselt kuni 400 mg ööpäevas) efektiivsus oli parem kui platseebol ning parem või võrdväärne paratsetamooli, nalbufiini, petidiini või väikeste morfiini annuste puhul täheldatuga. Läbiviidud uuringud kinnitasid tramadooli efektiivsust. Tramadooli ohutusprofiil oli täiskasvanutel ja üle 1- aastastel lastel sarnane (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub rohkem kui 90% tramadoolvesinikkloriidist. Keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70% sõltumata samaaegsest toidu tarvitamisest. Erinevus imendunud tramadooli ja metaboliseerumata vaba tramadooli vahel on ilmselt põhjustatud nõrgast esmase passaaži mõjust. Esmase passaaži efekt on pärast suukaudset manustamist maksimaalselt 30%.

Jaotumine Pärast 100 mg tramadoolvesinikkloriidi prolongeeritud toimega tableti manustamist saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon C 141±40 ng/ml 4,9 tunni möödudes. Pärast 200 mg tramadoolvesinikkloriidi prolongeeritud toimega tableti manustamist saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon C 260±62 ng/ml 4,8 tunni möödudes. Tramadoolil on kõrge koeafiinsus (V =203±40 l). Seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 20%. Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Toimeaine ja tema O-desmetüleeritud derivaadi väga väikeseid koguseid leitakse rinnapiimas (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest). Biotransformatsioon Tramadool metaboliseeritakse inimestel peamiselt N- ja O-demetüleerimise teel ja samuti O- demetüleerimise saaduste konjugeerimise teel glükuroonhappega. Ainult O-desmetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide vahel eksisteerivad suured kvantitatiivsed erinevused. Senini on uriinis avastatud 11 metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-desmetüültramadool on 2…4 korda aktiivsem kui lähteaine. O-desmetüültramadooli poolväärtusaeg t (6 tervet katseisikut) on 7,9 tundi (5,4…9,6 tundi) ja see on peaaegu sama kui tramadoolil.

Tramadooli biotransformatsioonis osalevate isoensüümide CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine võib mõjutada tramadooli või selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni.

Eritumine Tramadool ja selle metaboliidid elimineeritakse peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eliminatsioon uriiniga on 90% manustatud annuse koguradioaktiivsusest. Eliminatsiooni poolväärtusaeg t on ligikaudu 6 tundi, olenemata manustamisviisist. Üle 75-aastastel patsientidel 1/2,ß võib poolväärtusaeg pikeneda ligikaudu faktori 1,4 võrra. Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib terminaalne poolväärtusaeg olla pisut pikenenud. Maksatsirroosiga patsientidel teatati tramadooli poolväärtusajast 13,3±4,9 tundi ja O-desmetüültramadooli poolväärtusajast 18,5±9,4 tundi ning ekstreemsel juhul vastavalt 22,3 tundi ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <5ml/min) esinesid poolväärtusajad vastavalt 11±3,2 tundi ja 16,9±3 tundi ning ekstreemsel juhul 19,5 tundi ja 43,2 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus Tramadoolil on terapeutilise annuse vahemikus lineaarne farmakokineetiline profiil.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Seerumikontsentratsioonide ja analgeetilise aktiivsuse suhe sõltub annusest, kuid üksikutel juhtudel esinevad siiski suured erinevused. Üldiselt on efektiivne seerumikontsentratsioon 100…300 ng/ml.

Lapsed Leiti, et tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetika pärast ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist 1...16-aastastele lastele oli üldiselt sarnane täiskasvanutel täheldatud farmakokineetikaga, kui annus kohandati kehakaalule, kuid suurem indiviididevaheline varieeruvus esines 8-aastastel ja noorematel lastel. Alla 1-aastastel lastel on tramadooli ja O-desmetüültramadooli farmakokineetikat uuritud, kuid ei ole täielikult iseloomustatud. Seda vanusegruppi hõlmanud uuringutest saadud teave osutab asjaolule, et vastsündinutel suureneb pidevalt CYP2D6 kaudu O-desmetüültramadooli moodustumise määr ning täiskasvanu CYP2D6 aktiivsuse tase saavutatakse oletatavasti ligikaudu 1 aasta vanuselt. Lisaks sellele võivad ebaküpsed glükuronisatsioonisüsteemid ja ebaküps neerufunktsioon põhjustada alla 1- aastastel lastel O-desmetüültramadooli aeglast eritumist ja akumuleerumist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hematoloogilised, kliinilis-keemilised ja histoloogilised uuringud ei näidanud 6…26 nädala jooksul tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel rottidele ja koertele ning 12 kuulisel suukaudsel manustamisel koertele mingeid toimeainega seotud muutusi. Kesknärvisüsteemi nähud esinesid ainult suurte annuste korral, mis ületasid tugevalt terapeutilisi annuseid: rahutus, süljeerituse suurenemine, krambid ja vähenenud kehakaalu kasv. Rotid ja koerad talusid ilma mingite kõrvalnähtudeta suukaudseid annuseid vastavalt 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehakaalu kohta ning koerad rektaalselt manustatud annuseid 20 mg/kg kehakaalu kohta.

Rottidel avaldasid tramadooli annused alates 50 mg/kg ööpäevas emasloomadele toksilist toimet ja suurendasid vastsündinute suremust. Rottide järglastel ilmnesid arenguhäired luustumishäiretena ning hilinenud silmade ja vaginaalse avanemisena. Mõju isasrottide fertiilsusele puudus. Emasloomade tiinestumise määr siiski vähenes pärast suuri annuseid (alates 50 mg/kg ööpäevas). Küülikutel esinesid toksilised toimed emasloomadel alates annusest 125 mg/kg ja järglastel esinesid skeleti anomaaliad.

Mitmetes in vitro testides teatati mutageensetest toimetest. In vivo uuringud sellist toimet ei näidanud. Praeguseks teadaolevate andmete põhjal klassifitseeritakse tramadool mittemutageenseks.

Tramadoolvesinikkloriidi tumorigeense toime väljaselgitamiseks on läbi viidud uuringuid rottidel ja hiirtel. Uuringud rottidel näitasid, et ravim ei suurendanud kasvajate esinemissagedust. Uuringud hiirtel näitasid isasloomadel suuremat maksarakkude adenoomide esinemissagedust (annusest sõltuv, mitteoluline järk-järguline tõus alates annusest 15 mg/kg ja enam) ja kopsukasvajate sageduse

suurenemist emasloomadel kõigis annuserühmades (oluline, kuid annusest mittesõltuv).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüpromelloos Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Titaandioksiid (E171) Makrogool Triatsetiin Punane raudoksiid (E172) – ainult 150 mg ja 200 mg prolongeeritult vabastavates tablettides Kollane raudoksiid (E172) – ainult 150 mg ja 200 mg prolongeeritult vabastavates tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindel blister (PVC/PVDC valge kile//kuumpitseeritud/Al foolium) karbis: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 või 100 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Perforeeritud üheannuseline lastekindel blister (PVC/PVDC valge kile//kuumpitseeritud/Al foolium) karbis: 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto

Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 976318 150 mg: 976418 200 mg: 976518

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024