Nebilet plus – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi 5 mg nebivolooli ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga on andnud piisava ravivastuse.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Nebilet Plus, 5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nebilet Plus ja milleks seda kasutatakse

Nebilet Plus sisaldab toimeainetena nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi.

• Nebivolool on kardiovaskulaarne ravim, mis kuulub selektiivsete beetablokaatorite rühma (st tal on

valikuline toime kardiovaskulaarsele süsteemile). Ta väldib südame löögisageduse suurenemist ja kontrollib südame pumpamistugevust. Ta laiendab ka veresooni, mis aitab langetada teie vererõhku.

• Hüdroklorotiasiid on diureetikum, mille toime suurendab uriini hulka.

Nebilet Plus on nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon ühes tabletis ja seda kasutatakse kõrgenenud vererõhu (hüpertensioon) raviks. Nebilet Plus’i kasutatakse kahe eraldi ravimi asemel patsientidel, kes juba võtavad koos nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi..

2. Mida on vaja teada enne Nebilet Plus’i võtmist

Nebilet Plus’i ei tohi võtta

• kui olete nebivolooli või hüdroklorotiasiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline;

• kui olete teiste sulfoonamiidist pärinevate ravimite (nagu hüdroklorotiasiid, mis on sulfoonamiidist

pärinev ravim) suhtes allergiline;

• kui teil on mõni järgnevatest häiretest:

− väga aeglane südamerütm (alla 60 löögi minutis), − teatud muud tõsised südamerütmi probleemid (nt siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. ja 3. astme atrioventrikulaarne blokaad), − äsja tekkinud või süvenenud südamepuudulikkus või kui saate ravi intravenoosse tilkinfusiooniga, mis aitab teie südamel töötada südamepuudulikkuse tõttu tekkinud tsirkulatoorse šoki pärast, − madal vererõhk, − tõsised vereringeprobleemid kätes või jalgades, − ravimatu feokromotsütoom, mis on neerude peal (neerupealistes) paiknev kasvaja, − rasked neeruprobleemid, täielik uriini puudumine (anuuria),

− ainevahetuse häire (metaboolne atsidoos), nt diabeetiline ketoatsidoos, − astma või hingeldus (praegu või varem),

− maksafunktsiooni häire, − suur kaltsiumisisaldus veres, vähene kaaliumisisaldus veres, vähene naatriumisisaldus veres, mis on püsivad ega allu ravile, − suur kusihappesisaldus koos podagra sümptomitega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nebilet Plus’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. ➢ Teavitage oma arsti, kui teil on või tekib mõni järgnevatest probleemidest:

• teatud tüüpi rinnavalu, mis tekib iseenesest südamekrambi tõttu ja mida nimetatakse Prinzmetali stenokardiaks,
• 1. astme südameblokaad (südame teatud kerge juhtehäire, mis mõjutab südamerütmi),
• ebanormaalselt aeglane südame löögisagedus,
• ravimatu krooniline südamepuudulikkus,
• erütematoosne luupus (immuunsüsteemi, st teie organismi kaitsemehhanismi, häire),
• psoriaas (nahahaigus, mida iseloomustavad ketendavad roosad laigud) või kui teil on kunagi olnud psoriaas,
• kilpnäärme ülemäärane aktiivsus: see ravim võib maskeerida selle seisundi tõttu esinevaid südame ebanormaalselt kiire löögisageduse nähte,
• käte või jalgade halb verevarustus ehk Raynaud’ tõbi või sündroom, krambitaolised valud käimisel,
• allergia: see ravim võib muuta intensiivsemaks teie reaktsiooni õietolmule või muudele ainetele, mille suhtes te olete allergiline,
• pikaajalised hingamisprobleemid,
• suhkurtõbi: see ravim võib varjata vähese suhkrusisalduse nähtusid (nt südamepekslemine, südame kiire löögisagedus) ja suurendada raske hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse koos teatud liiki antidiabeetiliste ravimitega, mida nimetatakse sulfonüüluureateks (nt glikvidoon, gliklasiid, glibenklamiid, glipisiid, glimepiriid või tolbutamiid); teie arst räägib teile ka, et peate Nebilet Plus’i võtmise ajal oma veresuhkrut sagedamini mõõtma, sest võib olla vajalik teie diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine,
• neeruprobleemid: teie arst kontrollib teie neerufunktsiooni, sest tahab veenduda, et see ei halvene. Ärge võtke Nebilet Plus’i, kui teil on tõsised neeruprobleemid (vt lõik „Nebilet Plus’i ei tohi võtta“),
• kui teil kipub olema madal kaaliumisisaldus veres ja eriti, kui teil esineb pikenenud QT sündroom (teatud EKG normist erinevus) või kui te võtate digitaalist (mis aitab teie südamel pumbata); teil on tõenäolisemalt madalam kaaliumisisaldus veres, kui teil esineb maksatsirroos või kui teil on olnud tugeva diureetilise ravi tõttu liiga kiire veekaotus või kui te ei saa toidu ja joogiga piisavalt kaaliumi,
• kui te peate minema operatsioonile, teavitage alati enne anesteesiat oma anestesioloogi, et võtate Nebilet Plus’i,
• kui teil on olnud nahavähk või kui teil tekib ravi ajal ootamatu nahamuutus. Ravi hüdroklorotiasiidiga, eriti pikaajaline ravi suurte annustega, võib suurendada teatud tüüpi naha- ja huulevähi riski (mitte-melanoomne nahavähk). Kaitske Nebilet Plus’i võtmise ajal nahka päikese ja UV-kiirgusega kokkupuute eest,
• kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu sümptomid ja need võivad tekkida mõne tunni kuni nädala vältel pärast Nebilet Plus’i võtmist. Ravimata jätmisel võib selle tagajärjeks olla püsiv nägemiskaotus. Kui teil on varem olnud allergiat sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes, võib olla suurem risk selle tekkeks,
• kui teil on varasemalt pärast hüdroklorotiasiidi võtmist esinenud hingamis- või kopsuprobleeme (sealhulgas põletikku või vedelikku kopsudes). Kui teil pärast Nebilet Plus’i võtmist tekib raske õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe arsti poole.

➢ Nebilet Plus võib suurendada rasvade ja kusihappe sisaldust veres. See võib mõjutada teatud keemiliste ainete ehk elektrolüütide sisaldust teie veres: arst kontrollib neid aeg-ajalt vereanalüüsi abil.

➢ Nebilet Plus’is leiduv hüdroklorotiasiid võib muuta teie naha ülitundlikuks päikesevalguse või kunstliku UV valguse suhtes. Lõpetage Nebilet Plus’i võtmine ja rääkige sellest oma arstile, kui teil tekib ravi ajal nahalööve, sügelevad laigud või naha tundlikkus (vt ka lõik 4). ➢ Dopingutest: Nebilet Plus võib põhjustada positiivse dopingutesti tulemuse.

Lapsed ja noorukid Andmete puudumise tõttu kasutamisel lastel ja noorukitel, ei soovitata neile Nebilet Plus’i kasutada.

Muud ravimid ja Nebilet Plus Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rääkige alati oma arstile, kui te lisaks Nebilet Plus’ile kasutate mõnda loetletud ravimitest. ➢ Ravimid, mis nagu Nebilet Plus võivad mõjutada vererõhku ja/või südamefunktsiooni

• Ravimid vererõhu kontrolli all hoidmiseks või südameprobleemide puhul (nagu amiodaroon, amlodipiin, tsibensoliin, klonidiin, digoksiin, diltiaseem, disopüramiid, dofetiliid, felodipiin, flekainiid, guanfatsiin, hüdrokinidiin, ibutiliid, latsidipiin, lidokaiin, meksiletiin, metüüldopa, moksonidiin, nikardipiin, nifedipiin, nimodipiin, nitrendipiin, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, sotalool, verapamiil).
• Rahustid ja psühhoosi (üks vaimuhaigus) ravimid, nt amisulpiriid, barbituraadid (kasutatakse ka epilepsia puhul), kloorpromasiin, tsüamemasiin, droperidool, haloperidool, levomepromasiin, narkootilised ravimid, fenotiasiin (kasutatakse ka oksendamise ja iivelduse puhul), pimosiid, sulpiriid, sultopriid, tioridasiin, tiapriidtrifluoperasiin.
• Depressiooni ravimid, nt amitriptüliin, fluoksetiin, paroksetiin.
• Operatsiooniaegses anesteesias kasutatavad ravimid.
• Ravimid astma, ninakinnisuse või teatud silmahäirete, näiteks glaukoomi (suurenenud rõhk silmas) korral või pupilli dilateerimiseks (laiendamiseks) kasutatavad ravimid.
• Diabeediravimid nagu insuliin või suukaudsed antidiabeetilised ravimid.
• Baklofeen (antispastiline aine).
• Amifostiin (kaitsev aine, mida kasutatakse vähi ravis).

➢ Ravimid, mille toimet või toksilisust võib Nebilet Plus suurendada

• Liitium, mida kasutatakse meeleolu stabiliseerimiseks.
• Tsisapriid (kasutatakse seedeprobleemide puhul).
• Bepridiil (kasutatakse stenokardia puhul).
• Difemaniil (kasutatakse liigse higistamise puhul).
• Infektsioonide puhul kasutatavad ravimid: erütromütsiin infusiooni või süstina, pentamidiin ja sparfloksatsiin, amfoteritsiin ja naatriumpenitsilliin G, halofantriin (kasutatakse malaaria puhul).
• Vinkamiin (kasutatakse aju verevarustuse probleemide puhul).
• Misolastiin ja terfenadiin (kasutatakse allergia puhul).
• Diureetikumid ja kõhulahtistid.
• Ravimid, mida kasutatakse ägeda põletiku raviks: steroidid (nt kortisoon ja prednisoloon), AKTH (adrenokortikotroopne hormoon) ja salitsüülhappest pärinevad ravimid (nt atsetüülsalitsüülhape/aspiriin ja muud salitsülaadid).
• Karbenoksoloon (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandi puhul).
• Kaltsiumisoolad, mida kasutatakse lisanditena luutervise jaoks.
• Ravimid lihaste lõõgastamiseks (nt tubokurariin).
• Diaksosiid, mida kasutatakse madala veresuhkru ja kõrge vererõhu raviks.
• Amantadiin, viirusevastane ravim.
• Tsüklosporiin, mida kasutatakse organismi immuunvastuse allasurumiseks.
• Jodeeritud kontrastained, mida kasutatakse röntgeniülesvõtete tegemisel.
• Vähivastased ravimid (nt tsüklofosfamiid, fluoruratsiil, metotreksaat).

➢ Ravimid, mille toimet võib Nebilet Plus nõrgendada

• Vere suhkrusisaldust vähendavad ravimid (insuliin ja suukaudsed diabeedivastased ravimid, metformiin).
• Podagra ravimid (nt allopurinool, probenetsiid, sulfiinpürasoon).

• Ravimid, nagu noradrenaliin, mida kasutatakse madala vererõhu ja südame aeglase löögisageduse raviks.

➢ Valu ja põletiku ravimid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid), sest need võivad vähendada Nebilet Plus’i vererõhku langetavat toimet.

➢ Ravimid liigse maohappesuse või haavandite ravimiseks (antatsiidid): te peate Nebilet Plus’i võtma söögi ajal ja antatsiidi söögikordade vahel.

Nebilet Plus koos alkoholiga Olge ettevaatlik alkoholi tarbimisega, kui võtate Nebilet Plus’i, sest võite tunda jõuetust või pearinglust. Kui see kehtib teie kohta, ärge tarbige mingit alkoholi, sealhulgas veini, õlut või alkoholi sisaldavaid jooke.

Rasedus ja imetamine Te peate informeerima oma arsti, kui te olete või arvate end olevat rase. Tavaliselt soovitab teie arst teil kasutada mõnda muud ravimit kui Nebilet Plus, kuna Nebilet Plus pole raseduse ajal soovitatav, sest toimeaine hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Nebilet Plus’i kasutamine raseduse ajal võib põhjustada potentsiaalselt ohtlikke toimeid lootele ja vastsündinule. Rääkige oma arstile, kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha. Nebilet Plus pole imetavatele emadele soovitatav.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim võib põhjustada pearinglust või väsimust. Kui see on nii, ärge juhtide autot ega töötage masinatega.

Nebilet Plus sisaldab laktoosi ja naatriumi Ravim sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Nebilet Plus’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Võtke 1 tablett päevas koos veega, eelistatavalt iga päev ühel ja samal ajal. Nebilet Plus’i võib võtta enne või pärast sööki või söögi ajal, kuid võite seda võtta ka sõltumatult söögikordadest.

Kasutamine lastel ja noorukitel Ärge andke Nebilet Plus’i lastele või noorukitele.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist.

Kui te võtate Nebilet Plus’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit juhuslikult liiga palju, rääkige sellest kohe arstile või apteekrile. Üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid ja nähud on väga aeglane südame löögisagedus (bradükardia), madal vererõhk koos võimaliku minestamisega, hingeldus nagu astma korral, äge südamepuudulikkus, ülemäärane urineerimine koos järgneva dehüdratsiooniga, iiveldus ja uimasus, lihaskrambid, südame rütmihäired (eriti kui võtate ka digitaalist või ravimeid südamerütmi probleemide tõttu).

Kui te unustate Nebilet Plus’i võtta Kui te unustate Nebilet Plus’i võtta, kuid see meenub veidi hiljem, võtke päevane annus nagu tavaliselt. Kui siiski on möödunud palju aega (nt mitu tundi), nii et järgmise annuse võtmise aeg on lähedal, jätke ununenud annus vahele ja võtke järgmine tavapärane annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust. Korduvat vahelejätmist tuleb siiski vältida.

Kui te lõpetate Nebilet Plus’i võtmise Enne Nebilet Plus’i võtmise lõpetamist pidage alati nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nebivolooli tarvitamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• peavalu,
• pearinglus,
• väsimus,
• ebatavaline põletus-, torkimis-, kõdi- või kipitustunne,
• kõhulahtisus,
• kõhukinnisus,
• iiveldus,
• hingeldus,
• käte või jalgade turse.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• aeglane südame löögisagedus või muud südamekaebused,
• madal vererõhk,
• krambitaolised jalavalud käimisel,
• nägemishäired,
• impotentsus,
• depressioonitunne,
• seederaskused, gaas maos või sooles, oksendamine,
• nahalööve, sügelus,
• hingeldus nagu astma korral, põhjuseks äkki tekkivad krambid hingamisteid ümbritsevates lihastes

(bronhospasm),

• luupainajad.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10000-st):

• minestus,
• psoriaasi (nahahaigus, mida iseloomustavad ketendavad roosad laigud) süvenemine.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud ainult mõnel üksikul juhul:

• kogu organismi allergilised reaktsioonid generaliseerunud nahalööbega (ülitundlikkusreaktsioonid),
• kiiresti algav turse, eriti huulte, silmade või keele piirkonnas koos võimaliku äkilise

hingamisraskusega (angioödeem),

• nahalööve, mis avaldub punetavate, tursunud, sügelevate muhkudena allergilisel või mitte

allergilisel põhjusel (urtikaaria).

Hüdroklorotiasiidi tarvitamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Teadmata esinemissagedus: naha- ja huulevähk (mitte-melanoomne nahavähk).

Allergilised reaktsioonid

• kogu keha allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon).

Süda ja vereringe

• südame rütmihäired, südamepekslemine,
• muutused elektrokardiogrammis,
• äkiline minestamine püstitõusmisel, verehüüvete tekkimine veenides (tromboos) ja emboolia,

vereringe kollaps (šokk).

• vererakkude arvu muutused, nagu valgevereliblede arvu vähenemine, vereliistakute arvu

vähenemine, punavereliblede arvu vähenemine; luuüdi häire uute vererakkude tootmisel,

• muutunud kehavedelike kogus (dehüdratsioon) ning veres leiduvate keemiliste elementide kogus,

eriti kaaliumi, naatriumi, magneesiumi, kloori vähenemine ja kaltsiumi suurenemine,

• kusihappesisalduse suurenemine, podagra, vere suhkrusisalduse suurenemine, suhkurtõbi,

metaboolne alkaloos (ainevahetushäire), kolesterooli ja/või triglütseriidide sisalduse suurenemine veres.

Magu ja sooled

• söögiisu puudus, suukuivus, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne maos, kõhuvalu,

kõhulahtisus, harvem roojamine (kõhukinnisus), soolemotoorika puudumine (paralüütiline iileus), kõhupuhitus,

• süljenäärmete põletik, kõhunäärmepõletik, suurenenud amülaasisisaldus (kõhunäärme ensüüm)

veres,

• naha kollasus (ikterus), sapipõiepõletik.

Rindkere

• respiratoorne distress, kopsupõletik (pneumoniit), fibroosse koe moodustumine kopsus

(interstitsiaalne kopsuhaigus), vedeliku kogunemine kopsu (kopsuturse),

• esinemissagedus väga harv: äge respiratoorne distress (sümptomid on raske õhupuudus, palavik,

nõrkus ja segasus).

Närvisüsteem

• peapööritus (pöörlemise tunne),
• krambid, teadvustaseme langus, kooma, peavalu, pearinglus,
• apaatia, segasusseisund, depressioon, närvilisus, rahutus, unehäired,
• ebatavaline naha põletus-, torkimis-, kõdi- või kipitustunne,
• lihasnõrkus (parees).

Nahk ja juuksed

• sügelus, punased täpid/laigud nahal (purpura), nõgestõbi (urtikaaria), naha suurenenud tundlikkus

päikesevalguse suhtes, lööve, lööve näos ja/või punetavad laigud, mis võivad põhjustada armistumist (naha erütematoosluupus), veresoontepõletik koos järgneva kudede surmaga (nekrotiseeriv vaskuliit), naha koorumine, punetus, lahtitulek ja villide teke nahal (toksiline epidermise nekrolüüs).

Silmad ja kõrvad

• kollakas nägemine, nägemise ähmastumine, müoopia süvenemine, pisarate vähenenud tootmine,
• suurenenud silmarõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku

kogunemise (silma soonkesta efusiooni) või ägeda suletudnurga glaukoomi võimalikud sümptomid).

Liigesed ja lihased

• lihaskrambid, lihasvalu.

Kuseteed

• neerude funktsioonihäire, äge neerupuudulikkus (uriini vähenenud tootmine ning vedeliku ja

jääkainete kogunemine teie kehas), neerude sidekoe põletik (interstitsiaalne nefriit), suhkur uriinis.

Seksuaalfunktsioon

• erektsioonihäired.

Üldised/muud

• üldine nõrkus, väsimus, palavik, janu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nebilet Plus’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisterpakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda..

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nebilet Plus sisaldab

• Toimeained on nebivolool ja hüdroklorotiasiid. Üks tablett sisaldab 5 mg nebivolooli

(nebivoloolvesinikkloriidina: 2,5 mg d-nebivolooli ja 2,5 mg l-nebivolooli) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

• Teised koostisosad on: tableti sisu: laktoosmonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), hüpromelloos (E464), maisitärklis, kroskarmelloosnaatrium (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b); tableti kate: I tüüpi makrogool 40 stearaat (E431), titaandioksiid (E171), karmiin (E120), hüpromelloos (E464), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)).

Kuidas Nebilet Plus välja näeb ja pakendi sisu Nebilet Plus on roosakad ümmargused kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5/12.5“ ja teisel küljel on poolitusjoon.

Tabletid on saadaval blisterpakendites (PP/COC/PP/alumiinium). Pakendi suurus: 7, 14, 28, 30, 56 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

Tootja Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125, 12489 Berliin, Saksamaa

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Str. 7-13 01097 Dresden Saksamaa

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l. Via Sette Santi 3 50131 Florence Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Paldiski mnt 29 10612 Tallinn Eesti

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega: Belgia: Nobiretic Bulgaaria: Nebilet Plus Küpros: Lobivon-plus Tšehhi: Nebilet Plus H 5 mg / 12.5 mg film-coated tablets Taani: Hypoloc Comp Eesti: Nebilet Plus Soome:Hypoloc Comp Prantsusmaa: TEMERITDUO Kreeka: Lobivon-plus Ungari: Nebilet Plus Iirimaa:Hypoloc Plus Itaalia: Aloneb Läti: Nebilet Plus Leedu: Nebilet Plus Luksemburg: Nobiretic Malta: Nebilet plus Poola: Nebilet HCT Portugal: Nebilet plus Rumeenia: Co-Nebilet 5 mg / 12.5 mg Slovakkia: Nebilet HCTZ Sloveenia: Co-Nebilet Hispaania: Lobivon plus Holland: Nebiretic Ühendkuningriik: Nebivolol/hydrochlorothiazide Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Nebilet Plus, 5 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nebilet Plus ja milleks seda kasutatakse

Nebilet Plus sisaldab toimeainetena nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi.

• Nebivolool on kardiovaskulaarne ravim, mis kuulub selektiivsete beetablokaatorite rühma (st tal on

valikuline toime kardiovaskulaarsele süsteemile). Ta väldib südame löögisageduse suurenemist ja kontrollib südame pumpamistugevust. Ta laiendab ka veresooni, mis aitab langetada teie vererõhku.

• Hüdroklorotiasiid on diureetikum, mille toime suurendab uriini hulka.

Nebilet Plus on nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon ühes tabletis ja seda kasutatakse kõrgenenud vererõhu (hüpertensioon) raviks. Nebilet Plus’i kasutatakse kahe eraldi ravimi asemel patsientidel, kes juba võtavad koos nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi.

2. Mida on vaja teada enne Nebilet Plus’i võtmist

Nebilet Plus’i ei tohi võtta

• kui olete nebivolooli või hüdroklorotiasiidi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus

6) suhtes allergiline;

• kui olete teiste sulfoonamiidist pärinevate ravimite (nagu hüdroklorotiasiid, mis on sulfoonamiidist

pärinev ravim) suhtes allergiline;

• kui teil on mõni järgnevatest häiretest:

− väga aeglane südamerütm (alla 60 löögi minutis), − teatud muud tõsised südamerütmi probleemid (nt siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. ja 3. astme atrioventrikulaarne blokaad), − äsja tekkinud või süvenenud südamepuudulikkus või kui saate ravi intravenoosse tilkinfusiooniga, mis aitab teie südamel töötada südamepuudulikkuse tõttu tekkinud tsirkulatoorse šoki pärast, − madal vererõhk, − tõsised vereringeprobleemid kätes või jalgades, − ravimatu feokromotsütoom, mis on neerude peal (neerupealistes) paiknev kasvaja, − rasked neeruprobleemid, täielik uriini puudumine (anuuria),

− ainevahetuse häire (metaboolne atsidoos), nt diabeetiline ketoatsidoos, − astma või hingeldus (praegu või varem),

− maksafunktsiooni häire, − suur kaltsiumisisaldus veres, vähene kaaliumisisaldus veres, vähene naatriumisisaldus veres, mis on püsivad ega allu ravile, − suur kusihappesisaldus koos podagra sümptomitega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nebilet Plus’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. ➢ Teavitage oma arsti, kui teil on või tekib mõni järgnevatest probleemidest:

• teatud tüüpi rinnavalu, mis tekib iseenesest südamekrambi tõttu ja mida nimetatakse Prinzmetali stenokardiaks,
• 1. astme südameblokaad (südame teatud kerge juhtehäire, mis mõjutab südamerütmi),
• ebanormaalselt aeglane südame löögisagedus,
• ravimatu krooniline südamepuudulikkus,
• erütematoosne luupus (immuunsüsteemi, st teie organismi kaitsemehhanismi, häire),
• psoriaas (nahahaigus, mida iseloomustavad ketendavad roosad laigud) või kui teil on kunagi olnud psoriaas,
• kilpnäärme ülemäärane aktiivsus: see ravim võib maskeerida selle seisundi tõttu esinevaid südame ebanormaalselt kiire löögisageduse nähte,
• käte või jalgade halb verevarustus ehk Raynaud’ tõbi või sündroom, krambitaolised valud käimisel,
• allergia: see ravim võib muuta intensiivsemaks teie reaktsiooni õietolmule või muudele ainetele, mille suhtes te olete allergiline,
• pikaajalised hingamisprobleemid,
• suhkurtõbi: see ravim võib varjata vähese suhkrusisalduse nähtusid (nt südamepekslemine, südame kiire löögisagedus) ja suurendada raske hüpoglükeemia riski, kui seda kasutatakse koos teatud liiki antidiabeetiliste ravimitega, mida nimetatakse sulfonüüluureateks (nt glikvidoon, gliklasiid, glibenklamiid, glipisiid, glimepiriid või tolbutamiid); teie arst räägib teile ka, et peate Nebilet Plus’i võtmise ajal oma veresuhkrut sagedamini mõõtma, sest võib olla vajalik teie diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine,
• neeruprobleemid: teie arst kontrollib teie neerufunktsiooni, sest tahab veenduda, et see ei halvene. Ärge võtke Nebilet Plus’i, kui teil on tõsised neeruprobleemid (vt lõik „Nebilet Plus’i ei tohi võtta“),
• kui teil kipub olema madal kaaliumisisaldus veres ja eriti, kui teil esineb pikenenud QT sündroom (teatud EKG normist erinevus) või kui te võtate digitaalist (mis aitab teie südamel pumbata); teil on tõenäolisemalt madalam kaaliumisisaldus veres, kui teil esineb maksatsirroos või kui teil on olnud tugeva diureetilise ravi tõttu liiga kiire veekaotus või kui te ei saa toidu ja joogiga piisavalt kaaliumi,
• kui te peate minema operatsioonile, teavitage alati enne anesteesiat oma anestesioloogi, et võtate Nebilet Plus’i,
• kui teil on olnud nahavähk või kui teil tekib ravi ajal ootamatu nahamuutus. Ravi hüdroklorotiasiidiga, eriti pikaajaline ravi suurte annustega, võib suurendada teatud tüüpi naha- ja huulevähi riski (mitte-melanoomne nahavähk). Kaitske Nebilet Plus’i võtmise ajal nahka päikese ja UV-kiirgusega kokkupuute eest,
• kui teil tekib nägemise halvenemine või valu silmas. Need võivad olla silma soonkesta vedeliku kogunemise sümptomid (silma soonkesta efusioon) või suurenenud silmasisese rõhu sümptomid ja need võivad tekkida mõne tunni kuni nädala vältel pärast Nebilet Plus’i võtmist. Ravimata jätmisel võib selle tagajärjeks olla püsiv nägemiskaotus. Kui teil on varem olnud allergiat sulfoonamiidide või penitsilliini suhtes, võib olla suurem risk selle tekkeks,
• kui teil on varasemalt pärast hüdroklorotiasiidi võtmist esinenud hingamis- või kopsuprobleeme (sealhulgas põletikku või vedelikku kopsudes). Kui teil pärast Nebilet Plus’i võtmist tekib raske õhupuudus või hingamisraskused, pöörduge kohe arsti poole.

➢ Nebilet Plus võib suurendada rasvade ja kusihappe sisaldust veres. See võib mõjutada teatud keemiliste ainete ehk elektrolüütide sisaldust teie veres: arst kontrollib neid aeg-ajalt vereanalüüsi abil. ➢ Nebilet Plus’is leiduv hüdroklorotiasiid võib muuta teie naha ülitundlikuks päikesevalguse või kunstliku UV valguse suhtes. Lõpetage Nebilet Plus’i võtmine ja rääkige sellest oma arstile, kui teil tekib ravi ajal nahalööve, sügelevad laigud või naha tundlikkus (vt ka lõik 4).

➢ Dopingutest: Nebilet Plus võib põhjustada positiivse dopingutesti tulemuse.

Lapsed ja noorukid Andmete puudumise tõttu kasutamisel lastel ja noorukitel, ei soovitata neile Nebilet Plus’i kasutada.

Muud ravimid ja Nebilet Plus Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Rääkige alati oma arstile, kui te lisaks Nebilet Plus’ile kasutate mõnda loetletud ravimitest. ➢ Ravimid, mis nagu Nebilet Plus võivad mõjutada vererõhku ja/või südamefunktsiooni

• Ravimid vererõhu kontrolli all hoidmiseks või südameprobleemide puhul (nagu amiodaroon, amlodipiin, tsibensoliin, klonidiin, digoksiin, diltiaseem, disopüramiid, dofetiliid, felodipiin, flekainiid, guanfatsiin, hüdrokinidiin, ibutiliid, latsidipiin, lidokaiin, meksiletiin, metüüldopa, moksonidiin, nikardipiin, nifedipiin, nimodipiin, nitrendipiin, propafenoon, kinidiin, rilmenidiin, sotalool, verapamiil).
• Rahustid ja psühhoosi (üks vaimuhaigus) ravimid, nt amisulpiriid, barbituraadid (kasutatakse ka epilepsia puhul), kloorpromasiin, tsüamemasiin, droperidool, haloperidool, levomepromasiin, narkootilised ravimid, fenotiasiin (kasutatakse ka oksendamise ja iivelduse puhul), pimosiid, sulpiriid, sultopriid, tioridasiin, tiapriidtrifluoperasiin.
• Depressiooni ravimid, nt amitriptüliin, fluoksetiin, paroksetiin.
• Operatsiooniaegses anesteesias kasutatavad ravimid.
• Ravimid astma, ninakinnisuse või teatud silmahäirete, näiteks glaukoomi (suurenenud rõhk silmas) korral või pupilli dilateerimiseks (laiendamiseks) kasutatavad ravimid.
• Diabeediravimid, nagu insuliin või suukaudsed antidiabeetilised ravimid.
• Baklofeen (antispastiline aine).
• Amifostiin (kaitsev aine, mida kasutatakse vähi ravis).

➢ Ravimid, mille toimet või toksilisust võib Nebilet Plus suurendada

• Liitium, mida kasutatakse meeleolu stabiliseerimiseks.
• Tsisapriid (kasutatakse seedeprobleemide puhul).
• Bepridiil (kasutatakse stenokardia puhul).
• Difemaniil (kasutatakse liigse higistamise puhul).
• Infektsioonide puhul kasutatavad ravimid: erütromütsiin infusiooni või süstina, pentamidiin ja sparfloksatsiin, amfoteritsiin ja naatriumpenitsilliin G, halofantriin (kasutatakse malaaria puhul).
• Vinkamiin (kasutatakse aju verevarustuse probleemide puhul).
• Misolastiin ja terfenadiin (kasutatakse allergia puhul).
• Diureetikumid ja kõhulahtistid.
• Ravimid, mida kasutatakse ägeda põletiku raviks: steroidid (nt kortisoon ja prednisoloon), AKTH (adrenokortikotroopne hormoon) ja salitsüülhappest pärinevad ravimid (nt atsetüülsalitsüülhape/aspiriin ja muud salitsülaadid).
• Karbenoksoloon (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandi puhul).
• Kaltsiumisoolad, mida kasutatakse lisanditena luutervise jaoks.
• Ravimid lihaste lõõgastamiseks (nt tubokurariin).
• Diaksosiid, mida kasutatakse madala veresuhkru ja kõrge vererõhu raviks.
• Amantadiin, viirusevastane ravim.
• Tsüklosporiin, mida kasutatakse organismi immuunvastuse allasurumiseks.
• Jodeeritud kontrastained, mida kasutatakse röntgeniülesvõtete tegemisel.
• Vähivastased ravimid (nt tsüklofosfamiid, fluoruratsiil, metotreksaat).

➢ Ravimid, mille toimet võib Nebilet Plus nõrgendada

• Vere suhkrusisaldust vähendavad ravimid (insuliin ja suukaudsed diabeedivastased ravimid, metformiin).
• Podagra ravimid (nt allopurinool, probenetsiid, sulfiinpürasoon).
• Ravimid, nagu noradrenaliin, mida kasutatakse madala vererõhu ja südame aeglase löögisageduse raviks.

➢ Valu ja põletiku ravimid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid), sest need võivad vähendada Nebilet Plus’i vererõhku langetavat toimet.

➢ Ravimid liigse maohappesuse või haavandite ravimiseks (antatsiidid): te peate Nebilet Plus’i võtma söögi ajal ja antatsiidi söögikordade vahel.

Nebilet Plus koos alkoholiga Olge ettevaatlik alkoholi tarbimisega, kui võtate Nebilet Plus’i, sest võite tunda jõuetust või pearinglust. Kui see kehtib teie kohta, ärge tarbige mingit alkoholi, sealhulgas veini, õlut või alkoholi sisaldavaid jooke.

Rasedus ja imetamine Te peate informeerima oma arsti, kui te olete või arvate end olevat rase. Tavaliselt soovitab teie arst teil kasutada mõnda muud ravimit kui Nebilet Plus, kuna Nebilet Plus pole raseduse ajal soovitatav, sest toimeaine hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Nebilet Plus’i kasutamine raseduse ajal võib põhjustada potentsiaalselt ohtlikke toimeid lootele ja vastsündinule. Rääkige oma arstile kui te toidate last rinnaga või kavatsete seda teha. Nebilet Plus pole imetavatele emadele soovitatav

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim võib põhjustada pearinglust või väsimust. Kui see on nii, ärge juhtide autot ega töötage masinatega.

Nebilet Plus sisaldab laktoosi ja naatriumi Ravim sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Nebilet Plus’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Võtke 1 tablett päevas koos veega, eelistatavalt iga päev ühel ja samal ajal. Nebilet Plus’i võib võtta enne või pärast sööki või söögi ajal, kuid võite seda võtta ka sõltumatult söögikordadest.

Kasutamine lastel ja noorukitel Ärge andke Nebilet Plus’i lastele või noorukitele.

Kui te võtate Nebilet Plus’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate seda ravimit juhuslikult liiga palju, rääkige sellest kohe arstile või apteekrile. Üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid ja nähud on väga aeglane südame löögisagedus (bradükardia), madal vererõhk koos võimaliku minestamisega, hingeldus nagu astma korral, äge südamepuudulikkus, ülemäärane urineerimine koos järgneva dehüdratsiooniga, iiveldus ja uimasus, lihaskrambid, südame rütmihäired (eriti kui võtate ka digitaalist või ravimeid südamerütmi probleemide tõttu).

Kui te unustate Nebilet Plus’i võtta Kui te unustate Nebilet Plus’i võtta, kuid see meenub veidi hiljem, võtke päevane annus nagu tavaliselt. Kui siiski on möödunud palju aega (nt mitu tundi), nii et järgmise annuse võtmise aeg on lähedal, jätke

ununenud annus vahele ja võtke järgmine tavapärane annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust. Korduvat vahelejätmist tuleb siiski vältida.

Kui te lõpetate Nebilet Plus’i võtmise Enne Nebilet Plus’i võtmise lõpetamist pidage alati nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nebivolooli tarvitamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• peavalu,
• pearinglus,
• väsimus,
• ebatavaline põletus-, torkimis-, kõdi- või kipitustunne,
• kõhulahtisus,
• kõhukinnisus,
• iiveldus,
• hingeldus,
• käte või jalgade turse.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• aeglane südame löögisagedus või muud südamekaebused,
• madal vererõhk,
• krambitaolised jalavalud käimisel,
• nägemishäired,
• impotentsus,
• depressioonitunne,
• seederaskused, gaas maos või sooles, oksendamine,
• nahalööve, sügelus,
• hingeldus nagu astma korral, põhjuseks äkki tekkivad krambid hingamisteid ümbritsevates lihastes

(bronhospasm),

• luupainajad.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10000-st):

• minestus,
• psoriaasi (nahahaigus, mida iseloomustavad ketendavad roosad laigud) süvenemine.

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud ainult mõnel üksikul juhul:

• kogu organismi allergilised reaktsioonid generaliseerunud nahalööbega (ülitundlikkusreaktsioonid),
• kiiresti algav turse, eriti huulte, silmade või keele piirkonnas koos võimaliku äkilise

hingamisraskusega (angioödeem).

• nahalööve, mis avaldub punetavate, tursunud, sügelevate muhkudena allergilisel või mitte

allergilisel põhjusel (urtikaaria).

Hüdroklorotiasiidi tarvitamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Teadmata esinemissagedus: naha- ja huulevähk (mitte-melanoomne nahavähk).

Allergilised reaktsioonid

• kogu keha allergiline reaktsioon (anafülaktiline reaktsioon).

Süda ja vereringe

• südame rütmihäired, südamepekslemine,
• muutused elektrokardiogrammis,
• äkiline minestamine püstitõusmisel, verehüüvete tekkimine veenides (tromboos) ja emboolia,

vereringe kollaps (šokk).

• vererakkude arvu muutused, nagu valgevereliblede arvu vähenemine, vereliistakute arvu

vähenemine, punavereliblede arvu vähenemine; luuüdi häire uute vererakkude tootmisel,

• muutunud kehavedelike kogus (dehüdratsioon) ning veres leiduvate keemiliste elementide kogus,

eriti kaaliumi, naatriumi, magneesiumi, kloori vähenemine ja kaltsiumi suurenemine,

• kusihappesisalduse suurenemine, podagra, vere suhkrusisalduse suurenemine, suhkurtõbi,

metaboolne alkaloos (ainevahetushäire), kolesterooli ja/või triglütseriidide sisalduse suurenemine veres.

Magu ja sooled

• söögiisu puudus, suukuivus, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne maos, kõhuvalu,

kõhulahtisus, harvem roojamine (kõhukinnisus), soolemotoorika puudumine (paralüütiline iileus), kõhupuhitus,

• süljenäärmete põletik, kõhunäärmepõletik, suurenenud amülaasisisaldus (kõhunäärme ensüüm)

veres,

• naha kollasus (ikterus), sapipõiepõletik.

Rindkere

• respiratoorne distress, kopsupõletik (pneumoniit), fibroosse koe moodustumine kopsus

(interstitsiaalne kopsuhaigus), vedeliku kogunemine kopsu (kopsuturse),

• esinemissagedus väga harv: äge respiratoorne distress (sümptomid on raske õhupuudus, palavik,

nõrkus ja segasus).

Närvisüsteem

• vertiigo (peapööritus),
• krambid, teadvustaseme langus, kooma, peavalu, pearinglus,
• apaatia, segasusseisund, depressioon, närvilisus, rahutus, unehäired,
• ebatavaline naha põletus-, torkimis-, kõdi- või kipitustunne,
• lihasnõrkus (parees).

Nahk ja juuksed

• sügelus, punased täpid/laigud nahal (purpura), nõgestõbi (urtikaaria), naha suurenenud tundlikkus

päikesevalguse suhtes, lööve, lööve näos ja/või punetavad laigud, mis võivad põhjustada armistumist (naha erütematoosluupus), veresoontepõletik koos järgneva kudede surmaga (nekrotiseeriv vaskuliit), naha koorumine, punetus, lahtitulek ja villide teke nahal (toksiline epidermise nekrolüüs). Silmad ja kõrvad

• kollakas nägemine, nägemise ähmastumine, müoopia süvenemine, pisarate vähenenud tootmine,
• suurenenud silmarõhust tingitud nägemise halvenemine või valu silmades (silma soonkesta vedeliku

kogunemise (silma soonkesta efusiooni) või ägeda suletudnurga glaukoomi võimalikud sümptomid).

Liigesed ja lihased

• lihaskrambid, lihasvalu.

Kuseteed

• neerude funktsioonihäire, äge neerupuudulikkus (uriini vähenenud tootmine ning vedeliku ja

jääkainete kogunemine teie kehas), neerude sidekoe põletik (interstitsiaalne nefriit), suhkur uriinis.

Seksuaalfunktsioon

• erektsioonihäired.

Üldised/muud

• üldine nõrkus, väsimus, palavik, janu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nebilet Plus’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisterpakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nebilet Plus sisaldab

• Toimeained on nebivolool ja hüdroklorotiasiid. Üks tablett sisaldab 5 mg nebivolooli

(nebivoloolvesinikkloriidina: 2,5 mg d-nebivolooli ja 2,5 mg l-nebivolooli) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

• Teised koostisosad on: tableti sisu: laktoosmonohüdraat, polüsorbaat 80 (E433), hüpromelloos (E464), maisitärklis, kroskarmelloosnaatrium (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b); tableti kate: I tüüpi makrogool 40 stearaat (E431), titaandioksiid (E171), karmiin (E120), hüpromelloos (E464), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)).

Kuidas Nebilet Plus välja näeb ja pakendi sisu Nebilet Plus on svioletsed ümmargused kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5/25“. Tabletid on saadaval blisterpakendites (PP/COC/PP/alumiinium). Pakendi suurus: 7, 14, 28, 30, 56 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

Tootja Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125, 12489 Berliin, Saksamaa

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Str. 7-13

01097 Dresden Saksamaa

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l. Via Sette Santi 3 50131 Florence Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Paldiski mnt 29 10612 Tallinn Eesti

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega: Belgia: Nobiretic Küpros: Lobivon-plus Tšehhi: Nebilet Plus H 5 mg / 25 mg film-coated tablets Taani: Hypoloc Comp Eesti: Nebilet Plus Prantsusmaa: TEMERITDUO Kreeka: Lobivon-plus Ungari: Nebilet Plus Iirimaa: Hypoloc Plus Itaalia: Aloneb Läti: Nebilet Plus Leedu: Nebilet Plus Luksemburg: Nobiretic Malta: Nebilet plus Poola: Nebilet HCT Portugal: Nebilet plus Rumeenia: Co-Nebilet Slovakkia: Nebilet HCTZ Sloveenia: Co-Nebilet Hispaania: Lobivon plus Holland: Nebiretic Ühendkuningriik: Nebivolol/Hydrochlorothiazide Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nebilet Plus, 5 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Nebilet Plus tablett sisaldab 5 mg nebivolooli (nebivoloolvesinikkloriidina: 2,5 mg SRRR- nebivolooli ehk d-nebivolooli ja 2,5 mg RSSS-nebivolooli ehk l-nebivolooli) ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi).

INN. Nebivololum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 129,25 mg laktoosi (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosakad ümmargused kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5/12.5“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi 5 mg nebivolooli ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidiga on andnud piisava ravivastuse. 4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Nebilet Plus 5 mg/12,5 mg on näidustatud patsientidele, kelle puhul on näidatud, et nende vererõhk on piisavalt kontrolli all 5 mg nebivolooli ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel. Annus on üks tablett (5 mg/12,5 mg) ööpäevas, eelistatavalt iga päev ühel ja samal ajal.

Neerupuudulikkusega patsiendid Nebilet Plus’i ei tohi kasutada raske neerupuudulikkusega patsiendid (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkusega patsiendid Maksapuudulikkuse või maksa funktsioonihäirega patsientide kohta on andmed piiratud. Seetõttu on Nebilet Plus’i manustamine neile patsientidele vastunäidustatud.

Eakad Arvestades piiratud kogemusi üle 75-aastaste patsientidega, tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tähelepanelikult jälgida.

Lapsed Nebilet Plus’i ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata ravimit lastel ja noorukitel kasutada.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga.

4.3. Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).
• Maksapuudulikkus või maksa funktsioonihäire.
• Anuuria, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
• Äge südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk või südamepuudulikkuse dekompenseerumise episoodid, mis nõuavad veenisisest inotroopset ravi.
• Siinussõlme nõrkuse sündroom, sealhulgas sinuatriaalne blokaad.
• Teise ja kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita).
• Bradükardia (südame löögisagedus < 60 korda minutis enne ravi algust).
• Hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg).
• Rasked perifeersed tsirkulatoorsed häired.
• Bronhospasm ja bronhiaalastma anamneesis.
• Ravimatu feokromotsütoom.
• Metaboolne atsidoos.
• Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõiki mõlema toimeainega seotud hoiatusi, mis on ära toodud allpool, tuleb arvestada Nebilet Plus’i fikseeritud kombinatsiooni puhul. Vt ka lõik 4.8.

Nebivolool Järgmised hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad beeta-adrenergiliste antagonistide kohta üldiselt.

Anesteesia: beetablokaadi jätkamine vähendab anesteesia sissejuhatamise ja intubeerimise ajal arütmiate riski. Kui beetablokaad katkestatakse operatsiooniks ettevalmistamisel, tuleb ravi beeta- adrenergilise antagonistiga lõpetada vähemalt 24 tundi varem. Tuleb olla ettevaatlik teatud anesteetikumidega, mis põhjustavad müokardi depressiooni. Patsienti saab kaitsta vagaalsete reaktsioonide eest atropiini intravenoosse manustamisega. Kardiovaskulaarsed: üldiselt ei tohi beeta-adrenergilisi antagoniste kasutada patsientidel, kellel esineb ravimata südame paispuudulikkus, välja arvatud juhul, kui nende seisund on stabiliseeritud. Südame isheemiatõvega patsientidel tuleb ravi beeta-adrenergiliste antagonistidega lõpetada järk- järguliselt, st 1…2 nädala jooksul. Vajaduse korral tuleb samal ajal alustada asendusravi, et vältida stenokardia süvenemist. Beeta-adrenergilised antagonistid võivad indutseerida bradükardia: kui pulsisagedus langeb alla 50…55 korra minutis puhkeolekus ja/või patsient kogeb sümptomeid, mis viitavad bradükardiale, tuleb annust vähendada. Beeta-adrenergilisi antagoniste tuleb kasutada ettevaatlikult: perifeersete tsirkulatoorsete häiretega (Raynaud’ tõbi või sündroom, vahelduv lonkamine) patsientidel, sest võib tekkida nende häirete süvenemine; esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel beetablokaatorite negatiivse toime tõttu juhteajale;

Prinzmetali stenokardiaga patsientidel vastustamata alfaretseptorite vahendatud koronaararterite vasokonstriktsiooni tõttu: beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada stenokardiahoogude arvu ja kestust. Nebivolooli kombineerimist verapamiili ja diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite antagonistidega, I klassi antiarütmikumidega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega üldiselt ei soovitata, vt üksikasju lõigust 4.5.

Metaboolsed/endokrinoloogilised: nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust suhkurtõvega patsientidel. Siiski tuleb suhkurtõvega patsientidel olla ettevaatlik, sest nebivolool võib maskeerida teatud hüpoglükeemia sümptomeid (tahhükardia, palpitatsioonid). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureadega võib veelgi suurendada raske hüpoglükeemia riski. Diabeeti põdevad patsiendid peavad hoolikalt jälgima oma vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.5). Beeta-adrenergilised blokaatorid võivad maskeerida tahhükardilisi sümptomeid hüpertüreoidismi korral. Järsk ravimi tarvitamise katkestamine võib sümptomeid tugevdada.

Respiratoorsed: krooniliste obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel tuleb beeta-adrenergilisi antagoniste kasutada ettevaatlikult, sest hingamisteede konstriktsioon võib süveneda.

Muud: psoriaasi anamneesiga patsiendid võivad beeta-adrenergilisi antagoniste võtta ainult pärast hoolikat kaalumist. Beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja anafülaktiliste reaktsioonide raskust.

Hüdroklorotiasiid Neerukahjustus: tiasiiddiureetikumidest saab suurimat kasu ainult siis, kui neerufunktsioon ei ole muutunud. Neeruhaigustega patsientidel võivad tiasiidid suurendada asoteemiat. Neerufunktsiooni häirega patsientidel võivad tekkida selle toimeaine kumulatiivsed toimed. Kui ilmneb progresseeruv neerufunktsiooni süvenemine, millele viitab mittevalgulise päritoluga lämmastikusisalduse suurenemine, on vajalik hoolikalt ravi üle hinnata ja mõelda diureetilise ravi katkestamisele.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile: ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositaluvust. Vajalik võib olla insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Latentne suhkurdiabeet võib ravi ajal tiasiiddiureetikumidega manifesteeruda. Tiasiiddiureetikumide raviga on seostatud kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist. Tiasiidravi võib soodustada hüperurikeemiat ja/või podagra tekkimist teatud patsientidel.

Elektrolüütide tasakaaluhäired: nagu iga diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus. Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või - krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine. Hüpolakeemia tekkerisk on kõige suurem maksatsirroosiga patsientidel, kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudseid elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samal ajal ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Kaasasündinud või iatrogeense pika QT sündroomiga patsientidel on eriti suur risk hüpokaleemia korral. Hüpokaleemia suurendab digitaalise glükosiidide kardiotoksilisust ja südamearütmia riski. Sagedasem plasma kaaliumisisalduse jälgimine on näidustatud hüpokaleemia riskiga patsientidel alates esimesest nädalast pärast ravi alustamist. Kuumas kliimas võib tursetega patsientidel esineda lahjendushüponatreemia. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ega vaja ravi. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada vahelduvat ning kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada. On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Erütematoosluupus: seoses tiasiidide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosluupuse süvenemisest või aktiveerumisest.

Dopingutest: käesolevas ravimis esinev hüdroklorotiasiid võib anda dopingutestis positiivse analüütilise tulemuse.

Muud: ülitundlikkusreaktsioonid võivad esineda nii patsientidel, kellel on anamneesis allergia või bronhiaalastma, kui ka neil, kellel seda ei ole. Harvadel juhtudel on tiasiiddiureetikumide manustamisel teatatud valgustundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Valgustundlikkusreaktsioonide esinemisel ravi ajal soovitatakse ravi lõpetada. Kui ravi jätkamist peetakse vajalikuks, soovitatakse kaitsta katmata kehapiirkondi päikese või kunstliku UVA valguse eest.

Valkudega seotud jood: tiasiidid võivad vähendada seerumis valkudega seotud joodisisaldust kilpnäärmehäire nähtudeta.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime. Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kahjustuste suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama võtma võimalikke ennetusmeetmeid, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral asjakohaseid kaitsevahendeid. Kahtlaseid nahamuutusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuulub ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmane ravivõte on võimalikult kiiresti lõpetada ravimi võtmine. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes. Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Nebilet Plus ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Nebivolooli/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon Lisaks toimeainetega seotud hoiatustele kehtib järgnev konkreetselt Nebilet Plus’i kohta.

Galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus, glükoos-galaktoosi malabsorptsioon: ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Nebivolool Järgmised koostoimed kehtivad beeta-adrenergiliste antagonistide kohta üldiselt.

• Mittesoovitatavad kombinatsioonid

I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin, meksiletiin, propafenoon): võib tugevneda toime atrioventrikulaarsele ülejuhteajale ja suureneda negatiivne inotroopne toime (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumkanali antagonistid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja atrioventrikulaarsele juhtivusele. Beetablokaatoritega ravitavatel patsientidel võib verapamiili veenisisene manustamine põhjustada väljendunud hüpotensiooni ja atrioventrikulaarset blokaadi (vt lõik 4.4).

Tsentraalselt toimivad hüpertensioonivastased ravimid (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin): samaaegne tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite tarvitamine võib süvendada südamepuudulikkust, vähendades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja väljutusmahu vähenemine, vasodilatatsioon) (vt lõik 4.4). Ravi äkiline katkestamine, eriti enne ravi katkestamist beetablokaatoritega, võib suurendada „tagasilöögihüpertensiooni“ riski.

• Ettevaatlikult kasutatavad kombinatsioonid

III klassi antiarütmikumid (amiodaroon): toime atrioventrikulaarsele ülejuhtajale võib olla suurenenud.

Anesteetikumid – lenduvad halogeenitud: beeta-adrenergiliste antagonistide ja anesteetikumide samaaegne kasutamine võib vähendada reflektoorset tahhükardiat ja suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Üldreeglina tuleb vältida äkilist ravi katkestamist beetablokaatoritega. Anestesioloogi tuleb teavitada, kui patsient kasutab Nebilet Plus’i.

Insuliin ja suukaudsed diabeedivastased ravimid: kuigi nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust, võib samaaegne kasutamine maskeerida teatud hüpoglükeemia sümptomeid (palpitatsioonid, tahhükardia). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureadega võib suurendada raske hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Baklofeen (antispastiline aine), amifostiin (antineoplastiline aine): samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimitega suurendab tõenäoliselt vererõhu langust, seega tuleb antihüpertensiivsete ainete annust vastavalt kohandada.

• Kombinatsioonid, mida tuleb arvestada

Digitaalise glükosiidid: samaaegne kasutamine võib pikendada atrioventrikulaarset ülejuhteaega. Nebivolooli kliinilised uuringud ei ole näidanud mingeid tõendeid koostoime kohta. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumiantagonistid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin, nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski ja südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada edasist vatsakese pumbafunktsiooni halvenemise riski suurenemist.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised ravimid, barbituraadid ja fenotiasiinid): samaaegne kasutamine võib suurendada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet (aditiivne toime).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): puudub mõju nebivolooli vererõhku langetavale toimele.

Sümpatomimeetikumid: samaaegne kasutamine võib mõjuda vastupidi beeta-adrenergiliste antagonistide toimele. Beeta-adrenergilised ravimid võivad viia nii alfa- kui ka beeta-adrenergilise toimega sümpatomimeetiliste ravimite vastustamatu alfa-adrenergilisele aktiivsusele (hüpertensiooni, raske bradükardia ja südameblokaadi risk).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium: tiasiidid vähendavad liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib kasutamisel koos hüdroklorotiasiidiga suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu pole Nebilet Plus’i kasutamine kombinatsioonis liitiumiga soovitatav. Kui selline kombinatsioon on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid: hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad kaaliumikaotust ja hüpokaleemiat (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei ole selline kooskasutamine soovitatav.

• Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): MSPVA-d (st atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastast toimet.

Kaltsiumisoolad: tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ja kaltsiumiannust selle järgi kohandada.

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumisisalduse muutus seerumis: kui Nebilet Plus’i manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumisisalduse muutus seerumis (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid) ja järgmiste torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned antiarütmikumid), soovitatakse korrapäraselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad skeletilihaste relaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate skeletilihaste relaksantide toimet.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ained ja insuliin): tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust kohandada (vt lõik 4.4).

Metformiin: metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid: beetablokaatorite (v.a nebivolool) ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin): pressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool): et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinooli suhtes.

Amantadiin: tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Salitsülaadid: salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilisi toimeid kesknärvisüsteemile.

Tsüklosporiin: samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagra tüüpi tüsistuste riski.

Jodeeritud kontrastained: diureetikute indutseeritud dehüdratsiooni puhul esineb suurenenud ägeda neerupuudulikkuse risk, eriti suurte jodeeritud kontrastainete annuste puhul. Patsiendid peavad enne nende manustamist olema rehüdreeritud.

Nebivolooli ja hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

• Kombinatsioonid, mida tuleb arvestada

Muud hüpertensioonivastased ravimid: samaaegse ravi korral teiste antihüpertensiivsete ravimitega võivad esineda aditiivsed hüpotensiivsed toimed või toimete tugevnemine.

Antipsühhootikumid, tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, narkootilised ravimid ja alkohol: Nebilet Plus’i samaaegne manustamine nende ravimitega võib tugevdada hüpotensiivset toimet ja/või põhjustada posturaalset hüpotensiooni.

Farmakokineetilised koostoimed

Nebivolool Et nebivolooli metabolism hõlmab CYP2D6 isoensüümi, võib manustamine koos seda ensüümi inhibeerivate ravimitega, eriti paroksetiini, fluoksetiini, tioridasiini ja kinidiiniga, põhjustada nebivolooli plasmasisalduse suurenemist, mis on seotud ülemäärase bradükardia ja kõrvaltoimete riskiga. Manustamine koos tsimetidiiniga suurendas nebivolooli plasmasisaldust kliinilist toimet muutmata. Manustamine koos ranitidiiniga ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Kui Nebilet Plus’i võetakse koos toiduga ja antatsiidi söögikordade vahel, võib neid ravimeid tarvitada samal ajal. Nebivolooli kombineerimine nikardipiiniga suurendas veidi mõlema ravimi plasmasisaldust kliinilist toimet muutmata. Alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi imendumine on anioonsete ioonivahetusvaikude (nt kolestüramiin- ja kolestipoolvaigud) juuresolekul häiritud. Tsütotoksilised ravimid: hüdroklorotiasiidi ja tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, fluoruratsiil, metotreksaat) samaaegsel kasutamisel tuleb oodata suurenenud toksilisust luuüdile (eriti granulotsütopeeniat).

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nebilet Plus’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Kahe eraldi komponendi loomkatsed ei ole piisavad seoses nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni mõjuga paljunemisele (vt lõik 5.3).

Nebivolool Nebivolooli kasutamise kohta raseduse ajal inimesel ei ole piisavalt andmeid, et otsustada selle võimaliku kahjulikkuse üle. Siiski on nebivoloolil farmakoloogilised toimed, mis võivad kahjulikult mõjuda rasedusele ja/või lootele/vastsündinule. Üldiselt vähendavad beeta-adrenoretseptori blokaatorid platsenta perfusiooni, mida on seostatud kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või varase sünnitustegevusega. Lootel ja vastsündinud lapsel võivad esineda kõrvaltoimed (nt hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beetablokaatoritega on vajalik, on eelistatud beeta1-selektiivsed adrenergilised antagonistid. Ilma hädavajaduseta ei tohi nebivolooli raseduse ajal kasutada. Kui ravi nebivolooliga peetakse vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevarustust ja loote kasvu. Kui esineb kahjulikke toimeid rasedusele või lootele, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut peab tähelepanelikult jälgima. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese 3 päeva jooksul.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kogemusi, eriti esimese trimestri vältel. Loomkatsetest saadavad andmed on ebapiisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsenta. Tuginedes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisele toimemehhanismile, võib selle kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul kahjustada loote-platsentaar perfusiooni ja põhjustada lootelisi ja neonataalseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja trombotsütopeenia. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegsete tursete, hüpertensiooni või preeklampsia korral, sest esineb risk vereplasma mahu vähenemiseks ja platsenta hüpoperfusiooniks, ilma et paraneks ravitava seisundi kulg. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud üksikjuhud, mil ükski teine ravi ei sobi.

Imetamine Ei ole teada, kas nebivolool eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud nebivolooli eritumist piima. Enamik beetablokaatoreid, eriti lipofiilsed ained, nagu nebivolool ja selle aktiivsed metaboliidid, erituvad erinevas koguses rinnapiima. Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suurtes kogustes tiasiidid kutsuvad esile intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida piima teket. Nebilet Plus’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Nebilet Plus`i imetamise perioodil kasutatakse, peavad annused olema nii väikesed kui võimalik. 4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel arvestada, et vahel võib antihüpertensiivse ravi korral esineda pearinglus ja väsimus.

4.8. Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on toimeainete jaoks loetletud eraldi.

Nebivolool Kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast ainult nebivolooli manustamist ja mis enamikul juhtudest on kerged kuni mõõduka raskusega, on toodud allolevas tabelis klassifitseerituna organsüsteemi klassi alusel ja järjestatuna esinemissageduse alusel.

ORGANSÜSTEEMI Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata KLASS ( 1/100 kuni ( 1/10 00 kuni ( 1/10 000)

Immuunsüsteemi häired angioneurootiline Psühhiaatrilised häired luupainajad, Närvisüsteemi häired Silma kahjustused nägemishäired Südame häired bradükardia, Vaskulaarsed häired hüpotensioon, Respiratoorsed, düspnoe bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, düspepsia, Naha ja nahaaluskoe sügelus, psoriaasi urtikaaria kahjustused erütematoosne lööve süvenemine Reproduktiivse impotentsus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja väsimus, manustamiskoha tursed reaktsioonid

Samuti on mõnede beeta-adrenergiliste antagonistide puhul teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: hallutsinatsioonid, psühhoosid, segasus, külmad/tsüanootilised jädemed, Raynaud’ fenomen, kuivad silmad ja praktolooli tüüpi okulomukokutaanne toksilisus. Hüdroklorotiasiid Ainult hüdroklorotiasiidi kasutamisel esinenud kõrvaltoimete hulka kuuluvad järgmised sümptomid.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): Esinemissagedus teadmata: mitte-melanoomne nahavähk (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom). Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, luuüdi puudulikkus.

Immuunsüsteemi häired: anafülaktiline reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired: anoreksia, dehüdratsioon, podagra, suhkurtõbi, metaboolne alkaloos, hüperurikeemia, elektrolüütide tasakaaluhäired (sealhulgas hüponatreemia, hüpokaleemia, hüpomagneseemia, hüpokloreemia, hüperkaltseemia), hüperglükeemia, hüperamülaseemia.

Psühhiaatrilised häired: apaatia, segasusseisund, depressioon, närvilisus, rahutus, unehäired.

Närvisüsteemi häired: krambid, teadvuse taseme langus, kooma, peavalu, pearinglus, paresteesia, parees.

Silma kahjustused: Esinemissagedus teadmata: silma soonkesta efusioon, äge müoopia, äge suletudnurga glaukoom. Ksantopsia, nägemise hägustumine, müoopia (süvenemine), vähenenud pisaravool.

Kõrva ja labürindi kahjustused: peapööritus.

Südame häired: südamearütmiad, palpitatsioonid.

Vaskulaarsed häired: ortostaatiline hüpotensioon, tromboos, emboolia, šokk.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: respiratoorne distress, pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuturse. Esinemissagedus väga harv: ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired: suukuivus, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne maos, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, paralüütiline iileus, meteorism, sialoadeniit, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired: kolestaatiline ikterus, koletsüstiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sügelus, purpur, urtikaaria, valgustundlikkusreaktsioon, lööve, naha erütematoosne luupus, nekrotiseeriv vaskuliit, toksiline epidermise nekrolüüs.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: lihaskrambid, müalgia.

Neerude ja kuseteede häired: neerukahjustus, äge neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, glükosuuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: erektsioonihäire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: asteenia, püreksia, väsimus, janu. Uuringud: muutused elektrokardiogrammis, vere kolesteroolisisalduse suurenemine, vere triglütseriidide sisalduse suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9. Üleannustamine

Sümptomid Nebivolooli üleannustamise kohta andmed puuduvad. Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus. Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud elektrolüütide kaoga (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Hüdroklorotiasiidi üleannustamise kõige tavalisemad sümptomid on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaalise glükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Üleannustamise või ülitundlikkuse korral tuleb patsienti hoida range meditsiinilise järelevalve all ja ravida intensiivraviosakonnas. Tuleb kontrollida vere glükoosisisaldust. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniinisisaldust seerumis. Seedetraktis olemasolevate ravimijääkide imendumist saab vältida maoloputuse ning aktiivsöe ja lahtisti manustamisega. Vajalik võib olla kunstlik hingamine. Bradükardiat või ulatuslikke vagaalseid reaktsioone saab ravida atropiini või metüülatropiini manustamisega. Hüpotensiooni ja šokki tuleb ravida plasma/plasmaasendajate ja vajaduse korral katehhoolamiinide manustamisega. Elektrolüütide tasakaaluhäire tuleb korrigeerida. Beetablokeerivat toimet saab mõjutada isoprenaliinvesinikkloriidi aeglase intravenoosse manustamisega algannuses ligikaudu 5 mikrogrammi/min või dobutamiiniga algannuses 2,5 mikrogrammi/min kuni soovitava toime saabumiseni. Refraktoorsetel juhtudel saab isoprenaliini kombineerida dopamiiniga. Kui ka see ei anna soovitud toimet, võib kaaluda glükagooni intravenoosset manustamist annuses 50…100 mikrogrammi/kg. Vajaduse korral tuleb süsti korrata ühe tunni jooksul, millele järgneb vajaduse korral glükagooni intravenoosne infusioon annuses 70 mikrogrammi/kg/h. Ravile mittealluva bradükardia äärmuslikel juhtudel võib kasutada südamestimulaatorit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed beetablokaatorid ja tiasiidid, ATC-kood: C07BB12

Nebilet Plus on selektiivse beetaretseptori antagonisti nebivolooli ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende koostisainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine üksi.

Nebivolool on kahe enantiomeeri, SRRR-nebivolooli (ehk d-nebivolool) ja RSSS-nebivolooli (ehk l-nebivolool) ratsemaat. See kombineerib kaht farmakoloogilist toimet.

• Ta on konkureeriv ja selektiivne beetaretseptori antagonist: see toime omistatakse SRRR- enantiomeerile (d-enantiomeer).
• Tal on nõrgad vasodilatatiivsed omadused koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi rajaga.

Ühekordsed ja korduvad nebivolooli annused vähendavad südame löögisagedust ja langetavad vererõhku puhkeolekus ning füüsilisel koormusel nii normotensiivsetel kui ka hüpertensiivsetel patsientidel. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Terapeutilistes annustes puudub nebivoloolil alfa-adrenergiline antagonism. Lühiajalise ja pikaajalise ravi ajal nebivolooliga on hüpertensiivsetel patsientidel süsteemne vaskulaarne vastupanu vähenenud. Hoolimata südame löögisageduse vähenemisest võib südame väljutusmahu vähenemine rahuolekus ja füüsilisel koormusel olla piiratud löögimahu suurenemise tõttu. Nende hemodünaamiliste erinevuste kliiniline tähtsus võrreldes teiste beetaretseptori antagonistidega ei ole täielikult välja selgitatud. Hüpertensiivsetel patsientidel suurendab nebivolool NO vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile (ACh), mis on endoteeli funktsioonihäirega patsientidel langenud. In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et nebivoloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus. In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et farmakoloogilistes annustes puudub nebivoloolil membraane stabiliseeriv toime. Tervetel vabatahtlikel puudub nebivoloolil oluline toime maksimaalsele koormustaluvusele või vastupidavusele.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide reabsorptsiooni renaalseid tubulaarseid mehhanisme, suurendades otseselt naatriumi ja kloori eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja aldosterooni sekretsiooni koos sellest tuleneva kaaliumi- ja bikarbonaadikao suurenemisega uriinis ning seerumi kaaliumisisalduse vähenemisega. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Mitte-melanoomne nahavähk: Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk- kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Samaaegsel nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi manustamisel puudub toime mõlema toimeaine biosaadavusele. Kombinatsioon on bioekvivalentne eraldi komponentide samaaegse manustamisega.

Nebivolool

Imendumine Mõlemad nebivolooli enantiomeerid imenduvad pärast suukaudset manustamist kiiresti. Toit ei mõjuta nebivolooli imendumist, nebivolooli võib manustada toiduga või ilma. Nebivolooli suukaudne biosaadavus on keskmiselt 12% kiiretel metaboliseerijatel ja peaaegu täielik aeglastel metaboliseerijatel. Tasakaalukontsentratsiooni ja sama annusetaseme juures on muutumatu nebivolooli maksimaalne plasmakontsentratsioon aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 23 korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Kui vaadeldakse muutumatut ravimit pluss aktiivseid metaboliite, on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide erinevus 1,3- kuni 1,4-kordne. Metabolismi kiiruse erinevuste tõttu tuleb Nebileti annust alati kohandada patsiendi individuaalsete vajaduste järgi: aeglased metaboliseerijad võivad vajada seetõttu väiksemaid annuseid. Plasmakontsentratsioonid on annusest sõltuvad vahemikus 1 kuni 30 mg. Vanus ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat. Jaotumine Plasmas on mõlemad nebivolooli enantiomeerid seotud peamiselt albumiiniga. Plasmavalkudega seonduvus on SRRR-nebivoloolil 98,1% ja RSSS-nebivoloolil 97,9%.

Biotransformatsioon Nebivolool metaboliseeritakse ulatuslikult, osaliselt aktiivseteks hüdroksümetaboliitideks. Nebivolool metaboliseeritakse alitsüklilise ja aromaatse hüdroksüülimise, N-dealküülimise ja glükuronideerimise teel, lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism aromaatse hüdroksüülimise teel allub CYP2D6-sõltuvale geneetilisele oksüdatiivsele polümorfismile.

Eritumine Kiiretel metaboliseerijatel on nebivolooli enantiomeeride eliminatsiooni poolväärtusajad keskmiselt 10 tundi. Aeglastel metaboliseerijatel on need 3…5 korda pikemad. Kiiretel metaboliseerijatel on RSSS-enantiomeeri sisaldus plasmas veidi suurem kui SRRR-enantiomeeril. Aeglastel metaboliseerijatel on erinevus suurem. Kiiretel metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri hüdroksümetaboliitide eliminatsiooni poolväärtusajad keskmiselt 24 tundi ja ligikaudu kaks korda pikemad kui aeglastel metaboliseerijatel. Plasma tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse enamikul inimestest (kiired metaboliseerijad) 24 tunni jooksul nebivolooli jaoks ja paari päeva jooksul hüdroksümetaboliitide jaoks. Ühe nädala jooksul pärast manustamist on 38% annusest eritunud uriiniga ja 48% roojaga. Muutumatu nebivolooli eritumine uriiniga moodustab alla 0,5% annusest.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Hüdroklorotiasiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi (65 kuni 75%). Plasmakontsentratsioonid on manustatud annusega lineaarses seoses. Hüdroklorotiasiidi imendumine sõltub soole läbimise kiirusest ja on suurenenud, kui soole läbimise kiirus on aeglane, näiteks manustamisel koos toiduga. Plasmakontsentratsioonide jälgimisel vähemalt 24 tunni jooksul on täheldatud plasma poolväärtusaja erinevust vahemikus 5,6 kuni 14,8 tundi ja maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1…5 tunni jooksul pärast manustamist.

Jaotumine Hüdroklorotiasiid seondub 68% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Hüdroklorotiasiidi metabolism on väga vähene. Peaaegu kogu hüdroklorotiasiid eritub uriini muutumatul kujul.

Eritumine Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. Enam kui 95% hüdroklorotiasiidist ilmub muutumatul kujul uriini 3...6 tunni jooksul pärast suukaudset annustamist. Neeruhaigusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsioonid suurenenud ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed ei ole näidanud nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni erilisi ohtusid inimesele. See põhineb individuaalsete komponentide farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense prekliinilistel uuringutel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu polüsorbaat 80 (E433), hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, maisitärklis, kroskarmelloosnaatrium (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate hüpromelloos (E464), mikrokristalliline tselluloos (E460(i)), makrogool 40 stearaat, tüüp I (E431) titaandioksiid (E171), karmiinid (karmiin, E120).

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on blisterpakendis (PP/COC/PP/alumiinium). Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 56 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER

625209

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.12.2012

10. TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nebilet Plus, 5 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Nebilet Plus tablett sisaldab 5 mg nebivolooli (nebivoloolvesinikkloriidina: 2,5 mg SRRR- nebivolooli ehk d-nebivolooli ja 2,5 mg RSSS-nebivolooli ehk l-nebivolooli) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi).

INN. Nebivololum, hydrochlorothiazidum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 116,75 mg laktoosi (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Violetsed ümmargused kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud „5/25“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1. Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi 5 mg nebivolooli ja 25 mg hüdroklorotiasiidiga on andnud piisava ravivastuse.

4.2. Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Nebilet Plus 5 mg/25 mg on näidustatud patsientidele, kelle puhul on näidatud, et nende vererõhk on piisavalt kontrolli all 5 mg nebivolooli ja 25 mg hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel. Annus on üks tablett (5 mg/25 mg) ööpäevas, eelistatavalt iga päev ühel ja samal ajal. Neerupuudulikkusega patsiendid Nebilet Plus’i ei tohi kasutada raske neerupuudulikkusega patsiendid (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkusega patsiendid Maksapuudulikkuse või maksa funktsioonihäirega patsientide kohta on andmed piiratud. Seetõttu on Nebilet Plus’i manustamine neile patsientidele vastunäidustatud.

Eakad Arvestades piiratud kogemusi üle 75-aastaste patsientidega, tuleb olla ettevaatlik ja selliseid patsiente tähelepanelikult jälgida.

Lapsed

Nebilet Plus’i ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata ravimit lastel ja noorukitel kasutada.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga.

4.3. Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).
• Maksapuudulikkus või maksa funktsioonihäire.
• Anuuria, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).
• Äge südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk või südamepuudulikkuse dekompenseerumise episoodid, mis nõuavad veenisisest inotroopset ravi.
• Siinussõlme nõrkuse sündroom, sealhulgas sinuatriaalne blokaad.
• Teise ja kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita).
• Bradükardia (südame löögisagedus < 60 korda minutis enne ravi algust).
• Hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg).
• Rasked perifeersed tsirkulatoorsed häired.
• Bronhospasm ja bronhiaalastma anamneesis.
• Ravimatu feokromotsütoom.
• Metaboolne atsidoos.
• Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.

4.4. Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõiki mõlema toimeainega seotud hoiatusi, mis on ära toodud allpool, tuleb arvestada Nebilet Plus’i fikseeritud kombinatsiooni puhul. Vt ka lõik 4.8.

Nebivolool Järgmised hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad beeta-adrenergiliste antagonistide kohta üldiselt.

Anesteesia: beetablokaadi jätkamine vähendab anesteesia sissejuhatamise ja intubeerimise ajal arütmiate riski. Kui beetablokaad katkestatakse operatsiooniks ettevalmistamisel, tuleb ravi beeta- adrenergilise antagonistiga lõpetada vähemalt 24 tundi varem. Tuleb olla ettevaatlik teatud anesteetikumidega, mis põhjustavad müokardi depressiooni. Patsienti saab kaitsta vagaalsete reaktsioonide eest atropiini intravenoosse manustamisega. Kardiovaskulaarsed: üldiselt ei tohi beeta-adrenergilisi antagoniste kasutada patsientidel, kellel esineb ravimata südame paispuudulikkus, välja arvatud juhul, kui nende seisund on stabiliseeritud. Südame isheemiatõvega patsientidel tuleb ravi beeta-adrenergiliste antagonistidega lõpetada järk- järguliselt, st 1…2 nädala jooksul. Vajaduse korral tuleb samal ajal alustada asendusravi, et vältida stenokardia süvenemist. Beeta-adrenergilised antagonistid võivad indutseerida bradükardia: kui pulsisagedus langeb alla 50…55 korra minutis puhkeolekus ja/või patsient kogeb sümptomeid, mis viitavad bradükardiale, tuleb annust vähendada. Beeta-adrenergilisi antagoniste tuleb kasutada ettevaatlikult: perifeersete tsirkulatoorsete häiretega (Raynaud’ tõbi või sündroom, vahelduv lonkamine) patsientidel, sest võib tekkida nende häirete süvenemine; esimese astme atrioventrikulaarse blokaadiga patsientidel beetablokaatorite negatiivse toime tõttu juhteajale; Prinzmetali stenokardiaga patsientidel vastustamata alfaretseptorite vahendatud koronaararterite vasokonstriktsiooni tõttu: beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada stenokardiahoogude arvu ja kestust.

Nebivolooli kombineerimist verapamiili ja diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite antagonistidega, I klassi antiarütmikumidega ja tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimitega üldiselt ei soovitata, vt üksikasju lõigust 4.5.

Metaboolsed/endokrinoloogilised: nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust suhkurtõvega patsientidel. Siiski tuleb suhkurtõvega patsientidel olla ettevaatlik, sest nebivolool võib maskeerida teatud hüpoglükeemia sümptomeid (tahhükardia, palpitatsioonid). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureadega võib veelgi suurendada raske hüpoglükeemia riski. Diabeeti põdevad patsiendid peavad hoolikalt jälgima oma vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.5). Beeta-adrenergilised blokaatorid võivad maskeerida tahhükardilisi sümptomeid hüpertüreoidismi korral. Järsk ravimi tarvitamise katkestamine võib sümptomeid tugevdada.

Respiratoorsed: krooniliste obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel tuleb beeta-adrenergilisi antagoniste kasutada ettevaatlikult, sest hingamisteede konstriktsioon võib süveneda.

Muud: psoriaasi anamneesiga patsiendid võivad beeta-adrenergilisi antagoniste võtta ainult pärast hoolikat kaalumist. Beeta-adrenergilised antagonistid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja anafülaktiliste reaktsioonide raskust.

Hüdroklorotiasiid Neerukahjustus: tiasiiddiureetikumidest saab suurimat kasu ainult siis, kui neerufunktsioon ei ole muutunud. Neeruhaigustega patsientidel võivad tiasiidid suurendada asoteemiat. Neerufunktsiooni häirega patsientidel võivad tekkida selle toimeaine kumulatiivsed toimed. Kui ilmneb progresseeruv neerufunktsiooni süvenemine, millele viitab mittevalgulise päritoluga lämmastikusisalduse suurenemine, on vajalik hoolikalt ravi üle hinnata ja mõelda diureetilise ravi katkestamisele.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile: ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositaluvust. Vajalik võib olla insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Latentne suhkurdiabeet võib ravi ajal tiasiiddiureetikumidega manifesteeruda. Tiasiiddiureetikumide raviga on seostatud kolesterooli- ja triglütseriidide sisalduse suurenemist. Tiasiidravi võib soodustada hüperurikeemiat ja/või podagra tekkimist teatud patsientidel.

Elektrolüütide tasakaaluhäired: nagu iga diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus. Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasvalu või - krambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetraktihäired, nagu iiveldus või oksendamine. Hüpolakeemia tekkerisk on kõige suurem maksatsirroosiga patsientidel, kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudseid elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samal ajal ravi kortikosteroidide või AKTH-ga (vt lõik 4.5). Kaasasündinud või iatrogeense pika QT sündroomiga patsientidel on eriti suur risk hüpokaleemia korral. Hüpokaleemia suurendab digitaalise glükosiidide kardiotoksilisust ja südamearütmia riski. Sagedasem plasma kaaliumisisalduse jälgimine on näidustatud hüpokaleemia riskiga patsientidel alates esimesest nädalast pärast ravi alustamist. Kuumas kliimas võib tursetega patsientidel esineda lahjendushüponatreemia. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ega vaja ravi. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada vahelduvat ning kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Väljendunud hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uurimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada. On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat. Erütematoosluupus: seoses tiasiidide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosluupuse süvenemisest või aktiveerumisest.

Dopingutest: käesolevas ravimis esinev hüdroklorotiasiid võib anda dopingutestis positiivse analüütilise tulemuse.

Muud: ülitundlikkusreaktsioonid võivad esineda nii patsientidel, kellel on anamneesis allergia või bronhiaalastma, kui ka neil, kellel seda ei ole. Harvadel juhtudel on tiasiiddiureetikumide manustamisel teatatud valgustundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Valgustundlikkusreaktsioonide esinemisel ravi ajal soovitatakse ravi lõpetada. Kui ravi jätkamist peetakse vajalikuks, soovitatakse kaitsta katmata kehapiirkondi päikese või kunstliku UVA valguse eest.

Valkudega seotud jood: tiasiidid võivad vähendada seerumis valkudega seotud joodisisaldust kilpnäärmehäire nähtudeta.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime. Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kahjustuste suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente juhendama võtma võimalikke ennetusmeetmeid, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral asjakohaseid kaitsevahendeid. Kahtlaseid nahamuutusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem esinenud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuulub ägedalt algav nägemisteravuse langus või valu silmades, mis tavaliselt tekivad tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmane ravivõte on võimalikult kiiresti lõpetada ravimi võtmine. Ravile allumatu silmasisese rõhu tõusu korral tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi ohuteguriks võib olla varasem allergia sulfoonamiidi või penitsilliini suhtes. Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb Nebilet Plus ära jätta ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Nebivolooli/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon Lisaks toimeainetega seotud hoiatustele kehtib järgnev konkreetselt Nebilet Plus’i kohta.

Galaktoositalumatus, täielik laktaasipuudulikkus, glükoos-galaktoosi malabsorptsioon: ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5. Koostoimed teiste ravimitega ja teised koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Nebivolool Järgmised koostoimed kehtivad beeta-adrenergiliste antagonistide kohta üldiselt.

• Mittesoovitatavad kombinatsioonid

I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin, meksiletiin, propafenoon): võib tugevneda toime atrioventrikulaarsele ülejuhteajale ja suureneda negatiivne inotroopne toime (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumkanali antagonistid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja atrioventrikulaarsele juhtivusele. Beetablokaatoritega ravitavatel patsientidel võib verapamiili veenisisene manustamine põhjustada väljendunud hüpotensiooni ja atrioventrikulaarset blokaadi (vt lõik 4.4).

Tsentraalselt toimivad hüpertensioonivastased ravimid (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin): samaaegne tsentraalselt toimivate antihüpertensiivsete ravimite tarvitamine võib süvendada südamepuudulikkust, vähendades tsentraalset sümpaatilist toonust (südame löögisageduse ja väljutusmahu vähenemine, vasodilatatsioon) (vt lõik 4.4). Ravi äkiline katkestamine, eriti enne ravi katkestamist beetablokaatoritega, võib suurendada „tagasilöögihüpertensiooni“ riski.

• Ettevaatlikult kasutatavad kombinatsioonid

III klassi antiarütmikumid (amiodaroon): toime atrioventrikulaarsele ülejuhtajale võib olla suurenenud.

Anesteetikumid – lenduvad halogeenitud: beeta-adrenergiliste antagonistide ja anesteetikumide samaaegne kasutamine võib vähendada reflektoorset tahhükardiat ja suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Üldreeglina tuleb vältida äkilist ravi katkestamist beetablokaatoritega. Anestesioloogi tuleb teavitada, kui patsient kasutab Nebilet Plus’i.

Insuliin ja suukaudsed diabeedivastased ravimid: kuigi nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust, võib samaaegne kasutamine maskeerida teatud hüpoglükeemia sümptomeid (palpitatsioonid, tahhükardia). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureadega võib suurendada raske hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Baklofeen (antispastiline aine), amifostiin (antineoplastiline aine): samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimitega suurendab tõenäoliselt vererõhu langust, seega tuleb antihüpertensiivsete ainete annust vastavalt kohandada.

• Kombinatsioonid, mida tuleb arvestada

Digitaalise glükosiidid: samaaegne kasutamine võib pikendada atrioventrikulaarset ülejuhteaega. Nebivolooli kliinilised uuringud ei ole näidanud mingeid tõendeid koostoime kohta. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumiantagonistid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin, nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski ja südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada edasist vatsakese pumbafunktsiooni halvenemise riski suurenemist.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised ravimid, barbituraadid ja fenotiasiinid): samaaegne kasutamine võib suurendada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet (aditiivne toime).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): puudub mõju nebivolooli vererõhku langetavale toimele.

Sümpatomimeetikumid: samaaegne kasutamine võib mõjuda vastupidi beeta-adrenergiliste antagonistide toimele. Beeta-adrenergilised ravimid võivad viia nii alfa- kui ka beeta-adrenergilise

toimega sümpatomimeetiliste ravimite vastustamatu alfa-adrenergilisele aktiivsusele (hüpertensiooni, raske bradükardia ja südameblokaadi risk).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium: tiasiidid vähendavad liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib kasutamisel koos hüdroklorotiasiidiga suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu pole Nebilet Plus’i kasutamine kombinatsioonis liitiumiga soovitatav. Kui selline kombinatsioon on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.

Kaaliumitaset mõjutavad ravimid: hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis põhjustavad kaaliumikaotust ja hüpokaleemiat (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei ole selline kooskasutamine soovitatav.

• Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): MSPVA-d (st atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastast toimet.

Kaltsiumisoolad: tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ja kaltsiumiannust selle järgi kohandada.

Digitaalise glükosiidid: tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumisisalduse muutus seerumis: kui Nebilet Plus’i manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumisisalduse muutus seerumis (nt digitaalise glükosiidid ja antiarütmikumid) ja järgmiste torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned antiarütmikumid), soovitatakse korrapäraselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad skeletilihaste relaksandid (nt tubokurariin): hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate skeletilihaste relaksantide toimet.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ained ja insuliin): tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Võib olla vajalik diabeedivastase ravimi annust kohandada (vt lõik 4.4).

Metformiin: metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid: beetablokaatorite (v.a nebivolool) ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Pressoorsed amiinid (nt noradrenaliin): pressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool): et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust allopurinooli suhtes.

Amantadiin: tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Salitsülaadid: salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilisi toimeid kesknärvisüsteemile.

Tsüklosporiin: samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagra tüüpi tüsistuste riski.

Jodeeritud kontrastained: diureetikute indutseeritud dehüdratsiooni puhul esineb suurenenud ägeda neerupuudulikkuse risk, eriti suurte jodeeritud kontrastainete annuste puhul. Patsiendid peavad enne nende manustamist olema rehüdreeritud.

Nebivolooli ja hüdroklorotiasiidiga seotud võimalikud koostoimed

• Kombinatsioonid, mida tuleb arvestada

Muud hüpertensioonivastased ravimid: samaaegse ravi korral teiste antihüpertensiivsete ravimitega võivad esineda aditiivsed hüpotensiivsed toimed või toimete tugevnemine.

Antipsühhootikumid, tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid, narkootilised ravimid ja alkohol: Nebilet Plus’i samaaegne manustamine nende ravimitega võib tugevdada hüpotensiivset toimet ja/või põhjustada posturaalset hüpotensiooni.

Farmakokineetilised koostoimed

Nebivolool Et nebivolooli metabolism hõlmab CYP2D6 isoensüümi, võib manustamine koos seda ensüümi inhibeerivate ravimitega, eriti paroksetiini, fluoksetiini, tioridasiini ja kinidiiniga, põhjustada nebivolooli plasmasisalduse suurenemist, mis on seotud ülemäärase bradükardia ja kõrvaltoimete riskiga. Manustamine koos tsimetidiiniga suurendas nebivolooli plasmasisaldust kliinilist toimet muutmata. Manustamine koos ranitidiiniga ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Kui Nebilet Plus’i võetakse koos toiduga ja antatsiidi söögikordade vahel, võib neid ravimeid tarvitada samal ajal. Nebivolooli kombineerimine nikardipiiniga suurendas veidi mõlema ravimi plasmasisaldust kliinilist toimet muutmata. Alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat ega farmakodünaamikat. Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi imendumine on anioonsete ioonivahetusvaikude (nt kolestüramiin- ja kolestipoolvaigud) juuresolekul häiritud. Tsütotoksilised ravimid: hüdroklorotiasiidi ja tsütotoksiliste ravimite (nt tsüklofosfamiid, fluoruratsiil, metotreksaat) samaaegsel kasutamisel tuleb oodata suurenenud toksilisust luuüdile (eriti granulotsütopeeniat).

4.6. Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Nebilet Plus’i kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Kahe eraldi komponendi loomkatsed ei ole piisavad seoses nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni mõjuga paljunemisele (vt lõik 5.3).

Nebivolool

Nebivolooli kasutamise kohta raseduse ajal inimesel ei ole piisavalt andmeid, et otsustada selle võimaliku kahjulikkuse üle. Siiski on nebivoloolil farmakoloogilised toimed, mis võivad kahjulikult mõjuda rasedusele ja/või lootele/vastsündinule. Üldiselt vähendavad beeta-adrenoretseptori blokaatorid platsenta perfusiooni, mida on seostatud kasvupeetuse, emakasisese surma, abordi või varase sünnitustegevusega. Lootel ja vastsündinud lapsel võivad esineda kõrvaltoimed (nt hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beetablokaatoritega on vajalik, on eelistatud beeta1-selektiivsed adrenergilised antagonistid. Ilma hädavajaduseta ei tohi nebivolooli raseduse ajal kasutada. Kui ravi nebivolooliga peetakse vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevarustust ja loote kasvu. Kui esineb kahjulikke toimeid rasedusele või lootele, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinud imikut peab tähelepanelikult jälgima. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid ilmnevad tavaliselt esimese 3 päeva jooksul.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamise kohta raseduse ajal on vähe kogemusi, eriti esimese trimestri vältel. Loomkatsetest saadavad andmed on ebapiisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsenta. Tuginedes hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisele toimemehhanismile, võib selle kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri jooksul kahjustada loote-platsentaar perfusiooni ja põhjustada lootelisi ja neonataalseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja trombotsütopeenia. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusaegsete tursete, hüpertensiooni või preeklampsia korral, sest esineb risk vereplasma mahu vähenemiseks ja platsenta hüpoperfusiooniks, ilma et paraneks ravitava seisundi kulg. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud üksikjuhud, mil ükski teine ravi ei sobi.

Imetamine Ei ole teada, kas nebivolool eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud nebivolooli eritumist piima. Enamik beetablokaatoreid, eriti lipofiilsed ained, nagu nebivolool ja selle aktiivsed metaboliidid, erituvad erinevas koguses rinnapiima. Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suurtes kogustes tiasiidid kutsuvad esile intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida piima teket. Nebilet Plus’i kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Nebilet Plus`i imetamise perioodil kasutatakse, peavad annused olema nii väikesed kui võimalik.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel arvestada, et vahel võib antihüpertensiivse ravi korral esineda pearinglus ja väsimus. 4.8. Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on toimeainete jaoks loetletud eraldi.

Nebivolool Kõrvaltoimed, millest on teatatud pärast ainult nebivolooli manustamist ja mis enamikul juhtudest on kerged kuni mõõduka raskusega, on toodud allolevas tabelis klassifitseerituna organsüsteemi klassi alusel ja järjestatuna esinemissageduse alusel.

ORGANSÜSTEEMI Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata KLASS ( 1/100 kuni ( 1/10 00 kuni ( 1/10 000) Immuunsüsteemi angioneurootiline häired turse, ülitundlikkus

Psühhiaatrilised häired luupainajad,

Närvisüsteemi häired Silma kahjustused nägemishäired Südame häired bradükardia, Vaskulaarsed häired hüpotensioon, Respiratoorsed, düspnoe bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhukinnisus, düspepsia, Naha ja nahaaluskoe sügelus, psoriaasi urtikaaria kahjustused erütematoosne lööve süvenemine Reproduktiivse impotentsus süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja väsimus, manustamiskoha tursed reaktsioonid

Samuti on mõnede beeta-adrenergiliste antagonistide puhul teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: hallutsinatsioonid, psühhoosid, segasus, külmad/tsüanootilised jäsemed, Raynaud’ fenomen, kuivad silmad ja praktolooli tüüpi okulomukokutaanne toksilisus.

Hüdroklorotiasiid Ainult hüdroklorotiasiidi kasutamisel esinenud kõrvaltoimete hulka kuuluvad järgmised sümptomid.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): Esinemissagedus teadmata: mitte-melanoomne nahavähk (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom). Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Vere ja lümfisüsteemi häired: leukopeenia, neutropeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, luuüdi puudulikkus.

Immuunsüsteemi häired: anafülaktiline reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired: anoreksia, dehüdratsioon, podagra, suhkurtõbi, metaboolne alkaloos, hüperurikeemia, elektrolüütide tasakaaluhäired (sealhulgas hüponatreemia, hüpokaleemia, hüpomagneseemia, hüpokloreemia, hüperkaltseemia), hüperglükeemia, hüperamülaseemia.

Psühhiaatrilised häired: apaatia, segasusseisund, depressioon, närvilisus, rahutus, unehäired.

Närvisüsteemi häired: krambid, teadvuse taseme langus, kooma, peavalu, pearinglus, paresteesia, parees.

Silma kahjustused: Esinemissagedus teadmata: silma soonkesta efusioon, äge müoopia, äge suletudnurga glaukoom. Ksantopsia, nägemise hägustumine, müoopia (süvenemine), vähenenud pisaravool.

Kõrva ja labürindi kahjustused: peapööritus.

Südame häired: südamearütmiad, palpitatsioonid.

Vaskulaarsed häired: ortostaatiline hüpotensioon, tromboos, emboolia, šokk.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: respiratoorne distress, pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuturse. Esinemissagedus väga harv: ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired: suukuivus, iiveldus, oksendamine, ebamugavustunne maos, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu, paralüütiline iileus, meteorism, sialoadeniit, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired: kolestaatiline ikterus, koletsüstiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sügelus, purpur, urtikaaria, valgustundlikkusreaktsioon, lööve, naha erütematoosne luupus, nekrotiseeriv vaskuliit, toksiline epidermise nekrolüüs.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused: lihaskrambid, müalgia.

Neerude ja kuseteede häired: neerukahjustus, äge neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, glükosuuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: erektsioonihäire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: asteenia, püreksia, väsimus, janu.

Uuringud: muutused elektrokardiogrammis, vere kolesteroolisisalduse suurenemine, vere triglütseriidide sisalduse suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu. 4.9. Üleannustamine

Sümptomid Nebivolooli üleannustamise kohta andmed puuduvad. Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus. Hüdroklorotiasiidi üleannustamine on seotud elektrolüütide kaoga (hüpokaleemia, hüpokloreemia, hüponatreemia) ja dehüdratsiooniga, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Hüdroklorotiasiidi üleannustamise kõige tavalisemad sümptomid on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse digitaalise glükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Ravi Üleannustamise või ülitundlikkuse korral tuleb patsienti hoida range meditsiinilise järelevalve all ja ravida intensiivraviosakonnas. Tuleb kontrollida vere glükoosisisaldust. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniinisisaldust seerumis. Seedetraktis olemasolevate ravimijääkide imendumist saab vältida maoloputuse ning aktiivsöe ja lahtisti manustamisega. Vajalik võib olla kunstlik hingamine. Bradükardiat või ulatuslikke vagaalseid reaktsioone saab ravida atropiini või metüülatropiini manustamisega. Hüpotensiooni ja šokki tuleb ravida plasma/plasmaasendajate ja vajaduse korral katehhoolamiinide manustamisega. Elektrolüütide tasakaaluhäire tuleb korrigeerida. Beetablokeerivat

toimet saab mõjutada isoprenaliinvesinikkloriidi aeglase intravenoosse manustamisega algannuses ligikaudu 5 mikrogrammi/min või dobutamiiniga algannuses 2,5 mikrogrammi/min kuni soovitava toime saabumiseni. Refraktoorsetel juhtudel saab isoprenaliini kombineerida dopamiiniga. Kui ka see ei anna soovitud toimet, võib kaaluda glükagooni intravenoosset manustamist annuses 50…100 mikrogrammi/kg. Vajaduse korral tuleb süsti korrata ühe tunni jooksul, millele järgneb vajaduse korral glükagooni intravenoosne infusioon annuses 70 mikrogrammi/kg/h. Ravile mittealluva bradükardia äärmuslikel juhtudel võib kasutada südamestimulaatorit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1. Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed beetablokaatorid ja tiasiidid, ATC-kood: C07BB12

Nebilet Plus on selektiivse beetaretseptori antagonisti nebivolooli ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende koostisainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine üksi.

Nebivolool on kahe enantiomeeri, SRRR-nebivolooli (ehk d-nebivolool) ja RSSS-nebivolooli (ehk l-nebivolool) ratsemaat. See kombineerib kaht farmakoloogilist toimet.

• Ta on konkureeriv ja selektiivne beetaretseptori antagonist: see toime omistatakse SRRR- enantiomeerile (d-enantiomeer).
• Tal on nõrgad vasodilatatiivsed omadused koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi rajaga.

Ühekordsed ja korduvad nebivolooli annused vähendavad südame löögisagedust ja langetavad vererõhku puhkeolekus ning füüsilisel koormusel nii normotensiivsetel kui ka hüpertensiivsetel patsientidel. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Terapeutilistes annustes puudub nebivoloolil alfa-adrenergiline antagonism. Lühiajalise ja pikaajalise ravi ajal nebivolooliga on hüpertensiivsetel patsientidel süsteemne vaskulaarne vastupanu vähenenud. Hoolimata südame löögisageduse vähenemisest võib südame väljutusmahu vähenemine rahuolekus ja füüsilisel koormusel olla piiratud löögimahu suurenemise tõttu. Nende hemodünaamiliste erinevuste kliiniline tähtsus võrreldes teiste beetaretseptori antagonistidega ei ole täielikult välja selgitatud. Hüpertensiivsetel patsientidel suurendab nebivolool NO vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile (ACh), mis on endoteeli funktsioonihäirega patsientidel langenud.

In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et nebivoloolil puudub sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus. In vitro ja in vivo loomkatsed näitasid, et farmakoloogilistes annustes puudub nebivoloolil membraane stabiliseeriv toime. Tervetel vabatahtlikel puudub nebivoloolil oluline toime maksimaalsele koormustaluvusele või vastupidavusele. Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiidid mõjutavad elektrolüütide reabsorptsiooni renaalseid tubulaarseid mehhanisme, suurendades otseselt naatriumi ja kloori eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab plasma reniini aktiivsust ja aldosterooni sekretsiooni koos sellest tuleneva kaaliumi- ja bikarbonaadikao suurenemisega uriinis ning seerumi kaaliumisisalduse vähenemisega. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Mitte-melanoomne nahavähk: Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk- kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk- kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke

korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse kasutatud annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2. Farmakokineetilised omadused

Samaaegsel nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi manustamisel puudub toime mõlema toimeaine biosaadavusele. Kombinatsioon on bioekvivalentne eraldi komponentide samaaegse manustamisega.

Nebivolool

Imendumine Mõlemad nebivolooli enantiomeerid imenduvad pärast suukaudset manustamist kiiresti. Toit ei mõjuta nebivolooli imendumist, nebivolooli võib manustada toiduga või ilma. Nebivolooli suukaudne biosaadavus on keskmiselt 12% kiiretel metaboliseerijatel ja peaaegu täielik aeglastel metaboliseerijatel. Tasakaalukontsentratsiooni ja sama annusetaseme juures on muutumatu nebivolooli maksimaalne plasmakontsentratsioon aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 23 korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Kui vaadeldakse muutumatut ravimit pluss aktiivseid metaboliite, on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide erinevus 1,3- kuni 1,4-kordne. Metabolismi kiiruse erinevuste tõttu tuleb Nebileti annust alati kohandada patsiendi individuaalsete vajaduste järgi: aeglased metaboliseerijad võivad vajada seetõttu väiksemaid annuseid. Plasmakontsentratsioonid on annusest sõltuvad vahemikus 1 kuni 30 mg. Vanus ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat.

Jaotumine Plasmas on mõlemad nebivolooli enantiomeerid seotud peamiselt albumiiniga. Plasmavalkudega seonduvus on SRRR-nebivoloolil 98,1% ja RSSS-nebivoloolil 97,9%. Biotransformatsioon Nebivolool metaboliseeritakse ulatuslikult, osaliselt aktiivseteks hüdroksümetaboliitideks. Nebivolool metaboliseeritakse alitsüklilise ja aromaatse hüdroksüülimise, N-dealküülimise ja glükuronideerimise teel, lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism aromaatse hüdroksüülimise teel allub CYP2D6-sõltuvale geneetilisele oksüdatiivsele polümorfismile.

Eritumine Kiiretel metaboliseerijatel on nebivolooli enantiomeeride eliminatsiooni poolväärtusajad keskmiselt 10 tundi. Aeglastel metaboliseerijatel on need 3…5 korda pikemad. Kiiretel metaboliseerijatel on RSSS- enantiomeeri sisaldus plasmas veidi suurem kui SRRR-enantiomeeril. Aeglastel metaboliseerijatel on erinevus suurem. Kiiretel metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri hüdroksümetaboliitide eliminatsiooni poolväärtusajad keskmiselt 24 tundi ja ligikaudu kaks korda pikemad kui aeglastel metaboliseerijatel. Plasma tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse enamikul inimestest (kiired metaboliseerijad) 24 tunni jooksul nebivolooli jaoks ja paari päeva jooksul hüdroksümetaboliitide jaoks. Ühe nädala jooksul pärast manustamist on 38% annusest eritunud uriiniga ja 48% roojaga. Muutumatu nebivolooli eritumine uriiniga moodustab alla 0,5% annusest.

Hüdroklorotiasiid

Imendumine Hüdroklorotiasiid imendub pärast suukaudset manustamist hästi (65 kuni 75%). Plasmakontsentratsioonid on manustatud annusega lineaarses seoses. Hüdroklorotiasiidi imendumine sõltub soole läbimise kiirusest ja on suurenenud, kui soole läbimise kiirus on aeglane, näiteks manustamisel koos toiduga. Plasmakontsentratsioonide jälgimisel vähemalt 24 tunni jooksul on

täheldatud plasma poolväärtusaja erinevust vahemikus 5,6 kuni 14,8 tundi ja maksimaalseid plasmakontsentratsioone täheldati 1…5 tunni jooksul pärast manustamist.

Jaotumine Hüdroklorotiasiid seondub 68% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri, kuid mitte hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Hüdroklorotiasiidi metabolism on väga vähene. Peaaegu kogu hüdroklorotiasiid eritub uriini muutumatul kujul.

Eritumine Hüdroklorotiasiid elimineeritakse peamiselt neerude kaudu. Enam kui 95% hüdroklorotiasiidist ilmub muutumatul kujul uriini 3...6 tunni jooksul pärast suukaudset annustamist. Neeruhaigusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi plasmakontsentratsioonid suurenenud ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud.

5.3. Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed ei ole näidanud nebivolooli ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni erilisi ohtusid inimesele. See põhineb individuaalsete komponentide farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeense prekliinilistel uuringutel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Tableti sisu polüsorbaat 80 (E433), hüpromelloos (E464), laktoosmonohüdraat, maisitärklis, kroskarmelloosnaatrium (E468), mikrokristalliline tselluloos (E460 (i)), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b). Tableti kate hüpromelloos (E464), mikrokristalliline tselluloos (E460 (i)), makrogool 40 stearaat, tüüp I (E431) titaandioksiid (E171), karmiinid (karmiin, E120).

6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3. Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on blisterpakendis (PP/COC/PP/alumiinium). Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 56 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6. Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER

625109

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.03.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.12.2012

10. TEKSTI ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025