RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mitmeannuselised viaalid, mis sisaldavad 5 või 10 annust, ühes viaalis iga annus 0,5 ml, vt lõik 6.5.

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 ogavalku* Matrix-M adjuvandiga.

Adjuvant Matrix-M sisaldab 0,5 ml annuse kohta Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsiooni (42,5 mikrogrammi) ja C-fraktsiooni (7,5 mikrogrammi).

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga, kasutades bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi putuka rakuliinis, mis on saadud Spodoptera frugiperda liigi Sf9 rakuliinist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi, 39 mg kaaliumi ja 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon (süstevedelik).

Dispersioon on värvitu kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt opalestseeruv (pH 7,2).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nuvaxovid on näidustatud 12-aastaste ja vanemate isikute aktiivseks immuniseerimiseks, et ennetada SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19.

Vaktsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esmane vaktsineerimiskuur 12-aastased ja vanemad isikud Nuvaxovidi manustatakse intramuskulaarselt 2 annusena, kumbki 0,5 ml. Teist annust on soovitatav manustada 3 nädalat pärast esimest annust, vt lõik 5.1.

Asendatavus Nuvaxovidi asendatavuse kohta teiste COVID-19 vaktsiinidega esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamiseks andmed puuduvad. Nuvaxovidi esimese annuse saanud isikud peavad saama vaktsineerimiskuuri lõpuleviimiseks Nuvaxovidi teise annuse. Tõhustusannus Tõhustusannus 12-aastastel ja vanematel isikutel Nuvaxovidi tõhustusannuse (0,5 ml) võib manustada 12-aastastele ja vanematele isikutele intramuskulaarselt ligikaudu 3 kuud pärast Nuvaxovidi esmase kuuri lõpetamist (homoloogne tõhustusannus). Nuvaxovidi võib manustada 18-aastastele ja vanematele isikutele tõhustusannusena ka pärast esmast kuuri, mis koosnes mRNA vaktsiinist või adenoviirusvektori vaktsiinist (heteroloogne tõhustusannus). Heteroloogse tõhustusannuse puhul on annustamisintervall sama, mis on müügiloaga ette nähtud esmaseks vaktsineerimiskuuriks kasutatud vaktsiini puhul, vt lõik 5.1.

Lapsed Nuvaxovidi ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ≥ 65-aastastel eakatel inimestel ei ole vajalik.

Manustamisviis

Nuvaxovid on ainult lihasesiseseks süstimiseks, eelistatult õlavarre deltalihastesse.

Ärge süstige vaktsiini intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

Ettevaatusabinõud enne vaktsiini manustamist vt lõik 4.4.

Juhised vaktsiini käitlemiseks ja hävitamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Ülitundlikkus ja anafülaksia Seoses Nuvaxovidiga on teatatud anafülaksia juhtudest. Pärast vaktsiini manustamist tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab sobiv meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav.

Pärast vaktsineerimist on soovitatav hoolikas jälgimine vähemalt 15 minuti jooksul. Vaktsiini lisa annust ei tohi manustada neile, kellel on pärast Nuvaxovidi eelmise annuse manustamist tekkinud anafülaksia.

Müokardiit ja perikardiit

Pärast Nuvaxovidiga vaktsineerimist suureneb müokardiidi ja perikardiidi tekkimise risk. Need haigused võivad tekkida juba mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist ja on peamiselt tekkinud 14 päeva jooksul, vt lõik 4.8. Saadaval olevate andmete kohaselt ei erine müokardiidi ja perikardiidi kulg pärast vaktsineerimist müokardiidi ning perikardiidi üldisest kulust. Tervishoiutöötajad peavad olema tähelepanelikud müokardiidi ja perikardiidi nähtude ning sümptomite suhtes. Vaktsineeritutele (sealhulgas nende vanematele või hooldajatele) tuleb anda juhis pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad pärast vaktsineerimist müokardiidile ja perikardiidile viitavad sümptomid, nagu (äge ning püsiv) valu rinnus, õhupuudus või südamepekslemine. Tervishoiutöötajad peavad järgima selle haiguse diagnoosimiseks ning raviks ravijuhendeid ja/või konsulteerima eriarstidega.

Ärevusega seotud reaktsioonid

Seoses vaktsineerimisega võivad psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestamisest põhjustatud vigastuste vältimiseks on oluline võtta ettevaatusmeetmed.

Samaaegne haigus

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata nendel isikutel, kellel on äge kõrge palavik või äge infektsioon. Kerge infektsiooni ja/või väikese palaviku korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu teiste intramuskulaarsete süstetega, tuleb vaktsiini manustada ettevaatlikult antikoagulantravi saavatele või trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega (nt hemofiilia) isikutele, sest neil võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks või verevalumid.

Immuunpuudulikkusega inimesed

Vaktsiini efektiivsust, ohutust ja immunogeensust on hinnatud piiratud arvul immuunpuudulikkusega isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus võib immunosupressiooniga inimestel olla väiksem.

Kaitse kestus

Vaktsiini pakutava kaitse kestus ei ole teada, kuna vastavad kliinilised uuringud alles käivad. Vaktsiini efektiivsuse piirangud

Täielikku kaitset ei pruugi tekkida kuni 7 päeva pärast teist annust. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi Nuvaxovidiga vaktsineerimine kõiki vaktsiini saajaid kaitsta.

Abiained

Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kaalium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nuvaxovidi manustamist koos inaktiveeritud gripivaktsiinidega on hinnatud uurimusliku kliinilise uuringu alauuringus piiratud arvul osalejatel, vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Seonduvate antikehade vastus SARS-CoV-2 suhtes oli nõrgem, kui Nuvaxovidi manustati samaaegselt inaktiveeritud gripivaktsiiniga. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada.

Nuvaxovidi samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed Nuvaxovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule, vt lõik 5.3.

Nuvaxovidi manustamist raseduse ajal tuleks kaaluda ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Nuvaxovid eritub rinnapiima.

Kuna Nuvaxovidi süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nuvaxovid ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast esmast vaktsineerimiskuuri

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi annuse manustamist esmase vaktsineerimiskuuri ajal olid süstekoha hellus (75%), süstekoha valu (62%), väsimus (53%), müalgia (51%), peavalu (50%), halb enesetunne (41%), artralgia (24%) ja iiveldus või oksendamine (14%). Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 2 päeva paiksete kõrvaltoimete puhul ja kuni 1 päev süsteemsete kõrvaltoimete puhul.

Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem nooremates vanuserühmades:18…> 65-aastastel täiskasvanutel võrreldes 65-aastaste ja vanematega.

Pärast 2. annust teatati sagedamini paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest kui pärast 1. annust.

Pärast samaaegset manustamist hooajalise gripivaktsiiniga täheldati sagedamini paikseid kõrvaltoimeid Nuvaxovidi süstekohas (pärast 1. annust 70% ja pärast 2. annust 85%) ja süsteemseid kõrvaltoimeid (pärast 1. annust 60% ja pärast 2. annust 70%). 12…17-aastased noorukid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid süstekoha hellus (71%), süstekoha valu (67%), peavalu (63%), müalgia (57%), väsimus (54%), halb enesetunne (43%), iiveldus või oksendamine (23%), artralgia (19%) ja püreksia (17%). Palavikku täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 3 päeva paiksete ja süsteemsete kõrvaltoimete puhul.

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast tõhustusannust

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati pärast esmase kaheannuselise vaktsineerimiskuuri järgse Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist, olid süstekoha hellus (73%), süstekoha valu (61%), väsimus (53%), lihasevalu (52%), peavalu (46%), halb enesetunne (41%) ja liigesevalu (26%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamad küsitud kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist kaheannuselise esmase vaktsineerimise järel olid süstekoha hellus (66%), süstekoha valu (65%), peavalu (63%), lihasevalu (60%), väsimus (57%), halb enesetunne (45%) ja iiveldus/oksendamine (23%) mediaankestusega 2 kuni 3 päeva pärast vaktsineerimist.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool tabelis esitatud Nuvaxovidiga seotud kõrvaltoimed on saadud kliinilistest uuringutest, milles osalesid vähemalt 12-aastased ja vanemad patsiendid (N = 43 424), ning turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud allpool vastavalt järgmistele esinemissageduste kategooriatele. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Nuvaxovidi kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt esinenud kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel isikutel MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 saa hinnata klass < 1/10) < 1/100) kuni olemasolevate Vere ja Lümfadenopaatia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Anafülaksia häired

Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Hüpesteesia Südame häired Müokardiit Vaskulaarsed Hüpertensioond häired Seedetrakti Iiveldus või häired oksendaminea Naha ja Lööve nahaaluskoe Erüteem kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku Müalgiaa ja sidekoe Artralgiaa kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Süstekoha Süstekoha sügelus Süstekoha manustamiskoha valulikkusa punetusa, c Külmavärinad soojus reaktsioonid Süstekoha Süstekoha a Nende kõrvaltoimete esinemise suuremat sagedust täheldati pärast teist annust. b See termin hõlmas ka gripilaadseks tunnistatud haigusnähte. c See termin hõlmab nii süstekoha punetust kui ka süstekoha erüteemi (sage). d Kliinilises uuringus ei teatatud hüpertensiooni esinemisest 12…17-aastastel noorukitel. e Püreksiat täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vanemaealistel täiskasvanutel täheldati kliinilistes uuringutes kolmel Nuvaxovidiga vaktsineerimise järgsel päeval suuremat hüpertensiooni esinemissagedust (n=46; 1,0%) võrreldes platseeboga (n=22; 0,6%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu, lisades partii (Lot) numbri, kui see on olemas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, valgu alaühik, ATC-kood: J07BN04

Toimemehhanism

Nuvaxovid koosneb puhastatud täispikkuses SARS-CoV-2 rekombinantsest ogavalgust (S), mis on stabiliseeritud fusioonieelsesse konformatsiooni. Saponiinipõhise Matrix-M adjuvandi lisamine hõlbustab kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude aktiveerumist, mis võimendab S-valgu põhist immuunvastust. Need kaks vaktsiini komponenti kutsuvad esile B- ja T-rakkude immuunvastuse S-valgu suhtes, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekke, mis võivad aidata kaasa kaitsele COVID-19 vastu. Kliiniline efektiivsus

Esmane vaktsineerimiskuur

Nuvaxovidi kliinilist efektiivsust, ohutust ja immunogeensust hinnatakse kahes keskses platseebokontrolliga III faasi uuringus, uuring 1 (2019nCoV-301) toimub Põhja-Ameerikas ja uuring 2 (2019nCoV-302) Ühendkuningriigis, ning kolmas, IIa/b faasi uuring, Lõuna-Aafrikas.

Uuring 1 (2019nCoV-301) Uuring 1 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, mille täiskasvanutega põhiuuring toimus vähemalt 18-aastaste uuringus osalejatega Ameerika Ühendriikides ja Mehhikos ja millele lisati Ameerika Ühendriikides 12…17-aastaste osalejatega laiendus laste uuringuna.

18-aastased ja vanemad osalejad Täiskasvanute kaasamisel põhiuuringusse jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased ja ≥ 65-aastased) ja määrati suhtes 2 : 1 saama Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu märkimisväärselt nõrgestatud; kes said aktiivse vähktõve tõttu keemiaravi; kes said kroonilist immunosupressiivset ravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kes olid rasedad või imetasid või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati kliiniliselt stabiilse kaasuva haigusega osalejad, samuti hästi kontrollitud HIV-infektsiooniga osalejad.

Täiskasvanute kaasamine lõpetati 2021. aasta veebruaris. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuud pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes. Pärast tingimustega müügiloa taotlemiseks piisavate ohutusandmete kogumist manustati esialgu platseebot saanutele kaks Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja esialgu Nuvaxovidi saanutele kaks platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristkasutamine“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringus osalemist.

Esmase efektiivsusanalüüsi populatsioonis (ehk uuringuplaanile vastava efektiivsuse [Per-Protocol Efficacy, PP-EFF] analüüsikogumis) oli 24 784 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=16 898) või platseebot (n=7886), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval, mediaan 21 päeva [IQR 21...23], vahemik 20...60) ning kellel ei esinenud välistavat kõrvalekallet uuringuplaanist ja kellel ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist. Nuvaxovidi ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis Nuvaxovidi saanud osalejate vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik 18...95 aastat); 88% (n=14 908) olid 18...64-aastased ja 12% (n=1990) olid vähemalt 65-aastased; 48% olid naised; 94% olid pärit Ameerika Ühendriikidest ja 6% Mehhikost; 76% olid valged, 11% olid mustanahalised või afroameeriklased, 6% olid indiaanlased (sealhulgas Ameerika põliselanikud) või Alaska põliselanikud ja 4% olid asiaadid; 22% olid hispaanlased või latiinod. 16 100 osalejal (95%) esines vähemalt üks olemasolev kaasuv haigus või elustiiliga seotud tunnus, mida seostati tõsise COVID-19 riski suurenemisega. Kaasnevate haiguste hulka kuulusid: rasvumine (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2), krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus, krooniline neeruhaigus või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV). Muud kõrge riskiga tunnused hõlmasid vanust ≥ 65 aastat (koos või ilma kaasuvate haigustega) või vanust < 65 aastat koos

kaasuvate haigustega ja/või elu- või töötingimusi, mis hõlmasid teadaolevalt sagedast kokkupuudet SARS-CoV-2-ga või tihedalt asustatud tingimusi. COVID-19 juhtumid kinnitati polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) abil keskses laboris. Vaktsiini efektiivsus on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist PCR-testiga kinnitatud COVID-19 nakkuse vastu 1 – PP-EFF analüüsikomplekt; uuring 2019nCoV-301

Osalejad COVI aastas Osalejad COVI aastas 1000 efektiivsus N D-19 1000 N D-19 inimese e % Alamrühm juhtum inimese juhtu kohta2 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik osalejad 16 880 18 (0,1) 3,36 7814 72 39,74 91,53% 1 VE, mida hinnatakse osalejatel, kellel ei esine suuri uuringuplaanist kõrvalekaldeid, kes on uuringu alguses seronegatiivsed (SARS-CoV-2 suhtes) ja kellel ei ole laboratoorselt kinnitatud praegust SARS-CoV-2 infektsiooni, mille sümptomid ilmnevad kuni 6 päeva pärast teist annust, ja kes on saanud kogu ettenähtud uuringuvaktsiini skeemi. 2 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 3 Põhineb PCR-ga kinnitatud COVID-19 infektsiooni esinemissageduse log-lineaarsel mudelil, kasutades Poissoni regressiooni, mille fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja vanusekihid, ning robustset veamäära, kus VE = 100 × (1 – suhteline risk) (Zou 2004). 4 Täitis esmase efektiivsuse lõpp-punkti kriteeriumi, mille puhul oli alumine usaldusvahemik (lower bound confidence interval, LBCI) > 30% planeeritud esmasel kinnitusanalüüsi ajal. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus COVID-19 haigestumise vältimiseks seitse päeva pärast 2. annust oli 91,53% (95% CI 83,31; 95,70). 16 880-l Nuvaxovidi uuringus osalenul ei teatatud ühestki tõsise COVID-19 juhtumist võrreldes 4 tõsise COVID-19 juhtumiga, millest teatasid PP-EFF-i analüüsikogumis 7886 platseebot saanud osalejat. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühmade analüüsid näitasid sarnaseid efektiivsuse hinnanguid mees- ja naissoost osalejate ja rassirühmade puhul ning nende osalejate puhul, kellel oli raske COVID-19 riskiga seotud kaasnevaid meditsiinilisi seisundeid. Vaktsiini üldise efektiivsuse osas ei olnud olulisi erinevusi osalejate puhul, kellel oli suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas nende puhul, kellel oli üks või mitu kaasnevat haigust, mis suurendavad raske COVID-19 riski (nt kehamassiindeks ≥ 30 kg/m2, krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus ja krooniline neeruhaigus).

Efektiivsuse tulemused kajastavad kaasamist, mis toimus ajavahemikul, mil uuringus osalenud kahes riigis (USA ja Mehhiko), kus uuring viidi läbi, ringlesid valdavalt murettekitavateks variantideks või jälgitavateks variantideks klassifitseeritud tüved. Sekveneerimisandmed olid saadaval 70 tulemusnäitaja juhu kohta 90-st (78%). 70-st juhust 54 (77%) tunnistati murettekitavateks või jälgitavateks variantideks. Kõige sagedamini tuvastatud murettekitavad/jälgitavad variandid olid alfa 52/90 juhul (58%), beeta (2/90, 2%), gamma (3/90, 3%), 9/90 juhul ioota (10%) ja üpsilon (19/90, 21%).

Efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi efektiivsust ja immunogeensust 12…17-aastastel noorukitel hinnati Ameerika Ühendriikides III faasi mitmekeskuselise randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuringu 2019nCoV-301 laste laiendusosas. Kokku kaasati 1769 osalejat, kes määrati suhtega 2 : 1 saama kaks annust Nuvaxovidi (n=1199) või platseebot (n=570) intramuskulaarse süstina 21-päevase vahega; need osalejad moodustasid uuringuplaanipõhise efektiivsuse populatsiooni. Randomiseerimise

ajal kinnitatud infektsiooniga või eelneva SARSCoV-2-infektsiooniga osalejaid ei arvatud esmase efektiivsusanalüüsi populatsiooni. Noorukite kaasamine lõpetati juunis 2021. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuu jooksul pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust, efektiivsust ja COVID-19 vastast immunogeensust. Pärast 60-päevast ohutuse järelkontrolli perioodi kutsuti algul platseebot saanud noorukitest osalejaid saama kaht Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja algul Nuvaxovidi saanuid kutsuti saama kaht platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristuvuuring“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringu järelkontrollis osalemist.

COVID-19 nakkust määratleti PCR-testiga kinnitatud kerge, mõõduka või raske COVID-19-nakkuse esimese episoodina, millega kaasnesid üks või mitu eeldefineeritud sümptomit igas raskuskategoorias. Palaviku, äsjatekkinud köha või vähemalt veel kahe COVID-19 sümptomiga haigust peeti kergekujuliseks COVID-19-nakkuseks.

Esines 19 juhtu PCR-testiga kinnitatud sümptomaatilist, kerget COVID-19 haigust (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; platseebo, n=13 [2,3%]), andes efektiivsuse punkthinnanguks 79,0% (95% CI: 44,7%; 92,0%).

Selle analüüsi ajal levis USA-s valdavalt murettekitav variant (variant of concern, VOC) Delta (sh AY alamliinid), mis hõlmas kõiki juhtumeid, mille sekveneerimisandmed olid saadaval (11 juhtu).

Immunogeensus 12…17-aastastel noorukitel SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs 14 päeva pärast teist annust (35. päev) viidi läbi noorukitel, kes olid uuringu alguses anti-SARS-CoV-2 nukleoproteiini (NP) suhtes seronegatiivsed ja PCR-testiga kinnitatud negatiivsed. Neutraliseerivate antikehade teket võrreldi täiskasvanute põhiuuringus osalevatel 18 kuni 25 aasta vanustel seronegatiivsetel / PCR-negatiivsetel täiskasvanutel täheldatuga, nagu näidatud tabelis 3. Mittehalvemuseks pidid olema täidetud järgmised kolm kriteeriumit: geomeetriliste keskmiste tiitrite (geometric mean titers, GMT) suhte (GMT 12…17 aastat / GMT 18…25 aastat) kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > 0,67; GMT-de suhte punkthinnang ≥ 0,82; ja serokonversiooni määrade (seroconversion rate, SCR) vahe kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > –10%. Need mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud. GMT-d on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. SARS-CoV-2 S metsikut tüüpi viiruse mikroneutralisatsiooni analüüsi neutraliseerivate antikehade tiitrite geomeetrilise keskmise korrigeeritud suhe ja serokonversiooni määra erinevus 35. päeval üldiselt ja stratifitseerituna vanuserühmade järgi (CMA PP-IMM analüüsikogum)1 Analüüs Ajapunkt N = 390 (18…25-aastased (k.a)) Mikro- 35. päev 3833,98 98,7 2645,91 99,5 1,45 -0,77 neutraliseerimine (14 päeva (3402,66; (97,1; 99,6) (2400,52; (98,2; (1,24, (-2,50; (1/lahjendus) pärast 4319,97) 2916,38) 99,9) 1,69) 0,68) Lühendid: ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; GMR = geomeetriliste keskmiste tiitrite suhe ehk 2 GMT suhe kahe vanusekohordi võrdlemiseks; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; LLOQ (lower limit of quantitation) = kvantifitseerimise alampiir; MN = mikroneutraliseerimine; N = osalejate arv analüüsispetsiifilises PP-IMM analüüsikogumis uuringu igas osas, mittepuuduva ravivastusega igal visiidil; PP-IMM = uuringuplaanipõhine immunogeensus; SARS-CoV-2 = ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviirus 2. 1 Tabelis on toodud ainult aktiivse vaktsiini rühmas osalejad. 2 GMR-i hindamiseks tehti ANCOVA, milles peamine mõjutegur oli vanusekohort ja ühismuutuja oli uuringu alguse MN analüüsi neutraliseerivate antikehade arv. Individuaalsete ravivastuste väärtused, mis jäid alla kvantifitseerimise alampiiri, registreeriti poole kvantifitseerimise alampiirina. 3 SCR-i määratletakse kui osalejate protsenti, kelle antikehade tiitrite vahe 35. ja 0-päeva vahel on vähemalt 4-kordne. SCR-i 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodi abil.

Uuring 2 (2019nCoV-302) Uuring 2 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring Ühendkuningriigis 18...84-aastaste osalejatega. Kaasamisel jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased; 65...84-aastased), et saada Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu oluliselt nõrgestatud; kellel oli diagnoositud vähk või kes said vähiravi; kellel oli autoimmuunhaigus/seisund; kes said kroonilist immunosupressioonravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kellel esines verejooksuhäireid või pidevat antikoagulantide kasutamist; allergiliste reaktsioonide ja/või anafülaksia esinemine anamneesis; kes olid rasedad või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati osalejad kliiniliselt stabiilse haigusega, mida määratleti kui haigust, mis ei vajanud märkimisväärset ravi muutmist või haiguse halvenemise tõttu haiglasse sattumist 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringusse kaasati osalejaid, kellel on teadaolevalt stabiilne HIV, C-hepatiidi viiruse (HCV) või B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris. Osalejaid jälgiti kuni 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 13 971 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=6979) või platseebot (n=6992), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus mediaaniga 21. päeval) (IQR 21...23), vahemik 16...45, ei olnud välistatavat protokollist kõrvalekaldumist ja neil ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist (tabel 4).

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis osalejate jaoks, kes said Nuvaxovidi, oli vanuse mediaan 56,0 aastat (vahemik 18...84 aastat); 72% (n=5039) olid 18...64-aastased ja 28% (n=1940) olid 65...84-aastased; 49% olid naised; 95% olid valged; 3% olid asiaadid; < 1% olid mitmest rassist, < 1% olid mustanahalised või afroameeriklased ja < 1% olid hispaanlased või latiinod; ja 45%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund.

Vaktsiini Nuvaxovid efektiivsus COVID-19-sse haigestumise ennetamiseks alates 7 päeva möödumisest 2. annusest oli 87,2% (95% CI: 78,1; 92,5). PP-EFF-i analüüsikogumis ei teatatud 6979-l Nuvaxovidi rühmas osalejal ühestki raske COVID-19 juhtumist võrreldes 6 raske COVID-19 juhtumiga, millest teatati 6992 platseebot saanud osalejaga rühmas.

Tabel 4. Vaktsiini efektiivsusanalüüs PCR-ga kinnitatud COVID-19-le, mille algus on vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist – (PP-EFF populatsioon): Uuring 2 (2019nCoV-302) Osalejad COV aastas Osalejad COVI aastas 1000 Vaktsiini N ID-19 1000 N D-19 inimese efektiivsuse Alamrühm juhtu inimese juhtum kohta1 % Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik 15 116 87,2% 6979 9,47 6992 73,88 osalejad (0,2) (1,7) (78,1; 92,5)2, 3 Esmase tulemusnäitaja analüüs alarühmade kaupa vanus 18...64 5039 18,86 5042 158,12 aastat: vanus 65...84 1940 2 (0,1)2 7,08 1950 8 (0,4)2 28,33 aastat: 1 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 2 Põhineb log-lineaarsel esinemismudelil, kasutades modifitseeritud Poissoni regressiooni logaritmilise seosefunktsiooniga, kus fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja kihid (vanuserühm ja kogumispiirkond), ja robustset veavarieeruvust [Zou 2004]. 3 Täitnud esmase efektiivsuse tulemusnäitaja kriteeriumi, mille tulemuslikkuse alumine usaldusvahemik (LBCI) on > 30%, efektiivsus on vaheanalüüsis kinnitust leidnud. 4 Põhineb Clopperi-Pearsoni mudelil (väheste sündmuste tõttu), 95% CI-d, mis on arvutatud Clopperi-Pearsoni täpse binoomi meetodi abil, mida on kohandatud kogu jälgimisaja suhtes. Need tulemused kajastavad kaasamist ajavahemikul, mil Ühendkuningriigis levis B.1.1.7 (Alfa) variant. Alfa variandi tuvastamine põhines S-geeni märklaud PCR-i ebaõnnestumisel. Andmed olid saadaval 118 tulemusnäitaja juhtumi kohta 131-st (90%). 118 juhtumist 80 (68%) tuvastati alfavariandina, muud juhud liigitati mitte-alfavariandiks. Litsentseeritud hooajalise gripivaktsiini kooskasutamise alauuring Kokku kovaktsineeriti 429 osalejat inaktiveeritud hooajaliste gripivaktsiinidega; 217 alauuringus osalejat said Nuvaxovidi ja 212 said platseebot. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. Uuringuplaani kohases immunogeensuse (per-protocol immunogenicity, PP-IMM) analüüsikogumis oli Nuvaxovidi saanud osalejate (n=190) vanuse mediaan 40 aastat (vahemik: 22...70 aastat); 94% (n=178) olid 18...64 aastat vanad ja 6% (n=12) olid 65...84 aastat vanad; 43% olid naised; 86% olid valged, 14% olid mitmest rassist või kuulusid etniliste vähemuste hulka; ja 27%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund. Samaaegne manustamine ei põhjustanud muutusi gripivaktsiini immuunvastuses, mida mõõdeti hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) analüüsiga. Nuvaxovidile reageerivate antikehade vähenemist 30% võrra täheldati ogavalguvastase IgG analüüsil, kusjuures serokonversiooni määrad olid sarnased nagu osalejatel, kes ei saanud samaaegset gripivaktsiini, vt lõik 4.5 ja lõik 4.8. Uuring 3 (2019nCoV-501) Uuring 3 oli IIa/b faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring 18...84-aastaste HIV-negatiivsete osalejatega ja HIV-iga nakatunud (people living with HIV, PLWH) 18...64-aastaste osalejatega, kes elavad Lõuna-Aafrikas. HIV-iga nakatunud isikud olid meditsiiniliselt stabiilsed (ilma oportunistlike infektsioonideta), nad said väga aktiivset ja stabiilset retroviirusvastast ravi ning nende HIV-1 viiruskoormus oli < 1000 koopiat/ml. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 2769 osalejat, kes said 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist kas Nuvaxovidi (n=1413) või platseebot (n=1356), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval); nende puhul ei esinenud välistatavat uuringuplaanist kõrvalekaldumist ega tõendeid SARS-CoV-2 infektsioonist. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF-i analüüsikogumis Nuvaxovidiga ravitud osalejatel oli vanuse mediaan 28 aastat (vahemik: 18...84 aastat); 39% olid naised; 94% olid mustanahalised/afroameeriklased; 5% olid valged; 3% olid mitmest rassist; 1% olid asiaadid ja < 1% olid mustanahalised ja 2% olid hispaanlased või latiinod ning 5,4% olid HIV-positiivsed.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja täieliku analüüsi (PP-EFF analüüsikomplekt) käigus koguti kõigi täiskasvanud osalejate seas 168 sümptomaatilist kerget, mõõdukat või rasket COVID-19 juhtu, mis olid ravieelselt esmase tulemusnäitaja osas (SARS-CoV-2-ga võrreldes) seronegatiivsed, ehk siis 57 (4,0%) Nuvaxovidi juhtu versus 111 (8,2%) platseebo juhtu. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus oli 50,7% (95% CI: 32,8; 63,9).

Need tulemused kajastavad kaasamist ajal, mil Lõuna-Aafrikas levis variant B.1.351 (beeta).

Tõhustusannus

Immunogeensus 18-aastastel ja vanematel osalejatel Uuring 2019nCoV-101, 2. osa Nuvaxovidi tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust hinnati II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatlejale pimendatud kliinilises uuringus, milles seda manustati ühekordse tõhustusannusena (uuring 2019nCoV-101, 2. osa) tervetele 18…84-aastastele täiskasvanud osalejatele, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 254 osalejale (täielik analüüsikogum) manustati esmase vaktsineerimiskuurina kaks Nuvaxovidi annust (0,5 ml, 5 mikrogrammi 3-nädalase vahega). 104 osalejaga alamkogumile manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri 2. annuse saamist. Nuvaxovidi ühekordne tõhustusannus kutsus esile 84,8-kordse neutraliseerivate antikehade suurenemise tasemelt GMT 68,3 enne tõhustusannust (189. päev) kuni GMT-ni 5834,3 pärast tõhustusannust (217. päev) ja maksimaalse GMT 855,2 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 6,8-kordse suurenemise.

Uuring 2019nCoV-501 3. uuringus, mis oli IIa/b faasi randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust tervetel 18…84-aastastel HIV-negatiivsetel täiskasvanud osalejatel ja meditsiiniliselt stabiilsetel 18…64-aastastel HIV-infektsiooniga osalejatel, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 1169 osalejale (uuringuplaanipõhise immunogeensuse analüüsikogum) manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist (201. päev). Tõestati ligikaudu 52,2-kordne neutraliseerivate antikehade suurenemine tasemelt GMT 69 enne tõhustusannust (201. päev) kuni GMT-ni 3603 pärast tõhustusannust (236. päev) ja maksimaalse GMT 690 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 5,2-kordne suurenemine. Tõhustusannusena manustatud COVID-19 vaktsiinide ohutust ja immunogeensust pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist teise müügiluba omava COVID-19 vaktsiiniga hinnati sõltumatus uuringus Ühendkuningriigis.

Sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga uurija algatatud II faasi uuringus (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) uuriti tõhustusannuse immunogeensust 30-aastastel ja vanematel täiskasvanutel, kellel ei olnud esinenud laboris kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooni. Nuvaxovidi manustati vähemalt 70 päeva pärast ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) esmast vaktsineerimiskuuri või vähemalt 84 päeva pärast BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) esmast vaktsineerimiskuuri. Neutraliseerivate antikehade tiitreid mõõdeti metsik-tüüpi analüüsiga 28 päeva pärast tõhustusannust. Rühmas, kellele määrati vaktsineerimine Nuvaxovidiga, manustati 115 osalejale ChAdOx1 nCov-19 esmane kaheannuseline kuur ja 114 osalejale BNT162b2 esmane kaheannuseline

kuur enne Nuvaxovidi ühekordse tõhustusannuse (0,5 ml) manustamist. Nuvaxovidi kasutamine tõhustusannusena andis immuunvastuse olenemata esmaseks vaktsineerimiseks kasutatud vaktsiinist. Tõhustusannus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi tõhustusannuste efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel tuleneb vaktsiini tõhustusannuste andmetest täiskasvanutel tehtud uuringutes 2019nCoV-101 ja 2019nCoV-501, sest Nuvaxovid kutsus pärast esmast vaktsineerimiskuuri noorukitel ja täiskasvanutel esile võrreldava immuunvastuse ja efektiivsuse ning täiskasvanutel näidati selle võimet tõhustada vaktsiini poolt esilekutsutud immuunvastust.

Eakad patsiendid

Nuvaxovidi hinnati 18-aastastel ja vanematel isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus oli eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel isikutel (18...64-aastastel) pärast esmast vaktsineerimiskuuri ühesugune.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nuvaxovidiga läbi viidud COVID-19 vastase vaktsineerimise uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, paikse talutavuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

In vitro genotoksilisuse uuringud viidi läbi adjuvandiga Matrix-M. Adjuvant osutus mitte- genotoksiliseks. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kartsinogeenne toime eeldatavasti puudub.

Reproduktsioonitoksilisus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emastel rottidel, kellele manustati neli intramuskulaarset annust (kaks enne paaritumist, kaks tiinuse ajal) 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rS valku (ligikaudu 200-kordne üleannus võrreldes inimese 5 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud) koos 10 mikrogrammi Matrix-M adjuvandiga (ligikaudu 40-kordne üleannus võrreldes inimese 50 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud). Vaktsiiniga seotud kahjulikke mõjusid fertiilsusele, tiinusele/laktatsioonile või embrüo/loote ja järglaste arengule kuni 21. sünnijärgse päevani ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

Adjuvant (Matrix-M)

Kolesterool Fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool) Kaaliumdivesinikfosfaat Kaaliumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi. Adjuvant: vt ka lõik 2.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

9 kuud temperatuuril 2 °C…8 °C, valguse eest kaitstult.

Avamata Nuvaxovidi vaktsiin on stabiilne 12 tundi temperatuuril kuni 25 °C. Ravimit ei ole soovitatav säilitada ega transportida temperatuuril 25 °C, kuid see võib olla vajalik teave, et otsustada, kas ravimit võib kasutada juhul, kui esinevad temperatuuri ajutised kõrvalekalded 9 kuu jooksul säilitamisel temperatuuril 2 °C…8 °C.

Punkteeritud viaal

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C või 6 tunni jooksul toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C) alates esimesest punktsioonist kuni manustamiseni.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb vaktsiin pärast esmast avamist (esmakordne nõelaga läbitorkamine) kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 12 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C või 6 tundi toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmakordset kasutamist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mitmeannuseline viaal

5-annuseline viaal 2,5 ml dispersiooni viaalis (I tüüpi klaasist), millel on (bromobutüülkummist) punnkork ja sinise eemaldatava plastkattega alumiiniumümbris.

Üks viaal sisaldab 5 annust, iga annus 0,5 ml.

Pakendi suurus: 2 mitmeannuselist viaali või 10 mitmeannuselist viaali.

10-annuseline viaal 5 ml dispersiooni viaalis (I tüüpi klaasist), millel on punnkork (bromobutüülkummist) ja sinise eemaldatava plastkattega alumiiniumümbris. Üks viaal sisaldab 10 annust, iga annus 0,5 ml.

Pakendi suurus: 2 mitmeannuselist viaali või 10 mitmeannuselist viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemisjuhised ja manustamine

Seda vaktsiini peab käitlema tervishoiutöötaja, rakendades aseptika nõudeid, et tagada iga annuse steriilsus.

Ettevalmistus kasutamiseks

• Vaktsiin on kasutamiseks valmis.

• Avamata vaktsiini tuleb hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja väliskarbis valguse eest kaitstult.

• Vahetult enne kasutamist võtke vaktsiini viaal külmkapis olevast karbist välja.

• Märkige viaali etiketile hävitamise kuupäev ja kellaaeg. Kasutada 12 tunni jooksul pärast esimest punktsiooni.

Viaali kontrollimine

• Keerutage mitmeannuselist viaali ettevaatlikult käte vahel enne iga annuse väljatõmbamist ja nende vahel. Mitte loksutada.

• Iga mitmeannuseline viaal sisaldab värvitut kuni kollast, selget kuni kergelt opalestseeruvat ja ilma nähtavate osakesteta dispersiooni.

• Enne manustamist kontrollige visuaalselt viaali sisu nähtavate osakeste ja/või värvimuutuste suhtes. Ärge manustage vaktsiini kummagi nähtuse ilmnemise korral.

Vaktsiini manustamine

• Igas viaalis on liig, et oleks tagatud maksimaalselt viie annuse (2,5 ml viaal) või kümne annuse (5 ml viaal) kättesaamine, iga annus 0,5 ml.

• 0,5 ml annus tõmmatakse steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse ja see manustatakse intramuskulaarse süstena, eelistatavalt õlavarre deltalihastesse.

• Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

• Ärge koguge kokku mitmest viaalist järelejäänud vaktsiini.

Säilitamine pärast esimest nõelapunktsiooni

• Avatud viaali säilitada temperatuuril 2 °C…8 °C kuni 12 tundi või toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C) kuni 6 tundi pärast esimest punktsiooni, vt lõik 6.3.

Kasutuselt kõrvaldamine

• Hävitage see vaktsiin, kui seda ei kasutata temperatuuril 2 °C…8 °C säilitamisel 12 tunni jooksul või toatemperatuuril säilitamisel 6 tunni jooksul pärast viaali esimest punkteerimist, vt lõik 6.3.

Hävitamine

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/001 10 mitmeannuselist viaali (10 annust viaalis) EU/1/21/1618/002 10 mitmeannuselist viaali (5 annust viaalis) EU/1/21/1618/003 2 mitmeannuselist viaali (10 annust viaalis) EU/1/21/1618/004 2 mitmeannuselist viaali (5 annust viaalis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. detsember 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid XBB.1.5 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üheannuselised viaalid või mitmeannuselised viaalid.

Üks üheannuseline viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust, vt lõik 6.5.

Üks mitmeannuseline viaal sisaldab 5 annust, ühes viaalis iga annus 0,5 ml, vt lõik 6.5.

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron XBB.1.5) ogavalku* Matrix-M adjuvandiga.

Adjuvant Matrix-M sisaldab 0,5 ml annuse kohta Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsiooni (42,5 mikrogrammi) ja C-fraktsiooni (7,5 mikrogrammi).

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga, kasutades bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi putuka rakuliinis, mis on saadud Spodoptera frugiperda liigi Sf9 rakuliinist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi, 39 mg kaaliumi ja 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon (süstevedelik).

Dispersioon on värvitu kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt opalestseeruv (pH 7,2).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nuvaxovid XBB.1.5 on näidustatud 12-aastaste ja vanemate isikute aktiivseks immuniseerimiseks, et ennetada SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19. Vaktsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nuvaxovid XBB.1.5 manustatakse intramuskulaarselt ühekordse annusena (0,5 ml) 12-aastastele ja vanematele isikutele olenemata eelnevast vaktsineerimisest.

Varem COVID-19 vaktsiiniga vaktsineeritud isikutele tuleb Nuvaxovid XBB.1.5 manustada vähemalt 3 kuud pärast COVID-19 vaktsiini viimast annust. Immuunpuudulikkusega inimesed Raske immuunpuudulikkusega isikutele võib manustada lisaannuseid kooskõlas riiklike soovitustega, vt lõik 4.4.

Lapsed Nuvaxovid XBB.1.5 ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ≥ 65-aastastel eakatel inimestel ei ole vajalik.

Manustamisviis

Nuvaxovid XBB.1.5 on ainult lihasesiseseks süstimiseks, eelistatult õlavarre deltalihastesse.

Ärge süstige vaktsiini intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

Ettevaatusabinõud enne vaktsiini manustamist vt lõik 4.4.

Juhised vaktsiini käitlemiseks ja hävitamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused Ülitundlikkus ja anafülaksia

Seoses Nuvaxovidiga on teatatud anafülaksia juhtudest. Pärast vaktsiini manustamist tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab sobiv meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav.

Pärast vaktsineerimist on soovitatav hoolikas jälgimine vähemalt 15 minuti jooksul. Vaktsiini lisaannust ei tohi manustada neile, kellel on pärast Nuvaxovidi eelmise annuse manustamist tekkinud anafülaksia.

Müokardiit ja perikardiit

Pärast Nuvaxovidiga vaktsineerimist suureneb müokardiidi ja perikardiidi tekkimise risk. Need haigused võivad tekkida juba mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist ja on peamiselt tekkinud 14 päeva jooksul, vt lõik 4.8. Saadaval olevate andmete kohaselt ei erine müokardiidi ja perikardiidi kulg pärast vaktsineerimist müokardiidi ning perikardiidi üldisest kulust.

Tervishoiutöötajad peavad olema tähelepanelikud müokardiidi ja perikardiidi nähtude ning sümptomite suhtes. Vaktsineeritutele (sealhulgas nende vanematele või hooldajatele) tuleb anda juhis pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad pärast vaktsineerimist müokardiidile ja perikardiidile viitavad sümptomid, nagu (äge ning püsiv) valu rinnus, õhupuudus või südamepekslemine. Tervishoiutöötajad peavad järgima selle haiguse diagnoosimiseks ning raviks ravijuhendeid ja/või konsulteerima eriarstidega.

Ärevusega seotud reaktsioonid

Seoses vaktsineerimisega võivad psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestamisest põhjustatud vigastuste vältimiseks on oluline võtta ettevaatusmeetmed.

Samaaegne haigus

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata nendel isikutel, kellel on äge kõrge palavik või äge infektsioon. Kerge infektsiooni ja/või väikese palaviku korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu teiste intramuskulaarsete süstetega, tuleb vaktsiini manustada ettevaatlikult antikoagulantravi saavatele või trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega (nt hemofiilia) isikutele, sest neil võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks või verevalumid.

Immuunpuudulikkusega inimesed

Vaktsiini efektiivsust, ohutust ja immunogeensust on hinnatud piiratud arvul immuunpuudulikkusega isikutel. Nuvaxovid XBB.1.5 efektiivsus võib immunosupressiooniga inimestel olla väiksem.

Kaitse kestus

Vaktsiini pakutava kaitse kestus ei ole teada, kuna vastavad kliinilised uuringud alles käivad.

Vaktsiini efektiivsuse piirangud

Täieliku kaitse tekkimiseks pärast vaktsineerimist võib kuluda kuni 7 päeva. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi Nuvaxovid XBB.1.5’ga vaktsineerimine kõiki vaktsiini saajaid kaitsta.

Abiained Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kaalium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) manustamist koos inaktiveeritud gripivaktsiinidega on hinnatud uurimusliku kliinilise uuringu alauuringus piiratud arvul osalejatel, vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Seonduvate antikehade vastus SARS-CoV-2 suhtes oli nõrgem, kui Nuvaxovidi manustati samaaegselt inaktiveeritud gripivaktsiiniga. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Nuvaxovid XBB.1.5 samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed Nuvaxovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule, vt lõik 5.3.

Nuvaxovid XBB.1.5 manustamist raseduse ajal tuleks kaaluda ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Nuvaxovid XBB.1.5 eritub rinnapiima.

Kuna Nuvaxovid XBB.1.5 süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nuvaxovid XBB.1.5 ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi)

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast esmast vaktsineerimiskuuri

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi annuse manustamist esmase vaktsineerimiskuuri ajal olid süstekoha hellus (75%), süstekoha valu (62%), väsimus (53%), müalgia (51%), peavalu (50%), halb enesetunne (41%), artralgia (24%) ja iiveldus või oksendamine (14%). Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 2 päeva paiksete kõrvaltoimete puhul ja kuni 1 päev süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem nooremates vanuserühmades: 18…> 65-aastastel täiskasvanutel võrreldes 65-aastaste ja vanematega.

Pärast 2. annust teatati sagedamini paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest kui pärast 1. annust.

Pärast samaaegset manustamist hooajalise gripivaktsiiniga täheldati sagedamini paikseid kõrvaltoimeid Nuvaxovidi süstekohas (pärast 1. annust 70% ja pärast 2. annust 85%) ja süsteemseid kõrvaltoimeid (pärast 1. annust 60% ja pärast 2. annust 70%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid süstekoha hellus (71%), süstekoha valu (67%), peavalu (63%), müalgia (57%), väsimus (54%), halb enesetunne (43%), iiveldus või oksendamine (23%), artralgia (19%) ja püreksia (17%). Palavikku täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 3 päeva paiksete ja süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Ohutusprofiili kokkuvõte pärast tõhustusannust

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati pärast esmase kaheannuselise vaktsineerimiskuuri järgse Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist, olid süstekoha hellus (73%), süstekoha valu (61%), väsimus (53%), lihasevalu (52%), peavalu (46%), halb enesetunne (41%) ja liigesevalu (26%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamad küsitud kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist kaheannuselise esmase vaktsineerimise järel olid süstekoha hellus (66%), süstekoha valu (65%), peavalu (63%), lihasevalu (60%), väsimus (57%), halb enesetunne (45%) ja iiveldus/oksendamine (23%) mediaankestusega 2 kuni 3 päeva pärast vaktsineerimist.

Nuvaxovid XBB.1.5 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid XBB.1.5 ohutusandmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini ohutusandmetest ja tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini ohutusandmetest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed pärast kas esimese või teise monovalentse omikron BA.5 tõhustusannuse saamist olid süstekoha hellus (> 50%), süstekoha valu (> 30%), väsimus (> 30%), peavalu (> 20%), lihasevalu (> 20%) ja halb enesetunne (> 10%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool tabelis esitatud Nuvaxovidiga seotud kõrvaltoimed on saadud kliinilistest uuringutest, milles osalesid vähemalt 12-aastased ja vanemad patsiendid (N = 43 424), ning turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud allpool vastavalt järgmistele esinemissageduste kategooriatele. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Nuvaxovidi kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt esinenud kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel isikutel MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 saa hinnata klass kuni kuni kuni olemasolevate Vere ja Lümfaden lümfisüsteemi opaatia häired

Immuunsüsteemi Anafülaksia häired

Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Hüpesteesia Südame häired Müokardiit Vaskulaarsed Hüpertens häired ioond Seedetrakti Iiveldus või häired oksendaminea Naha ja Lööve nahaaluskoe Erüteem kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku Müalgiaa ja sidekoe Artralgiaa kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Süstekoha Süstekoha Süstekoha manustamiskoha valulikkusa punetusa, c sügelus soojus reaktsioonid Süstekoha Süstekoha Külmavär a Nende kõrvaltoimete esinemise suuremat sagedust täheldati pärast teist annust. b See termin hõlmas ka gripilaadseks tunnistatud haigusnähte. c See termin hõlmab nii süstekoha punetust kui ka süstekoha erüteemi (sage). d Kliinilises uuringus ei teatatud hüpertensiooni esinemisest 12…17-aastastel noorukitel. e Püreksiat täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vanemaealistel täiskasvanutel täheldati kliinilistes uuringutes kolmel Nuvaxovidiga vaktsineerimise järgsel päeval suuremat hüpertensiooni esinemissagedust (n=46; 1,0%) võrreldes platseeboga (n=22; 0,6%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu, lisades partii (Lot) numbri, kui see on olemas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, valgu alaühik, ATC-kood: J07BN04

Toimemehhanism

Nuvaxovid XBB.1.5 koosneb puhastatud täispikkuses SARS-CoV-2 tüve omikron XBB.1.5 rekombinantsest ogavalgust (S), mis on stabiliseeritud fusioonieelsesse konformatsiooni. Saponiinipõhise Matrix-M adjuvandi lisamine hõlbustab kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude aktiveerumist, mis võimendab S-valgu põhist immuunvastust. Need kaks vaktsiini komponenti kutsuvad esile B- ja T-rakkude immuunvastuse S-valgu suhtes, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekke, mis võivad aidata kaasa kaitsele COVID-19 vastu. Nuvaxovid XBB.1.5 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid XBB.1.5 efektiivsuse andmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini omadest ja immunogeensuse andmed tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini omadest.

Uuringu 2019nCoV-311 2. osas said kokku 694 osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased, keda hinnati immunogeensuse suhtes ning kes olid eelnevalt saanud 3 või enam PfizerBioNTechi COVID-19 vaktsiini või Moderna COVID-19 vaktsiini annust, 1 järgmistest tõhustusannusena: Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi), Nuvaxovidi monovalentne omikron BA.5 vaktsiin või Nuvaxovidi bivalentne algne/omikron BA.5 vaktsiin. Tõhustusannused manustati mediaanväärtustel vastavalt 11...13 kuud pärast viimast vaktsineerimist. SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs viidi läbi 1 kuu pärast tõhustusannuse manustamist. Neutraliseerivate antikehade vastused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Omikron BA.5 ja Wuhani pseudoviiruste neutraliseerivate antikehade tiitrid (ID50) pärast Nuvaxovidi monovalentse BA.5 vaktsiini, Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) ja Nuvaxovidi bivalentse algse/omikron BA.5 vaktsiini tõhustusannusega vaktsineerimist – PP pseudoviiruse neutraliseerimise analüüsi alamkogum; uuring 2019nCoV-311, 2. osa GMT Ajapunkt (95% CI)1 (95% CI) 1 (95% CI) 1 Neutraliseerivate Algtase2 239 354,8 231 336,8 240 303,4 antikehade tiitrid (288,9; 435,7) (269,2; 421,4) (246,6; 373,3) (ID50) omikron

28. päev 238 1527,9 228 586,7 235 1100,9

BA.5 alamvariandi pseudoviiruse suhtes Neutraliseerivate Algtase2 239 1380,2 231 1276,4 230 1222,1 antikehade tiitrid (1161,3; 1640,3) (1061,5; 1534,9) (1024,5; 1457,9) (ID50) 28. päeval 28. päev 238 2221,3 228 2361,1 235 2330,9 algse (Wuhan) (1940,0; 2543,3) (2031,1; 2744,7) (2007,1; 2707,0) pseudoviiruse vastu Lühendid: CI = usaldusintervall; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; ID50 = 50% inhibeeriv lahjendus 1 GMT 95% usaldusvahemikud arvutati logaritmiliselt teisendatud väärtuste t-jaotuse põhjal ja teisendati siis tagasi algsele esitusskaalale 2 Algtaset määratleti viimase mittepuuduva hindamisena enne tõhustusannust. Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Kliiniline efektiivsus Esmane vaktsineerimiskuur Nuvaxovidi kliinilist efektiivsust, ohutust ja immunogeensust hinnatakse kahes keskses platseebokontrolliga III faasi uuringus, uuring 1 (2019nCoV-301) toimub Põhja-Ameerikas ja uuring 2 (2019nCoV-302) Ühendkuningriigis, ning kolmas, IIa/b faasi uuring, Lõuna-Aafrikas. Uuring 1 (2019nCoV-301) Uuring 1 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, mille täiskasvanutega põhiuuring toimus vähemalt 18-aastaste uuringus osalejatega Ameerika

Ühendriikides ja Mehhikos ja millele lisati Ameerika Ühendriikides 12…17-aastaste osalejatega laiendus laste uuringuna. 18-aastased ja vanemad osalejad Täiskasvanute kaasamisel põhiuuringusse jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased ja ≥ 65-aastased) ja määrati suhtes 2 : 1 saama Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu märkimisväärselt nõrgestatud; kes said aktiivse vähktõve tõttu keemiaravi; kes said kroonilist immunosupressiivset ravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kes olid rasedad või imetasid või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati kliiniliselt stabiilse kaasuva haigusega osalejad, samuti hästi kontrollitud HIV-infektsiooniga osalejad.

Täiskasvanute kaasamine lõpetati 2021. aasta veebruaris. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuud pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes. Pärast tingimustega müügiloa taotlemiseks piisavate ohutusandmete kogumist manustati esialgu platseebot saanutele kaks Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja esialgu Nuvaxovidi saanutele kaks platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristkasutamine“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringus osalemist.

Esmase efektiivsusanalüüsi populatsioonis (ehk uuringuplaanile vastava efektiivsuse [Per-Protocol Efficacy, PP-EFF] analüüsikogumis) oli 24 784 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=16 898) või platseebot (n=7886), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval, mediaan 21 päeva [IQR 21...23], vahemik 20...60) ning kellel ei esinenud välistavat kõrvalekallet uuringuplaanist ja kellel ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist.

Nuvaxovidi ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis Nuvaxovidi saanud osalejate vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik 18...95 aastat); 88% (n=14 908) olid 18...64-aastased ja 12% (n=1990) olid vähemalt 65-aastased; 48% olid naised; 94% olid pärit Ameerika Ühendriikidest ja 6% Mehhikost; 76% olid valged, 11% olid mustanahalised või afroameeriklased, 6% olid indiaanlased (sealhulgas Ameerika põliselanikud) või Alaska põliselanikud ja 4% olid asiaadid; 22% olid hispaanlased või latiinod. 16 100 osalejal (95%) esines vähemalt üks olemasolev kaasuv haigus või elustiiliga seotud tunnus, mida seostati tõsise COVID-19 riski suurenemisega. Kaasnevate haiguste hulka kuulusid: rasvumine (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2), krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus, krooniline neeruhaigus või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV). Muud kõrge riskiga tunnused hõlmasid vanust ≥ 65 aastat (koos või ilma kaasuvate haigustega) või vanust < 65 aastat koos kaasuvate haigustega ja/või elu- või töötingimusi, mis hõlmasid teadaolevalt sagedast kokkupuudet SARS-CoV-2-ga või tihedalt asustatud tingimusi. COVID-19 juhtumid kinnitati polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) abil keskses laboris. Vaktsiini efektiivsus on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist PCR-testiga kinnitatud COVID-19 nakkuse vastu 1 – PP-EFF analüüsikomplekt; uuring 2019nCoV-301 Osalejad COVI aastas Osalejad COVI aastas 1000 efektiivsus N D-19 1000 N D-19 inimese e % Alamrühm juhtum inimese juhtu kohta2 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik osalejad 16 880 18 (0,1) 3,36 7814 72 39,74 91,53% 1 VE, mida hinnatakse osalejatel, kellel ei esine suuri uuringuplaanist kõrvalekaldeid, kes on uuringu alguses seronegatiivsed (SARS-CoV-2 suhtes) ja kellel ei ole laboratoorselt kinnitatud praegust SARS-CoV-2 infektsiooni, mille sümptomid ilmnevad kuni 6 päeva pärast teist annust, ja kes on saanud kogu ettenähtud uuringuvaktsiini skeemi. 2 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 3 Põhineb PCR-ga kinnitatud COVID-19 infektsiooni esinemissageduse log-lineaarsel mudelil, kasutades Poissoni regressiooni, mille fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja vanusekihid, ning robustset veamäära, kus VE = 100 × (1 – suhteline risk) (Zou 2004). 4 Täitis esmase efektiivsuse lõpp-punkti kriteeriumi, mille puhul oli alumine usaldusvahemik (lower bound confidence interval, LBCI) > 30% planeeritud esmasel kinnitusanalüüsi ajal. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus COVID-19 haigestumise vältimiseks seitse päeva pärast 2. annust oli 91,53% (95% CI 83,31; 95,70). 16 880 Nuvaxovidi uuringus osalenul ei teatatud ühestki tõsise COVID-19 juhtumist võrreldes 4 tõsise COVID-19 juhtumiga, millest teatasid PP-EFF-i analüüsikogumis 7886 platseebot saanud osalejat. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühmade analüüsid näitasid sarnaseid efektiivsuse hinnanguid mees- ja naissoost osalejate ja rassirühmade puhul ning nende osalejate puhul, kellel oli raske COVID-19 riskiga seotud kaasnevaid meditsiinilisi seisundeid. Vaktsiini üldise efektiivsuse osas ei olnud olulisi erinevusi osalejate puhul, kellel oli suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas nende puhul, kellel oli üks või mitu kaasnevat haigust, mis suurendavad raske COVID-19 riski (nt kehamassiindeks ≥ 30 kg/m2, krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus ja krooniline neeruhaigus). Efektiivsuse tulemused kajastavad kaasamist, mis toimus ajavahemikul, mil uuringus osalenud kahes riigis (USA ja Mehhiko), kus uuring viidi läbi, ringlesid valdavalt murettekitavateks variantideks või jälgitavateks variantideks klassifitseeritud tüved. Sekveneerimisandmed olid saadaval 70 tulemusnäitaja juhu kohta 90-st (78%). 70-st juhust 54 (77%) tunnistati murettekitavateks või jälgitavateks variantideks. Kõige sagedamini tuvastatud murettekitavad/jälgitavad variandid olid alfa 52/90 juhul (58%), beeta (2/90, 2%), gamma (3/90, 3%), 9/90 juhul ioota (10%) ja üpsilon (19/90, 21%).

Efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi efektiivsust ja immunogeensust 12…17-aastastel noorukitel hinnati Ameerika Ühendriikides III faasi mitmekeskuselise randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuringu 2019nCoV-301 laste laiendusosas. Kokku kaasati 1769 osalejat, kes määrati suhtega 2 : 1 saama kaks annust Nuvaxovidi (n=1199) või platseebot (n=570) intramuskulaarse süstina 21-päevase vahega; need osalejad moodustasid uuringuplaanipõhise efektiivsuse populatsiooni. Randomiseerimise ajal kinnitatud infektsiooniga või eelneva SARS-CoV-2-infektsiooniga osalejaid ei arvatud esmase efektiivsusanalüüsi populatsiooni.

Noorukite kaasamine lõpetati juunis 2021. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuu jooksul pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust, efektiivsust ja COVID-19 vastast immunogeensust. Pärast 60-päevast ohutuse järelkontrolli perioodi kutsuti algul platseebot saanud noorukitest osalejaid saama kaht Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja algul Nuvaxovidi saanuid kutsuti saama kaht platseebo

süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristuvuuring“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringu järelkontrollis osalemist. COVID-19 nakkust määratleti PCR-testiga kinnitatud kerge, mõõduka või raske COVID-19-nakkuse esimese episoodina, millega kaasnesid üks või mitu eeldefineeritud sümptomit igas raskuskategoorias. Palaviku, äsjatekkinud köha või vähemalt veel kahe COVID-19 sümptomiga haigust peeti kergekujuliseks COVID-19-nakkuseks.

Esines 19 juhtu PCR-testiga kinnitatud sümptomaatilist, kerget COVID-19 haigust (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; platseebo, n=13 [2,3%]), andes efektiivsuse punkthinnanguks 79,0% (95% CI: 44,7%; 92,0%).

Selle analüüsi ajal levis USA-s valdavalt murettekitav variant (variant of concern, VOC) Delta (sh AY alamliinid), mis hõlmas kõiki juhtumeid, mille sekveneerimisandmed olid saadaval (11 juhtu).

Immunogeensus 12…17-aastastel noorukitel SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs 14 päeva pärast teist annust (35. päev) viidi läbi noorukitel, kes olid uuringu alguses anti-SARS-CoV-2 nukleoproteiini (NP) suhtes seronegatiivsed ja PCR-testiga kinnitatud negatiivsed. Neutraliseerivate antikehade teket võrreldi täiskasvanute põhiuuringus osalevatel 18 kuni 25 aasta vanustel seronegatiivsetel / PCR-negatiivsetel täiskasvanutel täheldatuga, nagu näidatud tabelis 4. Mittehalvemuseks pidid olema täidetud järgmised kolm kriteeriumit: geomeetriliste keskmiste tiitrite (geometric mean titers, GMT) suhte (GMT 12…17 aastat / GMT 18…25 aastat) kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > 0,67; GMT-de suhte punkthinnang ≥ 0,82; ja serokonversiooni määrade (seroconversion rate, SCR) vahe kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > –10%. Need mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud. GMT-d on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. SARS-CoV-2 S metsikut tüüpi viiruse mikroneutralisatsiooni analüüsi neutraliseerivate antikehade tiitrite geomeetrilise keskmise korrigeeritud suhe ja serokonversiooni määra erinevus 35. päeval üldiselt ja stratifitseerituna vanuserühmade järgi (CMA PP-IMM analüüsikogum)1 Analüüs Ajapunkt N = 390 (18…25-aastased (k.a)) Mikro- 35. päev 3833,98 98,7 2645,91 99,5 1,45 -0,77 neutraliseerimine (14 päeva (3402,66; (97,1; 99,6) (2400,52; (98,2; (1,24, (-2,50; (1/lahjendus) pärast 4319,97) 2916,38) 99,9) 1,69)3 0,68) Lühendid: ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; GMR = geomeetriliste keskmiste tiitrite suhe ehk 2 GMT suhe kahe vanusekohordi võrdlemiseks; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; LLOQ (lower limit of quantitation) = kvantifitseerimise alampiir; MN = mikroneutraliseerimine; N = osalejate arv analüüsispetsiifilises PP-IMM analüüsikogumis uuringu igas osas, mittepuuduva ravivastusega igal visiidil; PP-IMM = uuringuplaanipõhine immunogeensus; SARS-CoV-2 = ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviirus 2. 1 Tabelis on toodud ainult aktiivse vaktsiini rühmas osalejad. 2 GMR-i hindamiseks tehti ANCOVA, milles peamine mõjutegur oli vanusekohort ja ühismuutuja oli uuringu alguse MN analüüsi neutraliseerivate antikehade arv. Individuaalsete ravivastuste väärtused, mis jäid alla kvantifitseerimise alampiiri, registreeriti poole kvantifitseerimise alampiirina. 3 SCR-i määratletakse kui osalejate protsenti, kelle antikehade tiitrite vahe 35. ja 0-päeva vahel on vähemalt 4-kordne. SCR-i 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodi abil. Uuring 2 (2019nCoV-302) Uuring 2 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring Ühendkuningriigis 18...84-aastaste osalejatega. Kaasamisel jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased; 65...84-aastased), et saada Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu oluliselt nõrgestatud; kellel oli diagnoositud vähk või kes said vähiravi; kellel oli autoimmuunhaigus/seisund; kes said kroonilist immunosupressioonravi või said

90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kellel esines verejooksuhäireid või pidevat antikoagulantide kasutamist; allergiliste reaktsioonide ja/või anafülaksia esinemine anamneesis; kes olid rasedad või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati osalejad kliiniliselt stabiilse haigusega, mida määratleti kui haigust, mis ei vajanud märkimisväärset ravi muutmist või haiguse halvenemise tõttu haiglasse sattumist 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringusse kaasati osalejaid, kellel on teadaolevalt stabiilne HIV, C-hepatiidi viiruse (HCV) või B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris. Osalejaid jälgiti kuni 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 13 971 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=6979) või platseebot (n=6992), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus mediaaniga 21. päeval) (IQR 21...23), vahemik 16...45, ei olnud välistatavat protokollist kõrvalekaldumist ja neil ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist (tabel 5).

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis osalejate jaoks, kes said Nuvaxovidi, oli vanuse mediaan 56,0 aastat (vahemik 18...84 aastat); 72% (n=5039) olid 18...64-aastased ja 28% (n=1940) olid 65...84 aastased; 49% olid naised; 95% olid valged; 3% olid asiaadid; < 1% olid mitmest rassist, < 1% olid mustanahalised või afroameeriklased ja < 1% olid hispaanlased või latiinod; ja 45%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund.

Vaktsiini Nuvaxovid efektiivsus COVID-19-sse haigestumise ennetamiseks alates 7 päeva möödumisest 2. annusest oli 87,2% (95% CI: 78,1; 92,5). PP-EFF-i analüüsikogumis ei teatatud 6979-l Nuvaxovidi rühmas osalejal ühestki raske COVID-19 juhtumist võrreldes 6 raske COVID-19 juhtumiga, millest teatati 6992 platseebot saanud osalejaga rühmas.

Tabel 5. Vaktsiini efektiivsusanalüüs PCR-ga kinnitatud COVID-19-le, mille algus on vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist – (PP-EFF populatsioon): Uuring 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Platseebo Osalejad COVI aastas Osalejad COVID- aastas Vaktsiini N D-19 1000 N 19 1000 efektiivsuse Alamrüh juhtum inimese juhtumid inimese % m id kohta1 n (%) kohta1 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik 87,2% 6979 15 (0,2) 9,47 6992 116 (1,7) 73,88 osalejad (78,1; 92,5)2, 3 Esmase tulemusnäitaja analüüs alarühmade kaupa vanus 18...64 5039 13 (0,3) 18,86 5042 108 (2,1) 158,12 aastat: vanus 65...84 1940 2 (0,1)2 7,08 1950 8 (0,4)2 28,33 aastat: 1 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 2 Põhineb log-lineaarsel esinemismudelil, kasutades modifitseeritud Poissoni regressiooni logaritmilise seosefunktsiooniga, kus fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja kihid (vanuserühm ja kogumispiirkond), ja robustset veavarieeruvust [Zou 2004]. 3 Täitnud esmase efektiivsuse tulemusnäitaja kriteeriumi, mille tulemuslikkuse alumine usaldusvahemik (LBCI) on > 30%, efektiivsus on vaheanalüüsis kinnitust leidnud. 4 Põhineb Clopperi-Pearsoni mudelil (väheste sündmuste tõttu), 95% CI-d, mis on arvutatud Clopperi-Pearsoni täpse binoomi meetodi abil, mida on kohandatud kogu jälgimisaja suhtes. Need tulemused kajastavad kaasamist ajavahemikul, mil Ühendkuningriigis levis B.1.1.7 (Alfa) variant. Alfa variandi tuvastamine põhines S-geeni märklaud PCR-i ebaõnnestumisel. Andmed olid saadaval 118 tulemusnäitaja juhtumi kohta 131-st (90%). 118-st juhtumist 80 (68%) tuvastati alfavariandina, muud juhud liigitati mitte-alfavariandiks. Litsentseeritud hooajalise gripivaktsiini kooskasutamise alauuring Kokku kovaktsineeriti 429 osalejat inaktiveeritud hooajaliste gripivaktsiinidega; 217 alauuringus osalejat said Nuvaxovidi ja 212 said platseebot. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. Uuringuplaani kohases immunogeensuse (per-protocol immunogenicity, PP-IMM) analüüsikogumis oli Nuvaxovidi saanud osalejate (n=190) vanuse mediaan 40 aastat (vahemik: 22...70 aastat); 94% (n=178) olid 18...64 aastat vanad ja 6% (n=12) olid 65...84 aastat vanad; 43% olid naised; 86% olid valged, 14% olid mitmest rassist või kuulusid etniliste vähemuste hulka; ja 27%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund. Samaaegne manustamine ei põhjustanud muutusi gripivaktsiini immuunvastuses, mida mõõdeti hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) analüüsiga. Nuvaxovidile reageerivate antikehade vähenemist 30% võrra täheldati ogavalguvastase IgG analüüsil, kusjuures serokonversiooni määrad olid sarnased nagu osalejatel, kes ei saanud samaaegset gripivaktsiini, vt lõik 4.5 ja lõik 4.8. Uuring 3 (2019nCoV-501) Uuring 3 oli IIa/b faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring 18...84-aastaste HIV-negatiivsete osalejatega ja HIV-iga nakatunud (people living with HIV, PLWH) 18...64-aastaste osalejatega, kes elavad Lõuna-Aafrikas. HIV-iga nakatunud isikud olid meditsiiniliselt stabiilsed (ilma oportunistlike infektsioonideta), nad said väga aktiivset ja stabiilset retroviirusvastast ravi ning nende HIV-1 viiruskoormus oli < 1000 koopiat/ml. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 2769 osalejat, kes said 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist kas Nuvaxovidi (n=1413) või platseebot (n=1356), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval); nende puhul ei esinenud välistatavat uuringuplaanist kõrvalekaldumist ega tõendeid SARS-CoV-2 infektsioonist. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF-i analüüsikogumis Nuvaxovidiga ravitud osalejatel oli vanuse mediaan 28 aastat (vahemik: 18...84 aastat); 39% olid naised; 94% olid mustanahalised/afroameeriklased; 5% olid valged; 3% olid mitmest rassist; 1% olid asiaadid ja < 1% olid mustanahalised ja 2% olid hispaanlased või latiinod ning 5,4% olid HIV-positiivsed.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja täieliku analüüsi (PP-EFF analüüsikomplekt) käigus koguti kõigi täiskasvanud osalejate seas 168 sümptomaatilist kerget, mõõdukat või rasket COVID-19 juhtu, mis olid ravieelselt esmase tulemusnäitaja osas (SARS-CoV-2-ga võrreldes) seronegatiivsed, ehk siis 57 (4,0%) Nuvaxovidi juhtu versus 111 (8,2%) platseebo juhtu. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus oli 50,7% (95% CI: 32,8; 63,9).

Need tulemused kajastavad kaasamist ajal, mil Lõuna-Aafrikas levis variant B.1.351 (beeta).

Tõhustusannus

Immunogeensus 18-aastastel ja vanematel osalejatel Uuring 2019nCoV-101, 2. osa Nuvaxovidi tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust hinnati II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatlejale pimendatud kliinilises uuringus, milles seda manustati ühekordse tõhustusannusena (uuring 2019nCoV-101, 2. osa) tervetele 18…84-aastastele täiskasvanud osalejatele, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 254 osalejale (täielik analüüsikogum) manustati esmase vaktsineerimiskuurina kaks Nuvaxovidi annust (0,5 ml, 5 mikrogrammi 3-nädalase vahega). 104 osalejaga alamkogumile manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri 2. annuse saamist. Nuvaxovidi ühekordne tõhustusannus kutsus esile 84,8-kordse neutraliseerivate antikehade suurenemise tasemelt GMT 68,3 enne tõhustusannust (189. päev) kuni GMT-ni 5834,3 pärast tõhustusannust (217. päev) ja maksimaalse GMT 855,2 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 6,8-kordse suurenemise.

Uuring 2019nCoV-501 3. uuringus, mis oli IIa/b faasi randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust tervetel 18…84-aastastel HIV-negatiivsetel täiskasvanud osalejatel ja meditsiiniliselt stabiilsetel 18…64-aastastel HIV-infektsiooniga osalejatel, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 1169 osalejale (uuringuplaanipõhise immunogeensuse analüüsikogum) manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist (201. päev). Tõestati ligikaudu 52,2-kordne neutraliseerivate antikehade suurenemine tasemelt GMT 69 enne tõhustusannust (201. päev) kuni GMT-ni 3603 pärast tõhustusannust (236. päev) ja maksimaalse GMT 690 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 5,2-kordne suurenemine. Tõhustusannustena manustatud COVID-19 vaktsiinide ohutust ja immunogeensust pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist teise müügiluba omava COVID-19 vaktsiiniga hinnati sõltumatus uuringus Ühendkuningriigis.

Sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga uurija algatatud II faasi uuringus (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) uuriti tõhustusannuse immunogeensust 30-aastastel ja vanematel täiskasvanutel, kellel ei olnud esinenud laboris kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooni. Nuvaxovidi manustati vähemalt 70 päeva pärast ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) esmast vaktsineerimiskuuri või vähemalt 84 päeva pärast BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) esmast vaktsineerimiskuuri. Neutraliseerivate antikehade tiitreid mõõdeti metsik-tüüpi analüüsiga 28 päeva pärast tõhustusannust. Rühmas, kellele määrati vaktsineerimine Nuvaxovidiga, manustati 115 osalejale ChAdOx1 nCov-19 esmane kaheannuseline kuur ja 114 osalejale BNT162b2 esmane kaheannuseline

kuur enne Nuvaxovidi ühekordse tõhustusannuse (0,5 ml) manustamist. Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) kasutamine tõhustusannusena andis immuunvastuse olenemata esmaseks vaktsineerimiseks kasutatud vaktsiinist. Tõhustusannus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi tõhustusannuste efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel tuleneb vaktsiini tõhustusannuste andmetest täiskasvanutel tehtud uuringutes 2019nCoV-101 ja 2019nCoV-501, sest Nuvaxovid kutsus pärast esmast vaktsineerimiskuuri noorukitel ja täiskasvanutel esile võrreldava immuunvastuse ja efektiivsuse ning täiskasvanutel näidati selle võimet tõhustada vaktsiini poolt esilekutsutud immuunvastust.

Eakad patsiendid

Nuvaxovidi hinnati 18-aastastel ja vanematel isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus oli eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel isikutel (18...64-aastastel) ühesugune.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nuvaxovidiga läbi viidud COVID-19 vastase vaktsineerimise uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, paikse talutavuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

In vitro genotoksilisuse uuringud viidi läbi adjuvandiga Matrix-M. Adjuvant osutus mitte- genotoksiliseks. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kartsinogeenne toime eeldatavasti puudub.

Reproduktsioonitoksilisus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emastel rottidel, kellele manustati neli intramuskulaarset annust (kaks enne paaritumist, kaks tiinuse ajal) 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rS valku (ligikaudu 200-kordne üleannus võrreldes inimese 5 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud) koos 10 mikrogrammi Matrix-M adjuvandiga (ligikaudu 40-kordne üleannus võrreldes inimese 50 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud). Vaktsiiniga seotud kahjulikke mõjusid fertiilsusele, tiinusele/laktatsioonile või embrüo/loote ja järglaste arengule kuni 21. sünnijärgse päevani ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

Adjuvant (Matrix-M)

Kolesterool Fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool) Kaaliumdivesinikfosfaat Kaaliumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi.

Adjuvant: vt ka lõik 2.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

9 kuud temperatuuril 2 °C…8 °C, valguse eest kaitstult.

Avamata Nuvaxovid XBB.1.5 vaktsiin on stabiilne 12 tundi temperatuuril kuni 25 °C. Ravimit ei ole soovitatav säilitada ega transportida temperatuuril 25 °C, kuid see võib olla vajalik teave, et otsustada, kas ravimit võib kasutada juhul, kui esinevad temperatuuri ajutised kõrvalekalded 9 kuu jooksul säilitamisel temperatuuril 2 °C…8 °C.

Punkteeritud mitmeannuseline viaal Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 12 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C või 6 tunni jooksul toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C) alates esimesest punktsioonist kuni manustamiseni.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb vaktsiin pärast esmast avamist (esmakordne nõelaga läbitorkamine) kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 12 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C või 6 tundi toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C).

Punkteeritud üheannuseline viaal

Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleb vaktsiin pärast avamist kohe ära kasutada. Üheannuseline viaal tuleb pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist ära visata, vt lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmakordset kasutamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline viaal

0,5 ml dispersiooni viaalis (I tüüpi klaasist), millel on (bromobutüülkummist) punnkork ja sinise eemaldatava plastkattega alumiiniumümbris.

Üks viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust.

Pakendi suurus: 1 üheannuseline viaal või 10 üheannuselist viaali

Mitmeannuseline viaal

2,5 ml dispersiooni viaalis (I tüüpi klaasist), millel on (bromobutüülkummist) punnkork ja sinise eemaldatava plastkattega alumiiniumümbris.

Üks viaal sisaldab 5 annust, iga annus 0,5 ml.

Pakendi suurus: 2 mitmeannuselist viaali või 10 mitmeannuselist viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemisjuhised ja manustamine

Seda vaktsiini peab käitlema tervishoiutöötaja, rakendades aseptika nõudeid, et tagada iga annuse steriilsus.

Ettevalmistus kasutamiseks

• Vaktsiin on kasutamiseks valmis.

• Avamata vaktsiini tuleb hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja väliskarbis valguse eest kaitstult.

• Vahetult enne kasutamist võtke vaktsiini viaal külmkapis olevast karbist välja.

• Üheannuseline viaal Pärast 0,5 ml annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära.
• Mitmeannuseline viaal Kasutage ära 12 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C säilitamisel või 6 tunni jooksul toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C) säilitamisel pärast viaali esimest nõelaga punkteerimist. Märkige viaali etiketile hävitamise kuupäev ja kellaaeg.

Viaali kontrollimine

• Keerutage viaali ettevaatlikult enne annuse väljatõmbamist. Mitte loksutada. Keerutage mitmeannuselist viaali ettevaatlikult käte vahel enne iga järgmise annuse väljatõmbamist.
• Iga viaal sisaldab värvitut kuni kollast, selget kuni kergelt opalestseeruvat ja ilma nähtavate osakesteta dispersiooni.

• Enne manustamist kontrollige visuaalselt viaali sisu nähtavate osakeste ja/või värvimuutuste suhtes. Ärge manustage vaktsiini kummagi nähtuse ilmnemise korral.

Vaktsiini manustamine

• Igas viaalis on liig, et oleks tagatud üheannuselisest viaalist ühe 0,5 ml annuse või mitmeannuselisest viaalist maksimaalselt viie 0,5 ml annuse (2,5 ml viaal) kättesaamine.
• 0,5 ml annus tõmmatakse steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse ja see manustatakse intramuskulaarse süstena, eelistatavalt õlavarre deltalihastesse. Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

• Ärge koguge kokku mitmest viaalist järelejäänud vaktsiini.

Mitmeannuselise viaali säilitamine pärast esimest nõelapunktsiooni

• Avatud mitmeannuselist viaali säilitada temperatuuril 2 °C…8 °C kuni 12 tundi või toatemperatuuril (maksimaalselt 25 °C) kuni 6 tundi pärast esimest punktsiooni, vt lõik 6.3.

Kasutuselt kõrvaldamine

• Üheannuseline viaal Pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära.
• Mitmeannuseline viaal

• Hävitage see vaktsiin, kui seda ei kasutata temperatuuril 2 °C…8 °C säilitamisel 12 tunni jooksul või toatemperatuuril säilitamisel 6 tunni jooksul pärast viaali esimest nõelapunktsiooni, vt lõik 6.3.

Hävitamine

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/005 10 üheannuselist viaali (1 annus viaalis) EU/1/21/1618/006 10 mitmeannuselist viaali (5 annust viaalis) EU/1/21/1618/008 2 mitmeannuselist viaali (5 annust viaalis) EU/1/21/1618/010 1 üheannuseline viaal (1 annus viaalis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. detsember 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üheannuselised viaalid.

Üks üheannuseline viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust, vt lõik 6.5.

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron JN.1) ogavalku* Matrix-M adjuvandiga.

Adjuvant Matrix-M sisaldab 0,5 ml annuse kohta Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsiooni (42,5 mikrogrammi) ja C-fraktsiooni (7,5 mikrogrammi).

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga, kasutades bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi putuka rakuliinis, mis on saadud Spodoptera frugiperda liigi Sf9 rakuliinist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi, 39 mg kaaliumi ja 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon (süstevedelik).

Dispersioon on värvitu kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt opalestseeruv (pH 7,2).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nuvaxovid JN.1 on näidustatud 12-aastaste ja vanemate isikute aktiivseks immuniseerimiseks, et ennetada SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19. Vaktsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nuvaxovid JN.1 manustatakse intramuskulaarselt ühekordse annusena (0,5 ml) 12-aastastele ja vanematele isikutele olenemata eelnevast vaktsineerimisest.

Varem COVID-19 vaktsiiniga vaktsineeritud isikutele tuleb Nuvaxovid JN.1 manustada vähemalt 3 kuud pärast COVID-19 vaktsiini viimast annust. Immuunpuudulikkusega inimesed Raske immuunpuudulikkusega isikutele võib manustada lisaannuseid kooskõlas riiklike soovitustega, vt lõik 4.4.

Lapsed Nuvaxovid JN.1 ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ≥ 65-aastastel eakatel inimestel ei ole vajalik.

Manustamisviis

Nuvaxovid JN.1 on ainult lihasesiseseks süstimiseks, eelistatult õlavarre deltalihastesse.

Ärge süstige vaktsiini intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

Ettevaatusabinõud enne vaktsiini manustamist vt lõik 4.4.

Juhised vaktsiini käitlemiseks ja hävitamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Ülitundlikkus ja anafülaksia

Seoses Nuvaxovidiga on teatatud anafülaksia juhtudest. Pärast vaktsiini manustamist tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab sobiv meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav. Pärast vaktsineerimist on soovitatav hoolikas jälgimine vähemalt 15 minuti jooksul. Vaktsiini lisaannust ei tohi manustada neile, kellel on pärast Nuvaxovidi eelmise annuse manustamist tekkinud anafülaksia.

Müokardiit ja perikardiit

Pärast Nuvaxovidiga vaktsineerimist suureneb müokardiidi ja perikardiidi tekkimise risk. Need haigused võivad tekkida juba mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist ja on peamiselt tekkinud 14 päeva jooksul, vt lõik 4.8. Saadaval olevate andmete kohaselt ei erine müokardiidi ja perikardiidi kulg pärast vaktsineerimist müokardiidi ning perikardiidi üldisest kulust. Tervishoiutöötajad peavad olema tähelepanelikud müokardiidi ja perikardiidi nähtude ning sümptomite suhtes. Vaktsineeritutele (sealhulgas nende vanematele või hooldajatele) tuleb anda juhis

pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad pärast vaktsineerimist müokardiidile ja perikardiidile viitavad sümptomid, nagu (äge ning püsiv) valu rinnus, õhupuudus või südamepekslemine. Tervishoiutöötajad peavad järgima selle haiguse diagnoosimiseks ning raviks ravijuhendeid ja/või konsulteerima eriarstidega.

Ärevusega seotud reaktsioonid

Seoses vaktsineerimisega võivad psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestamisest põhjustatud vigastuste vältimiseks on oluline võtta ettevaatusmeetmed.

Samaaegne haigus

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata nendel isikutel, kellel on äge kõrge palavik või äge infektsioon. Kerge infektsiooni ja/või väikese palaviku korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu teiste intramuskulaarsete süstetega, tuleb vaktsiini manustada ettevaatlikult antikoagulantravi saavatele või trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega (nt hemofiilia) isikutele, sest neil võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks või verevalumid.

Immuunpuudulikkusega inimesed

Vaktsiini efektiivsust, ohutust ja immunogeensust on hinnatud piiratud arvul immuunpuudulikkusega isikutel. Nuvaxovid JN.1 efektiivsus võib immunosupressiooniga inimestel olla väiksem.

Kaitse kestus

Vaktsiini pakutava kaitse kestus ei ole teada, kuna vastavad kliinilised uuringud alles käivad.

Vaktsiini efektiivsuse piirangud

Täieliku kaitse tekkimiseks pärast vaktsineerimist võib kuluda kuni 7 päeva. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi Nuvaxovid JN.1’ga vaktsineerimine kõiki vaktsiini saajaid kaitsta.

Abiained

Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kaalium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) manustamist koos inaktiveeritud gripivaktsiinidega on hinnatud uurimusliku kliinilise uuringu alauuringus piiratud arvul osalejatel, vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Seonduvate antikehade vastus SARS-CoV-2 suhtes oli nõrgem, kui Nuvaxovidi manustati samaaegselt inaktiveeritud gripivaktsiiniga. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada. Nuvaxovid JN.1 samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed Nuvaxovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule, vt lõik 5.3.

Nuvaxovid JN.1 manustamist raseduse ajal tuleks kaaluda ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Nuvaxovid JN.1 eritub rinnapiima.

Kuna Nuvaxovid JN.1 süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nuvaxovid JN.1 ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi)

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast esmast vaktsineerimiskuuri

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi annuse manustamist esmase vaktsineerimiskuuri ajal olid süstekoha hellus (75%), süstekoha valu (62%), väsimus (53%), müalgia (51%), peavalu (50%), halb enesetunne (41%), artralgia (24%) ja iiveldus või oksendamine (14%). Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 2 päeva paiksete kõrvaltoimete puhul ja kuni 1 päev süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem nooremates vanuserühmades: 18…> 65-aastastel täiskasvanutel võrreldes 65-aastaste ja vanematega.

Pärast 2. annust teatati sagedamini paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest kui pärast 1. annust.

Pärast samaaegset manustamist hooajalise gripivaktsiiniga täheldati sagedamini paikseid kõrvaltoimeid Nuvaxovidi süstekohas (pärast 1. annust 70% ja pärast 2. annust 85%) ja süsteemseid kõrvaltoimeid (pärast 1. annust 60% ja pärast 2. annust 70%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid süstekoha hellus (71%), süstekoha valu (67%), peavalu (63%), müalgia (57%), väsimus (54%), halb enesetunne (43%), iiveldus või oksendamine (23%), artralgia (19%) ja püreksia (17%). Palavikku täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Kõrvaltoimed olid üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 3 päeva paiksete ja süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Ohutusprofiili kokkuvõte pärast tõhustusannust

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati pärast esmase kaheannuselise vaktsineerimiskuuri järgse Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist, olid süstekoha hellus (73%), süstekoha valu (61%), väsimus (53%), lihasevalu (52%), peavalu (46%), halb enesetunne (41%) ja liigesevalu (26%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamad küsitud kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist kaheannuselise esmase vaktsineerimise järel olid süstekoha hellus (66%), süstekoha valu (65%), peavalu (63%), lihasevalu (60%), väsimus (57%), halb enesetunne (45%) ja iiveldus/oksendamine (23%) mediaankestusega 2 kuni 3 päeva pärast vaktsineerimist.

Nuvaxovid JN.1 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid JN.1 ohutusandmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini ohutusandmetest ja tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini ohutusandmetest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed pärast kas esimese või teise monovalentse omikron BA.5 tõhustusannuse saamist olid süstekoha hellus (> 50%), süstekoha valu (> 30%), väsimus (> 30%), peavalu (> 20%), lihasevalu (> 20%) ja halb enesetunne (> 10%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool tabelis esitatud Nuvaxovidiga seotud kõrvaltoimed on saadud kliinilistest uuringutest, milles osalesid vähemalt 12-aastased ja vanemad patsiendid (N = 43 424), ning turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud allpool vastavalt järgmistele esinemissageduste kategooriatele. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Nuvaxovidi kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt esinenud kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel isikutel MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 saa hinnata klass kuni kuni kuni olemasolevate Vere ja Lümfaden lümfisüsteemi opaatia häired

Immuunsüsteemi Anafülaksia häired

Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Hüpesteesia Südame häired Müokardiit Vaskulaarsed Hüpertens häired ioond Seedetrakti Iiveldus või häired oksendaminea Naha ja Lööve nahaaluskoe Erüteem kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku Müalgiaa ja sidekoe Artralgiaa kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Süstekoha Süstekoha Süstekoha manustamiskoha valulikkusa punetusa, c sügelus soojus reaktsioonid Süstekoha Süstekoha Külmavär a Nende kõrvaltoimete esinemise suuremat sagedust täheldati pärast teist annust. b See termin hõlmas ka gripilaadseks tunnistatud haigusnähte. c See termin hõlmab nii süstekoha punetust kui ka süstekoha erüteemi (sage). d Kliinilises uuringus ei teatatud hüpertensiooni esinemisest 12…17-aastastel noorukitel. e Püreksiat täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vanemaealistel täiskasvanutel täheldati kliinilistes uuringutes kolmel Nuvaxovidiga vaktsineerimise järgsel päeval suuremat hüpertensiooni esinemissagedust (n=46; 1,0%) võrreldes platseeboga (n=22; 0,6%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu, lisades partii (Lot) numbri, kui see on olemas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, valgu alaühik, ATC-kood: J07BN04

Toimemehhanism

Nuvaxovid JN.1 koosneb puhastatud täispikkuses SARS-CoV-2 tüve omikron JN.1 rekombinantsest ogavalgust (S), mis on stabiliseeritud fusioonieelsesse konformatsiooni. Saponiinipõhise Matrix-M adjuvandi lisamine hõlbustab kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude aktiveerumist, mis võimendab S-valgu põhist immuunvastust. Need kaks vaktsiini komponenti kutsuvad esile B- ja T-rakkude immuunvastuse S-valgu suhtes, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekke, mis võivad aidata kaasa kaitsele COVID-19 vastu. Nuvaxovid JN.1 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid JN.1 efektiivsuse andmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini omadest ja immunogeensuse andmed tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini omadest.

Uuringu 2019nCoV-311 2. osas said kokku 694 osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased, keda hinnati immunogeensuse suhtes ning kes olid eelnevalt saanud 3 või enam Pfizer-BioNTechi COVID-19 vaktsiini või Moderna COVID-19 vaktsiini annust, 1 järgmistest tõhustusannusena: Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi), Nuvaxovidi monovalentne omikron BA.5 vaktsiin või Nuvaxovidi bivalentne algne/omikron BA.5 vaktsiin. Tõhustusannused manustati mediaanväärtustel vastavalt 11...13 kuud pärast viimast vaktsineerimist. SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs viidi läbi 1 kuu pärast tõhustusannuse manustamist. Neutraliseerivate antikehade vastused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Omikron BA.5 ja Wuhani pseudoviiruste neutraliseerivate antikehade tiitrid (ID50) pärast Nuvaxovidi monovalentse BA.5 vaktsiini, Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) ja Nuvaxovidi bivalentse algse/omikron BA.5 vaktsiini tõhustusannusega vaktsineerimist – PP pseudoviiruse neutraliseerimise analüüsi alamkogum; uuring 2019nCoV-311, 2. osa GMT Ajapunkt (95% CI)1 (95% CI) 1 (95% CI) 1 Neutraliseerivate Algtase2 239 354,8 231 336,8 240 303,4 antikehade tiitrid (288,9; 435,7) (269,2; 421,4) (246,6; 373,3) (ID50) omikron

28. päev 238 1527,9 228 586,7 235 1100,9

BA.5 alamvariandi pseudoviiruse suhtes Neutraliseerivate Algtase2 239 1380,2 231 1276,4 230 1222,1 antikehade tiitrid (1161,3; 1640,3) (1061,5; 1534,9) (1024,5; 1457,9) (ID50) 28. päeval 28. päev 238 2221,3 228 2361,1 235 2330,9 algse (Wuhan) (1940,0; 2543,3) (2031,1; 2744,7) (2007,1; 2707,0) pseudoviiruse vastu Lühendid: CI = usaldusintervall; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; ID50 = 50% inhibeeriv lahjendus 1 GMT 95% usaldusvahemikud arvutati logaritmiliselt teisendatud väärtuste t-jaotuse põhjal ja teisendati siis tagasi algsele esitusskaalale 2 Algtaset määratleti viimase mittepuuduva hindamisena enne tõhustusannust. Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Kliiniline efektiivsus Esmane vaktsineerimiskuur Nuvaxovidi kliinilist efektiivsust, ohutust ja immunogeensust hinnatakse kahes keskses platseebokontrolliga III faasi uuringus, uuring 1 (2019nCoV-301) toimub Põhja-Ameerikas ja uuring 2 (2019nCoV-302) Ühendkuningriigis, ning kolmas, IIa/b faasi uuring, Lõuna-Aafrikas. Uuring 1 (2019nCoV-301) Uuring 1 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, mille täiskasvanutega põhiuuring toimus vähemalt 18-aastaste uuringus osalejatega Ameerika

Ühendriikides ja Mehhikos ja millele lisati Ameerika Ühendriikides 12…17-aastaste osalejatega laiendus laste uuringuna. 18-aastased ja vanemad osalejad Täiskasvanute kaasamisel põhiuuringusse jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased ja ≥ 65-aastased) ja määrati suhtes 2 : 1 saama Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu märkimisväärselt nõrgestatud; kes said aktiivse vähktõve tõttu keemiaravi; kes said kroonilist immunosupressiivset ravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kes olid rasedad või imetasid või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati kliiniliselt stabiilse kaasuva haigusega osalejad, samuti hästi kontrollitud HIV-infektsiooniga osalejad.

Täiskasvanute kaasamine lõpetati 2021. aasta veebruaris. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuud pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes. Pärast tingimustega müügiloa taotlemiseks piisavate ohutusandmete kogumist manustati esialgu platseebot saanutele kaks Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja esialgu Nuvaxovidi saanutele kaks platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristkasutamine“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringus osalemist.

Esmase efektiivsusanalüüsi populatsioonis (ehk uuringuplaanile vastava efektiivsuse [Per-Protocol Efficacy, PP-EFF] analüüsikogumis) oli 24 784 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=16 898) või platseebot (n=7886), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval, mediaan 21 päeva [IQR 21...23], vahemik 20...60) ning kellel ei esinenud välistavat kõrvalekallet uuringuplaanist ja kellel ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist.

Nuvaxovidi ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis Nuvaxovidi saanud osalejate vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik 18...95 aastat); 88% (n=14 908) olid 18...64-aastased ja 12% (n=1990) olid vähemalt 65-aastased; 48% olid naised; 94% olid pärit Ameerika Ühendriikidest ja 6% Mehhikost; 76% olid valged, 11% olid mustanahalised või afroameeriklased, 6% olid indiaanlased (sealhulgas Ameerika põliselanikud) või Alaska põliselanikud ja 4% olid asiaadid; 22% olid hispaanlased või latiinod. 16 100 osalejal (95%) esines vähemalt üks olemasolev kaasuv haigus või elustiiliga seotud tunnus, mida seostati tõsise COVID-19 riski suurenemisega. Kaasnevate haiguste hulka kuulusid: rasvumine (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2), krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus, krooniline neeruhaigus või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV). Muud kõrge riskiga tunnused hõlmasid vanust ≥ 65 aastat (koos või ilma kaasuvate haigustega) või vanust < 65 aastat koos kaasuvate haigustega ja/või elu- või töötingimusi, mis hõlmasid teadaolevalt sagedast kokkupuudet SARS-CoV-2-ga või tihedalt asustatud tingimusi.

COVID-19 juhtumid kinnitati polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) abil keskses laboris. Vaktsiini efektiivsus on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist PCR-testiga kinnitatud COVID-19 nakkuse vastu 1 – PP-EFF analüüsikomplekt; uuring 2019nCoV-301 Osalejad COVI aastas Osalejad COVI aastas 1000 efektiivsus N D-19 1000 N D-19 inimese e % Alamrühm juhtum inimese juhtu kohta2 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik osalejad 16 880 18 (0,1) 3,36 7814 72 39,74 91,53% 1 VE, mida hinnatakse osalejatel, kellel ei esine suuri uuringuplaanist kõrvalekaldeid, kes on uuringu alguses seronegatiivsed (SARS-CoV-2 suhtes) ja kellel ei ole laboratoorselt kinnitatud praegust SARS-CoV-2 infektsiooni, mille sümptomid ilmnevad kuni 6 päeva pärast teist annust, ja kes on saanud kogu ettenähtud uuringuvaktsiini skeemi. 2 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 3 Põhineb PCR-ga kinnitatud COVID-19 infektsiooni esinemissageduse log-lineaarsel mudelil, kasutades Poissoni regressiooni, mille fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja vanusekihid, ning robustset veamäära, kus VE = 100 × (1 – suhteline risk) (Zou 2004). 4 Täitis esmase efektiivsuse lõpp-punkti kriteeriumi, mille puhul oli alumine usaldusvahemik (lower bound confidence interval, LBCI) > 30% planeeritud esmasel kinnitusanalüüsi ajal. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus COVID-19 haigestumise vältimiseks seitse päeva pärast 2. annust oli 91,53% (95% CI 83,31; 95,70). 16 880 Nuvaxovidi uuringus osalenul ei teatatud ühestki tõsise COVID-19 juhtumist võrreldes 4 tõsise COVID-19 juhtumiga, millest teatasid PP-EFF-i analüüsikogumis 7886 platseebot saanud osalejat. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühmade analüüsid näitasid sarnaseid efektiivsuse hinnanguid mees- ja naissoost osalejate ja rassirühmade puhul ning nende osalejate puhul, kellel oli raske COVID-19 riskiga seotud kaasnevaid meditsiinilisi seisundeid. Vaktsiini üldise efektiivsuse osas ei olnud olulisi erinevusi osalejate puhul, kellel oli suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas nende puhul, kellel oli üks või mitu kaasnevat haigust, mis suurendavad raske COVID-19 riski (nt kehamassiindeks ≥ 30 kg/m2, krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus ja krooniline neeruhaigus). Efektiivsuse tulemused kajastavad kaasamist, mis toimus ajavahemikul, mil uuringus osalenud kahes riigis (USA ja Mehhiko), kus uuring viidi läbi, ringlesid valdavalt murettekitavateks variantideks või jälgitavateks variantideks klassifitseeritud tüved. Sekveneerimisandmed olid saadaval 70 tulemusnäitaja juhu kohta 90-st (78%). 70 juhust 54 (77%) tunnistati murettekitavateks või jälgitavateks variantideks. Kõige sagedamini tuvastatud murettekitavad/jälgitavad variandid olid alfa 52/90 juhul (58%), beeta (2/90, 2%), gamma (3/90, 3%), 9/90 juhul ioota (10%) ja üpsilon (19/90, 21%).

Efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi efektiivsust ja immunogeensust 12…17-aastastel noorukitel hinnati Ameerika Ühendriikides III faasi mitmekeskuselise randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuringu 2019nCoV-301 laste laiendusosas. Kokku kaasati 1769 osalejat, kes määrati suhtega 2 : 1 saama kaks annust Nuvaxovidi (n=1199) või platseebot (n=570) intramuskulaarse süstina 21-päevase vahega; need osalejad moodustasid uuringuplaanipõhise efektiivsuse populatsiooni. Randomiseerimise ajal kinnitatud infektsiooniga või eelneva SARSCoV-2-infektsiooniga osalejaid ei arvatud esmase efektiivsusanalüüsi populatsiooni.

Noorukite kaasamine lõpetati juunis 2021. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuu jooksul pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust, efektiivsust ja COVID-19 vastast immunogeensust. Pärast 60-päevast ohutuse järelkontrolli perioodi kutsuti algul platseebot saanud noorukitest osalejaid saama kaht Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja algul Nuvaxovidi saanuid kutsuti saama kaht platseebo

süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristuvuuring“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringu järelkontrollis osalemist. COVID-19 nakkust määratleti PCR-testiga kinnitatud kerge, mõõduka või raske COVID-19-nakkuse esimese episoodina, millega kaasnesid üks või mitu eeldefineeritud sümptomit igas raskuskategoorias. Palaviku, äsjatekkinud köha või vähemalt veel kahe COVID-19 sümptomiga haigust peeti kergekujuliseks COVID-19-nakkuseks.

Esines 19 juhtu PCR-testiga kinnitatud sümptomaatilist, kerget COVID-19 haigust (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; platseebo, n=13 [2,3%]), andes efektiivsuse punkthinnanguks 79,0% (95% CI: 44,7%; 92,0%).

Selle analüüsi ajal levis USA-s valdavalt murettekitav variant (variant of concern, VOC) Delta (sh AY alamliinid), mis hõlmas kõiki juhtumeid, mille sekveneerimisandmed olid saadaval (11 juhtu).

Immunogeensus 12…17-aastastel noorukitel SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs 14 päeva pärast teist annust (35. päev) viidi läbi noorukitel, kes olid uuringu alguses anti-SARS-CoV-2 nukleoproteiini (NP) suhtes seronegatiivsed ja PCR-testiga kinnitatud negatiivsed. Neutraliseerivate antikehade teket võrreldi täiskasvanute põhiuuringus osalevatel 18 kuni 25 aasta vanustel seronegatiivsetel / PCR-negatiivsetel täiskasvanutel täheldatuga, nagu näidatud tabelis 4. Mittehalvemuseks pidid olema täidetud järgmised kolm kriteeriumit: geomeetriliste keskmiste tiitrite (geometric mean titers, GMT) suhte (GMT 12…17 aastat / GMT 18…25 aastat) kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > 0,67; GMT-de suhte punkthinnang ≥ 0,82; ja serokonversiooni määrade (seroconversion rate, SCR) vahe kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > –10%. Need mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud. GMT-d on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. SARS-CoV-2 S metsikut tüüpi viiruse mikroneutralisatsiooni analüüsi neutraliseerivate antikehade tiitrite geomeetrilise keskmise korrigeeritud suhe ja serokonversiooni määra erinevus 35. päeval üldiselt ja stratifitseerituna vanuserühmade järgi (CMA PP-IMM analüüsikogum)1 Analüüs Ajapunkt N = 390 (18…25-aastased (k.a)) Mikro- 35. päev 3833,98 98,7 2645,91 99,5 1,45 -0,77 neutraliseerimine (14 päeva (3402,66; (97,1; 99,6) (2400,52; (98,2; (1,24, (-2,50; (1/lahjendus) pärast 4319,97) 2916,38) 99,9) 1,69)3 0,68) Lühendid: ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; GMR = geomeetriliste keskmiste tiitrite suhe ehk 2 GMT suhe kahe vanusekohordi võrdlemiseks; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; LLOQ (lower limit of quantitation) = kvantifitseerimise alampiir; MN = mikroneutraliseerimine; N = osalejate arv analüüsispetsiifilises PP-IMM analüüsikogumis uuringu igas osas, mittepuuduva ravivastusega igal visiidil; PP-IMM = uuringuplaanipõhine immunogeensus; SARS-CoV-2 = ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviirus 2. 1 Tabelis on toodud ainult aktiivse vaktsiini rühmas osalejad. 2 GMR-i hindamiseks tehti ANCOVA, milles peamine mõjutegur oli vanusekohort ja ühismuutuja oli uuringu alguse MN analüüsi neutraliseerivate antikehade arv. Individuaalsete ravivastuste väärtused, mis jäid alla kvantifitseerimise alampiiri, registreeriti poole kvantifitseerimise alampiirina. 3 SCR-i määratletakse kui osalejate protsenti, kelle antikehade tiitrite vahe 35. ja 0-päeva vahel on vähemalt 4-kordne. SCR-i 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodi abil. Uuring 2 (2019nCoV-302) Uuring 2 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring Ühendkuningriigis 18...84-aastaste osalejatega. Kaasamisel jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased; 65...84-aastased), et saada Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu oluliselt nõrgestatud; kellel oli diagnoositud vähk või kes said vähiravi; kellel oli autoimmuunhaigus/seisund; kes said kroonilist immunosupressioonravi või said

90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kellel esines verejooksuhäireid või pidevat antikoagulantide kasutamist; allergiliste reaktsioonide ja/või anafülaksia esinemine anamneesis; kes olid rasedad või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati osalejad kliiniliselt stabiilse haigusega, mida määratleti kui haigust, mis ei vajanud märkimisväärset ravi muutmist või haiguse halvenemise tõttu haiglasse sattumist 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringusse kaasati osalejaid, kellel on teadaolevalt stabiilne HIV, C-hepatiidi viiruse (HCV) või B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris. Osalejaid jälgiti kuni 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 13 971 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=6979) või platseebot (n=6992), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus mediaaniga 21. päeval) (IQR 21...23), vahemik 16...45, ei olnud välistatavat protokollist kõrvalekaldumist ja neil ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist (tabel 5).

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis osalejate jaoks, kes said Nuvaxovidi, oli vanuse mediaan 56,0 aastat (vahemik 18...84 aastat); 72% (n=5039) olid 18...64-aastased ja 28% (n=1940) olid 65...84-aastased; 49% olid naised; 95% olid valged; 3% olid asiaadid; < 1% olid mitmest rassist, < 1% olid mustanahalised või afroameeriklased ja < 1% olid hispaanlased või latiinod; ja 45%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund.

Vaktsiini Nuvaxovid efektiivsus COVID-19-sse haigestumise ennetamiseks alates 7 päeva möödumisest 2. annusest oli 87,2% (95% CI: 78,1; 92,5). PP-EFF-i analüüsikogumis ei teatatud 6979-l Nuvaxovidi rühmas osalejal ühestki raske COVID-19 juhtumist võrreldes 6 raske COVID-19 juhtumiga, millest teatati 6992 platseebot saanud osalejaga rühmas.

Tabel 5. Vaktsiini efektiivsusanalüüs PCR-ga kinnitatud COVID-19-le, mille algus on vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist – (PP-EFF populatsioon): Uuring 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Platseebo Osalejad COVI aastas Osalejad COVID- aastas Vaktsiini N D-19 1000 N 19 1000 efektiivsuse Alamrüh juhtum inimese juhtumid inimese % m id kohta1 n (%) kohta1 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik 87,2% 6979 15 (0,2) 9,47 6992 116 (1,7) 73,88 osalejad (78,1; 92,5)2, 3 Esmase tulemusnäitaja analüüs alarühmade kaupa vanus 18...64 5039 13 (0,3) 18,86 5042 108 (2,1) 158,12 aastat: vanus 65...84 1940 2 (0,1)2 7,08 1950 8 (0,4)2 28,33 aastat: 1 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 2 Põhineb log-lineaarsel esinemismudelil, kasutades modifitseeritud Poissoni regressiooni logaritmilise seosefunktsiooniga, kus fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja kihid (vanuserühm ja kogumispiirkond), ja robustset veavarieeruvust [Zou 2004]. 3 Täitnud esmase efektiivsuse tulemusnäitaja kriteeriumi, mille tulemuslikkuse alumine usaldusvahemik (LBCI) on > 30%, efektiivsus on vaheanalüüsis kinnitust leidnud. 4 Põhineb Clopperi-Pearsoni mudelil (väheste sündmuste tõttu), 95% CI-d, mis on arvutatud Clopperi-Pearsoni täpse binoomi meetodi abil, mida on kohandatud kogu jälgimisaja suhtes. Need tulemused kajastavad kaasamist ajavahemikul, mil Ühendkuningriigis levis B.1.1.7 (Alfa) variant. Alfa variandi tuvastamine põhines S-geeni märklaud PCR-i ebaõnnestumisel. Andmed olid saadaval 118 tulemusnäitaja juhtumi kohta 131-st (90%). 118 juhtumist 80 (68%) tuvastati alfavariandina, muud juhud liigitati mitte-alfavariandiks. Litsentseeritud hooajalise gripivaktsiini kooskasutamise alauuring Kokku kovaktsineeriti 429 osalejat inaktiveeritud hooajaliste gripivaktsiinidega; 217 alauuringus osalejat said Nuvaxovidi ja 212 said platseebot. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. Uuringuplaani kohases immunogeensuse (per-protocol immunogenicity, PP-IMM) analüüsikogumis oli Nuvaxovidi saanud osalejate (n=190) vanuse mediaan 40 aastat (vahemik: 22...70 aastat); 94% (n=178) olid 18...64 aastat vanad ja 6% (n=12) olid 65...84 aastat vanad; 43% olid naised; 86% olid valged, 14% olid mitmest rassist või kuulusid etniliste vähemuste hulka; ja 27%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund. Samaaegne manustamine ei põhjustanud muutusi gripivaktsiini immuunvastuses, mida mõõdeti hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) analüüsiga. Nuvaxovidile reageerivate antikehade vähenemist 30% võrra täheldati ogavalguvastase IgG analüüsil, kusjuures serokonversiooni määrad olid sarnased nagu osalejatel, kes ei saanud samaaegset gripivaktsiini, vt lõik 4.5 ja lõik 4.8. Uuring 3 (2019nCoV-501) Uuring 3 oli IIa/b faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring 18...84-aastaste HIV-negatiivsete osalejatega ja HIV-iga nakatunud (people living with HIV, PLWH) 18...64-aastaste osalejatega, kes elavad Lõuna-Aafrikas. HIV-iga nakatunud isikud olid meditsiiniliselt stabiilsed (ilma oportunistlike infektsioonideta), nad said väga aktiivset ja stabiilset retroviirusvastast ravi ning nende HIV-1 viiruskoormus oli < 1000 koopiat/ml. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 2769 osalejat, kes said 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist kas Nuvaxovidi (n=1413) või platseebot (n=1356), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval); nende puhul ei esinenud välistatavat uuringuplaanist kõrvalekaldumist ega tõendeid SARS-CoV-2 infektsioonist. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF-i analüüsikogumis Nuvaxovidiga ravitud osalejatel oli vanuse mediaan 28 aastat (vahemik: 18...84 aastat); 39% olid naised; 94% olid mustanahalised/afroameeriklased; 5% olid valged; 3% olid mitmest rassist; 1% olid asiaadid ja < 1% olid mustanahalised ja 2% olid hispaanlased või latiinod ning 5,4% olid HIV-positiivsed.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja täieliku analüüsi (PP-EFF analüüsikomplekt) käigus koguti kõigi täiskasvanud osalejate seas 168 sümptomaatilist kerget, mõõdukat või rasket COVID-19 juhtu, mis olid ravieelselt esmase tulemusnäitaja osas (SARS-CoV-2-ga võrreldes) seronegatiivsed, ehk siis 57 (4,0%) Nuvaxovidi juhtu versus 111 (8,2%) platseebo juhtu. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus oli 50,7% (95% CI: 32,8; 63,9).

Need tulemused kajastavad kaasamist ajal, mil Lõuna-Aafrikas levis variant B.1.351 (beeta).

Tõhustusannus

Immunogeensus 18-aastastel ja vanematel osalejatel Uuring 2019nCoV-101, 2. osa Nuvaxovidi tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust hinnati II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatlejale pimendatud kliinilises uuringus, milles seda manustati ühekordse tõhustusannusena (uuring 2019nCoV-101, 2. osa) tervetele 18…84-aastastele täiskasvanud osalejatele, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 254 osalejale (täielik analüüsikogum) manustati esmase vaktsineerimiskuurina kaks Nuvaxovidi annust (0,5 ml, 5 mikrogrammi 3-nädalase vahega). 104 osalejaga alamkogumile manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri 2. annuse saamist. Nuvaxovidi ühekordne tõhustusannus kutsus esile 84,8-kordse neutraliseerivate antikehade suurenemise tasemelt GMT 68,3 enne tõhustusannust (189. päev) kuni GMT-ni 5834,3 pärast tõhustusannust (217. päev) ja maksimaalse GMT 855,2 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 6,8-kordse suurenemise.

Uuring 2019nCoV-501 3. uuringus, mis oli IIa/b faasi randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust tervetel 18…84-aastastel HIV-negatiivsetel täiskasvanud osalejatel ja meditsiiniliselt stabiilsetel 18…64-aastastel HIV-infektsiooniga osalejatel, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 1169 osalejale (uuringuplaanipõhise immunogeensuse analüüsikogum) manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist (201. päev). Tõestati ligikaudu 52,2-kordne neutraliseerivate antikehade suurenemine tasemelt GMT 69 enne tõhustusannust (201. päev) kuni GMT-ni 3603 pärast tõhustusannust (236. päev) ja maksimaalse GMT 690 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 5,2-kordne suurenemine. Tõhustusannustena manustatud COVID-19 vaktsiinide ohutust ja immunogeensust pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist teise müügiluba omava COVID-19 vaktsiiniga hinnati sõltumatus uuringus Ühendkuningriigis.

Sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga uurija algatatud II faasi uuringus (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) uuriti tõhustusannuse immunogeensust 30-aastastel ja vanematel täiskasvanutel, kellel ei olnud esinenud laboris kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooni. Nuvaxovidi manustati vähemalt 70 päeva pärast ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) esmast vaktsineerimiskuuri või vähemalt 84 päeva pärast BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) esmast vaktsineerimiskuuri. Neutraliseerivate antikehade tiitreid mõõdeti metsik-tüüpi analüüsiga 28 päeva pärast tõhustusannust. Rühmas, kellele määrati vaktsineerimine Nuvaxovidiga, manustati 115 osalejale ChAdOx1 nCov-19 esmane kaheannuseline kuur ja 114 osalejale BNT162b2 esmane kaheannuseline

kuur enne Nuvaxovidi ühekordse tõhustusannuse (0,5 ml) manustamist. Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) kasutamine tõhustusannusena andis immuunvastuse olenemata esmaseks vaktsineerimiseks kasutatud vaktsiinist. Tõhustusannus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi tõhustusannuste efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel tuleneb vaktsiini tõhustusannuste andmetest täiskasvanutel tehtud uuringutes 2019nCoV-101 ja 2019nCoV-501, sest Nuvaxovid kutsus pärast esmast vaktsineerimiskuuri noorukitel ja täiskasvanutel esile võrreldava immuunvastuse ja efektiivsuse ning täiskasvanutel näidati selle võimet tõhustada vaktsiini poolt esilekutsutud immuunvastust.

Eakad patsiendid

Nuvaxovidi hinnati 18-aastastel ja vanematel isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus oli eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel isikutel (18...64-aastastel) ühesugune.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nuvaxovidiga läbi viidud COVID-19 vastase vaktsineerimise uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, paikse talutavuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

In vitro genotoksilisuse uuringud viidi läbi adjuvandiga Matrix-M. Adjuvant osutus mitte- genotoksiliseks. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kartsinogeenne toime eeldatavasti puudub.

Reproduktsioonitoksilisus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emastel rottidel, kellele manustati neli intramuskulaarset annust (kaks enne paaritumist, kaks tiinuse ajal) 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rS valku (ligikaudu 200-kordne üleannus võrreldes inimese 5 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud) koos 10 mikrogrammi Matrix-M adjuvandiga (ligikaudu 40-kordne üleannus võrreldes inimese 50 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud). Vaktsiiniga seotud kahjulikke mõjusid fertiilsusele, tiinusele/laktatsioonile või embrüo/loote ja järglaste arengule kuni 21. sünnijärgse päevani ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

Adjuvant (Matrix-M)

Kolesterool Fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool) Kaaliumdivesinikfosfaat Kaaliumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi.

Adjuvant: vt ka lõik 2.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

9 kuud temperatuuril 2 °C…8 °C, valguse eest kaitstult.

Avamata Nuvaxovid JN.1 vaktsiin on stabiilne 12 tundi temperatuuril kuni 25 °C. Ravimit ei ole soovitatav säilitada ega transportida temperatuuril 25 °C, kuid see võib olla vajalik teave, et otsustada, kas ravimit võib kasutada juhul, kui esinevad temperatuuri ajutised kõrvalekalded 9 kuu jooksul säilitamisel temperatuuril 2 °C…8 °C.

Punkteeritud viaal Mikrobioloogilisest aspektist lähtudes tuleb vaktsiin pärast avamist kohe ära kasutada. Üheannuseline viaal tuleb pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist ära visata, vt lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline viaal

0,5 ml dispersiooni viaalis (I tüüpi klaasist), millel on (bromobutüülkummist) punnkork ja sinise eemaldatava plastkattega alumiiniumümbris.

Üks viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust. Pakendi suurus: 1 üheannuseline viaal või 10 üheannuselist viaali

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemisjuhised ja manustamine

Seda vaktsiini peab käitlema tervishoiutöötaja, rakendades aseptika nõudeid, et tagada iga annuse steriilsus.

Ettevalmistus kasutamiseks

• Vaktsiin on kasutamiseks valmis.

• Avamata vaktsiini tuleb hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja väliskarbis valguse eest kaitstult.

• Vahetult enne kasutamist võtke vaktsiini viaal külmkapis olevast karbist välja.

• Pärast 0,5 ml annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära.

Viaali kontrollimine

• Keerutage viaali ettevaatlikult enne annuse väljatõmbamist. Mitte loksutada.

• Iga viaal sisaldab värvitut kuni kollast, selget kuni kergelt opalestseeruvat ja ilma nähtavate osakesteta dispersiooni.

• Enne manustamist kontrollige visuaalselt viaali sisu nähtavate osakeste ja/või värvimuutuste suhtes. Ärge manustage vaktsiini kummagi nähtuse ilmnemise korral.

Vaktsiini manustamine

• Igas viaalis on liig, et oleks tagatud üheannuselisest viaalist ühe 0,5 ml annuse kättesaamine.
• Üks 0,5 ml annus tõmmatakse steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse ja see manustatakse intramuskulaarse süstena, eelistatavalt õlavarre deltalihastesse.

• Vaktsiini ei tohi segada samas süstlas ühegi teise vaktsiini või ravimiga.

Kasutuselt kõrvaldamine

• Pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära.

Hävitamine

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/007 10 üheannuselist viaali (1 annus viaalis) EU/1/21/1618/009 1 üheannuseline viaal (1 annus viaalis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. detsember 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon süstlis COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üheannuselised süstlid.

Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust, vt lõik 6.5.

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron JN.1) ogavalku* Matrix-M adjuvandiga.

Adjuvant Matrix-M sisaldab 0,5 ml annuse kohta Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsiooni (42,5 mikrogrammi) ja C-fraktsiooni (7,5 mikrogrammi).

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga, kasutades bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi putuka rakuliinis, mis on saadud Spodoptera frugiperda liigi Sf9 rakuliinist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi, 39 mg kaaliumi ja 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon (süstevedelik).

Dispersioon on värvitu kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt opalestseeruv (pH 7,2).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nuvaxovid JN.1 on näidustatud 12-aastaste ja vanemate isikute aktiivseks immuniseerimiseks, et ennetada SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19. Vaktsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nuvaxovid JN.1 manustatakse intramuskulaarselt ühekordse annusena (0,5 ml) 12-aastastele ja vanematele isikutele olenemata eelnevast vaktsineerimisest.

Varem COVID-19 vaktsiiniga vaktsineeritud isikutele tuleb Nuvaxovid JN.1 manustada vähemalt 3 kuud pärast COVID-19 vaktsiini viimast annust. Immuunpuudulikkusega inimesed Raske immuunpuudulikkusega isikutele võib manustada lisaannuseid kooskõlas riiklike soovitustega, vt lõik 4.4.

Lapsed Nuvaxovid JN.1 ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ≥ 65-aastastel eakatel inimestel ei ole vajalik.

Manustamisviis

Nuvaxovid JN.1 on ainult lihasesiseseks süstimiseks, eelistatult õlavarre deltalihastesse.

Ärge süstige vaktsiini intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Ettevaatusabinõud enne vaktsiini manustamist vt lõik 4.4.

Juhised vaktsiini käitlemiseks ja hävitamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Ülitundlikkus ja anafülaksia

Seoses Nuvaxovidiga on teatatud anafülaksia juhtudest. Pärast vaktsiini manustamist tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab sobiv meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav.

Pärast vaktsineerimist on soovitatav hoolikas jälgimine vähemalt 15 minuti jooksul. Vaktsiini lisaannust ei tohi manustada neile, kellel on pärast Nuvaxovidi eelmise annuse manustamist tekkinud anafülaksia. Müokardiit ja perikardiit

Pärast Nuvaxovidiga vaktsineerimist suureneb müokardiidi ja perikardiidi tekkimise risk. Need haigused võivad tekkida juba mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist ja on peamiselt tekkinud 14 päeva jooksul, vt lõik 4.8. Saadaval olevate andmete kohaselt ei erine müokardiidi ja perikardiidi kulg pärast vaktsineerimist müokardiidi ning perikardiidi üldisest kulust. Tervishoiutöötajad peavad olema tähelepanelikud müokardiidi ja perikardiidi nähtude ning sümptomite suhtes. Vaktsineeritutele (sealhulgas nende vanematele või hooldajatele) tuleb anda juhis pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad pärast vaktsineerimist müokardiidile ja perikardiidile viitavad sümptomid, nagu (äge ning püsiv) valu rinnus, õhupuudus või südamepekslemine.

Tervishoiutöötajad peavad järgima selle haiguse diagnoosimiseks ning raviks ravijuhendeid ja/või konsulteerima eriarstidega. Ärevusega seotud reaktsioonid

Seoses vaktsineerimisega võivad psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestamisest põhjustatud vigastuste vältimiseks on oluline võtta ettevaatusmeetmed.

Samaaegne haigus

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata nendel isikutel, kellel on äge kõrge palavik või äge infektsioon. Kerge infektsiooni ja/või väikese palaviku korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu teiste intramuskulaarsete süstetega, tuleb vaktsiini manustada ettevaatlikult antikoagulantravi saavatele või trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega (nt hemofiilia) isikutele, sest neil võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks või verevalumid.

Immuunpuudulikkusega inimesed

Vaktsiini efektiivsust, ohutust ja immunogeensust on hinnatud piiratud arvul immuunpuudulikkusega isikutel. Nuvaxovid JN.1 efektiivsus võib immunosupressiooniga inimestel olla väiksem.

Kaitse kestus

Vaktsiini pakutava kaitse kestus ei ole teada, kuna vastavad kliinilised uuringud alles käivad.

Vaktsiini efektiivsuse piirangud

Täieliku kaitse tekkimiseks pärast vaktsineerimist võib kuluda kuni 7 päeva. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi Nuvaxovid JN.1’ga vaktsineerimine kõiki vaktsiini saajaid kaitsta.

Abiained

Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kaalium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) manustamist koos inaktiveeritud gripivaktsiinidega on hinnatud uurimusliku kliinilise uuringu alauuringus piiratud arvul osalejatel, vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Seonduvate antikehade vastus SARS-CoV-2 suhtes oli nõrgem, kui Nuvaxovidi manustati samaaegselt inaktiveeritud gripivaktsiiniga. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada.

Nuvaxovid JN.1 samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed Nuvaxovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule, vt lõik 5.3.

Nuvaxovid JN.1 manustamist raseduse ajal tuleks kaaluda ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Nuvaxovid JN.1 eritub rinnapiima.

Kuna Nuvaxovid JN.1 süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nuvaxovid JN.1 ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi)

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast esmast vaktsineerimiskuuri

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi annuse manustamist esmase vaktsineerimiskuuri ajal olid süstekoha hellus (75%), süstekoha valu (62%), väsimus (53%), müalgia (51%), peavalu (50%), halb enesetunne (41%), artralgia (24%) ja iiveldus või oksendamine (14%). Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 2 päeva paiksete kõrvaltoimete puhul ja kuni 1 päev süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem nooremates vanuserühmades: 18…> 65-aastastel täiskasvanutel võrreldes 65-aastaste ja vanematega.

Pärast 2. annust teatati sagedamini paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest kui pärast 1. annust.

Pärast samaaegset manustamist hooajalise gripivaktsiiniga täheldati sagedamini paikseid kõrvaltoimeid Nuvaxovidi süstekohas (pärast 1. annust 70% ja pärast 2. annust 85%) ja süsteemseid kõrvaltoimeid (pärast 1. annust 60% ja pärast 2. annust 70%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid süstekoha hellus (71%), süstekoha valu (67%), peavalu (63%), müalgia (57%), väsimus (54%), halb enesetunne (43%), iiveldus või oksendamine (23%), artralgia (19%) ja püreksia (17%). Palavikku täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Kõrvaltoimed olid

üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 3 päeva paiksete ja süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Ohutusprofiili kokkuvõte pärast tõhustusannust

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati pärast esmase kaheannuselise vaktsineerimiskuuri järgse Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist, olid süstekoha hellus (73%), süstekoha valu (61%), väsimus (53%), lihasevalu (52%), peavalu (46%), halb enesetunne (41%) ja liigesevalu (26%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamad küsitud kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist kaheannuselise esmase vaktsineerimise järel olid süstekoha hellus (66%), süstekoha valu (65%), peavalu (63%), lihasevalu (60%), väsimus (57%), halb enesetunne (45%) ja iiveldus/oksendamine (23%) mediaankestusega 2 kuni 3 päeva pärast vaktsineerimist.

Nuvaxovid JN.1 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid JN.1 ohutusandmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini ohutusandmetest ja tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini ohutusandmetest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed pärast kas esimese või teise monovalentse omikron BA.5 tõhustusannuse saamist olid süstekoha hellus (> 50%), süstekoha valu (> 30%), väsimus (> 30%), peavalu (> 20%), lihasevalu (> 20%) ja halb enesetunne (> 10%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool tabelis esitatud Nuvaxovidiga seotud kõrvaltoimed on saadud kliinilistest uuringutest, milles osalesid vähemalt 12-aastased ja vanemad patsiendid (N = 43 424), ning turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud allpool vastavalt järgmistele esinemissageduste kategooriatele. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Nuvaxovidi kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt esinenud kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel isikutel MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 saa hinnata klass kuni kuni kuni olemasolevate Vere ja Lümfaden lümfisüsteemi opaatia häired Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Hüpesteesia

Südame häired Müokardiit Vaskulaarsed Hüpertens häired ioond Seedetrakti Iiveldus või häired oksendaminea Naha ja Lööve nahaaluskoe Erüteem kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku Müalgiaa ja sidekoe Artralgiaa kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Süstekoha Süstekoha Süstekoha manustamiskoha valulikkusa punetusa, c sügelus soojus reaktsioonid Süstekoha Süstekoha Külmavär a Nende kõrvaltoimete esinemise suuremat sagedust täheldati pärast teist annust. b See termin hõlmas ka gripilaadseks tunnistatud haigusnähte. c See termin hõlmab nii süstekoha punetust kui ka süstekoha erüteemi (sage). d Kliinilises uuringus ei teatatud hüpertensiooni esinemisest 12…17-aastastel noorukitel. e Püreksiat täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vanemaealistel täiskasvanutel täheldati kliinilistes uuringutes kolmel Nuvaxovidiga vaktsineerimise järgsel päeval suuremat hüpertensiooni esinemissagedust (n=46; 1,0%) võrreldes platseeboga (n=22; 0,6%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu, lisades partii (Lot) numbri, kui see on olemas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, valgu alaühik, ATC-kood: J07BN04

Toimemehhanism

Nuvaxovid JN.1 koosneb puhastatud täispikkuses SARS-CoV-2 tüve omikron JN.1 rekombinantsest ogavalgust (S), mis on stabiliseeritud fusioonieelsesse konformatsiooni. Saponiinipõhise Matrix-M adjuvandi lisamine hõlbustab kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude aktiveerumist, mis võimendab

S-valgu põhist immuunvastust. Need kaks vaktsiini komponenti kutsuvad esile B- ja T-rakkude immuunvastuse S-valgu suhtes, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekke, mis võivad aidata kaasa kaitsele COVID-19 vastu. Nuvaxovid JN.1 (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid JN.1 efektiivsuse andmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini omadest ja immunogeensuse andmed tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini omadest.

Uuringu 2019nCoV-311 2. osas said kokku 694 osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased, keda hinnati immunogeensuse suhtes ning kes olid eelnevalt saanud 3 või enam Pfizer-BioNTechi COVID-19 vaktsiini või Moderna COVID-19 vaktsiini annust, 1 järgmistest tõhustusannusena: Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi), Nuvaxovidi monovalentne omikron BA.5 vaktsiin või Nuvaxovidi bivalentne algne/omikron BA.5 vaktsiin. Tõhustusannused manustati mediaanväärtustel vastavalt 11...13 kuud pärast viimast vaktsineerimist. SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs viidi läbi 1 kuu pärast tõhustusannuse manustamist. Neutraliseerivate antikehade vastused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Omikron BA.5 ja Wuhani pseudoviiruste neutraliseerivate antikehade tiitrid (ID50) pärast Nuvaxovidi monovalentse BA.5 vaktsiini, Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) ja Nuvaxovidi bivalentse algse/omikron BA.5 vaktsiini tõhustusannusega vaktsineerimist – PP pseudoviiruse neutraliseerimise analüüsi alamkogum; uuring 2019nCoV-311, 2. osa GMT Ajapunkt (95% CI)1 (95% CI) 1 (95% CI) 1 Neutraliseerivate Algtase2 239 354,8 231 336,8 240 303,4 antikehade tiitrid (288,9; 435,7) (269,2; 421,4) (246,6; 373,3) (ID50) omikron

28. päev 238 1527,9 228 586,7 235 1100,9

BA.5 alamvariandi pseudoviiruse suhtes Neutraliseerivate Algtase2 239 1380,2 231 1276,4 230 1222,1 antikehade tiitrid (1161,3; 1640,3) (1061,5; 1534,9) (1024,5; 1457,9) (ID50) 28. päeval 28. päev 238 2221,3 228 2361,1 235 2330,9 algse (Wuhan) (1940,0; 2543,3) (2031,1; 2744,7) (2007,1; 2707,0) pseudoviiruse vastu Lühendid: CI = usaldusintervall; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; ID50 = 50% inhibeeriv lahjendus 1 GMT 95% usaldusvahemikud arvutati logaritmiliselt teisendatud väärtuste t-jaotuse põhjal ja teisendati siis tagasi algsele esitusskaalale 2 Algtaset määratleti viimase mittepuuduva hindamisena enne tõhustusannust. Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Kliiniline efektiivsus Esmane vaktsineerimiskuur Nuvaxovidi kliinilist efektiivsust, ohutust ja immunogeensust hinnatakse kahes keskses platseebokontrolliga III faasi uuringus, uuring 1 (2019nCoV-301) toimub Põhja-Ameerikas ja uuring 2 (2019nCoV-302) Ühendkuningriigis, ning kolmas, IIa/b faasi uuring, Lõuna-Aafrikas. Uuring 1 (2019nCoV-301) Uuring 1 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, mille täiskasvanutega põhiuuring toimus vähemalt 18-aastaste uuringus osalejatega Ameerika Ühendriikides ja Mehhikos ja millele lisati Ameerika Ühendriikides 12…17-aastaste osalejatega laiendus laste uuringuna.

18-aastased ja vanemad osalejad Täiskasvanute kaasamisel põhiuuringusse jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased ja ≥ 65-aastased) ja määrati suhtes 2 : 1 saama Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu märkimisväärselt nõrgestatud; kes said aktiivse vähktõve tõttu keemiaravi; kes said kroonilist immunosupressiivset ravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kes olid rasedad või imetasid või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati kliiniliselt stabiilse kaasuva haigusega osalejad, samuti hästi kontrollitud HIV-infektsiooniga osalejad. Täiskasvanute kaasamine lõpetati 2021. aasta veebruaris. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuud pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes. Pärast tingimustega müügiloa taotlemiseks piisavate ohutusandmete kogumist manustati esialgu platseebot saanutele kaks Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja esialgu Nuvaxovidi saanutele kaks platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristkasutamine“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringus osalemist.

Esmase efektiivsusanalüüsi populatsioonis (ehk uuringuplaanile vastava efektiivsuse [Per-Protocol Efficacy, PP-EFF] analüüsikogumis) oli 24 784 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=16 898) või platseebot (n=7886), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval, mediaan 21 päeva [IQR 21...23], vahemik 20...60) ning kellel ei esinenud välistavat kõrvalekallet uuringuplaanist ja kellel ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist.

Nuvaxovidi ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis Nuvaxovidi saanud osalejate vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik 18...95 aastat); 88% (n=14 908) olid 18...64-aastased ja 12% (n=1990) olid vähemalt 65-aastased; 48% olid naised; 94% olid pärit Ameerika Ühendriikidest ja 6% Mehhikost; 76% olid valged, 11% olid mustanahalised või afroameeriklased, 6% olid indiaanlased (sealhulgas Ameerika põliselanikud) või Alaska põliselanikud ja 4% olid asiaadid; 22% olid hispaanlased või latiinod. 16 100 osalejal (95%) esines vähemalt üks olemasolev kaasuv haigus või elustiiliga seotud tunnus, mida seostati tõsise COVID-19 riski suurenemisega. Kaasnevate haiguste hulka kuulusid: rasvumine (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2), krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus, krooniline neeruhaigus või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV). Muud kõrge riskiga tunnused hõlmasid vanust ≥ 65 aastat (koos või ilma kaasuvate haigustega) või vanust < 65 aastat koos kaasuvate haigustega ja/või elu- või töötingimusi, mis hõlmasid teadaolevalt sagedast kokkupuudet SARS-CoV-2-ga või tihedalt asustatud tingimusi.

COVID-19 juhtumid kinnitati polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) abil keskses laboris. Vaktsiini efektiivsus on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist PCR-testiga kinnitatud COVID-19 nakkuse vastu 1 – PP-EFF analüüsikomplekt; uuring 2019nCoV-301 Osalejad COVI aastas Osalejad COVI aastas 1000 efektiivsus N D-19 1000 N D-19 inimese e % Alamrühm juhtum inimese juhtu kohta2 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik osalejad 16 880 18 (0,1) 3,36 7814 72 39,74 91,53% 1 VE, mida hinnatakse osalejatel, kellel ei esine suuri uuringuplaanist kõrvalekaldeid, kes on uuringu alguses seronegatiivsed (SARS-CoV-2 suhtes) ja kellel ei ole laboratoorselt kinnitatud praegust SARS-CoV-2 infektsiooni, mille sümptomid ilmnevad kuni 6 päeva pärast teist annust, ja kes on saanud kogu ettenähtud uuringuvaktsiini skeemi. 2 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 3 Põhineb PCR-ga kinnitatud COVID-19 infektsiooni esinemissageduse log-lineaarsel mudelil, kasutades Poissoni regressiooni, mille fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja vanusekihid, ning robustset veamäära, kus VE = 100 × (1 – suhteline risk) (Zou 2004). 4 Täitis esmase efektiivsuse lõpp-punkti kriteeriumi, mille puhul oli alumine usaldusvahemik (lower bound confidence interval, LBCI) > 30% planeeritud esmasel kinnitusanalüüsi ajal. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus COVID-19 haigestumise vältimiseks seitse päeva pärast 2. annust oli 91,53% (95% CI 83,31; 95,70). 16 880 Nuvaxovidi uuringus osalenul ei teatatud ühestki tõsise COVID-19 juhtumist võrreldes 4 tõsise COVID-19 juhtumiga, millest teatasid PP-EFF-i analüüsikogumis 7886 platseebot saanud osalejat. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühmade analüüsid näitasid sarnaseid efektiivsuse hinnanguid mees- ja naissoost osalejate ja rassirühmade puhul ning nende osalejate puhul, kellel oli raske COVID-19 riskiga seotud kaasnevaid meditsiinilisi seisundeid. Vaktsiini üldise efektiivsuse osas ei olnud olulisi erinevusi osalejate puhul, kellel oli suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas nende puhul, kellel oli üks või mitu kaasnevat haigust, mis suurendavad raske COVID-19 riski (nt kehamassiindeks ≥ 30 kg/m2, krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus ja krooniline neeruhaigus). Efektiivsuse tulemused kajastavad kaasamist, mis toimus ajavahemikul, mil uuringus osalenud kahes riigis (USA ja Mehhiko), kus uuring viidi läbi, ringlesid valdavalt murettekitavateks variantideks või jälgitavateks variantideks klassifitseeritud tüved. Sekveneerimisandmed olid saadaval 70 tulemusnäitaja juhu kohta 90-st (78%). 70 juhust 54 (77%) tunnistati murettekitavateks või jälgitavateks variantideks. Kõige sagedamini tuvastatud murettekitavad variandid olid alfa 52/90 juhul (58%), beeta (2/90, 2%), gamma (3/90, 3%), 9/90 juhul joota (10%) ja üpsilon (19/90, 21%).

Efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi efektiivsust ja immunogeensust 12…17-aastastel noorukitel hinnati Ameerika Ühendriikides III faasi mitmekeskuselise randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuringu 2019nCoV-301 laste laiendusosas. Kokku kaasati 1769 osalejat, kes määrati suhtega 2 : 1 saama kaks annust Nuvaxovidi (n=1199) või platseebot (n=570) intramuskulaarse süstina 21-päevase vahega; need osalejad moodustasid uuringuplaanipõhise efektiivsuse populatsiooni. Randomiseerimise ajal kinnitatud infektsiooniga või eelneva SARS-CoV-2-infektsiooniga osalejaid ei arvatud esmase efektiivsusanalüüsi populatsiooni.

Noorukite kaasamine lõpetati juunis 2021. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuu jooksul pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust, efektiivsust ja COVID-19 vastast immunogeensust. Pärast 60-päevast ohutuse järelkontrolli perioodi kutsuti algul platseebot saanud noorukitest osalejaid saama kaht Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja algul Nuvaxovidi saanuid kutsuti saama kaht platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristuvuuring“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringu järelkontrollis osalemist.

COVID-19 nakkust määratleti PCR-testiga kinnitatud kerge, mõõduka või raske COVID-19-nakkuse esimese episoodina, millega kaasnesid üks või mitu eeldefineeritud sümptomit igas raskuskategoorias. Palaviku, äsjatekkinud köha või vähemalt veel kahe COVID-19 sümptomiga haigust peeti kergekujuliseks COVID-19-nakkuseks. Esines 19 juhtu PCR-testiga kinnitatud sümptomaatilist, kerget COVID-19 haigust (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; platseebo, n=13 [2,3%]), andes efektiivsuse punkthinnanguks 79,0% (95% CI: 44,7%; 92,0%).

Selle analüüsi ajal levis USA-s valdavalt murettekitav variant (variant of concern, VOC) Delta (sh AY alamliinid), mis hõlmas kõiki juhtumeid, mille sekveneerimisandmed olid saadaval (11 juhtu).

Immunogeensus 12…17-aastastel noorukitel SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs 14 päeva pärast teist annust (35. päev) viidi läbi noorukitel, kes olid uuringu alguses anti-SARS-CoV-2 nukleoproteiini (NP) suhtes seronegatiivsed ja PCR-testiga kinnitatud negatiivsed. Neutraliseerivate antikehade teket võrreldi täiskasvanute põhiuuringus osalevatel 18 kuni 25 aasta vanustel seronegatiivsetel / PCR-negatiivsetel täiskasvanutel täheldatuga, nagu näidatud tabelis 4. Mittehalvemuseks pidid olema täidetud järgmised kolm kriteeriumit: geomeetriliste keskmiste tiitrite (geometric mean titers, GMT) suhte (GMT 12…17 aastat / GMT 18…25 aastat) kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > 0,67; GMT-de suhte punkthinnang ≥ 0,82; ja serokonversiooni määrade (seroconversion rate, SCR) vahe kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > –10%. Need mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud. GMT-d on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. SARS-CoV-2 S metsikut tüüpi viiruse mikroneutralisatsiooni analüüsi neutraliseerivate antikehade tiitrite geomeetrilise keskmise korrigeeritud suhe ja serokonversiooni määra erinevus 35. päeval üldiselt ja stratifitseerituna vanuserühmade järgi (CMA PP-IMM analüüsikogum)1 Analüüs Ajapunkt N = 390 (18…25-aastased (k.a)) Mikro- 35. päev 3833,98 98,7 2645,91 99,5 1,45 -0,77 neutraliseerimine (14 päeva (3402,66; (97,1; 99,6) (2400,52; (98,2; (1,24, (-2,50; (1/lahjendus) pärast 4319,97) 2916,38) 99,9) 1,69)3 0,68) Lühendid: ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; GMR = geomeetriliste keskmiste tiitrite suhe ehk 2 GMT suhe kahe vanusekohordi võrdlemiseks; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; LLOQ (lower limit of quantitation) = kvantifitseerimise alampiir; MN = mikroneutraliseerimine; N = osalejate arv analüüsispetsiifilises PP-IMM analüüsikogumis uuringu igas osas, mittepuuduva ravivastusega igal visiidil; PP-IMM = uuringuplaanipõhine immunogeensus; SARS-CoV-2 = ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviirus 2. 1 Tabelis on toodud ainult aktiivse vaktsiini rühmas osalejad. 2 GMR-i hindamiseks tehti ANCOVA, milles peamine mõjutegur oli vanusekohort ja ühismuutuja oli uuringu alguse MN analüüsi neutraliseerivate antikehade arv. Individuaalsete ravivastuste väärtused, mis jäid alla kvantifitseerimise alampiiri, registreeriti poole kvantifitseerimise alampiirina. 3 SCR-i määratletakse kui osalejate protsenti, kelle antikehade tiitrite vahe 35. ja 0-päeva vahel on vähemalt 4-kordne. SCR-i 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodi abil. Uuring 2 (2019nCoV-302) Uuring 2 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring Ühendkuningriigis 18...84-aastaste osalejatega. Kaasamisel jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased; 65...84-aastased), et saada Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu oluliselt nõrgestatud; kellel oli diagnoositud vähk või kes said vähiravi; kellel oli autoimmuunhaigus/seisund; kes said kroonilist immunosupressioonravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kellel esines verejooksuhäireid või pidevat antikoagulantide kasutamist; allergiliste reaktsioonide ja/või anafülaksia esinemine anamneesis; kes

olid rasedad või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati osalejad kliiniliselt stabiilse haigusega, mida määratleti kui haigust, mis ei vajanud märkimisväärset ravi muutmist või haiguse halvenemise tõttu haiglasse sattumist 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringusse kaasati osalejaid, kellel on teadaolevalt stabiilne HIV, C-hepatiidi viiruse (HCV) või B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris. Osalejaid jälgiti kuni 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 13 971 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=6979) või platseebot (n=6992), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus mediaaniga 21. päeval) (IQR 21...23), vahemik 16...45, ei olnud välistatavat protokollist kõrvalekaldumist ja neil ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist (tabel 5).

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis osalejate jaoks, kes said Nuvaxovidi, oli vanuse mediaan 56,0 aastat (vahemik 18...84 aastat); 72% (n=5039) olid 18...64-aastased ja 28% (n=1940) olid 65...84-aastased; 49% olid naised; 95% olid valged; 3% olid asiaadid; < 1% olid mitmest rassist, < 1% olid mustanahalised või afroameeriklased ja < 1% olid hispaanlased või latiinod; ja 45%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund.

Vaktsiini Nuvaxovid efektiivsus COVID-19-sse haigestumise ennetamiseks alates 7 päeva möödumisest 2. annusest oli 87,2% (95% CI: 78,1; 92,5). PP-EFF-i analüüsikogumis ei teatatud 6979-l Nuvaxovidi rühmas osalejal ühestki raske COVID-19 juhtumist võrreldes 6 raske COVID-19 juhtumiga, millest teatati 6992 platseebot saanud osalejaga rühmas.

Tabel 5. Vaktsiini efektiivsusanalüüs PCR-ga kinnitatud COVID-19-le, mille algus on vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist – (PP-EFF populatsioon): Uuring 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Platseebo Osalejad COVI aastas Osalejad COVID- aastas Vaktsiini N D-19 1000 N 19 1000 efektiivsuse Alamrüh juhtum inimese juhtumid inimese % m id kohta1 n (%) kohta1 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

Kõik 87,2% 6979 15 (0,2) 9,47 6992 116 (1,7) 73,88 osalejad (78,1; 92,5)2, 3 Esmase tulemusnäitaja analüüs alarühmade kaupa vanus 18...64 5039 13 (0,3) 18,86 5042 108 (2,1) 158,12 aastat: vanus 65...84 1940 2 (0,1)2 7,08 1950 8 (0,4)2 28,33 aastat: 1 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 2 Põhineb log-lineaarsel esinemismudelil, kasutades modifitseeritud Poissoni regressiooni logaritmilise seosefunktsiooniga, kus fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja kihid (vanuserühm ja kogumispiirkond), ja robustset veavarieeruvust [Zou 2004]. 3 Täitnud esmase efektiivsuse tulemusnäitaja kriteeriumi, mille tulemuslikkuse alumine usaldusvahemik (LBCI) on > 30%, efektiivsus on vaheanalüüsis kinnitust leidnud. 4 Põhineb Clopperi-Pearsoni mudelil (väheste sündmuste tõttu), 95% CI-d, mis on arvutatud Clopperi-Pearsoni täpse binoomi meetodi abil, mida on kohandatud kogu jälgimisaja suhtes.

Need tulemused kajastavad kaasamist ajavahemikul, mil Ühendkuningriigis levis B.1.1.7 (Alfa) variant. Alfa variandi tuvastamine põhines S-geeni märklaud PCR-i ebaõnnestumisel. Andmed olid saadaval 118 tulemusnäitaja juhtumi kohta 131-st (90%). 118 juhtumist 80 (68%) tuvastati alfavariandina, muud juhud liigitati mitte-alfavariandiks. Litsentseeritud hooajalise gripivaktsiini kooskasutamise alauuring Kokku kovaktsineeriti 429 osalejat inaktiveeritud hooajaliste gripivaktsiinidega; 217 alauuringus osalejat said Nuvaxovidi ja 212 said platseebot. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. Uuringuplaani kohases immunogeensuse (per-protocol immunogenicity, PP-IMM) analüüsikogumis oli Nuvaxovidi saanud osalejate (n=190) vanuse mediaan 40 aastat (vahemik: 22...70 aastat); 94% (n=178) olid 18...64 aastat vanad ja 6% (n=12) olid 65...84 aastat vanad; 43% olid naised; 86% olid valged, 14% olid mitmest rassist või kuulusid etniliste vähemuste hulka; ja 27%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund. Samaaegne manustamine ei põhjustanud muutusi gripivaktsiini immuunvastuses, mida mõõdeti hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) analüüsiga. Nuvaxovidile reageerivate antikehade vähenemist 30% võrra täheldati ogavalguvastase IgG analüüsil, kusjuures serokonversiooni määrad olid sarnased nagu osalejatel, kes ei saanud samaaegset gripivaktsiini, vt lõik 4.5 ja lõik 4.8.

Uuring 3 (2019nCoV-501) Uuring 3 oli IIa/b faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring 18...84-aastaste HIV-negatiivsete osalejatega ja HIV-iga nakatunud (people living with HIV, PLWH) 18...64-aastaste osalejatega, kes elavad Lõuna-Aafrikas. HIV-iga nakatunud isikud olid meditsiiniliselt stabiilsed (ilma oportunistlike infektsioonideta), nad said väga aktiivset ja stabiilset retroviirusvastast ravi ning nende HIV-1 viiruskoormus oli < 1000 koopiat/ml.

Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 2769 osalejat, kes said 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist kas Nuvaxovidi (n=1413) või platseebot (n=1356), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval); nende puhul ei esinenud välistatavat uuringuplaanist kõrvalekaldumist ega tõendeid SARS-CoV-2 infektsioonist.

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF-i analüüsikogumis Nuvaxovidiga ravitud osalejatel oli vanuse mediaan 28 aastat (vahemik: 18...84 aastat); 39% olid naised; 94% olid mustanahalised/afroameeriklased; 5% olid valged; 3% olid mitmest rassist; 1% olid asiaadid ja < 1% olid mustanahalised ja 2% olid hispaanlased või latiinod ning 5,4% olid HIV-positiivsed.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja täieliku analüüsi (PP-EFF analüüsikomplekt) käigus koguti kõigi täiskasvanud osalejate seas 168 sümptomaatilist kerget, mõõdukat või rasket COVID-19 juhtu, mis olid ravieelselt esmase tulemusnäitaja osas (SARS-CoV-2-ga võrreldes) seronegatiivsed, ehk siis 57 (4,0%) Nuvaxovidi juhtu versus 111 (8,2%) platseebo juhtu. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus oli 50,7% (95% CI: 32,8; 63,9). Need tulemused kajastavad kaasamist ajal, mil Lõuna-Aafrikas levis variant B.1.351 (beeta).

Tõhustusannus

Immunogeensus 18-aastastel ja vanematel osalejatel Uuring 2019nCoV-101, 2. osa Nuvaxovidi tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust hinnati II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatlejale pimendatud kliinilises uuringus, milles seda manustati ühekordse tõhustusannusena (uuring 2019nCoV-101, 2. osa) tervetele 18…84-aastastele täiskasvanud osalejatele, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 254 osalejale (täielik analüüsikogum) manustati esmase vaktsineerimiskuurina kaks Nuvaxovidi annust (0,5 ml, 5 mikrogrammi 3-nädalase vahega). 104 osalejaga alamkogumile manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri 2. annuse saamist. Nuvaxovidi ühekordne

tõhustusannus kutsus esile 84,8-kordse neutraliseerivate antikehade suurenemise tasemelt GMT 68,3 enne tõhustusannust (189. päev) kuni GMT-ni 5834,3 pärast tõhustusannust (217. päev) ja maksimaalse GMT 855,2 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 6,8-kordse suurenemise. Uuring 2019nCoV-501 3. uuringus, mis oli IIa/b faasi randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust tervetel 18…84-aastastel HIV-negatiivsetel täiskasvanud osalejatel ja meditsiiniliselt stabiilsetel 18…64-aastastel HIV-infektsiooniga osalejatel, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 1169 osalejale (uuringuplaanipõhise immunogeensuse analüüsikogum) manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist (201. päev). Tõestati ligikaudu 52,2-kordne neutraliseerivate antikehade suurenemine tasemelt GMT 69 enne tõhustusannust (201. päev) kuni GMT-ni 3603 pärast tõhustusannust (236. päev) ja maksimaalse GMT 690 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 5,2-kordne suurenemine.

Tõhustusannustena manustatud COVID-19 vaktsiinide ohutust ja immunogeensust pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist teise müügiluba omava COVID-19 vaktsiiniga hinnati sõltumatus uuringus Ühendkuningriigis.

Sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga uurija algatatud II faasi uuringus (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) uuriti tõhustusannuse immunogeensust 30-aastastel ja vanematel täiskasvanutel, kellel ei olnud esinenud laboris kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooni. Nuvaxovidi manustati vähemalt 70 päeva pärast ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) esmast vaktsineerimiskuuri või vähemalt 84 päeva pärast BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) esmast vaktsineerimiskuuri. Neutraliseerivate antikehade tiitreid mõõdeti metsik-tüüpi analüüsiga 28 päeva pärast tõhustusannust. Rühmas, kellele määrati vaktsineerimine Nuvaxovidiga, manustati 115 osalejale ChAdOx1 nCov-19 esmane kaheannuseline kuur ja 114 osalejale BNT162b2 esmane kaheannuseline kuur enne Nuvaxovidi ühekordse tõhustusannuse (0,5 ml) manustamist. Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) kasutamine tõhustusannusena andis immuunvastuse olenemata esmaseks vaktsineerimiseks kasutatud vaktsiinist.

Tõhustusannus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi tõhustusannuste efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel tuleneb vaktsiini tõhustusannuste andmetest täiskasvanutel tehtud uuringutes 2019nCoV-101 ja 2019nCoV-501, sest Nuvaxovid kutsus pärast esmast vaktsineerimiskuuri noorukitel ja täiskasvanutel esile võrreldava immuunvastuse ja efektiivsuse ning täiskasvanutel näidati selle võimet tõhustada vaktsiini poolt esilekutsutud immuunvastust.

Eakad patsiendid Nuvaxovidi hinnati 18-aastastel ja vanematel isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus oli eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel isikutel (18...64-aastastel) ühesugune.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nuvaxovidiga läbi viidud COVID-19 vastase vaktsineerimise uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, paikse talutavuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

In vitro genotoksilisuse uuringud viidi läbi adjuvandiga Matrix-M. Adjuvant osutus mitte- genotoksiliseks. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kartsinogeenne toime eeldatavasti puudub. Reproduktsioonitoksilisus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emastel rottidel, kellele manustati neli intramuskulaarset annust (kaks enne paaritumist, kaks tiinuse ajal) 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rS valku (ligikaudu 200-kordne üleannus võrreldes inimese 5 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud) koos 10 mikrogrammi Matrix-M adjuvandiga (ligikaudu 40-kordne üleannus võrreldes inimese 50 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud). Vaktsiiniga seotud kahjulikke mõjusid fertiilsusele, tiinusele/laktatsioonile või embrüo/loote ja järglaste arengule kuni 21. sünnijärgse päevani ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

Adjuvant (Matrix-M)

Kolesterool Fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool) Kaaliumdivesinikfosfaat Kaaliumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi.

Adjuvant: vt ka lõik 2.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

9 kuud temperatuuril 2 °C…8 °C, valguse eest kaitstult.

Süstel tuleb pärast manustamist ära visata, vt lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel

0,5 ml dispersiooni süstlis (I tüüpi klaasist), millel on kolbkork ja otsakork, ilma nõelata või pakendis sisalduva eraldi nõelaga.

Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust.

Pakendi suurus: 10 süstlit 1 süstel 1 süstel koos eraldi nõelaga

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemisjuhised ja manustamine

Seda vaktsiini peab käitlema tervishoiutöötaja, rakendades aseptika nõudeid, et tagada iga annuse steriilsus.

Ettevalmistus kasutamiseks

• Vaktsiin on kasutamiseks valmis.

• Süstlit tuleb hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja väliskarbis valguse eest kaitstult.

• Vahetult enne kasutamist võtke süstel külmkapis olevast karbist välja.

• Üks süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Süstli kontrollimine

• Mitte loksutada süstlit.

• Iga süstel sisaldab värvitut kuni kollast, selget kuni kergelt opalestseeruvat ja ilma nähtavate osakesteta dispersiooni.

• Enne manustamist kontrollige visuaalselt süstli sisu nähtavate osakeste ja/või värvimuutuste suhtes. Ärge manustage vaktsiini kummagi nähtuse ilmnemise korral.

• Mitte kasutada süstlit, kui otsakork on eemaldatud või puudub.

• Mitte kasutada süstlit, kui see lekib või kui selles on nähtavaid pragusid.

Süstliga manustamine

• Süstel ilma nõelata Süstlite karbis ei ole nõelu kaasas. o Kasutage intramuskulaarseks süstimiseks sobiva suurusega steriilset nõela (21 G või o peenemad nõelad).
• Süstel eraldi nõelaga Kasutage pakendis kaasas olevat nõela. o
• Hoides süstli otsakorki ülespidi, eemaldage otsakork, keerates seda vastupäeva, kuni otsakork vabaneb. Eemaldage otsakork aeglase kindla liigutusega. Vältige otsakorgi keeramisel selle tõmbamist.

• Kinnitage nõel, keerates seda päripäeva, kuni nõel on kindlalt süstlale kinnitunud.

• Eemaldage nõelalt kork, kui olete valmis manustama.

• Manustage kogu annus intramuskulaarselt, eelistatavalt õlavarre deltalihasesse.

Kasutuselt kõrvaldamine

• Pärast manustamist visake süstel ära.

Hävitamine

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/011 10 süstlit (1 annus süstlis) EU/1/21/1618/012 1 süstel (1 annus süstlis) EU/1/21/1618/013 1 süstel +1 nõel (1 annus süstlis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. detsember 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid XFG süstedispersioon süstlis COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üheannuselised süstlid.

Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust, vt lõik 6.5.

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron XFG) ogavalku* Matrix-M adjuvandiga.

Adjuvant Matrix-M sisaldab 0,5 ml annuse kohta Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsiooni (42,5 mikrogrammi) ja C-fraktsiooni (7,5 mikrogrammi).

*Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogiaga, kasutades bakuloviiruse ekspressioonisüsteemi putuka rakuliinis, mis on saadud Spodoptera frugiperda liigi Sf9 rakuliinist.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab 23 mg naatriumi, 39 mg kaaliumi ja 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstedispersioon (süstevedelik).

Dispersioon on värvitu kuni kergelt kollane, selge kuni kergelt opalestseeruv (pH 7,2).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nuvaxovid XFG on näidustatud 12-aastaste ja vanemate isikute aktiivseks immuniseerimiseks, et ennetada SARS-CoV-2 viiruse põhjustatud COVID-19. Vaktsiini kasutamisel tuleb järgida ametlikke soovitusi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nuvaxovid XFG’d manustatakse intramuskulaarselt ühekordse annusena (0,5 ml) 12-aastastele ja vanematele isikutele olenemata eelnevast vaktsineerimisest.

Varem COVID-19 vaktsiiniga vaktsineeritud isikutele tuleb Nuvaxovid XFG’d manustada vähemalt 3 kuud pärast COVID-19 vaktsiini viimast annust. Immuunpuudulikkusega inimesed Raske immuunpuudulikkusega isikutele võib manustada lisaannuseid kooskõlas riiklike soovitustega, vt lõik 4.4.

Lapsed Nuvaxovid XFG ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine ≥ 65-aastastel eakatel inimestel ei ole vajalik.

Manustamisviis

Nuvaxovid XFG on ainult lihasesiseseks süstimiseks, eelistatult õlavarre deltalihastesse.

Ärge süstige vaktsiini intravaskulaarselt, subkutaanselt ega intradermaalselt.

Ettevaatusabinõud enne vaktsiini manustamist vt lõik 4.4.

Juhised vaktsiini käitlemiseks ja hävitamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Üldised soovitused

Ülitundlikkus ja anafülaksia

Seoses Nuvaxovidiga on teatatud anafülaksia juhtudest. Pärast vaktsiini manustamist tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni tõttu peab sobiv meditsiiniline abi ja järelevalve olema alati kergesti kättesaadav.

Pärast vaktsineerimist on soovitatav hoolikas jälgimine vähemalt 15 minuti jooksul. Vaktsiini lisaannust ei tohi manustada neile, kellel on pärast Nuvaxovidi eelmise annuse manustamist tekkinud anafülaksia. Müokardiit ja perikardiit

Pärast Nuvaxovidiga vaktsineerimist suureneb müokardiidi ja perikardiidi tekkimise risk. Need haigused võivad tekkida juba mõne päeva jooksul pärast vaktsineerimist ja on peamiselt tekkinud 14 päeva jooksul, vt lõik 4.8. Saadaval olevate andmete kohaselt ei erine müokardiidi ja perikardiidi kulg pärast vaktsineerimist müokardiidi ning perikardiidi üldisest kulust. Tervishoiutöötajad peavad olema tähelepanelikud müokardiidi ja perikardiidi nähtude ning sümptomite suhtes. Vaktsineeritutele (sealhulgas nende vanematele või hooldajatele) tuleb anda juhis pöörduda kohe arsti poole, kui neil tekivad pärast vaktsineerimist müokardiidile ja perikardiidile viitavad sümptomid, nagu (äge ning püsiv) valu rinnus, õhupuudus või südamepekslemine.

Tervishoiutöötajad peavad järgima selle haiguse diagnoosimiseks ning raviks ravijuhendeid ja/või konsulteerima eriarstidega. Ärevusega seotud reaktsioonid

Seoses vaktsineerimisega võivad psühhogeense reaktsioonina nõelatorkele tekkida ärevusega seotud reaktsioonid, sealhulgas vasovagaalsed reaktsioonid (sünkoop), hüperventilatsioon või stressiga seotud reaktsioonid. Minestamisest põhjustatud vigastuste vältimiseks on oluline võtta ettevaatusmeetmed.

Samaaegne haigus

Vaktsineerimine tuleb edasi lükata nendel isikutel, kellel on äge kõrge palavik või äge infektsioon. Kerge infektsiooni ja/või väikese palaviku korral ei pea vaktsineerimist edasi lükkama.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

Nagu teiste intramuskulaarsete süstetega, tuleb vaktsiini manustada ettevaatlikult antikoagulantravi saavatele või trombotsütopeenia või mis tahes hüübimishäirega (nt hemofiilia) isikutele, sest neil võib pärast intramuskulaarset manustamist tekkida verejooks või verevalumid.

Immuunpuudulikkusega inimesed

Vaktsiini efektiivsust, ohutust ja immunogeensust on hinnatud piiratud arvul immuunpuudulikkusega isikutel. Nuvaxovid XFG efektiivsus võib immunosupressiooniga inimestel olla väiksem.

Kaitse kestus

Vaktsiini pakutava kaitse kestus ei ole teada, kuna vastavad kliinilised uuringud alles käivad.

Vaktsiini efektiivsuse piirangud

Täieliku kaitse tekkimiseks pärast vaktsineerimist võib kuluda kuni 7 päeva. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi Nuvaxovid XFG’ga vaktsineerimine kõiki vaktsiini saajaid kaitsta.

Abiained

Naatrium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Kaalium Vaktsiin sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

Polüsorbaat 80 Ravim sisaldab 0,05 mg polüsorbaat 80 ühes annuses. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) manustamist koos inaktiveeritud gripivaktsiinidega on hinnatud uurimusliku kliinilise uuringu alauuringus piiratud arvul osalejatel, vt lõigud 4.8 ja 5.1.

Seonduvate antikehade vastus SARS-CoV-2 suhtes oli nõrgem, kui Nuvaxovidi manustati samaaegselt inaktiveeritud gripivaktsiiniga. Selle kliiniline tähtsus ei ole teada.

Nuvaxovid XFG samaaegset manustamist teiste vaktsiinidega ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed Nuvaxovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või sünnijärgsele arengule, vt lõik 5.3.

Nuvaxovid XFG manustamist raseduse ajal tuleks kaaluda ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles võimalikud riskid emale ja lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas Nuvaxovid XFG eritub rinnapiima.

Kuna Nuvaxovid XFG süsteemne toime imetaval naisel on ebaoluline, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nuvaxovid XFG ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 mainitud toimed võivad siiski autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ajutiselt mõjutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi)

Ohutusprofiili kokkuvõte pärast esmast vaktsineerimiskuuri

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi annuse manustamist esmase vaktsineerimiskuuri ajal olid süstekoha hellus (75%), süstekoha valu (62%), väsimus (53%), müalgia (51%), peavalu (50%), halb enesetunne (41%), artralgia (24%) ja iiveldus või oksendamine (14%). Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 2 päeva paiksete kõrvaltoimete puhul ja kuni 1 päev süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem nooremates vanuserühmades: 18…> 65-aastastel täiskasvanutel võrreldes 65-aastaste ja vanematega.

Pärast 2. annust teatati sagedamini paiksetest ja süsteemsetest kõrvaltoimetest kui pärast 1. annust.

Pärast samaaegset manustamist hooajalise gripivaktsiiniga täheldati sagedamini paikseid kõrvaltoimeid Nuvaxovidi süstekohas (pärast 1. annust 70% ja pärast 2. annust 85%) ja süsteemseid kõrvaltoimeid (pärast 1. annust 60% ja pärast 2. annust 70%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid süstekoha hellus (71%), süstekoha valu (67%), peavalu (63%), müalgia (57%), väsimus (54%), halb enesetunne (43%), iiveldus või oksendamine (23%), artralgia (19%) ja püreksia (17%). Palavikku täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Kõrvaltoimed olid

üldiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ning nende kestuse mediaan pärast vaktsineerimist oli kuni 3 päeva paiksete ja süsteemsete kõrvaltoimete puhul. Ohutusprofiili kokkuvõte pärast tõhustusannust

18-aastased ja vanemad osalejad Kõige sagedamad kõrvaltoimed, millest teatati pärast esmase kaheannuselise vaktsineerimiskuuri järgse Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist, olid süstekoha hellus (73%), süstekoha valu (61%), väsimus (53%), lihasevalu (52%), peavalu (46%), halb enesetunne (41%) ja liigesevalu (26%).

12…17-aastased noorukid Kõige sagedamad küsitud kõrvaltoimed pärast Nuvaxovidi tõhustusannuse saamist kaheannuselise esmase vaktsineerimise järel olid süstekoha hellus (66%), süstekoha valu (65%), peavalu (63%), lihasevalu (60%), väsimus (57%), halb enesetunne (45%) ja iiveldus/oksendamine (23%) mediaankestusega 2 kuni 3 päeva pärast vaktsineerimist.

Nuvaxovid XFG (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid XFG ohutusandmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini ohutusandmetest ja tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini ohutusandmetest.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed pärast kas esimese või teise monovalentse omikron BA.5 tõhustusannuse saamist olid süstekoha hellus (> 50%), süstekoha valu (> 30%), väsimus (> 30%), peavalu (> 20%), lihasevalu (> 20%) ja halb enesetunne (> 10%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool tabelis esitatud Nuvaxovidiga seotud kõrvaltoimed on saadud kliinilistest uuringutest, milles osalesid vähemalt 12-aastased ja vanemad patsiendid (N = 43 424), ning turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud allpool vastavalt järgmistele esinemissageduste kategooriatele. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Nuvaxovidi kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt esinenud kõrvaltoimed 12-aastastel ja vanematel isikutel MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata (ei organsüsteemi (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 saa hinnata klass kuni kuni kuni olemasolevate Vere ja Lümfaden lümfisüsteemi opaatia häired Immuunsüsteemi Anafülaksia häired Närvisüsteemi Peavalu Paresteesia häired Hüpesteesia

Südame häired Müokardiit Vaskulaarsed Hüpertens häired ioond Seedetrakti Iiveldus või häired oksendaminea Naha ja Lööve nahaaluskoe Erüteem kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku Müalgiaa ja sidekoe Artralgiaa kahjustused Üldised häired ja Süstekoha Süstekoha Süstekoha Süstekoha manustamiskoha valulikkusa punetusa, c sügelus soojus reaktsioonid Süstekoha Süstekoha Külmavär a Nende kõrvaltoimete esinemise suuremat sagedust täheldati pärast teist annust. b See termin hõlmas ka gripilaadseks tunnistatud haigusnähte. c See termin hõlmab nii süstekoha punetust kui ka süstekoha erüteemi (sage). d Kliinilises uuringus ei teatatud hüpertensiooni esinemisest 12…17-aastastel noorukitel. e Püreksiat täheldati 12…17-aastastel (kaasa arvatud) noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel, noorukitel oli see pärast teist annust väga sage. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vanemaealistel täiskasvanutel täheldati kliinilistes uuringutes kolmel Nuvaxovidiga vaktsineerimise järgsel päeval suuremat hüpertensiooni esinemissagedust (n=46; 1,0%) võrreldes platseeboga (n=22; 0,6%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu, lisades partii (Lot) numbri, kui see on olemas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamistest ei ole teatatud. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vaktsiin, valgu alaühik, ATC-kood: J07BN04

Toimemehhanism

Nuvaxovid XFG koosneb puhastatud täispikkuses SARS-CoV-2 tüve omikron JN.1 rekombinantsest ogavalgust (S), mis on stabiliseeritud fusioonieelsesse konformatsiooni. Saponiinipõhise Matrix-M adjuvandi lisamine hõlbustab kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude aktiveerumist, mis võimendab

S-valgu põhist immuunvastust. Need kaks vaktsiini komponenti kutsuvad esile B- ja T-rakkude immuunvastuse S-valgu suhtes, sealhulgas neutraliseerivate antikehade tekke, mis võivad aidata kaasa kaitsele COVID-19 vastu. Nuvaxovid XFG (omikron-tüvele kohandatud Nuvaxovid)

Nuvaxovid XFG efektiivsuse andmed on tuletatud Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) vaktsiini omadest ja immunogeensuse andmed tüvele omikron BA.5 kohandatud vaktsiini omadest.

Uuringu 2019nCoV-311 2. osas said kokku 694 osalejat, kes olid vähemalt 18-aastased, keda hinnati immunogeensuse suhtes ning kes olid eelnevalt saanud 3 või enam Pfizer-BioNTechi COVID-19 vaktsiini või Moderna COVID-19 vaktsiini annust, 1 järgmistest tõhustusannusena: Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi), Nuvaxovidi monovalentne omikron BA.5 vaktsiin või Nuvaxovidi bivalentne algne/omikron BA.5 vaktsiin. Tõhustusannused manustati mediaanväärtustel vastavalt 11...13 kuud pärast viimast vaktsineerimist. SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs viidi läbi 1 kuu pärast tõhustusannuse manustamist. Neutraliseerivate antikehade vastused on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. Omikron BA.5 ja Wuhani pseudoviiruste neutraliseerivate antikehade tiitrid (ID50) pärast Nuvaxovidi monovalentse BA.5 vaktsiini, Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) ja Nuvaxovidi bivalentse algse/omikron BA.5 vaktsiini tõhustusannusega vaktsineerimist – PP pseudoviiruse neutraliseerimise analüüsi alamkogum; uuring 2019nCoV-311, 2. osa GMT Ajapunkt (95% CI)1 (95% CI) 1 (95% CI) 1 Neutraliseerivate Algtase2 239 354,8 231 336,8 240 303,4 antikehade tiitrid (288,9; 435,7) (269,2; 421,4) (246,6; 373,3) (ID50) omikron

28. päev 238 1527,9 228 586,7 235 1100,9

BA.5 alamvariandi pseudoviiruse suhtes Neutraliseerivate Algtase2 239 1380,2 231 1276,4 230 1222,1 antikehade tiitrid (1161,3; 1640,3) (1061,5; 1534,9) (1024,5; 1457,9) (ID50) 28. päeval 28. päev 238 2221,3 228 2361,1 235 2330,9 algse (Wuhan) (1940,0; 2543,3) (2031,1; 2744,7) (2007,1; 2707,0) pseudoviiruse vastu Lühendid: CI = usaldusintervall; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; ID50 = 50% inhibeeriv lahjendus 1 GMT 95% usaldusvahemikud arvutati logaritmiliselt teisendatud väärtuste t-jaotuse põhjal ja teisendati siis tagasi algsele esitusskaalale 2 Algtaset määratleti viimase mittepuuduva hindamisena enne tõhustusannust. Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Kliiniline efektiivsus Esmane vaktsineerimiskuur Nuvaxovidi kliinilist efektiivsust, ohutust ja immunogeensust hinnatakse kahes keskses platseebokontrolliga III faasi uuringus, uuring 1 (2019nCoV-301) toimub Põhja-Ameerikas ja uuring 2 (2019nCoV-302) Ühendkuningriigis, ning kolmas, IIa/b faasi uuring, Lõuna-Aafrikas. Uuring 1 (2019nCoV-301) Uuring 1 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, mille täiskasvanutega põhiuuring toimus vähemalt 18-aastaste uuringus osalejatega Ameerika Ühendriikides ja Mehhikos ja millele lisati Ameerika Ühendriikides 12…17-aastaste osalejatega laiendus laste uuringuna.

18-aastased ja vanemad osalejad Täiskasvanute kaasamisel põhiuuringusse jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased ja ≥ 65-aastased) ja määrati suhtes 2 : 1 saama Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu märkimisväärselt nõrgestatud; kes said aktiivse vähktõve tõttu keemiaravi; kes said kroonilist immunosupressiivset ravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kes olid rasedad või imetasid või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati kliiniliselt stabiilse kaasuva haigusega osalejad, samuti hästi kontrollitud HIV-infektsiooniga osalejad. Täiskasvanute kaasamine lõpetati 2021. aasta veebruaris. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuud pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes. Pärast tingimustega müügiloa taotlemiseks piisavate ohutusandmete kogumist manustati esialgu platseebot saanutele kaks Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja esialgu Nuvaxovidi saanutele kaks platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristkasutamine“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringus osalemist.

Esmase efektiivsusanalüüsi populatsioonis (ehk uuringuplaanile vastava efektiivsuse [Per-Protocol Efficacy, PP-EFF] analüüsikogumis) oli 24 784 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=16 898) või platseebot (n=7886), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval, mediaan 21 päeva [IQR 21...23], vahemik 20...60) ning kellel ei esinenud välistavat kõrvalekallet uuringuplaanist ja kellel ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist.

Nuvaxovidi ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis Nuvaxovidi saanud osalejate vanuse mediaan oli 47 aastat (vahemik 18...95 aastat); 88% (n=14 908) olid 18...64-aastased ja 12% (n=1990) olid vähemalt 65-aastased; 48% olid naised; 94% olid pärit Ameerika Ühendriikidest ja 6% Mehhikost; 76% olid valged, 11% olid mustanahalised või afroameeriklased, 6% olid indiaanlased (sealhulgas Ameerika põliselanikud) või Alaska põliselanikud ja 4% olid asiaadid; 22% olid hispaanlased või latiinod. 16 100 osalejal (95%) esines vähemalt üks olemasolev kaasuv haigus või elustiiliga seotud tunnus, mida seostati tõsise COVID-19 riski suurenemisega. Kaasnevate haiguste hulka kuulusid: rasvumine (kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2), krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus, krooniline neeruhaigus või inimese immuunpuudulikkuse viirus (HIV). Muud kõrge riskiga tunnused hõlmasid vanust ≥ 65 aastat (koos või ilma kaasuvate haigustega) või vanust < 65 aastat koos kaasuvate haigustega ja/või elu- või töötingimusi, mis hõlmasid teadaolevalt sagedast kokkupuudet SARS-CoV-2-ga või tihedalt asustatud tingimusi.

COVID-19 juhtumid kinnitati polümeraasi ahelreaktsiooni (polymerase chain reaction, PCR) abil keskses laboris. Vaktsiini efektiivsus on esitatud tabelis 3.

Tabel 3. Vaktsiini efektiivsus vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist PCR-testiga kinnitatud COVID-19 nakkuse vastu 1 – PP-EFF analüüsikomplekt; uuring 2019nCoV-301 Osalejad COVI aastas Osalejad COVI aastas 1000 efektiivsus N D-19 1000 N D-19 inimese e % Alamrühm juhtum inimese juhtu kohta2 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Kõik osalejad 16 880 18 (0,1) 3,36 7814 72 39,74 91,53% 1 VE, mida hinnatakse osalejatel, kellel ei esine suuri uuringuplaanist kõrvalekaldeid, kes on uuringu alguses seronegatiivsed (SARS-CoV-2 suhtes) ja kellel ei ole laboratoorselt kinnitatud praegust SARS-CoV-2 infektsiooni, mille sümptomid ilmnevad kuni 6 päeva pärast teist annust, ja kes on saanud kogu ettenähtud uuringuvaktsiini skeemi. 2 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 3 Põhineb PCR-ga kinnitatud COVID-19 infektsiooni esinemissageduse log-lineaarsel mudelil, kasutades Poissoni regressiooni, mille fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja vanusekihid, ning robustset veamäära, kus VE = 100 × (1 – suhteline risk) (Zou 2004). 4 Täitis esmase efektiivsuse lõpp-punkti kriteeriumi, mille puhul oli alumine usaldusvahemik (lower bound confidence interval, LBCI) > 30% planeeritud esmasel kinnitusanalüüsi ajal. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus COVID-19 haigestumise vältimiseks seitse päeva pärast 2. annust oli 91,53% (95% CI 83,31; 95,70). 16 880 Nuvaxovidi uuringus osalenul ei teatatud ühestki tõsise COVID-19 juhtumist võrreldes 4 tõsise COVID-19 juhtumiga, millest teatasid PP-EFF-i analüüsikogumis 7886 platseebot saanud osalejat. Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja alamrühmade analüüsid näitasid sarnaseid efektiivsuse hinnanguid mees- ja naissoost osalejate ja rassirühmade puhul ning nende osalejate puhul, kellel oli raske COVID-19 riskiga seotud kaasnevaid meditsiinilisi seisundeid. Vaktsiini üldise efektiivsuse osas ei olnud olulisi erinevusi osalejate puhul, kellel oli suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks, sealhulgas nende puhul, kellel oli üks või mitu kaasnevat haigust, mis suurendavad raske COVID-19 riski (nt kehamassiindeks ≥ 30 kg/m2, krooniline kopsuhaigus, 2. tüüpi diabeet, südame-veresoonkonna haigus ja krooniline neeruhaigus). Efektiivsuse tulemused kajastavad kaasamist, mis toimus ajavahemikul, mil uuringus osalenud kahes riigis (USA ja Mehhiko), kus uuring viidi läbi, ringlesid valdavalt murettekitavateks variantideks või jälgitavateks variantideks klassifitseeritud tüved. Sekveneerimisandmed olid saadaval 70 tulemusnäitaja juhu kohta 90-st (78%). 70 juhust 54 (77%) tunnistati murettekitavateks või jälgitavateks variantideks. Kõige sagedamini tuvastatud murettekitavad variandid olid alfa 52/90 juhul (58%), beeta (2/90, 2%), gamma (3/90, 3%), 9/90 juhul joota (10%) ja üpsilon (19/90, 21%).

Efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi efektiivsust ja immunogeensust 12…17-aastastel noorukitel hinnati Ameerika Ühendriikides III faasi mitmekeskuselise randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuringu 2019nCoV-301 laste laiendusosas. Kokku kaasati 1769 osalejat, kes määrati suhtega 2 : 1 saama kaks annust Nuvaxovidi (n=1199) või platseebot (n=570) intramuskulaarse süstina 21-päevase vahega; need osalejad moodustasid uuringuplaanipõhise efektiivsuse populatsiooni. Randomiseerimise ajal kinnitatud infektsiooniga või eelneva SARS-CoV-2-infektsiooniga osalejaid ei arvatud esmase efektiivsusanalüüsi populatsiooni.

Noorukite kaasamine lõpetati juunis 2021. Osalejaid jälgiti kuni 24 kuu jooksul pärast teise annuse manustamist, et hinnata ohutust, efektiivsust ja COVID-19 vastast immunogeensust. Pärast 60-päevast ohutuse järelkontrolli perioodi kutsuti algul platseebot saanud noorukitest osalejaid saama kaht Nuvaxovidi süsti, mille vahe oli 21 päeva, ja algul Nuvaxovidi saanuid kutsuti saama kaht platseebo süsti, mille vahe oli 21 päeva („pimendatud ristuvuuring“). Kõigile osalejatele pakuti võimalust jätkata uuringu järelkontrollis osalemist.

COVID-19 nakkust määratleti PCR-testiga kinnitatud kerge, mõõduka või raske COVID-19-nakkuse esimese episoodina, millega kaasnesid üks või mitu eeldefineeritud sümptomit igas raskuskategoorias. Palaviku, äsjatekkinud köha või vähemalt veel kahe COVID-19 sümptomiga haigust peeti kergekujuliseks COVID-19-nakkuseks. Esines 19 juhtu PCR-testiga kinnitatud sümptomaatilist, kerget COVID-19 haigust (Nuvaxovid, n=6 [0,5%]; platseebo, n=13 [2,3%]), andes efektiivsuse punkthinnanguks 79,0% (95% CI: 44,7%; 92,0%).

Selle analüüsi ajal levis USA-s valdavalt murettekitav variant (variant of concern, VOC) Delta (sh AY alamliinid), mis hõlmas kõiki juhtumeid, mille sekveneerimisandmed olid saadaval (11 juhtu).

Immunogeensus 12…17-aastastel noorukitel SARS-CoV-2 neutraliseerivate antikehade analüüs 14 päeva pärast teist annust (35. päev) viidi läbi noorukitel, kes olid uuringu alguses anti-SARS-CoV-2 nukleoproteiini (NP) suhtes seronegatiivsed ja PCR-testiga kinnitatud negatiivsed. Neutraliseerivate antikehade teket võrreldi täiskasvanute põhiuuringus osalevatel 18 kuni 25 aasta vanustel seronegatiivsetel / PCR-negatiivsetel täiskasvanutel täheldatuga, nagu näidatud tabelis 4. Mittehalvemuseks pidid olema täidetud järgmised kolm kriteeriumit: geomeetriliste keskmiste tiitrite (geometric mean titers, GMT) suhte (GMT 12…17 aastat / GMT 18…25 aastat) kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > 0,67; GMT-de suhte punkthinnang ≥ 0,82; ja serokonversiooni määrade (seroconversion rate, SCR) vahe kahepoolse 95% usaldusvahemiku alampiir > –10%. Need mittehalvemuse kriteeriumid olid täidetud. GMT-d on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. SARS-CoV-2 S metsikut tüüpi viiruse mikroneutralisatsiooni analüüsi neutraliseerivate antikehade tiitrite geomeetrilise keskmise korrigeeritud suhe ja serokonversiooni määra erinevus 35. päeval üldiselt ja stratifitseerituna vanuserühmade järgi (CMA PP-IMM analüüsikogum)1 Analüüs Ajapunkt N = 390 (18…25-aastased (k.a)) Mikro- 35. päev 3833,98 98,7 2645,91 99,5 1,45 -0,77 neutraliseerimine (14 päeva (3402,66; (97,1; 99,6) (2400,52; (98,2; (1,24, (-2,50; (1/lahjendus) pärast 4319,97) 2916,38) 99,9) 1,69)3 0,68) Lühendid: ANCOVA = kovariatsioonanalüüs; CI = usaldusvahemik; GMR = geomeetriliste keskmiste tiitrite suhe ehk 2 GMT suhe kahe vanusekohordi võrdlemiseks; GMT = geomeetriline keskmine tiiter; LLOQ (lower limit of quantitation) = kvantifitseerimise alampiir; MN = mikroneutraliseerimine; N = osalejate arv analüüsispetsiifilises PP-IMM analüüsikogumis uuringu igas osas, mittepuuduva ravivastusega igal visiidil; PP-IMM = uuringuplaanipõhine immunogeensus; SARS-CoV-2 = ägeda raskekujulise respiratoorse sündroomiga koroonaviirus 2. 1 Tabelis on toodud ainult aktiivse vaktsiini rühmas osalejad. 2 GMR-i hindamiseks tehti ANCOVA, milles peamine mõjutegur oli vanusekohort ja ühismuutuja oli uuringu alguse MN analüüsi neutraliseerivate antikehade arv. Individuaalsete ravivastuste väärtused, mis jäid alla kvantifitseerimise alampiiri, registreeriti poole kvantifitseerimise alampiirina. 3 SCR-i määratletakse kui osalejate protsenti, kelle antikehade tiitrite vahe 35. ja 0-päeva vahel on vähemalt 4-kordne. SCR-i 95% usaldusvahemik arvutati Clopperi-Pearsoni täpse meetodi abil. Uuring 2 (2019nCoV-302) Uuring 2 oli III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring Ühendkuningriigis 18...84-aastaste osalejatega. Kaasamisel jaotati osalejad vanuse järgi (18...64-aastased; 65...84-aastased), et saada Nuvaxovidi või platseebot. Uuringust jäeti välja osalejad, kes olid immuunpuudulikkuse tõttu oluliselt nõrgestatud; kellel oli diagnoositud vähk või kes said vähiravi; kellel oli autoimmuunhaigus/seisund; kes said kroonilist immunosupressioonravi või said 90 päeva jooksul immunoglobuliini või verepreparaate; kellel esines verejooksuhäireid või pidevat antikoagulantide kasutamist; allergiliste reaktsioonide ja/või anafülaksia esinemine anamneesis; kes

olid rasedad või kellel oli anamneesis laboratoorselt kinnitatud diagnoositud COVID-19. Uuringusse kaasati osalejad kliiniliselt stabiilse haigusega, mida määratleti kui haigust, mis ei vajanud märkimisväärset ravi muutmist või haiguse halvenemise tõttu haiglasse sattumist 4 nädala jooksul enne uuringusse kaasamist. Uuringusse kaasati osalejaid, kellel on teadaolevalt stabiilne HIV, C-hepatiidi viiruse (HCV) või B-hepatiidi viiruse (HBV) infektsioon. Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris. Osalejaid jälgiti kuni 12 kuud pärast esmast vaktsineerimiskuuri, et hinnata ohutust ja efektiivsust COVID-19 suhtes.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 13 971 osalejat, kes said kas Nuvaxovidi (n=6979) või platseebot (n=6992), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus mediaaniga 21. päeval) (IQR 21...23), vahemik 16...45, ei olnud välistatavat protokollist kõrvalekaldumist ja neil ei olnud tõendeid SARS-CoV-2 infektsiooni kohta 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist (tabel 5).

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF analüüsikogumis osalejate jaoks, kes said Nuvaxovidi, oli vanuse mediaan 56,0 aastat (vahemik 18...84 aastat); 72% (n=5039) olid 18...64-aastased ja 28% (n=1940) olid 65...84-aastased; 49% olid naised; 95% olid valged; 3% olid asiaadid; < 1% olid mitmest rassist, < 1% olid mustanahalised või afroameeriklased ja < 1% olid hispaanlased või latiinod; ja 45%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund.

Vaktsiini Nuvaxovid efektiivsus COVID-19-sse haigestumise ennetamiseks alates 7 päeva möödumisest 2. annusest oli 87,2% (95% CI: 78,1; 92,5). PP-EFF-i analüüsikogumis ei teatatud 6979-l Nuvaxovidi rühmas osalejal ühestki raske COVID-19 juhtumist võrreldes 6 raske COVID-19 juhtumiga, millest teatati 6992 platseebot saanud osalejaga rühmas.

Tabel 5. Vaktsiini efektiivsusanalüüs PCR-ga kinnitatud COVID-19-le, mille algus on vähemalt 7 päeva pärast teist vaktsineerimist – (PP-EFF populatsioon): Uuring 2 (2019nCoV-302) Nuvaxovid (algne, Wuhani tüvi) Platseebo Osalejad COVI aastas Osalejad COVID- aastas Vaktsiini N D-19 1000 N 19 1000 efektiivsuse Alamrüh juhtum inimese juhtumid inimese % m id kohta1 n (%) kohta1 (95% Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja

Kõik 87,2% 6979 15 (0,2) 9,47 6992 116 (1,7) 73,88 osalejad (78,1; 92,5)2, 3 Esmase tulemusnäitaja analüüs alarühmade kaupa vanus 18...64 5039 13 (0,3) 18,86 5042 108 (2,1) 158,12 aastat: vanus 65...84 1940 2 (0,1)2 7,08 1950 8 (0,4)2 28,33 aastat: 1 Keskmine haigestumuskordaja 1000 inimese kohta aastas. 2 Põhineb log-lineaarsel esinemismudelil, kasutades modifitseeritud Poissoni regressiooni logaritmilise seosefunktsiooniga, kus fikseeritud mõjudeks on ravirühm ja kihid (vanuserühm ja kogumispiirkond), ja robustset veavarieeruvust [Zou 2004]. 3 Täitnud esmase efektiivsuse tulemusnäitaja kriteeriumi, mille tulemuslikkuse alumine usaldusvahemik (LBCI) on > 30%, efektiivsus on vaheanalüüsis kinnitust leidnud. 4 Põhineb Clopperi-Pearsoni mudelil (väheste sündmuste tõttu), 95% CI-d, mis on arvutatud Clopperi-Pearsoni täpse binoomi meetodi abil, mida on kohandatud kogu jälgimisaja suhtes.

Need tulemused kajastavad kaasamist ajavahemikul, mil Ühendkuningriigis levis B.1.1.7 (Alfa) variant. Alfa variandi tuvastamine põhines S-geeni märklaud PCR-i ebaõnnestumisel. Andmed olid saadaval 118 tulemusnäitaja juhtumi kohta 131-st (90%). 118 juhtumist 80 (68%) tuvastati alfavariandina, muud juhud liigitati mitte-alfavariandiks. Litsentseeritud hooajalise gripivaktsiini kooskasutamise alauuring Kokku kovaktsineeriti 429 osalejat inaktiveeritud hooajaliste gripivaktsiinidega; 217 alauuringus osalejat said Nuvaxovidi ja 212 said platseebot. Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. Uuringuplaani kohases immunogeensuse (per-protocol immunogenicity, PP-IMM) analüüsikogumis oli Nuvaxovidi saanud osalejate (n=190) vanuse mediaan 40 aastat (vahemik: 22...70 aastat); 94% (n=178) olid 18...64 aastat vanad ja 6% (n=12) olid 65...84 aastat vanad; 43% olid naised; 86% olid valged, 14% olid mitmest rassist või kuulusid etniliste vähemuste hulka; ja 27%-l oli vähemalt üks kaasuv haigusseisund. Samaaegne manustamine ei põhjustanud muutusi gripivaktsiini immuunvastuses, mida mõõdeti hemaglutinatsiooni inhibitsiooni (HAI) analüüsiga. Nuvaxovidile reageerivate antikehade vähenemist 30% võrra täheldati ogavalguvastase IgG analüüsil, kusjuures serokonversiooni määrad olid sarnased nagu osalejatel, kes ei saanud samaaegset gripivaktsiini, vt lõik 4.5 ja lõik 4.8.

Uuring 3 (2019nCoV-501) Uuring 3 oli IIa/b faasi mitmekeskuseline randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring 18...84-aastaste HIV-negatiivsete osalejatega ja HIV-iga nakatunud (people living with HIV, PLWH) 18...64-aastaste osalejatega, kes elavad Lõuna-Aafrikas. HIV-iga nakatunud isikud olid meditsiiniliselt stabiilsed (ilma oportunistlike infektsioonideta), nad said väga aktiivset ja stabiilset retroviirusvastast ravi ning nende HIV-1 viiruskoormus oli < 1000 koopiat/ml.

Kaasamine lõpetati 2020. aasta novembris.

Esmases efektiivsuse analüüsikogumis (PP-EFF) oli 2769 osalejat, kes said 7 päeva jooksul pärast teise annuse manustamist kas Nuvaxovidi (n=1413) või platseebot (n=1356), said kaks annust (1. annus 0-päeval; 2. annus 21. päeval); nende puhul ei esinenud välistatavat uuringuplaanist kõrvalekaldumist ega tõendeid SARS-CoV-2 infektsioonist.

Nuvaxovidi saanud osalejate ja platseebot saanud osalejate demograafilised ja lähteandmed olid tasakaalustatud. PP-EFF-i analüüsikogumis Nuvaxovidiga ravitud osalejatel oli vanuse mediaan 28 aastat (vahemik: 18...84 aastat); 39% olid naised; 94% olid mustanahalised/afroameeriklased; 5% olid valged; 3% olid mitmest rassist; 1% olid asiaadid ja < 1% olid mustanahalised ja 2% olid hispaanlased või latiinod ning 5,4% olid HIV-positiivsed.

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja täieliku analüüsi (PP-EFF analüüsikomplekt) käigus koguti kõigi täiskasvanud osalejate seas 168 sümptomaatilist kerget, mõõdukat või rasket COVID-19 juhtu, mis olid ravieelselt esmase tulemusnäitaja osas (SARS-CoV-2-ga võrreldes) seronegatiivsed, ehk siis 57 (4,0%) Nuvaxovidi juhtu versus 111 (8,2%) platseebo juhtu. Nuvaxovidi vaktsiini efektiivsus oli 50,7% (95% CI: 32,8; 63,9). Need tulemused kajastavad kaasamist ajal, mil Lõuna-Aafrikas levis variant B.1.351 (beeta).

Tõhustusannus

Immunogeensus 18-aastastel ja vanematel osalejatel Uuring 2019nCoV-101, 2. osa Nuvaxovidi tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust hinnati II faasi randomiseeritud platseebokontrolliga vaatlejale pimendatud kliinilises uuringus, milles seda manustati ühekordse tõhustusannusena (uuring 2019nCoV-101, 2. osa) tervetele 18…84-aastastele täiskasvanud osalejatele, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 254 osalejale (täielik analüüsikogum) manustati esmase vaktsineerimiskuurina kaks Nuvaxovidi annust (0,5 ml, 5 mikrogrammi 3-nädalase vahega). 104 osalejaga alamkogumile manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri 2. annuse saamist. Nuvaxovidi ühekordne

tõhustusannus kutsus esile 84,8-kordse neutraliseerivate antikehade suurenemise tasemelt GMT 68,3 enne tõhustusannust (189. päev) kuni GMT-ni 5834,3 pärast tõhustusannust (217. päev) ja maksimaalse GMT 855,2 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 6,8-kordse suurenemise. Uuring 2019nCoV-501 3. uuringus, mis oli IIa/b faasi randomiseeritud vaatlejale pimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati tõhustusannuse ohutust ja immunogeensust tervetel 18…84-aastastel HIV-negatiivsetel täiskasvanud osalejatel ja meditsiiniliselt stabiilsetel 18…64-aastastel HIV-infektsiooniga osalejatel, kes olid uuringueelselt SARS-CoV-2 suhtes seronegatiivsed. Kokku 1169 osalejale (uuringuplaanipõhise immunogeensuse analüüsikogum) manustati Nuvaxovidi tõhustusannus ligikaudu 6 kuud pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist (201. päev). Tõestati ligikaudu 52,2-kordne neutraliseerivate antikehade suurenemine tasemelt GMT 69 enne tõhustusannust (201. päev) kuni GMT-ni 3603 pärast tõhustusannust (236. päev) ja maksimaalse GMT 690 (14 päeva pärast 2. annust) ligikaudu 5,2-kordne suurenemine.

Tõhustusannustena manustatud COVID-19 vaktsiinide ohutust ja immunogeensust pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist teise müügiluba omava COVID-19 vaktsiiniga hinnati sõltumatus uuringus Ühendkuningriigis.

Sõltumatus mitmekeskuselises randomiseeritud kontrollrühmaga uurija algatatud II faasi uuringus (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) uuriti tõhustusannuse immunogeensust 30-aastastel ja vanematel täiskasvanutel, kellel ei olnud esinenud laboris kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooni. Nuvaxovidi manustati vähemalt 70 päeva pärast ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) esmast vaktsineerimiskuuri või vähemalt 84 päeva pärast BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) esmast vaktsineerimiskuuri. Neutraliseerivate antikehade tiitreid mõõdeti metsik-tüüpi analüüsiga 28 päeva pärast tõhustusannust. Rühmas, kellele määrati vaktsineerimine Nuvaxovidiga, manustati 115 osalejale ChAdOx1 nCov-19 esmane kaheannuseline kuur ja 114 osalejale BNT162b2 esmane kaheannuseline kuur enne Nuvaxovidi ühekordse tõhustusannuse (0,5 ml) manustamist. Nuvaxovidi (algne, Wuhani tüvi) kasutamine tõhustusannusena andis immuunvastuse olenemata esmaseks vaktsineerimiseks kasutatud vaktsiinist.

Tõhustusannus 12…17-aastastel noorukitel Nuvaxovidi tõhustusannuste efektiivsus 12…17-aastastel noorukitel tuleneb vaktsiini tõhustusannuste andmetest täiskasvanutel tehtud uuringutes 2019nCoV-101 ja 2019nCoV-501, sest Nuvaxovid kutsus pärast esmast vaktsineerimiskuuri noorukitel ja täiskasvanutel esile võrreldava immuunvastuse ja efektiivsuse ning täiskasvanutel näidati selle võimet tõhustada vaktsiini poolt esilekutsutud immuunvastust.

Eakad patsiendid Nuvaxovidi hinnati 18-aastastel ja vanematel isikutel. Nuvaxovidi efektiivsus oli eakatel (≥ 65-aastased) ja noorematel isikutel (18...64-aastastel) ühesugune.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Nuvaxovidiga läbi viidud COVID-19 vastase vaktsineerimise uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei kohaldata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, paikse talutavuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Genotoksilisus ja kartsinogeensus

In vitro genotoksilisuse uuringud viidi läbi adjuvandiga Matrix-M. Adjuvant osutus mitte- genotoksiliseks. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kartsinogeenne toime eeldatavasti puudub. Reproduktsioonitoksilisus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emastel rottidel, kellele manustati neli intramuskulaarset annust (kaks enne paaritumist, kaks tiinuse ajal) 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rS valku (ligikaudu 200-kordne üleannus võrreldes inimese 5 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud) koos 10 mikrogrammi Matrix-M adjuvandiga (ligikaudu 40-kordne üleannus võrreldes inimese 50 mikrogrammi annusega, kaaluga korrigeeritud). Vaktsiiniga seotud kahjulikke mõjusid fertiilsusele, tiinusele/laktatsioonile või embrüo/loote ja järglaste arengule kuni 21. sünnijärgse päevani ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

Adjuvant (Matrix-M)

Kolesterool Fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool) Kaaliumdivesinikfosfaat Kaaliumkloriid Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Naatriumkloriid Süstevesi.

Adjuvant: vt ka lõik 2.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

9 kuud temperatuuril 2 °C…8 °C, valguse eest kaitstult.

Süstel tuleb pärast manustamist ära visata, vt lõik 6.6.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida süstlid välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel

0,5 ml dispersiooni süstlis (I tüüpi klaasist), millel on kolbkork ja otsakork, ilma nõelata või pakendis sisalduva eraldi nõelaga.

Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust.

Pakendi suurus: 10 süstlit 1 süstel 1 süstel koos eraldi nõelaga

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemisjuhised ja manustamine

Seda vaktsiini peab käitlema tervishoiutöötaja, rakendades aseptika nõudeid, et tagada iga annuse steriilsus.

Ettevalmistus kasutamiseks

• Vaktsiin on kasutamiseks valmis.

• Süstlit tuleb hoida temperatuuril 2 °C…8 °C ja väliskarbis valguse eest kaitstult.

• Vahetult enne kasutamist võtke süstel külmkapis olevast karbist välja.

• Üks süstel on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Süstli kontrollimine

• Mitte loksutada süstlit.

• Iga süstel sisaldab värvitut kuni kollast, selget kuni kergelt opalestseeruvat ja ilma nähtavate osakesteta dispersiooni.

• Enne manustamist kontrollige visuaalselt süstli sisu nähtavate osakeste ja/või värvimuutuste suhtes. Ärge manustage vaktsiini kummagi nähtuse ilmnemise korral.

• Mitte kasutada süstlit, kui otsakork on eemaldatud või puudub.

• Mitte kasutada süstlit, kui see lekib või kui selles on nähtavaid pragusid.

Süstliga manustamine

• Süstel ilma nõelata Süstlite karbis ei ole nõelu kaasas. o Kasutage intramuskulaarseks süstimiseks sobiva suurusega steriilset nõela (21 G või o peenemad nõelad).
• Süstel eraldi nõelaga Kasutage pakendis kaasas olevat nõela. o
• Hoides süstli otsakorki ülespidi, eemaldage otsakork, keerates seda vastupäeva, kuni otsakork vabaneb. Eemaldage otsakork aeglase kindla liigutusega. Vältige otsakorgi keeramisel selle tõmbamist.

• Kinnitage nõel, keerates seda päripäeva, kuni nõel on kindlalt süstlale kinnitunud.

• Eemaldage nõelalt kork, kui olete valmis manustama.

• Manustage kogu annus intramuskulaarselt, eelistatavalt õlavarre deltalihasesse.

Kasutuselt kõrvaldamine

• Pärast manustamist visake süstel ära.

Hävitamine

• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/014 10 süstlit (1 annus süstlis) EU/1/21/1618/015 1 süstel (1 annus süstlis) EU/1/21/1618/016 1 süstel +1 nõel (1 annus süstlis)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. detsember 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. juuli 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Serum Institute of India Pvt. Ltd. S. No. 105-110, Manjari BK Tal -Haveli, Pune-412307 Maharashtra India

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novavax CZ a.s. Líbalova 2348/1 Chodov 149 00 Praha 4 Tšehhi

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine.

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKENDI SILT – 2 VIAALI; 10 VIAALI / 10 annust

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 mitmeannuselist viaali 2 mitmeannuselist viaali Üks viaal sisaldab 10 annust, iga annus 0,5 ml 5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esimest läbitorkamist hoida temperatuuril 2 ºC...8 ºC ja kasutada 12 tunni jooksul või hoida toatemperatuuril (maksimaalselt 25 ºC) ja kasutada 6 tunni jooksul. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/001 EU/1/21/1618/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT – MITMEANNUSELINE VIAAL (10 ANNUST)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nuvaxovid süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 annust, iga annus 0,5 ml 5 ml

6. MUU

Kuupäev: Kellaaeg:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKENDI SILT - 2 VIAALI; 10 VIAALI / 5 annust

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 mitmeannuselist viaali 2 mitmeannuselist viaali Üks viaal sisaldab 5 annust, iga annus 0,5 ml 2,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esimest läbitorkamist hoida temperatuuril 2 ºC...8 ºC ja kasutada 12 tunni jooksul või hoida toatemperatuuril (maksimaalselt 25 ºC) ja kasutada 6 tunni jooksul. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/002 EU/1/21/1618/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT - MITMEANNUSELINE VIAAL (5 ANNUST)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nuvaxovid süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5 annust, iga annus 0,5 ml 2,5 ml

6. MUU

Kuupäev: Kellaaeg:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKENDI SILT– 2 VIAALI; 10 VIAALI / 5 annust

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid XBB.1.5 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron XBB.1.5) rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 mitmeannuselist viaali 2 mitmeannuselist viaali Üks viaal sisaldab 5 annust, iga annus 0,5 ml 2,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast esimest läbitorkamist hoida temperatuuril 2 ºC...8 ºC ja kasutada 12 tunni jooksul või hoida toatemperatuuril (maksimaalselt 25 ºC) ja kasutada 6 tunni jooksul. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/006 EU/1/21/1618/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT - MITMEANNUSELINE VIAAL (5 ANNUST)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Nuvaxovid XBB.1.5 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

5 annust, iga annus 0,5 ml 2,5 ml

6. MUU

Kuupäev: Kellaaeg:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARBI ETIKETT – 1 VIAAL; 10 VIAALI / 1 annus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid XBB.1.5 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron XBB.1.5) rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 üheannuselist viaali Üks üheannuseline viaal Üks viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust 0,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/005 EU/1/21/1618/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT – ÜHEANNUSELINE VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nuvaxovid XBB.1.5 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks 0,5 ml annus 0,5 ml

6. MUU

Avage siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARBI ETIKETT – 1 VIAAL; 10 VIAALI / 1 annus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron JN.1) rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 üheannuselist viaali Üks üheannuseline viaal Üks viaal sisaldab ühte 0,5 ml annust 0,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast ühe annuse väljavõtmist ja manustamist visake viaal ja ülejäänud maht ära. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/007 EU/1/21/1618/009

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT – ÜHEANNUSELINE VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks 0,5 ml annus 0,5 ml

6. MUU

Avage siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARBI ETIKETT – 1 SÜSTEL; 10 SÜSTLIT / 1 annus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon süstlis COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron JN.1) rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 süstlit 1 süstel 1 süstel nõelaga Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust 0,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast manustamist visake süstel ära. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/011 EU/1/21/1618/012 EU/1/21/1618/013

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nuvaxovid JN.1 süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks 0,5 ml annus 0,5 ml

6. MUU

Avage siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARBI ETIKETT – 1 SÜSTEL; 10 SÜSTLIT / 1 annus

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nuvaxovid XFG süstedispersioon süstlis COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus sisaldab 5 mikrogrammi SARS-CoV-2 (omikron XFG) rekombinantset ogavalku adjuvandiga Matrix-M

3. ABIAINED

Adjuvant Matrix-M: Quillaja saponaria Molina ekstrakti A-fraktsioon ja C-fraktsioon

Abiained: dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat, naatriumkloriid, polüsorbaat 80, kolesterool, fosfatidüülkoliin (sh all-rac-α-tokoferool), kaaliumdivesinikfosfaat, kaaliumkloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstedispersioon 10 süstlit 1 süstel 1 süstel nõelaga Üks süstel sisaldab ühte 0,5 ml annust 0,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intramuskulaarne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Lisateabe saamiseks skannige või külastage https://nuvaxovid.info.sanofi

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast manustamist visake süstel ära. Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1618/014 EU/1/21/1618/015 EU/1/21/1618/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Nuvaxovid XFG süstedispersioon COVID-19 vaktsiin (rekombinantne, adjuvandiga)

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks 0,5 ml annus 0,5 ml

6. MUU

Avage siit