RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg kõvakapslid Nimvastid 3 mg kõvakapslid Nimvastid 4,5 mg kõvakapslid Nimvastid 6 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nimvastid 1,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5mg rivastigmiinile.

Nimvastid 3 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3mg rivastigmiinile. Nimvastid 4,5 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5mg rivastigmiinile.

Nimvastid 6 mg kõvakapslid Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Nimvastid 1,5 mg kõvakapslid Valget kuni peaaegu valget värvi pulber kollase kaane ja kollase kehaga kapslis. Nimvastid 3 mg kõvakapslid Valget kuni peaaegu valget värvi pulber oranži kaane ja oranži kehaga kapslis.

Nimvastid 4,5 mg kõvakapslid Valget kuni peaaegu valget värvi pulber pruunikaspunase kaane ja pruunikaspunase kehaga kapslis.

Nimvastid 6 mg kõvakapslid Valget kuni peaaegu valget värvi pulber pruunikaspunase kaane ja oranži kehaga kapslis.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist.

Annustamine Rivastigmiini manustatakse kaks korda ööpäevas, hommiku–ja õhtusöögi ajal. Kapslid neelatakse alla tervetena. Algannus 1,5mg kaks korda ööpäevas.

Raviannuse määramine Algannuseks on 1,5mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3mg–ni kaks korda ööpäevas. Annuste edasine suurendamine 4,5mg ja seejärel 6mg–ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvaluvõi isutus), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või lõpetada ravi. Säilitusannus Efektiivne annus on 3…6mg kaks korda ööpäevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6mg kakskorda ööpäevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt. See on vajalik eelkõige patsientidel, kelle ravimiannus on väiksem kui 3mg kaks korda ööpäevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui enam ei täheldata ravist saadavat kasu.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1). Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine Kui ravi on katkenud rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Neeru–ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru-või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru-või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, siiski on selles patsiendirühmas lubatud Nimvastid’i kapsleid kasutada, eeldusel et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub Nimvastid’i asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel: Teadaolev ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele

kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5mg kaks korda ööpäevas, et vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulad, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3). Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergiline dermatiit (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Raviannuse määramine: kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on rivastigmiin’i kasutamine lõpetatud (vt lõik 4.8). Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8). Need nähudilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist. Elektrokardiogrammis ilmnev QT-intervalli pikenemine võib esineda teatud koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, kasutavatel patsientidel. Rivastigmiin võibpõhjustada bradükardiat, mis võib omakorda suurendada torsade de pointesriski, seda peamiselt patsientidel, kellel on QTc pikenemine varem esinenud või perekondlikus anamneesis või kes kuuluvadtorsade de pointesriskirühma, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljutise südamelihase infarktiga patsiendid, bradüarütmiatega patsiendid, patsiendid, kellel on eelsoodumus hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeks või kes samaaegselt kasutavad ravimit, mis teadaolevalt soodustab QT-intervalli pikenemist ja/või torsade de pointesteket (vt lõigud4.5 ja 4.8). Nende patsientide korral on soovitatav suurem ettevaatus, samuti võib vajalik olla kliiniline jälgimine (EKG).

Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8). Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda mao–või kaksteistsõrmiksoolehaavandiga või vastavasoodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia, düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiin-ravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida. Patsientide erirühmad Kliiniliselt olulise neeru-või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta tuleb hoolikalt järgida. Raske maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib Nimvastid’i mainitud patsientide populatsioonis kasutada, kuid vajalik on nende hoolikas jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Vajaduse korral tuleb arvestada võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamisega.

Farmakodünaamilistest toimetest ja võimalikest aditiivsetest toimetestlähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega. Rivastigmiin võib mõjutada antikolinergiliste ravimpreparaatide (nt oksübutüniin, tolterodiin) aktiivsust. Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolool) ja rivastigmiini kombineerimisel on teatatud aditiivse toimena bradükardia tekkest (mis võib põhjustada minestust). Kõige suuremat riski eeldatakse kardiovaskulaarset süsteemi mõjutavate beetablokaatorite korral, kuid teateid on tulnud ka teisi beetablokaatoreid kasutanud patsientidelt. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui kombineeritakse rivastigmiini beetablokaatorite ja ka teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt IIIklassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, sõrmkübaraglükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on torsade de pointes’i esinemise riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui rivastigmiini kasutatakse kombinatsioonis QT-pikenemist või torsade de pointes’i esile kutsuvate ravimitega, nagu mõned antipsühhootikumid, s.o. mõned fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difemaniil, intravenoosselt kasutatav erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi. Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivastigmiin ja/või selle metaboliidid läbisid tiinetel loomadel platsentat. Ei ole teada, kas see toimub ka inimestel. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri–ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist.Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Imetamine Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

Fertiilsus Kõrvaltoimeid rottide viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena on rivastigmiinil kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiin–ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel.

Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul Tabelis1 ja tabelis2 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmin’iga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt. Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired Sage Luupainajad Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Aeg–ajalt Unetus Aeg–ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg–ajalt Minestus Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve süvenemine) Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (näiteks bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Seedetrakti haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks Väga harv Pankreatiit Teadmata Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad tugeva Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Harv Nahalööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Halb enesetunne Aeg–ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiin’i kapslitega. Tabel 2

Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Vedelikukaotus Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Rahutus Sage Ärevus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Värin Sage Pearinglus Sage Unisus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (ägenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Alakõhuvalu ja düspepsia Sage Liigne süljevoolus Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Kõndimishäired Sage Parkinsoni kõnnak Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises rivastigmiini kliinilises uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Rivastigmiinn (%) Platseebo n (%) Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel parkinsonismi sümptomite ägenemisele Kõik uuritud patsiendid 362 (100) 179 (100) Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga 99 (27,3) 28 (15,6) Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (ägenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Liigne süljevoolus 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Häiritud liigutused 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõndimishäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäire 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeleti jäikus 3 (0,8) 0 Kangestus 1 (0,3) 0 Motoorne düsfunktsioon 1 (0,3) 0 Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tundi pärast üleannustamist. Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus.

Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Lisaks on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Seisundi käsitlemine Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni jooksul rivastigmiini kasutada. Rasketiiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi. Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül–ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6mg kaks korda ööpäevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale. Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale –Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindaminesooritusvõime järgi), CIBIC–Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne).

Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10…24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsioonigapatsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4. Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26– nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS–Cog vähemalt 4–punktilise paranemisena, CIBIC–Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post–hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni definitsiooni järgi oli vajalik 4–punktiline või suurem paranemine ADAS–Cog osas ning mitte– halvenemine CIBIC–Plus ja PDS osas. 6…12mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle definitsiooni järgi 9,3mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik. Tabel 4

Vastusreaktsiooni Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo näitaja 6…12mg 6…12mg ADAS–Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC–Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19

PDS: paranemine 26*** 17 30*** 18 vähemalt 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS–Cog osas, mille juures CIBIC– Plus ja PDS ei halvenenud *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 Parkinson’i tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24- nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor oli 10…24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinson’i tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Keskmine algtase ± SH 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a Keskmine muutus 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1.4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus 2,881 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 0,0072

ITT -LOCF populatsioon (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Keskmine algtase ± SH 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a Keskmine muutus 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1.4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus <0,0011 <0,0012 p-väärtus vs platseebo 1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. 2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren’i testi. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim. Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Keskmine algtase ± SH 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus 4,271 2,091 p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0151

ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Keskmine algtase ± SH 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus 4,731 2,141 p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0101 1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiin’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus pärast 3mg annust on ligikaudu 36%±13%. Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine (tmax) 90 minutit, väheneb Cmax ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8…2,7 l/kg. Biotransformatsioon Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitropärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%).

In vitrouuringute andmetel ei ole farmakokineetiline interaktsioon oodatav ravimitega, mida metaboliseeritakse järgmiste tsütokroomi isoensüümidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Loomkatsete andmetel on peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130l/h ja vähenes pärast 2,7mg intravenoosset annust 70l/h–ni. Eritumine Muutumatul kujul eiole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. 14C–rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24tunni jooksul praktiliselt

täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimeri tõvega patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kasutades rivastigmiini suukaudseid kapsleid annuses kuni 12mg/ööpäevas suurendab nikotiini kasutamine Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini oraalset kliirensit 23% võrra (n=75suitsetajat ja 549mittesuitsetajat).

Eripopulatsioonid

Eakad Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud uuringud Alzheimer patsientidega vanuses 50...92aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ja rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel. Neerukahjustus Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini C ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes kasutatud loomaliikide tundlikkus kolinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks teha ohutuspiire inimesele. Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne. Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet. Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12mg ööpäevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6–kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele.Isastel ja emastel rottidel suukaudselt manustatud ravimiga läbiviidud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalne tselluloos Hüpromelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli kest Nimvastid 1,5 mg kõvakapslid Titaandioksiid(E171) Kollane raudoksiid(E172) Želatiin

Nimvastid 3 mg kõvakapslid Titaandioksiid(E171) Kollane raudoksiid(E172) Punane raudoksiid (E172) Želatiin

Nimvastid 4,5 mg kõvakapslid Titaandioksiid(E171) Kollane raudoksiid(E172) Punane raudoksiid (E172) Želatiin

Nimvastid 6 mg kõvakapslid Titaandioksiid(E171) Kollane raudoksiid(E172) Punane raudoksiid (E172) Želatiin

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (PVC/PVDC/Al-foolium): 14 (ainult 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 või 112 kõvakapslit karbis. HDPE purk: 200 või250 kõvakapslit karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Nimvastid 1,5 mg kõvakapslid 14 kõvakapslit: EU/1/09/525/001 28 kõvakapslit: EU/1/09/525/002 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/003 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/004 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/005 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/006 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/047 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/007 Nimvastid 3mg kõvakapslid 28 kõvakapslit: EU/1/09/525/008 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/009 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/010 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/011 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/012 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/048 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/013

Nimvastid 4,5mg kõvakapslid 28 kõvakapslit: EU/1/09/525/014 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/015 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/016 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/017 112kõvakapslit: EU/1/09/525/018 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/049 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/019 Nimvastid 6mg kõvakapslid 28 kõvakapslit: EU/1/09/525/020 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/021 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/022 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/023 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/024 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/050 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11. mai 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. jaanuar 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg suus dispergeeruvad tabletid Nimvastid 3mg suus dispergeeruvad tabletid Nimvastid 4,5mg suus dispergeeruvad tabletid Nimvastid 6mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nimvastid1,5mg suus dispergeeruvad tabletid Üks suus dispergeeruvtablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5mg rivastigmiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 5,25 µg sorbitooli (E420). Nimvastid 3mg suus dispergeeruvad tabletid Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3mg rivastigmiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 10,5 µg sorbitooli (E420).

Nimvastid4,5mg suus dispergeeruvad tabletid Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5mg rivastigmiinile.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 15,75 µg sorbitooli (E420).

Nimvastid6mg suus dispergeeruvad tabletid Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6mg rivastigmiinile. Teadaolevat toimet omavad abiained Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 21 µg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett

Tabletid on ümmargused ja valged.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi. Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist. Annustamine Rivastigmiini manustatakse kaks korda ööpäevas, hommiku–ja õhtusöögi ajal.

Nimvastid suus dispergeeruv tablett tuleb asetada suhu, kus see kiiresti süljes laguneb, mistõttu seda on kerge neelata. Tervet suus dispergeeruvat tabletti on suust raske eemaldada. Kuna suus dispergeeruv tablett on rabe, tuleb see sisse võtta kohe pärast blisterpakendiavamist. Samuti võib seda vahetult enne manustamist lahustada ka klaasitäies vees.

Rivastigmiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne rivastigmiini kapsliga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Seda manustatakse samasugustes annustes ja sama sagedusega nagu rivastigmiini kapsleid. Rivastigmiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada rivastigmiini kapslite alternatiivina.

Algannus 1,5mg kaks korda ööpäevas. Raviannuse määramine Algannuseks on 1,5mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3mg–ni kaks korda ööpäevas. Annuste edasine suurendamine 4,5mg ja seejärel 6mg–ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või lõpetada ravi.

Säilitusannus Efektiivne annus on 3…6mg kaks korda ööpäevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6mg kaks korda ööpäevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt. See on vajalik eelkõige patsientidel, kelle ravimiannus on väiksem kui 3mg kaks korda ööpäevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui enam ei täheldata ravist saadavat kasu. Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine Kui ravi on katkenud rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5mg kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Neeru–ja maksapuudulikkus Kerge või mõõduka neeru-või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest

tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru-või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid. Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud, siiski on selles patsiendirühmas lubatud Nimvastid’i suus dispergeeruvaid tablette kasutada, eeldusel et patsiente jälgitakse hoolikalt (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub Nimvastid’i asjakohane kasutus lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel: Teadaolev ülitundlikkus toimeaine rivastigmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suurenevad. Kui ravi katkeb rohkem kui kolmeks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5mg kaks korda ööpäevas, et vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse, paapulad, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48tunni jooksul pärast plaastri eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3). Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega. On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel esinenud allergiline dermatiit (dissemineeritud) olenemata manustamisviisist (suukaudne, transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Raviannuse määramine: kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on rivastigmiin’i kasutamine lõpetatud (vt lõik 4.8). Seedetrakti häired, naguiiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi

kehakaalu. Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8). Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Elektrokardiogrammis ilmnev QT-intervalli pikenemine võib esineda teatud koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, kasutavatel patsientidel. Rivastigmiin võib põhjustada bradükardiat, mis võib omakorda suurendada torsade de pointesriski, seda peamiselt patsientidel, kellel on QTc pikenemine varem esinenud või perekondlikus anamneesis või kes kuuluvadtorsade de pointesriskirühma, näiteks kompenseerimata südamepuudulikkusega patsiendid, hiljutise südamelihase infarktiga patsiendid, bradüarütmiatega patsiendid, patsiendid, kellel on eelsoodumus hüpokaleemia või hüpomagneseemia tekkeks või kes samaaegselt kasutavad ravimit, mis teadaolevalt soodustab QT-intervalli pikenemist ja/või torsade de pointesteket (vt lõigud4.5 ja 4.8). Nende patsientide korral on soovitatav suurem ettevaatus, samuti võib vajalik olla kliiniline jälgimine (EKG). Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda mao–või kaksteistsõrmiksoolehaavandiga või vastava soodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusegapatsientidele, kes on põdenud astmat või kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis ei soovitata. Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia, düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiin-ravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida.

Patsientide erirühmad Kliiniliselt olulise neeru-või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Annustamissoovitusi individuaalse talutava annuse tiitrimise kohta tuleb hoolikalt järgida. Raske maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib Nimvastid’i mainitud patsientide populatsioonis kasutada, kuid vajalik on nende hoolikas jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada. Nimvastid sisaldab sorbitooli (E420). Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide

toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Vajaduse korral tuleb arvestada võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamisega.. Farmakodünaamilistest toimetest ja võimalikest aditiivsetest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetiliste ainetega. Rivastigmiin võib mõjutada antikolinergiliste ravimpreparaatide (nt oksübutüniin, tolterodiin) aktiivsust.

Erinevate beetablokaatorite (sealhulgas atenolool) ja rivastigmiini kombineerimisel on teatatud aditiivse toimena bradükardia tekkest (mis võib põhjustada minestust). Kõige suuremat riski eeldatakse kardiovaskulaarset süsteemi mõjutavate beetablokaatorite korral, kuid teateid on tulnud ka teisi beetablokaatoreid kasutanud patsientidelt. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui kombineeritakse rivastigmiini beetablokaatorite ja ka teiste bradükardiat põhjustavate ravimitega (nt IIIklassi antiarütmikumid, kaltsiumikanali blokaatorid, sõrmkübaraglükosiidid, pilokarpiin).

Kuna bradükardia on torsade de pointes’i esinemise riskifaktor, tuleb olla ettevaatlik ning vajalikuks võib osutuda kliiniline jälgimine (EKG), kui rivastigmiini kasutatakse kombinatsioonis QT-pikenemist või torsade de pointes’i esile kutsuvate ravimitega, nagu mõned antipsühhootikumid, s.o. mõned fenotiasiinid (kloorpromasiin, levomepromasiin), bensamiidid (sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, veralipriid), pimosiid, haloperidool, droperidool, tsisapriid, tsitalopraam, difemaniil, intravenoosselt kasutatav erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, metadoon, pentamidiin ja moksifloksatsiin. Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemi.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi poolt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivastigmiin ja/või selle metaboliidid läbisid tiinetel loomadel platsentat. Ei ole teada, kas see toimub ka inimestel. Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Peri–ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist.Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

Fertiilsus Kõrvaltoimeid rottide viljakusele ega reproduktsioonivõimele ei täheldatud (vt lõik5.3). Rivastigmiini toime inimese viljakusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinategatöötamise võime vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena on rivastigmiinil kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama rivastigmiin–ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel. Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul Tabelis1 ja tabelis2 toodud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmin’iga ravitud Alzheimeri dementsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga harv Kuseteede infektsioonid Ainevahetus-ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Sage Vähenenud söögiisu Teadmata Dehüdratsioon Psühhiaatrilised häired Sage Luupainajad Sage Agitatsioon Sage Segasus Sage Ärevus Aeg–ajalt Unetus Aeg–ajalt Depressioon Väga harv Hallutsinatsioonid Teadmata Agressioon, rahutus Närvisüsteemi häired Väga sage Pearinglus Sage Peavalu Sage Somnolentsus Sage Treemor Aeg–ajalt Minestus Harv Krambid Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve süvenemine) Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom) Südame häired Harv Stenokardia Väga harv Südame rütmihäired (näiteks bradükardia, Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Väga sage Kõhulahtisus Sage Kõhuvalu ja düspepsia Harv Seedetrakti haavandid Väga harv Seedetrakti verejooks Väga harv Pankreatiit Teadmata Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad tugeva Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Harv Nahalööve Teadmata Kihelus, allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage Väsimus ja asteenia Sage Halb enesetunne Aeg–ajalt Kukkumine Uuringud Sage Kehakaalu langus Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiin’i kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus-ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Sage Vedelikukaotus Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Sage Rahutus Sage Ärevus Sage Nägemishallutsinatsioonid Sage Depressioon Teadmata Agressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Värin Sage Pearinglus Sage Unisus Sage Peavalu Sage Parkinsoni tõbi (ägenemine) Sage Bradükineesia Sage Düskineesia Sage Hüpokineesia Sage Hammasrattafenomen Aeg-ajalt Düstoonia Teadmata Pleurototoonus (Pisa sündroom)

Südame häired Sage Bradükardia Aeg-ajalt Kodade virvendus Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Hüpotensioon Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus Väga sage Oksendamine Sage Kõhulahtisus Sage Alakõhuvalu ja düspepsia Sage Liigne süljevoolus Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Hüperhidroos Teadmata Allergiline dermatiit (dissemineeritud) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Kukkumine Sage Väsimus ja asteenia Sage Kõndimishäired Sage Parkinsoni kõnnak Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises rivastigmiini kliinilises uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Rivastigmiinn (%) Platseebo n (%) Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel parkinsonismi sümptomite ägenemisele Kõik uuritud patsiendid 362 (100) 99 (27,3) 179 (100) 28 (15,6) Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga Treemor 37 (10,2) 7 (3,9) Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1) Parkinsoni tõbi (ägenemine) 12 (3,3) 2 (1,1) Liigne süljevoolus 5 (1,4) 0 Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6) Hüpokineesia 1 (0,3) 0 Häiritud liigutused 1 (0,3) 0 Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7) Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6) Kõndimishäired 5 (1,4) 0 Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0 Tasakaaluhäire 3 (0,8) 2 (1,1) Lihas-skeleti jäikus 3 (0,8) 0 Kangestus 1 (0,3) 0 Motoorne düsfunktsioon 1 (0,3) 0

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga 24 tundi pärast üleannustamist.

Teatatud on kolinergilisest toksilisusest, mille korral esinesid mõõduka mürgistusega kaasnevad muskariiniga seotud sümptomid, nagu mioos, õhetus, seedehäired, sealhulgas kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, bradükardia, bronhospasm ja suurenenud bronhiaalsekretsioon, hüperhidroos, tahtele allumatu urineerimine ja/või roojamine, pisaravool, hüpotensioon ja liigne süljevoolus. Raskematel juhtudel võivad areneda nikotiiniretseptoritega seotud toimed, nagu lihasnõrkus, fastsikulatsioonid, krambid ja hingamisseiskus võimaliku surmlõppega.

Lisaks on turuletulekujärgselt esinenud pearinglust, treemorit, peavalu, unisust, segasusseisundit, hüpertensiooni, hallutsinatsioone ja halba enesetunnet.

Seisundi käsitlemine Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni jooksul rivastigmiini kasutada. Rasketiiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada veeni 0,03mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist. Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül–ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab märklaudensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt. Tervetel noortel meestel vähendab 3mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimeri tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6mg kaks korda ööpäevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga saadud näitajale. Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist

hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale –Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC–Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne). Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10…24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4. Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26– nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS–Cog vähemalt 4–punktilise paranemisena, CIBIC–Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise paranemisena. Lisaks on samas tabelis toodud post–hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni definitsiooni järgi oli vajalik 4–punktiline või suurem paranemine ADAS–Cog osas ning mitte– halvenemine CIBIC–Plus ja PDS osas. 6…12mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle definitsiooni järgi 9,3mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4

Vastusreaktsiooni Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo näitaja 6…12mg 6…12mg ADAS–Cog: paranemine 21*** 12 25*** 12 vähemalt 4 punkti CIBIC–Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19 PDS: paranemine 26*** 17 30*** 18 vähemalt 10% Vähemalt 4-punktiline 10* 6 12** 6 paranemine ADAS–Cog osas, mille juures CIBIC– Plus ja PDS ei halvenenud *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 Parkinson’i tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24- nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor oli 10…24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimers Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabel 5

Parkinson’i tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Keskmine algtase ± SH 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a Keskmine muutus 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1.4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus 2,881 n/a p-väärtus vs platseebo <0,0011 0,0072

ITT -LOCF populatsioon (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Keskmine algtase ± SH 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a Keskmine muutus 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1.4 4,3 ± 1,5 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus <0,0011 <0,0012 p-väärtus vs platseebo 1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. 2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren’i testi. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim. Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinsoni tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Keskmine algtase ± SH 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Keskmine muutus 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9 24 nädalal ± SH

Kohandatud ravierinevus 4,271 2,091 p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0151

ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Keskmine algtase ± SH 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Keskmine muutus 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5 24 nädalal ± SH Kohandatud ravierinevus 4,731 2,141 p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0101

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab paranemisele. ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiin’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasnev dementsus (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rivastigmiini suus dispergeeruv tablett on bioekvivalentne rivastigmiini kapsliga ning omab samasugust imendumise kiirust ja ulatust. Rivastigmiini suus dispergeeruvaid tablette võib kasutada rivastigmiini kapslite alternatiivina.

Imendumine Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus pärast 3mg annust on ligikaudu 36%±13%. Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine (tmax) 90 minutit, väheneb Cmax ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 30%. Jaotumine Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8…2,7 l/kg.

Biotransformatsioon Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitropärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%).

In vitrouuringute andmetel ei ole farmakokineetiline interaktsioon oodatav ravimitega, mida metaboliseeritakse järgmiste tsütokroomi isoensüümidega: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 või CYP2B6. Loomkatsete andmetel on peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130l/h ja vähenes pärast 2,7mg intravenoosset annust 70l/h–ni. Eritumine Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. 14C–rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24tunni jooksul praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimeri tõvega patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et kasutades rivastigmiini suukaudseid kapsleid annuses kuni 12mg/ööpäevas suurendab nikotiini kasutamine Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiini oraalset kliirensit 23% võrra (n=75suitsetajat ja 549mittesuitsetajat). Eripopulatsioonid

Eakad Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud uuringud Alzheimer patsientidega vanuses 50...92aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini C ligikaudu 60% suurem ja rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kuitervetel.

Neerukahjustus Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini C ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini C ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes kasutatud loomaliikide tundlikkus kolinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks teha ohutuspiire inimesele. Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104korda kliiniliselt kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.Peamisel metaboliidil NAP226-90 ei täheldatud samuti genotoksilist toimet. Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12mg ööpäevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6–kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele.Isastel ja emastel rottidel suukaudselt manustatud ravimiga läbiviidud uuringutes ei täheldatud vanemate ega järglaste põlvkonnas rivastigmiini kõrvaltoimeid viljakusele ega reproduktsioonivõimele.

Küülikute uuringus tuvastati, et rivastigmiin võib tekitada kerget silma/limaskesta ärritust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Mikrokristalne tselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Rohemündi maitseaine (piparmündiõli, maisi maltodekstriin) Piparmündi maitseaine (maltodekstriin, kummiaraabik, sorbitool (E420), põldmündiõli, L-mentool) Krospovidoon Kaltsiumsilikaat Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14 x 1 (ainult 1,5 mg), 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 või 112 x 1 tabletti pakendatud PET/Al eemaldatava fooliumiga OPA/Al/PVC perforeeritud üksikannuselisse blisterpakendisse karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Nimvastid 1,5mg suus dispergeeruvad tabletid 14 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/026 28 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/027 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/028 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/029 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/030 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/031 Nimvastid 3mg suus dispergeeruvad tabletid 28 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/032 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/033 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/034 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/035 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/036

Nimvastid 4,5mg suus dispergeeruvad tabletid 28 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/037 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/038 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/039 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/040 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/041

Nimvastid 6mg suus dispergeeruvad tabletid 28 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/042 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/043 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/044 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/045 112 x 1suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/046

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise aeg: 11. mai 2009 Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 16. jaanuar 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKSVABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE -JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP BLISTRITELE JA TABLETIPURGILE JA ETIKETT PURGILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg kõvakapslid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

Blister: 14 kõvakapslit 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 112 kõvakapslit Tabletipurk: 200 kõvakapslit 250 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata tervelt ilma purustamata või avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 kõvakapslit:EU/1/09/525/001 28 kõvakapslit: EU/1/09/525/002 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/003 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/004 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/005 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/006 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/047 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 1,5mg(ainult kartongkarbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

(ainult kartongkarbil)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

(ainult kartongkarbil)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg kõvakapslid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARPBLISTRITELE JA TABLETIPURGILE JA ETIKETT PURGILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid3mg kõvakapslid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

Blister: 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 112 kõvakapslit Tabletipurk: 200 kõvakapslit 250 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata tervelt ilma purustamata või avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto,Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 kõvakapslit:EU/1/09/525/008 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/009 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/010 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/011 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/012 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/048 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/013

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 3mg (ainult kartongkarbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

(ainult kartongkarbil)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

(ainult kartongkarbil)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid3mg kõvakapslid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP BLISTRITELE JATABLETIPURGILE JA ETIKETT PURGILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid4,5mg kõvakapslid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

Blister: 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 112 kõvakapslit Tabletipurk: 200 kõvakapslit 250 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata tervelt ilma purustamata või avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto,Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 kõvakapslit: EU/1/09/525/014 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/015 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/016 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/017 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/018 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/049 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/019

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 4,5mg (ainult kartongkarbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

(ainult kartongkarbil)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

(ainult kartongkarbil)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid4,5mg kõvakapslid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARPBLISTRITELE JA TABLETIPURGILE JA ETIKETT PURGILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid6mg kõvakapslid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

Blister: 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 112 kõvakapslit Tabletipurk: 200 kõvakapslit 250 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Neelata tervelt ilma purustamata või avamata.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto,Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 kõvakapslit:EU/1/09/525/020 30 kõvakapslit: EU/1/09/525/021 56 kõvakapslit: EU/1/09/525/022 60 kõvakapslit: EU/1/09/525/023 112 kõvakapslit: EU/1/09/525/024 200 kõvakapslit: EU/1/09/525/050 250 kõvakapslit: EU/1/09/525/025

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 6mg (ainult kartongkarbil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

(ainult kartongkarbil)

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

(ainult kartongkarbil)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid6mg kõvakapslid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5mg rivastigmiinile.

I 3. ABIAINED I

Sisaldab sorbitooli (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

I 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS I

Suus dispergeeruv tablett

14 x 1 suus dispergeeruv tablett 28 x 1 suus dispergeeruv tablett 30 x 1 suus dispergeeruv tablett 56 x 1 suus dispergeeruv tablett 60 x 1 suus dispergeeruv tablett 112 x 1 suus dispergeeruv tablett

I 5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D) I

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ärge võtke tablette niiskete kätega, kuna tabletid võivad laguneda. 1. Hoidke blisterpakendit servast ja eemaldage üks blister ülejäänutest, tõmmates see ettevaatlikult lahti perforatsioonijoont pidi. 2. Tõmmake fooliumi nurk üles ja sellest tõmmates kõrvaldage foolium täielikult. 3. Kallutage tablett peopesale. 4. Asetage tablett keelele niipea, kui oleteselle pakendist eemaldanud.

Lahustage tablett suus ja neelake see alla koos veega või ilma.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA,d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

14 x 1 suus dispergeeruv tablett:EU/1/09/525/026 28 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/027 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/028 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/029 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/030 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/031

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 1,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid1,5mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Rebi

2. Eemalda

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid3mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 3mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab sorbitooli (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

I 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS I

Suus dispergeeruv tablett

28 x 1 suus dispergeeruv tablett 30 x 1 suus dispergeeruv tablett 56 x 1 suus dispergeeruv tablett 60 x 1 suus dispergeeruv tablett 112 x 1 suus dispergeeruv tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ärge võtke tablette niiskete kätega, kuna tabletid võivad laguneda. 1. Hoidke blisterpakendit servast ja eemaldage üks blister ülejäänutest, tõmmates see ettevaatlikult lahti perforatsioonijoont pidi. 2. Tõmmake fooliumi nurk üles ja sellest tõmmates kõrvaldage foolium täielikult. 3. Kallutage tablett peopesale. 4. Asetage tablett keelele niipea, kui olete selle pakendist eemaldanud.

____ ____ ____ Lahustage tablett suus ja neelake see alla koos veega või ilma.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 x 1 suus dispergeeruv tablett:EU/1/09/525/032 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/033 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/034 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/035 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/036

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 3mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid3mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Rebi

2. Eemalda

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid4,5mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 4,5mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab sorbitooli (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

I 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS I

Suus dispergeeruv tablett

28 x 1 suus dispergeeruv tablett 30 x 1 suus dispergeeruv tablett 56 x 1 suus dispergeeruv tablett 60 x 1 suus dispergeeruv tablett 112 x 1 suus dispergeeruv tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ärge võtke tablette niiskete kätega, kuna tabletid võivad laguneda. 1. Hoidke blisterpakendit servast ja eemaldage üks blister ülejäänutest, tõmmates see ettevaatlikult lahti perforatsioonijoont pidi. 2. Tõmmake fooliumi nurk üles ja sellest tõmmates kõrvaldage foolium täielikult. 3. Kallutage tablett peopesale. 4. Asetage tablett keelele niipea, kui olete selle pakendist eemaldanud.

____ ____ ____ Lahustage tablett suus ja neelake see alla koos veega või ilma.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 x 1 suus dispergeeruv tablett:EU/1/09/525/037 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/038 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/039 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/040 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/041

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 4,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid4,5mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Rebi

2. Eemalda

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid6mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 6mg rivastigmiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab sorbitooli (E420). Lisainfot vt pakendi infolehest.

I 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS I

Suus dispergeeruv tablett

28 x 1 suus dispergeeruv tablett 30 x 1 suus dispergeeruv tablett 56 x 1 suus dispergeeruv tablett 60 x 1 suus dispergeeruv tablett 112 x 1 suus dispergeeruv tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

Ärge võtke tablette niiskete kätega, kuna tabletid võivad laguneda. 1. Hoidke blisterpakendit servast ja eemaldage üks blister ülejäänutest, tõmmates see ettevaatlikult lahti perforatsioonijoont pidi. 2. Tõmmake fooliumi nurk üles ja sellest tõmmates kõrvaldage foolium täielikult. 3. Kallutage tablett peopesale. 4. Asetage tablett keelele niipea, kui olete selle pakendist eemaldanud.

____ ____ ____ Lahustage tablett suus ja neelake see alla koos veega või ilma.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja: KRKA,d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

28 x 1 suus dispergeeruv tablett:EU/1/09/525/042 30 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/043 56 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/044 60 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/045 112 x 1 suus dispergeeruv tablett: EU/1/09/525/046

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nimvastid 6mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nimvastid6mg suus dispergeeruvad tabletid

rivastigminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. Rebi

2. Eemalda