Medoclav – Ravimi omaduste kokkuvõte (suukaudse suspensiooni pulber 80 mg + 11,4 mg/1 ml)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Medoclav 400 mg/57 mg/5 ml suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 400 mg amoksitsilliini (amoksitsilliintrihüdraadina) ja 57 mg klavulaanhapet (kaaliumklavulanaadina).

1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 80 mg amoksitsilliini (amoksitsilliintrihüdraadina) ja 11,4 mg klavulaanhapet (kaaliumklavulanaadina).

INN. Amoxicillinum, Acidum clavulanicum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: sahharoos ja kaalium. 5 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 2,085 mg sahharoosi. 1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 0,417 mg sahharoosi. 5 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 11,15 mg kaaliumi (0,3 mmol). 1 ml suukaudset suspensiooni sisaldab 2,23 mg kaaliumi (0,06 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber. Valge või peaaegu valge vabalt voolav pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Amoksitsilliini ja klavulaanhappe kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1):

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud);
• äge keskkõrvapõletik;
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud);
• olmetekkene pneumoonia;
• tsüstiit;
• püelonefriit;
• naha ja pehmete kudede infektsioonid, nt tselluliit, loomahammustused, raskekujuline hambaabstsess koos leviva tselluliidiga;
• luu- ja liigeseinfektsioonid, eriti osteomüeliit.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annused on läbivalt toodud amoksitsilliini/klavulaanhappe sisaldusena, välja arvatud juhul, kui annused on esitatud üksikkomponentide kohta eraldi.

Amoksitsilliini/klavulaanhappe individuaalse annuse valimisel vastavalt infektsioonile peab arvesse võtma järgmist:

• Arvatavad patogeenid ja nende tõenäoline tundlikkus antibakteriaalsete ravimite suhtes (vt lõik 4.4).
• Infektsiooni raskus ja lokalisatsioon.
• Patsiendi vanus, kehakaal ja neerufunktsioon, nagu on toodud allpool.

Vajadusel tuleb kaaluda amoksitsilliini/klavulaanhappe teiste ravimvormide (nt nende, mis sisaldavad amoksitsilliini suuremates annustes ja/või erinevas suhtes amoksitsilliini ja klavulaanhapet) kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lastele kehakaaluga <40 kg annab amoksitsilliini/klavulaanhappe antud ravimvorm ööpäevase koguannuse 1000…2800 mg amoksitsilliini/143…400 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele. Kui vajalikuks osutub amoksitsilliini suurema ööpäevase annuse kasutamine, on soovitatav valida mõni teine amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaat, et vältida klavulaanhappe asjatult suurte ööpäevaste annuste manustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Ravi kestuse määrab patsiendi ravivastus. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemaajalist ravi. Ravi ei tohi kesta üle 14 päeva ilma, et ravi vajadust oleks uuesti hinnatud (pikaajalise ravi kohta vt lõik 4.4). Täiskasvanuid ja lapsi kehakaaluga ≥ 40 kg tuleb ravida samade amoksitsilliini/klavulaanhappe täiskasvanutele mõeldud ravimvormidega.

Lapsed kehakaaluga < 40 kg

• 25 mg/3,6 mg/kg ööpäevas kuni 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks;
• kuni 70 mg/10 mg/kg ööpäevas manustamist kaheks annuseks jaotatuna võib kaaluda mõnede infektsioonide puhul (nagu keskkõrvapõletik, sinusiit ja alumiste hingamisteede infektsioonid).

Laste ravimisel võib kasutada amoksitsilliini/klavulaanhappe tablette või suspensiooni. Alla 6-aastaste laste ravis on eelistatud amoksitsilliini/klavulaanhappe suspensiooni kasutamine. Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliini/klavulaanhappe 7:1 ravimvormide 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas ületavate annuste kasutamise kohta alla 2 aasta vanustel lastel. Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliini/klavulaanhappe 7:1 ravimvormide kasutamise kohta alla 2 kuu vanustel lastel. Seetõttu ei saa vastava vanusegrupi kohta annustamissoovitusi anda.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja muuta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on üle 30 ml/min. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, ei soovitata kasutada amoksitsilliini/klavulaanhappe ravimvorme, mis sisaldavad amoksitsilliini/klavulaanhapet suhtes 7:1, sest puuduvad annuse korrigeerimise soovitused. Maksakahjustus Annustada ettevaatusega ja kontrollida regulaarsete ajavahemike järel maksafunktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis Medoclav on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Manustada toidukorra alguses, et vähendada võimalikke seedetrakti talumatuse nähte ja optimeerida amoksitsilliini/klavulaanhappe imendumist. Ravi võib alustada parenteraalselt, vastavalt intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõttes toodud infole ja jätkata suukaudse ravimvormiga. Raputage pudelit, et pulber tuleks seintelt ja põhja küljest lahti, lisage joogivett nagu juhises kirjeldatud, sulgege pudel, pöörake see ümber ja loksutage. Enne iga annuse võtmist loksutage pudelit (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, penitsilliinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Anamneesis raske kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) mõne teise beetalaktaami (nt tsefalosporiin, karbapeneem või monobaktaam) suhtes.
• Anamneesis amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamisest tingitud ikterus/maksakahjustus (vt lõik 4.8).

4.4 Erioiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist amoksitsilliini/klavulaanhappega tuleb hoolikalt välja selgitada, kas varem on olnud ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Penitsilliiniga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud raskeid ja üksikjuhtudel surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (sh anafülaktoidsed ja rasked nahareaktsioonid). Ülitundlikkusreaktsioonid võivad progresseeruda ka Kounise sündroomiks, mis on müokardiinfarktiga lõppeda võiv tõsine allergiline reaktsioon (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on olnud ülitundlikkust penitsilliinide suhtes ning atoopilistel isikutel. Allergilise reaktsiooni tekkides tuleb ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega lõpetada ning alustada vastavat alternatiivset ravi. Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroomist (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) on teatatud peamiselt amoksitsilliini saavatel lastel (vt lõik 4.8). DIES on allergiline reaktsioon, mille põhiline sümptom on pikaajaline oksendamine (1…4 tundi pärast ravimi kasutamist) allergiliste naha- või respiratoorsete sümptomite puudumisel. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, kõhulahtisus, hüpotensioon või leukotsütoos koos neutrofiiliaga. Esinenud on raskeid juhte, sh progresseerumist šokiks. Kui on kinnitatud, et infektsiooni tekitaja(d) on amoksitsilliinile tundlik(ud), tuleb kaaluda üleminekut amoksitsilliini/klavulaanhappe kasutamiselt amoksitsilliini kasutamisele vastavalt ametlikele juhistele. Antud amoksitsilliini/klavulaanhappe preparaat ei sobi kasutamiseks juhul, kui esineb suur oht, et oletatavad patogeenid on resistentsed beetalaktaamide suhtes, mida ei vahenda klavulaanhappe poolt inhibeerimise suhtes tundlikud beetalaktamaasid. Seda ravimvormi ei tohi kasutada penitsilliinresistentse S. pneumoniae raviks. Krambid võivad tekkida neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamise korral (vt lõik 4.8). Amoksitsilliini/klavulaanhapet tuleks vältida, kui kahtlustatakse infektsioosset mononukleoosi, sest selle haiguse puhul on amoksitsilliini kasutamise järgselt tekkinud morbilliformne lööve. Samaaegne allopurinooli kasutamine ravi ajal amoksitsilliiniga võib suurendada võimalust allergiliste nahareaktsioonide tekkeks. Pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike mikroorganismide vohamist. Ravi alguses esinev palavikuga kulgev generaliseerunud erüteem koos mädavillidega võib olla ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi sümptomiks (vt lõik 4.8). Sellisel juhul tuleb ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega ära jätta ning amoksitsilliini igasugune edasine kasutamine on vastunäidustatud. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8). Peamiselt meestel ja eakatel on teatatud maksa kõrvaltoimetest ning need on tõenäoliselt seotud pikaajalise raviga. Nendest juhtudest on väga harva teatatud ka lastel. Igas populatsioonis tekivad nähud ja sümptomid tavaliselt ravi ajal või vahetult pärast ravi, kuid mõningatel juhtudel ei pruugi need ilmneda enne, kui ravi lõpust on möödunud mitu nädalat. Need on tavaliselt pöörduvad. Maksa kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harvadel juhtudel on teatatud surmajuhtudest. Need on peaaegu alati tekkinud patsientidel, kellel esineb raske põhihaigus või kes võtavad samaaegselt ravimeid, millel on tõenäoline kahjulik toime maksale (vt lõik 4.8). Antibiootikumidega seotud koliiti on kirjeldatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite puhul (sh amoksitsilliin) ning selle raskusaste võib olla kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.8). Seetõttu on oluline seda diagnoosi arvesse võtta, kui patsiendil tekib kõhulahtisus antibiootikumravi ajal või järel. Kui peaks tekkima antibiootikumiga seotud koliit, tuleb ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega kohe ära jätta, pidada nõu arstiga ning alustada sobivat ravi. Sel juhul on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud.

Pikaajalise ravi korral on soovitatav perioodiliselt hinnata organsüsteemide funktsioone, sh neeru- ja maksafunktsiooni ning vereloomet. Amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel on harva teatatud protrombiiniaja pikenemisest. Kui samaaegselt määratakse antikoagulante, on vajalik asjakohane jälgimine. Soovitud antikoagulatiivse toime säilitamiseks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annuseid (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Neerukahjustusega patsientidel tuleb annust kohandada vastavalt kahjustuse raskusastmele (vt lõik 4.2). Patsientidel, kellel diurees on langenud, on väga harva täheldatud kristalluuriat (sh ägedat neerukahjustust), peamiselt parenteraalse ravi korral. Amoksitsilliini suurte annuste manustamise ajal on soovitatav tarbida piisavalt vedelikku ja tagada piisav diurees, et vähendada amoksitsilliiniga seotud kristalluuria tekkevõimalust. Põiekateetriga patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida kateetri läbitavust (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Amoksitsilliini ravi ajal tuleb uriini glükoosisisalduse määramisel kasutada alati ensümaatilist glükoosoksüdaasi meetodit, sest mitteensümaatilised meetodid võivad anda valepositiivseid tulemusi. Medoclav`i koostises olev klavulaanhape võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist seondumist erütrotsüütide membraanidega, andes valepositiivse Coombsi testi. Positiivseid testitulemusi on kirjeldatud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi kasutamisel amoksitsilliini/klavulaanhapet saavatel patsientidel, kes järgnevalt leiti olevat Aspergillus- infektsiooni vabad. Teatatud on ristreaktsioone mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranoosidega Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi puhul. Seetõttu tuleb amoksitsilliini/klavulaanhapet kasutavatel patsientidel saadud positiivseid testitulemusi tõlgendada ettevaatusega ja kinnitada muude diagnostiliste meetodite abil.

Ravim sisaldab sahharoosi. Päriliku fruktoositalumatuse, glükoos-galaktoosi malabsorptsiooni või sukraas-isomaltaas puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 1 mmol (või 39 mg) kaaliumi 16,7 ml-s. Sellega tuleb arvestada neerufunktsioonilangusega patsientide või kontrollitud kaaliumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas laialdaselt kasutatud ning koostoimetest ei ole teatatud. Kuid kirjanduses on teateid rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemisest patsientidel, kes kasutasid atsenokumarooli või varfariini koos amoksitsilliiniga. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb amoksitsilliini lisamise või ärajätmise järgselt hoolikalt jälgida protrombiiniaega või rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Lisaks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, põhjustades toksilisuse võimalikku suurenemist.

Probenetsiid Probenetsiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Probenetsiidi toimel väheneb amoksitsilliini sekretsioon neerutorukestes. Probenetsiidi samaaegne kasutamine võib põhjustada amoksitsilliini sisalduse pikaajalist suurenemist veres.

Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on täheldatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (mycophenolic acid, MPA) annuse manustamise eelse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliini pluss klavulaanhappega. Annuse manustamise

eelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata muutusi MPA kogu ekspositsioonis. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Amoksitsilliini/klavulaanhappe raseduseaegse kasutamise kohta saadaolevad piiratud andmed inimesel ei viita kaasasündinud väärarengute riski tõusule. Ühes uuringus kirjeldati naistel, kellel tekkis lootekesta enneaegne rebend, et profülaktiline ravi amoksitsilliini/klavulaanhappega võib olla seotud suurenenud riskiga nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeks vastsündinutel. Ravimi kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui arst seda hädavajalikuks peab.

Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (pole teada klavulaanhappe mõju rinnaga toidetavale imikule). Rinnapiimatoidul olevatel imikutel võib seega tekkida kõhulahtisus ja limaskestade seeninfektsioon, mistõttu tuleb imetamine katkestada. Amoksitsilliini/klavulaanhapet tohib rinnaga toitmise ajal kasutada ainult pärast seda, kui arst on hinnanud kasu ja riski suhet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toimeid autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele ei ole uuritud. Siiski võivad tekkida kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on olnud kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Järgnevalt on loetletud amoksitsilliini/klavulaanhappe kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt kogutud kõrvaltoimed, mis on klassifitseeritud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi termineid:

• Väga sage (>1/10)
• Sage (≥1/100 kuni <1/10)
• Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)
• Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
• Väga harv (<1/10 000),
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Mukokutaanne kandidiaas Sage Mittetundlike mikroorganismide vohamine Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Pöörduv leukopeenia (sh neutropeenia) Harv Trombotsütopeenia Harv Pöörduv agranulotsütoos Teadmata Hemolüütiline aneemia Teadmata Veritsusaja ja protrombiiniaja pikenemine1 Teadmata Immuunsüsteemi häired10 Angioneurootiline turse Teadmata Anafülaksia Teadmata Seerumtõve sarnane sündroom Teadmata Ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliit Teadmata Närvisüsteemi häired

Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Pöörduv hüperaktiivsus Teadmata Krambid2 Teadmata Aseptiline meningiit Teadmata Südame häired Kounise sündroom Teadmata Seedetrakti häired Diarröa Sage Iiveldus3 Sage Oksendamine Sage Seedehäired Aeg-ajalt Antibiootikumiga seotud koliit4 Teadmata Karuskeel Teadmata Hammaste värvuse muutus11 Teadmata Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroom Teadmata Äge pankreatiit Teadmata Maksa ja sapiteede häired ASAT ja/või ALAT aktiivsuse tõus5 Aeg-ajalt Hepatiit6 Teadmata

Kolestaatiline ikterus6 Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused7 Nahalööve Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Erythema multiforme Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata Toksiline epidermaalne nekrolüüs Teadmata Villiline eksfoliatiivne dermatiit Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)9 Teadmata Eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Teadmata Lineaarne IgA haigus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit Teadmata Kristalluuria8 (sh äge neerukahjustus) Teadmata 1 Vt lõik 4.4. 2 Vt lõik 4.4. 3 Iiveldus on sagedamini seotud suuremate suukaudsete annustega. Seedetrakti nähtusid võib vähendada amoksitsilliini/klavulaanhappe võtmine toidukorra alguses. 4 Sealhulgas pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 5 Beetalaktaamantibiootikume saanud patsientidel on täheldatud ASAT ja/või ALAT aktiivsuse mõõdukat tõusu, kuid nende leidude olulisus ei ole teada. 6 Neid kõrvaltoimeid on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul (vt lõik 4.4). 7 Mis tahes ülitundlikkusest tingitud dermatiidi tekkides tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4). 8 Vt lõik 4.9. 9 Vt lõik 4.3. 10 Vt lõik 4.4. 11 Lastel on väga harva kirjeldatud pindmist hammaste värvuse muutust. Hammaste värvuse muutust võib aidata vältida hea suuõõne hügieen, kuna värvuse muutus on tavaliselt eemaldatav hammaste puhastamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid Tekkida võivad seedetrakti sümptomid ning vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu häired. Täheldatud on amoksitsilliiniga seotud kristalluuriat, mis osadel juhtudel on põhjustanud neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel või suurte annuste manustamisel võivad tekkida krambid.

Kirjeldatud on amoksitsilliini sadestumist põiekateetrites, seda eelkõige suurte annuste intravenoossel manustamisel. Seetõttu tuleb põiekateetri läbitavust regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.4).

Mürgistuse ravi Seedetrakti sümptomeid ravitakse sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule. Amoksitsilliini/klavulaanhapet saab vereringest eemaldada hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, penitsilliinide kombinatsioonid, sh beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC-kood: J01CR02.

Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaamantibiootikum), mis pärsib ühte või enamat ensüümi (sageli nimetatud kui penitsilliini siduvad valgud, PBP-d, penicillin-binding proteins) bakteriaalse peptidoglükaani biosünteesi rajal, mis on bakteri rakuseina lahutamatu ehituslik osa. Peptidoglükaani sünteesi pärssimine nõrgendab rakuseina, millele tavaliselt järgneb raku lüüs ja surm. Amoksitsilliin on tundlik beetalaktamaaside suhtes, mida toodavad resistentsed bakterid ning seetõttu ei toimi ainult amoksitsilliin neid ensüüme tootvatesse haigustekitajatesse. Klavulaanhape on penitsilliinidega ehituslikult sarnane beetalaktaam. See inaktiveerib osad beetalaktamaasi ensüümid, hoides seeläbi ära amoksitsilliini inaktiveerimise. Klavulaanhape üksi ei anna kliiniliselt kasulikku antibakteriaalset toimet.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Peamine amoksitsilliini efektiivsuse hindaja on minimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist suurem aeg (T>MIK).

Resistentsusmehhanismid Amoksitsilliini/klavulaanhappe kaks peamist resistentsusmehhanismi on:

• inaktiveerimine nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mida klavulaanhape ei inhibeeri, sealhulgas klassid B, C ja D;
• penitsilliini siduvate valkude muutumine, mis vähendab antibiootikumi afiinsust sihtmärgi suhtes.

Bakterite või väljavoolupumba mehhanismide läbimatus võib põhjustada või soodustada bakterite, eriti gramnegatiivsete bakterite resistentsust. Murdepunktid Amoksitsilliini/klavulaanhappe MIK murdepunktid pärinevad EUCASTi (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) testidest.

Mikroorganism Tundlikkuse murdepunktid (mikrogrammi/ml) Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Koagulaasnegatiivne stafülokokk2 ≤ 0,25 - > 0,25 Enterokokid1 ≤ 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1…2 > 2 Enterobakterid1,4 - - > 8 Gramnegatiivsed anaeroobid1 ≤ 4 8 > 8 Grampositiivsed anaeroobid1 ≤ 4 8 > 8 Liigiga mitteseotud murdepunktid1 ≤ 2 4…8 > 8 1 Kirjeldatud väärtused on amoksitsilliini kontsentratsioonide kohta. Tundlikkustesti eesmärgil on klavulaanhappe kontsentratsioon fikseeritult 2 mg/l. 2 Kirjeldatud väärtused on oksatsilliini kontsentratsioonid. 3 Tabelis toodud murdepunktid põhinevad ampitsilliinil. 4 Resistentsuse lävi R>8 mg/l tagab, et kõik resistentsusmehhanismidega isolaadid loetakse resistentseteks. 5 Tabelis toodud murdepunktid põhinevad bensüülpenitsilliinil.

Resistentsuse levimus teatud liikidel võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav järgida kohalikku informatsiooni resistentsuse kohta. Vajadusel tuleb küsida eksperdi arvamust, kui kohalik resistentsuse levimus on selline, et ravimi kasutamine vähemalt mõnda tüüpi infektsiooni korral on küsitav.

Sageli tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliinile tundlik)£ Koagulaasnegatiivsed stafülokokid (metitsilliin-tundlikud) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans grupp Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Liigid, mille puhul võib tekkida omandatud resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium $ Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Algselt resistentsed organismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Loomulik vahepealne tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. £ Kõik metitsilliinile resistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliini/klavulaanhappe suhtes. 1 Streptococcus pneumoniae’d, mis on resistentne penitsilliinile, ei tohi ravida selle amoksitsilliini/klavulaanhappe ravimvormiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Mõnedes EL riikides on teatatud langenud tundlikkusega tüvesid esinemissagedusega üle 10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Amoksitsilliin ja klavulaanhape lahustuvad täielikult füsioloogilise pH-tasemega vesilahuses. Mõlemad komponendid imenduvad kiiresti ja hästi suukaudsel manustamisel. Amoksitsilliini ja klavulaanhappe biosaadavus suukaudsel manustamisel on ligikaudu 70%. Mõlema komponendi profiilid plasmas on sarnased ja maksimaalne kontsentratsioon (T ) saavutatakse mõlema puhul ligikaudu ühe tunni möödudes. Farmakokineetilise uuringu tulemused, milles manustati amoksitsilliini/klavulaanhapet (875 mg/125 mg tablett kaks korda ööpäevas) tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele, on esitatud alljärgnevalt.

Keskmised (± SD) farmakokineetilised parameetrid Manustatud Annus C T * AUC T 1/2 toimeaine(d) Amoksitsilliin AMX/CA 875 11,64 1,50 53,52 1,19 875 mg/125 mg ± 2,78 (1,0…2,5) ± 12,31 ± 0,21 Klavulaanhape

AMX/CA 125 2,18 1,25 10,16 0,96 875 mg/125 mg ± 0,99 (1,0…2,0) ± 3,04 ± 0,12

AMX – amoksitsilliin, CA-klavulaanhape * Mediaan (vahemik) Amoksitsilliini/klavulaanhappe manustamisel saavutatavad amoksitsilliini ja klavulaanhappe kontsentratsioonid seerumis on sarnased nendega, mis saadakse amoksitsilliini või klavulaanhappe samaväärsete annuste suukaudsel eraldi manustamisel.

Jaotumine

Ligikaudu 25% kogu plasmas leiduvast klavulaanhappest ja 18% kogu plasmas leiduvast amoksitsilliinist seondub plasmavalkudega. Jaotusruumala on amoksitsilliinil ligikaudu 0,3…0,4 l/kg ja klavulaanhappel ligikaudu 0,2 l/kg. Pärast intravenoosset manustamist on nii amoksitsilliini kui ka klavulaanhapet leitud sapipõies, kõhukudedes, nahas, rasvkoes, lihaskudedes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikes, sapis ja mädas. Amoksitsilliin ei jaotu piisavalt tserebrospinaalvedelikku. Loomkatsetes ei ole kummagi komponendi suhtes viiteid olulisele ravimist pärit ainete koeretentsioonile. Sarnaselt enamike penitsilliinidega eritub ka amoksitsilliin rinnapiima. Rinnapiimast on samuti leitud ka klavulaanhapet minimaalsetes kogustes (vt lõik 4.6). Nii amoksitsilliin kui klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6).

Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriiniga inaktiivse penitsillaanhappena kogustes, mis moodustavad algannusest kuni 10…25%. Klavulaanhape metaboliseeritakse inimorganismis ulatuslikult ning väljutatakse uriini ja väljaheidetega ning väljahingatavas õhus süsinikdioksiidina.

Eritumine Amoksitsilliin väljutatakse peamiselt neerude kaudu, klavulaanhape eritub nii renaalselt kui ka mitterenaalselt.

Amoksitsilliini/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ja keskmine kogukliirens ligikaudu 25 l/tunnis. Ligikaudu 60...70% amoksitsilliinist ja ligikaudu 40...65% klavulaanhappest eritub muutumatul kujul uriiniga esimese 6 tunni jooksul pärast amoksitsilliini/klavulaanhappe 250/125 mg või 500/125 mg tableti ühekordset manustamist. Erinevates uuringutes on leitud, et 24 tunni jooksu eritub uriiniga 50...85% amoksitsilliinist ja 27...60% klavulaanhappest. Klavulaanhappe puhul eritub suurim kogus ravimist esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist.

Probenetsiidi samaaegsel manustamisel amoksitsilliini eritumine aeglustub, kuid klavulaanhappe eritumine neerude kaudu ei muutu (vt lõik 4.5).

Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 3 kuu kuni 2 aasta vanustel ja suurematel lastel ning täiskasvanutel sarnane. Väga väikestel lastel (sh enneaegsed vastsündinud) ei tohi esimesel elunädalal manustamise intervall olla suurem kui kaks korda ööpäevas renaalse eritumistee ebaküpsuse tõttu. Et eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega neerufunktsioon langenud, tuleb annuseid valida hoolikalt ning võib olla vajalik neerufunktsiooni jälgida. Sugu Pärast amoksitsilliini/klavulaanhappe suukaudset manustamist tervetele meestele ja naistele ei olnud sool olulist mõju amoksitsilliini või klavulaanhappe farmakokineetikale.

Neerukahjustus Amoksitsilliini/klavulaanhappe kogukliirens seerumis langeb proportsionaalselt neerufunktsiooni langusega. Ravimi kliirensi langus on rohkem väljendunud amoksitsilliini kui klavulaanhappe suhtes, sest suurem osa amoksitsilliinist väljutatakse neerude kaudu. Annused neerukahjustuse korral peavad seetõttu ära hoidma amoksitsilliini põhjendamatut kuhjumist, hoides samal ajal klavulaanhappe taseme piisava (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Maksakahjustuse korral tuleb ravimit kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Amoksitsilliini/klavulaanhappega tehtud korduvtoksilisuse uuringud koertel näitasid maoärritust ja oksendamist ning keele värvuse muutust.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole amoksitsilliini/klavulaanhappe ega selle komponentidega tehtud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ksantaankummi (E415) Hüpromelloos E5 2910 Naatriumsahhariin (E954) Kolloidne veevaba ränidioksiid Ränidioksiid (E551) Maasika lõhna- ja maitseaine (maltodekstriin, sahharoos, propüleenglükool (E1520), äädikhape (E260), modifitseeritud maisitärklis (E1450)) Virsiku lõhna- ja maitseaine (propüleenglükool (E1520), maltodekstriin, akaatsiakummi (E414)) Sidruni lõhna- ja maitseaine (maltodekstriin, akaatsiakummi (E414), askorbiinhape (E300)) Merevaikhape (E363)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber: 2 aastat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: 7 päeva, hoida külmkapis (2°C …8°C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 või 200 ml pruunid poolläbipaistvad klaaspudelid, tüüp III, vastavalt 70 ml või 140 ml suspensiooni valmistamiseks. Pudelid on suletud valge võltsimiskindla alumiiniumkorgiga, mis on seestpoolt kaetud mittetoksilise polüetüleen (LDPE) kihiga. Pakendites on 0,5...10 ml gradueeringuga suusüstal, mille jaotised on iga 0,5 ml järel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kontrollida, et korgi turvaelement oleks terve. Raputada pudelit hoolega, et pulber tuleks seintelt ja põhja küljest lahti. Lisada vajalik kogus (nagu allpool kirjeldatud) joogivett. Sulgeda pudel, pöörata see ümber ja loksutada korralikult.

Tugevus Manustamiskõlblikuks muutmisel Kasutusvalmis suukaudse 400 mg/57 mg/5 ml

Alternatiivse meetodina täita pudel pärast pulbri lahtiraputamist joogiveega esmalt kuni peaaegu etiketil oleva mõõtejooneni. Sulgeda pudel, pöörata see ümber ja loksutada korralikult, seejärel täiendada pudeli sisu, lisades vett täpselt mõõtejooneni. Sulgeda pudel uuesti, pöörata see ümber ja loksutada veel kord korralikult. Enne iga annuse võtmist loksutada tugevalt pudelit. Suukaudne suspensioon on valge kuni valkjas suspensioon iseloomuliku lõhnaga. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Constantinoupoleos Street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

933817

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.01.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2023