Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Memantine Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg memantiinvesinikkloriidi (vastab 8,3 mg memantiinile).
INN. Memantinum
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 166,44 mg laktoosi (monohüdraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Valged kuni valkjad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega piklikud, ümardatud otstega keskelt nõgusad tabletid poolitusjoonega mõlemal küljel. Tableti mõõdud: pikkus ligikaudu 12,7 mm, kõrgus 3,7 mm.
Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Mõõduka ja raske Alzheimeri tõve ravi.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama ja juhendama Alzheimeri dementsuse diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arst. Ravi tohib alustada vaid juhul, kui patsiendil on olemas hooldaja, kes kontrollib regulaarselt ravimi võtmist. Diagnoos tuleb panna vastavalt kehtivatele juhistele. Memantiini taluvust ja annustamist tuleb regulaarselt uuesti hinnata, soovitatavalt kolme kuu jooksul pärast ravi algust. Seejärel tuleb memantiini kliinilist kasu ja patsiendi ravitaluvust uuesti hinnata regulaarselt vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Säilitusravi võib jätkata seni, kuni ravist on kasu ja patsient talub ravi memantiiniga. Memantiiniga ravi katkestamist tuleb kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine või kui patsient ei talu ravi. Annustamine
Täiskasvanud Annuse tiitrimine Maksimaalne ööpäevane annus on 20 mg. Et vähendada kõrvaltoimete riski, tuleb säilitusannuse saavutamiseks annust järk-järgult suurendada 5 mg kaupa nädalas esimese 3 nädala jooksul järgmiselt:
Tabel 1 Annuse tiitrimine
Nädalad (päevad) Annus
1. nädal (1...7. päev) Pool 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (5 mg) ööpäevas 7 päeva. 2. nädal (8...14. päev) Üks 10 mg õhukese polümeerikattega tablett (10 mg) ööpäevas 7 päeva.
3. nädal (15...21. päev)
Alates 4. nädalast Kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti (20 mg) ööpäevas). Säilitusannus Soovitav säilitusannus on 20 mg ööpäevas.
Eakad Kliiniliste uuringute põhjal on soovitav annus üle 65-aastastele patsientidele 20 mg ööpäevas (kaks 10 mg õhukese polümeerikattega tabletti üks kord ööpäevas) nagu eespool kirjeldatud.
Neerukahjustusega patsiendid Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) on ööpäevane annus 10 mg. Kui taluvus on hea pärast vähemalt 7-päevast ravi, võib annust suurendada kuni 20 mg ööpäevas vastavalt standardsele tiitrimisskeemile. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 5...29 ml/min) peab annus olema 10 mg ööpäevas.
Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh A ja Child-Pugh B) ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole memantiini kasutamise kohta andmeid. Memantine Grindeks’it ei ole soovitav manustada raske maksakahjustusega patsientidele.
Lapsed Memantiini ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.
Manustamisviis Suukaudne. Memantine Grindeks’it manustatakse üks kord ööpäevas ja ravimit peab võtma iga päev samal ajal. Õhukese polümeerikattega tablette võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ettevaatus on soovitav patsientidel, kellel esineb epilepsia, kellel on varem esinenud krampe või kellel esinevad epilepsia teket soodustavad faktorid.
Vältida tuleb N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) antagonistide, nagu amantadiin, ketamiin või dekstrometorfaan, samaaegset kasutamist. Need ravimid toimivad samade retseptorsüsteemide kaudu nagu memantiin, mistõttu kõrvaltoimeid (peamiselt kesknärvisüsteemiga (KNS) seotud) võib esineda sagedamini või enam väljendunult (vt lõik 4.5).
Mõnede tegurite tõttu, mis võivad tõsta uriini pH taset (vt lõik 5.2 „Eritumine“), võib vajalik olla patsiendi hoolikas jälgimine. Nendeks teguriteks on drastilised muutused dieedis, nt üleminek lihatoidult taimetoidule, või maosisu leelistavate puhvrite rohke manustamine. Uriini pH tõusu võivad põhjustada ka renaalne tubulaaratsidoos või raskekujulised Proteus-grupi bakterite poolt põhjustatud kuseteede infektsioonid.
Enamikes kliinilistes uuringutes ei osalenud hiljuti müokardiinfarkti põdenud, südame paispuudulikkuse (NYHA III…IV) või ravile allumatu hüpertensiooniga patsiendid. Seetõttu on vastavad andmed vähesed ning nende haigustega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.
Memantine Grindeks tabletid sisaldavad laktoosi (monohüdraadina). Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Memantiini farmakoloogiliste toimete ja toimemehhanismi tõttu võivad ilmneda järgmised koostoimed: − Toimemehhanism lubab arvata, et NMDA-antagonistide (nt memantiin) samaaegne manustamine võib tugevdada L-dopa, dopaminergiliste agonistide ja antikolinergiliste ravimite toimet. Väheneda võib barbituraatide ja neuroleptikumide toime. Memantiini manustamine koos spasmolüütikumide, dantroleeni või baklofeeniga võib muuta nende toimet ning vajalikuks võib osutuda annuse korrigeerimine. − Memantiini ja amantadiini koosmanustamist tuleb vältida, kuna on oht farmakotoksilise psühhoosi tekkeks. Mõlemad ravimid on keemiliselt sarnased NMDA-antagonistid. Sama võib kehtida ketamiini ja dekstrometorfaani kohta (vt lõik 4.4). Avaldatud on üks juhtum ka memantiini ja fenütoiini kombinatsiooni võimaliku ohtlikkuse kohta. − Memantiiniga võivad koostoimeid anda ka teised amantadiiniga sama renaalset katioontransportsüsteemi kasutavad toimeained, nagu tsimetidiin, ranitidiin, prokaiinamiid, kinidiin, kiniin ja nikotiin, mille tagajärjel võib suureneda nende ravimite plasmakontsentratsioon. − Memantiini manustamisel koos hüdroklorotiasiidi või mõne hüdroklorotiasiidi sisaldava kombineeritud preparaadiga võib väheneda hüdroklorotiasiidi sisaldus seerumis. − Samaaegselt varfariiniga ravitud patsientidel teatati turuletulekujärgsete kogemuste põhjal üksikjuhtudel esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR, international normalized ratio ) väärtuse suurenemisest. Kuigi põhjuslikku seost ei ole välja selgitatud, on samaaegselt suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel soovitav jälgida protrombiini aega või INR väärtust.
Ühekordse annuse manustamisel farmakokineetika uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud olulisi toimeainetevahelisi koostoimeid memantiini ja gliburiidi/metformiini või donepesiili vahel.
Kliinilistes uuringutes noortel ja tervetel inimestel ei täheldatud memantiini olulist mõju galantamiini farmakokineetikale. Memantiin ei inhibeeri CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flaviini sisaldavat monooksügenaasi, epoksiidhüdrolaasi või sulfiteerumist in vitro.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Puuduvad kliinilised andmed memantiini kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes on ilmnenud intrauteriinset kasvu vähendav toime kontsentratsioonide puhul, mis on võrdsed või veidi suuremad inimesel saavutatavast kontsentratsioonist (vt lõik 5. 3). Potentsiaalne oht inimestele ei ole teada. Memantiini tohib raseduse ajal kasutada vaid äärmisel vajadusel.
Imetamine Ei ole teada, kas memantiin eritub inimese rinnapiima, kuid võttes arvesse ravimi lipofiilsust, on see tõenäoline. Memantiini kasutavad naised ei tohi last rinnaga toita.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Mõõdukas kuni raske Alzheimeri tõbi kahjustab tavaliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Peale selle mõjutab Memantine Grindeks kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate
käsitsemise võimet, mistõttu tuleb ambulatoorseid patsiente hoiatada, et nad oleksid eriti ettevaatlikud.
4.8 Kõrvaltoimed
Kerge kuni raske dementsuse kliinilistes uuringutes 1784 ja 1595 patsiendiga, kes said vastavalt memantiini või platseebot, ei olnud memantiiniga tekkinud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus platseebo omast erinev, kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimetest olid memantiini grupis kõrgema esinemissagedusega kui platseebogrupis pearinglus (vastavalt 6,3% vs 5,6%), peavalu (5,2% vs 3,9%), kõhukinnisus (4,6% vs 2,6%), unisus (3,4% vs 2,2%) ja hüpertensioon (4,1% vs 2,8%).
Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside kaupa, kasutades esinemissageduse tähistamiseks järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage ( ≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 2 Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Seeninfektsioonid Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus ravimi suhtes Psühhiaatrilised häired Sage Unisus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, tasakaaluhäired Südame häired Aeg-ajalt Südamepuudulikkus Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Kõhukinnisus Maksa ja sapiteede häired Sage Maksafunktsiooni näitajate tõus Üldised häired ja manustamiskoha Sage Peavalu reaktsioonid Aeg-ajalt Väsimus
1 Hallutsinatsioone on peamiselt täheldatud raske Alzheimer’i tõvega patsientidel. 2 Turuletulekujärgsetele kogemustele tuginevad üksikjuhud.
Alzheimer’i tõbe on seostatud depressiooni, suitsidaalsete mõtete ja suitsiidiga. Turuletulekujärgsest kogemusest on sellistest juhtumitest teatatud memantiiniga ravitud patsientidel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kogemused memantiini üleannustamisega on piiratud.
Sümptomid Suhteliselt suurte üleannustega (vastavalt 200 mg ja 105 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) seostatud sümptomid on olnud kas ainult väsimus, nõrkus ja/või kõhulahtisus või ei olnud üldse ühtegi sümptomit. Juhul kui üleannuse suurus ei olnud teada või oli alla 140 mg, ilmnesid patsientidel kesknärvisüsteemi (segasus, uimasus, unisus, vertigo, agiteeritus, agressiivsus, hallutsinatsioonid ja kõnnaku häired) ja/või gastrointestinaaltraktiga (oksendamine ja kõhulahtisus) seotud sümptomid. Kõige ekstreemsema üleannustamise juhtumi puhul jäi patsient kesknärvisüsteemi nähtudega (kooma 10 päeva, hiljem diploopia ja agiteeritus) ellu 2000 mg memantiini suukaudsel manustamisel. Patsient sai sümptomaatilist ravi ja plasmafereesi. Patsient paranes ilma püsiva kahjustuseta. Teise suure üleannustamise juhtumi puhul jäi samuti patsient elama ning paranes. Patsient oli saanud suu kaudu 400 mg memantiini. Patsiendil tekkisid kesknärvisüsteemi nähud, nagu rahutus, psühhoos, nägemishallutsinatsioonid, krambivalmidus, unisus, stuupor ja teadvusetus.
Ravi Üleannustamise puhul peab ravi olema sümptomaatiline. Spetsiifilist antidooti ei ole. Vajadusel tuleb rakendada toimeaine eemaldamiseks standardseid kliinilisi protseduure, nagu maoloputus, aktiivsüsi (potentsiaalse entero-hepaatilise ringe takistamine), uriini happeliseks muutmine, forsseeritud diurees. Kesknärvisüsteemi (KNS) üldise ülestimulatsiooni tunnuste ja sümptomite puhul tuleb kaaluda hoolikat sümptomaatilist kliinilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised dementsusevastased ained, ATC-kood: N06DX01.
Üha rohkem on andmeid selle kohta, et glutamaatergilise neurotransmissiooni häired (eriti NMDA- retseptorite tasemel) soodustavad nii haigusnähtude avaldumist kui haiguse progresseerumist neurodegeneratiivse dementsuse korral.
Memantiin on pingesõltuv, mõõduka afiinsusega mittekonkureeriv NMDA-retseptorite antagonist. Ta moduleerib glutamaadi patoloogiliselt kõrgenenud toonilise taseme toimed, mis võivad põhjustada neuronaalseid talitlushäireid.
Kliinilised uuringud Mõõduka kuni raske Alzheimer’i tõvega (MMSE, mini mental state examination, algskoor 3...14) patsientide grupi olulise tähtsusega monoteraapia uuringus osales kokku 252 ambulatoorset patsienti. Uuringus ilmnesid memantiini eelised võrreldes platseeboga 6 kuu jooksul (jälgitud parameetrid: tajutav muutus arsti intervjuu põhjal (CIBIC-Plus): p=0,025; Alzheimeri tõve ühisuuring - igapäevategevused (ADCS-ADLsev): p=0,003; raske häire kogum (SIB): p=0,002). Kerge kuni mõõduka Alzheimer’i tõve (MMSE algskooridega 10 kuni 22 punkti) memantiini olulise tähtsusega monoteraapia uuring hõlmas 403 patsienti. Esmased uuringu tulemused 24. nädalal pärast viimast tehtud hindamist memantiiniga ravitud patsientidel on näidanud statistiliselt oluliselt paremat toimet, kui platseebot saanud patsientidel järgmiste testide osas – Alzheimeri tõve hindamise skaala (ADAS-cog) (p=0,003) ja CIBIC-plus (p=0,004). Teises kerge kuni mõõduka raskusega Alzheimer’i tõve monoteraapia uuringus randomiseeriti kokku 470 patsienti (MMSE algskooridega 11...23). Prospektiivses esmases analüüsis ei täheldatud 24. nädalal esmase tulemusnäitaja statistiliselt olulist erinevust.
Kuues III-faasi, platseebokontrolliga, 6-kuulises kliinilises uuringus (kaasa arvatud monoteraapia ja atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite püsiva annusega uuringud) osalenud mõõduka kuni raske Alzheimeri’i tõvega (MMSE algskoor alla 20) patsientide metaanalüüs näitas memantiini ravi statistiliselt olulist eelist kognitiivsete, üldiste ja funktsionaalsete parameetrite osas. Kui patsiendid identifitseeriti kõigi kolme eelpool nimetatud parameetri halvenemise järgi, siis tulemused näitasid
memantiini statistiliselt olulist halvenemist vältivat toimet, st platseebogrupi patsientidel halvenesid kõik kolm parameetrit poole rohkem kui memantiini grupi patsientidel (21% vs 11%, p<0,0001).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Memantiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 100%. Tmax on 3...8 tundi. Toit ei mõjuta memantiini imendumist.
Jaotumine Ööpäevase annuse 20 mg kasutamisel on memantiini püsikontsentratsioon plasmas 70...150 ng/ml (0,5...1 mikromol), mis on indiviiditi väga erinev. Ööpäevase annuse 5...30 mg kasutamisel oli keskmine ravimi sisalduse suhe tserebrospinaalvedelikus/seerumis 0,52. Jaotusruumala on ligikaudu 10 l/kg. Memantiini seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 45%.
Biotransformatsioon Inimesel esineb ligikaudu 80% tsirkuleerivast memantiinist muutumatul kujul. Põhimetaboliidid inimesel on N-3,5-dimetüülgludantaan, 4- ja 6-hüdroksümemantiini isomeerne segu, ning 1-nitroso- 3,5-dimetüüladamantaan. Ühelgi neist metaboliitidest ei ole NMDA-antagonisti aktiivsust. In vitro ei ole täheldatud tsütokroom P450 poolt katalüüsitud metabolismi.
14C-memantiini suukaudse manustamise uuringus leiti keskmiselt 84% annusest 20 päeva jooksul, üle 99% eritus neerude kaudu.
Eritumine Memantiini eritumine on ühefaasiline terminaalse poolväärtusajaga 60...100 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikel on kogukliirens 170 ml/min/1,73 m2 ja osa renaalsest kogukliirensist saavutatakse tubulaarsekretsiooni teel.
Renaalne eritumine hõlmab ka tagasiimendumist neerutorukestest, mida arvatavasti vahendavad katioontransportvalgud. Memantiini neerude kaudu eritumise kiirus võib aluselise uriini puhul väheneda 7...9 korda (vt lõik 4.4). Uriin võib muutuda aluseliseks drastiliste muutuste tagajärjel dieedis (nt üleminekul lihatoidult taimetoidule) või maosisu leelistavate puhvrite rohkel tarbimisel.
Lineaarsus/mittelineaarsus Vabatahtlikega läbiviidud uuringutest on ilmnenud lineaarne farmakokineetika annusevahemikus 10...40 mg. Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Memantiini 20 mg ööpäevase annuse puhul on ravimi sisaldus tserebrospinaalvedelikus võrdne memantiini ki-väärtusega (ki = inhibitsioonikonstant), mis inimese frontaalkorteksis on 0,5 mikromol.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel teostatud lühiajalistes uuringutes on memantiin (nagu ka teised NMDA-antagonistid) neuronaalse vakuolisatsiooni ja nekroosi (Olney kolded) esile kutsunud vaid annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatavad maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis on väga kõrged. Vakuolisatsiooni ja nekroosi tekkele on eelnenud ataksia ja muud prekliinilised nähud. Kuna neid toimeid ei ole täheldatud pikaajalistes uuringutes ei närilistel ega mittenärilistel, on nende leidude kliiniline tähtsus teadmata.
Muutusi silmades on ebajärjekindlalt leitud korduvtoksilisuse uuringutes närilistel ja koertel, kuid mitte ahvidel. Memantiini kliiniliste uuringute raames teostatud spetsiifilistes silmauuringutes ei leitud mingeid muutusi silmades.
Närilistel täheldati fosfolipidoosi kopsumakrofaagides memantiini kogunemise tõttu lüsosoomides. See toime on teada teiste katioonamfifiilsete omadustega toimeainete puhul. Esineb võimalik seos
memantiini kogunemise ja kopsudes täheldatud vakuolisatsiooni vahel. See toime on ilmnenud vaid suurte annuste kasutamisel närilistel. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.
Standardtestides ei ole memantiini genotoksilist toimet täheldatud. Hiirte ja rottide eluaegsetes uuringutes ei ilmnenud ravimi kartsinogeenset toimet. Memantiin ei olnud teratogeenne rottidel ja küülikutel, isegi emasloomale toksiliste annuste kasutamisel, samuti ei leitud memantiini ebasoodsat toimet fertiilsusele. Rottidel täheldati loote kasvupeetust kontsentratsioonide puhul, mis on samad või veidi kõrgemad inimesel saavutatavatest kontsentratsioonidest.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Talk Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat
Tableti kate Opadry II White 33G28707, mis sisaldab: − Hüpromelloos (E 464) − Titaandioksiid (E 171) − Laktoosmonohüdraat − Makrogool 3000 − Triatsetiin Karnaubavaha
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVDC/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 7 või 10 tabletti.
Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100 või 112 tabletti kartongkarbis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
AS Grindeks Krustpils iela 53 Rīga, LV-1057 Läti Tel. +371 67083205 Faks. +371 67083505 E-mail: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.
8. MÜÜGILOA NUMBER
885015
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24.03.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
aprill 2021