Methotrexate accord – Ravimi omaduste kokkuvõte (süstelahus 25 mg/1 ml)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methotrexate Accord 25 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2 ml lahust sisaldab 50 mg metotreksaati. 20 ml lahust sisaldab 500 mg metotreksaati. 40 ml lahust sisaldab 1000 mg metotreksaati. INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks ml sisaldab 4,801 mg (0,208 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Age lümfoidne leukeemia, leukeemilise meningiidi profülaktika, mitte-Hodgkini lümfoomid, osteosarkoom, rinnanäärmevähi adjuvantravi, kaugelearenenud rinnanäärmevähk, metastaseerunud või retsidiveerunud pea- ja kaelapiirkonna vähk, koorionkartsinoom ja teised trofoblasti pahaloomulised kasvajad, kaugelearenenud kusepõie vähk.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HOIATUSED Annus peab olema täpselt reguleeritud sõltuvalt kehapindalast, juhul kui metotreksaati kasutatakse pahaloomuliste haiguste raviks. Pärast valesti arvutatud annuste manustamist on teatatud surmaga lõppenud mürgistusjuhtudest. Tervishoiutöötajaid ja patsiente tuleb üksikasjalikult teavitada toksilistest toimetest.

Ravi metotreksaadiga võib alustada tsütostaatilises ravis märkimisväärselt kogenud arst või see peab toimuma temaga konsulteerides.

Metotreksaati võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt, intraarteriaalselt või intratekaalselt. Annus arvutatakse tavaliselt m2 kehapinna või kehakaalu kohta. Metotreksaadi manustamisel üle 100 mg on alati vajalik järgnevalt manustada foliinhapet (vt „Kaltsiumfolinaat-kaitse“).

Metotreksaadi soovituslik manustamine ja annustamine erinevatel näidustustel on väga erinev. Allpool on toodud mõned tavalised annused, mida on kasutatud erinevate näidustuste korral. Ükski neist annustest ei ole standardravi. Metotreksaadi ravi manustamise ning suurte ja väikeste annuste

soovitused on erinevad, mistõttu on toodud vaid kõige levinumad juhised ning neid tuleb käsitleda näidetena. Annustamist, manustamisviisi ja –manustamissagedust tuleb vaadata kehtivast ravijuhendist.

Annustamine

Metotreksaati võib manustada tavalise väikeseannuselise raviskeemina, keskmiseannuselise raviskeemina, suureannuselise raviskeemina või intratekaalselt.

Tavaline väikeseannuseline raviskeem: 15...50 mg/m2 kehapindala kohta nädalas intravenoosselt või intramuskulaarselt üks või mitu annust. 40...60 mg/m2 kehapinna kohta (pea- ja kaelapiirkonna vähi raviks) üks kord nädalas intravenoosse boolussüstina.

Keskmiseannuseline raviskeem: 100 mg/m2 kuni 1000 mg/m2 kehapindala kohta üksikannusena. Kaugelearenenud lamerakk epiteeli- ja kusepõie vähi korral manustada keskmine metotreksaadi annus 100...200 mg/m2 (vt „Kaltsiumfolinaat-kaitse“).

Suureannuseline raviskeem: mitmete pahaloomuliste haiguste, sealhulgas pahaloomuline lümfoom, äge lümfoidne leukeemia, osteosarkoom ja metastaasidega koorionkartsinoom, raviks võib kasutada annust 1000 mg metotreksaati või rohkem m2 kehapindala kohta manustatuna 24-tunnise ajavahemiku jooksul. Foliinhappe manustamist tuleb alustada 10...15 mg (6...12 mg/m2) 12...24 tundi pärast metotreksaadi ravi alustamist (vastavalt kehtivale ravijuhendile, vt „Kaltsiumfolinaat-kaitse“).

Suured annused võivad põhjustada metotreksaadi või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Vastavalt individuaalsetele raviprotokollidele on ennetava meetmena soovitatav vedeliku kõrge läbilaskevõime ja uriini leelistamine pH väärtuseni ≥ 7,0, manustades suukaudselt või intravenoosselt naatriumvesinikkarbonaati või atsetasoolamiidi, või järgida kehtivaid juhiseid soovitud uriini pH saavutamiseks.

Enne kombineeritud ravi alustamist metotreksaadi suurte annustega peab leukotsüütide ja trombotsüütide arv ületama vastavaid miinimumväärtusi (leukotsüüdid 1000...1500/mikroliitri kohta, trombotsüüdid 50 000...100 000/mikroliitri kohta). Metotreksaadi suurte annuste kasutamisel tuleb regulaarselt kontrollida metotreksaadi kontsentratsiooni seerumis. Proovivõtuajad ja seerumi toksilise metotreksaadi kontsentratsiooni maksimumväärtused, mis vajavad meetmeid, nagu kaltsiumfolinaadi annuse suurendamine või intravenoosne vedelike manustamine, saab võtta individuaalsetest raviprotokollidest. Nefrotoksiliste toimete profülaktilise meetmena on metotreksaadi suurte annustega ravikuuri läbiviimisel vajalik intravenoosne vedelike manustamine ja uriini leelistamine. Metotreksaadi infusiooni ajal tuleb jälgida uriini voolu ja pH väärtust. Kaltsiumfolinaat-kaitse Kuna kaltsiumfolinaat-kaitse annustamisskeem sõltub suuresti metotreksaadi keskmise- või suureannuselise ravi korral annuse suurusest ja manustamisviisist, on kaltsiumfolinaat-kaitse annustamisskeem toodud metotreksaadi ravijuhendis. Seetõttu tuleb keskmise- või suureannuselise metotreksaadi ravi korral kaltsiumfolinaadi annustamist ja manustamisviisi vaadata kehtivast ravijuhendist.

Lisaks kaltsiumfolinaadi manustamisele on kaltsiumfolinaat-kaitse olulised osad need meetmed, mis tagavad metotreksaadi kiire eritumise (rohke uriinierituse säilitamine ja uriini leelistamine).

Suure annusega ravi ajal tuleb samaaegselt manustada foliinhapet. Metotreksaadi kontsentratsioon seerumis on väärtuslik näitaja, kui kaua tuleb foliinhappega ravi jätkata. Nelikümmend kaheksa tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust tuleb mõõta metotreksaadi jääksisaldust. Kui metotreksaadi jääksisaldus on < 0,5 μmol/l, ei ole täiendavat ravi foliinhappega vaja.

Neerufunktsiooni jälgimiseks tuleb igapäevaselt määrata seerumi kreatiniin. Üksikasjalikuma teabe saamiseks vaadake kaltsiumfolinaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Leukopeenia nähtude ilmnemisel on soovitatav metotreksaadi kasutamine ajutiselt katkestada.

Järgmised režiimid on vaid näited.

Täiskasvanud

Äge lümfoidne leukeemia (Acute Lymphocytic Leukaemia, ALL) Ägeda lümfoidse leukeemiaga täiskasvanute raviks manustatakse remissiooni säilitamiseks metotreksaadi väike annus vastavalt kompleksravi juhistele. Metotreksaadi tavaline ühekordne annus jääb vahemikku 20...40 mg/m2. ALL säilitusannus on 15...30 mg/m2 üks või kaks korda nädalas. Teised näited:

• 3,3 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord ööpäevas 4...6 nädalat.
• 2,5 mg/kg iga nädal.
• suureannuseline raviskeem vahemikus 1 kuni 12 mg/m2 (i.v 1...6 tundi) korratuna iga 1...3 nädala järel.
• 20 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord nädalas.

Rinnanäärmevähk Esmase rinnanäärmevähi (positiivsete kaenlaaluste lümfisõlmedega) kombinatsioonravis on kasutatud lisaks radikaalsele mastektoomiale tsüklofosfamiidi, metotreksaadi ja fluorouratsiili tsüklilist kombinatsioonravi. Metotreksaadi annus ravitsükli esimesel ja kaheksandal päeval on 40 mg/m2 intravenoosselt. Ravi korratakse 3-nädalaste intervallidega. Kaugelearenenud rinnanäärmevähi korral võib metotreksaati manustada tsükliliselt kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega annuses 10...60 mg/m2 intravenoosselt.

Osteosarkoom Efektiivne on kombineeritud keemiaravi mitme tsütostaatikumiga. Lisaks suureannuselisele metotreksaadi ravile koos kaltsiumfolinaat-kaitsega, võib manustada doksorubitsiini, tsisplatiini ja kombineeritult bleomütsiini, tsüklofosfamiidi ja daktinomütsiini (BCD). Metotreksaati kasutatakse suures annuses (8000...12 000 mg/m2) üks kord nädalas. Kui sellest annusest ei piisa maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks seerumis 10-3 mol/l infusiooni lõpuks, võib järgnevates ravitsüklites annust suurendada kuni 15 g/m2. Vajalik on kaltsiumfolinaat-kaitse. Metotreksaati on kasutatud osteosarkoomi metastaatiliste juhtude raviks ka monoteraapiana.

Eripopulatsioonid

Eakad Eakatel patsientidel tuleb kaaluda annuse vähendamist seoses maksa- ja neerutalitluse vähenemise ning madalate folaadivarudega, mis kaasneb vanuse suurenemisega.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatlikult. Annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensi ja seerumi metotreksaadi kontsentratsioonile.

• Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on > 50, võib manustada 100% metotreksaadi annusest.
• Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on 20...50, võib manustada 50% metotreksaadi annusest.
• Kui kreatiniini kliirens (ml/min) on < 20, ei tohi metotreksaati anda.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või tuleb selle kasutamisest loobuda. Kui bilirubiini näitaja on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), on metotreksaat vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel on patoloogiline vedeliku kogunemine Metotreksaat eritub aeglaselt vedeliku kogunemiskohast (nt pleuraefusioon, astsiit). Selle tulemuseks on pikenenud terminaalne poolväärtusaeg ja ettearvamatu toksilisus. Patsientidel, kellel esineb märkimisväärne vedeliku kogunemine, on soovitav enne ravi alustamist vedelik dreneerida ja jälgida plasma metotreksaadisisaldust.

Lapsed Lastel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatusega. Järgida vastavaid kehtivaid ravijuhendeid lastele (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus (vt lõik 4.2).
• Alkoholi kuritarvitamine.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 20 ml/min, vt lõik 4.2).
• Olemasolevad vere düskraasiad, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või oluline aneemia.
• Tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV.
• Suuõõne haavandid ja teadaolev äge seedetrakti haavand.
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On teatatud surmavast toksilisusest seoses intravenoosse ja intratekaalse manustamisega annuse valearvestuse tõttu. Eriline ettevaatus on vajalik annuse arvutamisel (vt lõik 4.2).

Ravi saavad patsiendid peavad olema asjakohase järelevalve all, et võimalike toksiliste toimete või kõrvaltoimete nähud saaks võimalikult kiiresti avastatud ja hinnatud. Seetõttu tohivad metotreksaati manustada ainult arstid, kelle teadmised ja kogemused hõlmavad antimetaboliitravi kasutamist, või tohib seda teha nende järelevalve all. Raskete toksiliste reaktsioonide (mis võivad olla fataalsed) ohu tõttu tohib metotreksaati manustada ainult eluohtlike pahaloomuliste haiguste raviks. On esinenud surmajuhtumeid pahaloomuliste kasvajate ravimisel metotreksaadiga. Arst peab patsienti teavitama raviga kaasuvatest ohtudest ja patsienti tuleb pidevalt arsti poolt jälgida.

Tuleb olla ettevaatlik metotreksaadi suurte annuste manustamisel patsientidele, kes saavad ravi prootonpumba inhibiitoriga (PPI) (vt lõik 4.5). Juhtumiaruanded ja avaldatud populatsiooni farmakokineetilised uuringud viitavad sellele, et mõnede PPI-de, nagu omeprasool, esomeprasool ja pantoprasool, samaaegne kasutamine metotreksaadiga (peamiselt suurtes annustes) võib tõsta ja pikendada metotreksaadi ja/või selle metaboliidi hüdroksümetotreksaadi sisaldust seerumis, mis võib viia metotreksaadi toksilisuseni. Kahel neist juhtudest täheldati metotreksaadi eliminatsiooni hilinemist, kui suurtes annustes metotreksaati manustati koos PPI-dega, kuid seda ei täheldatud metotreksaadi ja ranitidiini koosmanustamisel. Siiski ei ole metotreksaadi ja ranitidiini ametlikke ravimi koostoime uuringuid läbi viidud. Vältida tuleb prootonpumba inhibiitorite ja suurtes annustes metotreksaadi samaaegset kasutamist, eriti neerukahjustusega patsientidel.

Neuroloogilistest kõrvaltoimetest, alates peavalust kuni halvatuse, kooma ja insuldisarnaste episoodideni, on teatatud peamiselt lastel ja noorukitel, kes saavad samaaegselt tsütarabiini.

Fertiilsus On teatatud, et metotreksaat põhjustab inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist viljakuse vähenemist, oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad, kahjustades manustamisperioodi ajal spermatogeneesi ja ovogeneesi. Ravi lõpetamisel need toimed arvatavasti taanduvad. Teratogeensus – risk reproduktiivsusele Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naispatsientidega arutada võimalikku toimet reproduktiivsusele ning raseduse katkemise ja väärarengute riski (vt lõik 4.6). Mitteonkoloogiliste näidustuste korral tuleb enne ravi alustamist ravimiga Methotrexate Accord kinnitada raseduse puudumine. Suguküpses vanuses naised

peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Nõuanded meestele raseduse vältimiseks vt lõigus 4.6.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia Metotreksaadiga (enamasti kombinatsioonis teiste immunosupressantidega) ravitavatel patsientidel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest. PML võib lõppeda surmaga ja seda tuleb arvestada diferentsiaaldiagnostikas immuunpuudulikkusega patsientidel, kellel neuroloogilised sümptomid taastekivad või süvenevad.

Tuumori lüüsi sündroom Nagu teised tsütotoksilised ained, võib ka metotreksaat põhjustada tuumori lüüsi sündroomi kiiresti paljuneva kasvajaga patsientidel. Sobiv toetav ravi ja farmakoloogilised meetmed võivad ära hoida või leevendada selliseid komplikatsioone.

Metotreksaat ja MSPVA-d Metotreksaadi (tavaliselt suurtes annustes) ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) samaaegse raviga seoses on teatatud ootamatust raskest (sh fataalne) müelosupressioonist, aplastilisest aneemiast ja seedetrakti toksilisusest (vt lõik 4.5).

Valgustundlikkus Mõnedel metotreksaati kasutavatel inimestel on täheldatud valgustundlikkust, mis väljendub suurenenud päikesepõletusreaktsioonina (vt lõik 4.8). Vältida tuleb kokkupuudet intensiivse päikesevalguse või UV-kiirgusega, välja arvatud juhul, kui see on meditsiiniliselt näidustatud. Patsiendid peavad kasutama piisavat päikesekaitset, et kaitsta end intensiivse päikesevalguse eest.

Samaaegne ravi metotreksaadiga ja kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi ohtu.

Intratekaalse ja intravenoosse metotreksaadi manustamine võib põhjustada võimaliku fataalse lõpuga ägeda entsefaliidi ja ägeda entsefalopaatia juhte. Periventrikulaarse kesknärvisüsteemi lümfoomiga patsientidel, kes on saanud metotreksaati intratekaalselt, on tekkinud aju song.

Pleuraefusioon ja astsiit tuleb enne metotreksaadiga ravi alustamist dreneerida (vt lõik 4.2).

Ravi metotreksaadiga tuleb lõpetada, kui tekivad stomatiit, kõhulahtisus, veriokse või must väljaheide, kuna esineb oht hemorraagilise enteriidi või surma tekkeks sooleperforatsiooni või dehüdratsiooni tõttu (vt lõik 4.8). Foolhappe puudusega seisundid võivad suurendada metotreksaadi toksilisust.

Intratekaalse manustamise või suureannuselise ravi korral ei tohi metotreksaati segada lahustega, mis sisaldavad säilitusaineid (vt ka lõik 6.6).

Metotreksaadi lahuseid, mis sisaldavad säilitusainena bensüülalkoholi, ei soovitata kasutada imikutel. Pärast intravenoosse lahuse manustamist, mis sisaldab säilitusainena bensüülalkoholi, on imikutel esinenud fataalse lõppega hingeldamissündroomi. Sümptomiteks on kiirelt algavad hingamisteede probleemid, hüpotensioon, bradükardia ja kardiovaskulaarne kollaps.

Infektsioon või immunoloogilised seisundid Metotreksaati peab kasutama erilise ettevaatusega infektsiooni esinemisel ja on tavaliselt vastunäidustatud teadaoleva immuunpuudulikkuse korral või kui see on leidnud laboratoorse kinnituse. Tekkida võib kopsupõletik (mis mõnel juhul võib viia hingamispuudulikkuseni). Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida potentsiaalselt surmaga lõppevad oportunistlikud infektsioonid, sh

Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletik. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb arvestada võimaliku Pneumocystis jirovecii põhjustatud kopsupõletikuga (vt lõik 4.8).

Vaktsineerimine Metotreksaat võib mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi. Metotreksaadiga ravi ajal vaktsineerimisel ei pruugi tekkida piisavat kaitset. Eriline ettevaatus on vajalik inaktiivsete krooniliste infektsioonide korral (nt herpes zoster, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), mis võivad aktiveeruda. Vaktsineerimine elusvaktsiinidega ei ole tavaliselt soovitatav.

Ravi jälgimine Metotreksaadiga ravi ajal peab patsiente hoolikalt jälgima, et avastada toksilisuse nähte võimalikult vara. Analüüsid enne ravi algust peavad sisaldama täielikku vereanalüüsi koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümide, B- ja C-hepatiidi infektsiooni, neerufunktsiooni analüüsi ja kopsu röntgenuuringut. Metotreksaadi toksiline toime võib esineda isegi väikeste annuste juures ja seetõttu on oluline jälgida hoolikalt ravi saavaid patsiente. Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, kui need avastatakse varakult.

Pärast ravi alustamist, annuse muutmist või metotreksaadi plasmakontsentratsiooni suurenemise ohu korral (nt dehüdratsioon) tuleb patsiente jälgida.

Luuüdi biopsia tuleb teostada vastavalt vajadusele.

Seerumi metotreksaadisisalduse jälgimine võib oluliselt vähendada metotreksaadi toksilisust ja rutiinne seerumi metotreksaadisisalduse jälgimine on vajalik olenevalt annusest või ravijuhendist.

Leukopeenia ja trombotsütopeenia tekivad tavaliselt 4 kuni 14 päeva pärast metotreksaadi manustamist. Harvadel juhtudel võib leukopeenia retsidiiv tekkida 12 kuni 21 päeva pärast metotreksaadi manustamist. Ravi metotreksaadiga võib jätkata vaid juhul, kui oodatav kasu ületab raske müelosupressiooni tekkeriski (vt lõik 4.2).

Vereloome supressioon: metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral tuleb ravi viivitamatult katkestada ja alustada sobivat toetavat ravi. Patsiente peab juhendama teatama kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vererakkude ja trombotsüütide arvu.

Maksafunktsiooni analüüsid: erilist tähelepanu tuleb pöörata maksakahjustuse ilmnemisele. Maksafunktsiooni analüüside või maksabiopsia kõrvalekallete korral ei tohi ravi alustada või nende ilmnedes tuleb ravi katkestada. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi taasalustada. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada, kas korduv maksafunktsiooni laboratoorne kontroll või III tüüpi kollageeni propeptiid on piisavad hepatotoksilisuse kindlakstegemisel. Seda tuleb hinnata igal üksikjuhul eraldi ning eristades riskiteguriteta patsiente selliste riskiteguritega patsientidest, nagu eelnev ülemäärane alkoholitarbimine, maksaensüümide püsivalt suur sisaldus, anamneesis maksahaigus, pärilik maksahaigus perekonnas, diabeet, rasvumine ning varasem kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või keemiliste ainetega ja pikaajaline ravi metotreksaadiga või kumulatiivne annus 1,5 g või üle selle. Maksaensüümide aktiivsuse kontroll seerumis: patsientidel on esinenud transaminaaside aktiivsuse ajutisi tõuse kaks kuni kolm korda üle normväärtuse ülemise piiri sagedusega 13% kuni 20%. Maksaensüümide aktiivsuse püsiva tõusu korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Insuliinsõltuv diabeet Insuliinsõltuva diabeediga patsiente tuleb hoolega jälgida, sest tekkida võivad maksatsirroos ja transaminaaside aktiivsuse tõus.

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik, ning tuleb hoiduda alkoholi tarvitamisest või vähendada seda miinimumini (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb ka arvestada hematotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Metotreksaati väikestes annustes kasutavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mispuhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, on vajalik alustada tsütotoksilist ravi.

Neerufunktsioon: neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravi metotreksaadiga tuleb jälgida neerufunktsiooni analüüside ja uriinianalüüsidega, sest neerufunktsiooni kahjustus vähendab metotreksaadi eritumist, mis võib põhjustada raskeid kõrvaltoimeid.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel patsientidel), on vajalik neerufunktsiooni tähelepanelik jälgimine. See kehtib eriti siis, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eritumist, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või mis võivad kahjustada vereloomet. Dehüdratsioon võib samuti suurendada metotreksaadi toksilisust. Soovitav on uriini leelistamine ja diureesi suurendamine.

Respiratoorne süsteem: võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mida sageli seostatakse eosinofiiliaga ning on esinenud surmajuhtumeid. Tüüpiliste sümptomite hulka kuuluvad düspnoe, köha (eriti kuiv, kinnine köha), rindkere valu ja palavik, mida tuleb kontrollida igal visiidil. Patsiente tuleb teavitada pneumoniidi ohust ja vajadusest koheselt võtta ühendust oma arstiga, kui tekivad püsiv köha või düspnoe. Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud ka vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Respiratoorsete sümptomitega patsiendi ravi metotreksaadiga tuleb katkestada ja teostada põhjalik uuring infektsiooni välistamiseks (sh rindkere röntgenoloogiline uuring). Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi taasalustada.

Kopsusümptomid vajavad kiiret diagnoosimist ja ravi katkestamist metotreksaadiga. Pneumoniit võib tekkida igasuguse annuse manustamisel. Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust.

Ravi suurte annustega: teatatud on ka leukoentsefalopaatiast pärast metotreksaadi manustamist intravenoosselt suurtes annustes koos eelneva kraniaalse kiiritusraviga.

Kuigi on teatatud, et metotreksaat põhjustab kromosoomikahjustusi loomade somaatilistes rakkudes ja inimeste luuüdi rakkudes, on need toimed mööduvad ja pöörduvad. Metotreksaadiga ravitavate patsientide puhul ei ole tõendid piisavad, et võimaldada lõplikult hinnata neoplaasia suurenenud riski.

Lapsed Lastel tuleb metotreksaati kasutada ettevaatusega. Ravi määramisel tuleb järgida kehtivaid laste ravijuhiseid. Ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel, kellele manustati intravenoosselt keskmine annus metotreksaati (1 g/m2), suurenes ootamatult tõsiste neurotoksiliste sümptomite (enamasti generaliseerunud või fokaalsed krambihood) esinemissagedus. Diagnostilistel röntgenuuringutel täheldati patsientidel sageli leukoentsefalopaatiat ja/või mikroangiopaatilist kaltsifikatsiooni.

Eakad

Eakatel patsientidel tuleb kaaluda suhteliselt madalaid annuseid alanenud maksa- ja neerufunktsiooni tõttu, aga ka madalama foolhappe reservi tõttu. Neid patsiente peab hoolikalt jälgima toksilisuse varajaste nähtude suhtes.

Naatrium Ravim sisaldab 345,59 mg naatriumi ühes soovitatavas maksimaalses ööpäevases annuses, mis on võrdne 17,27%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metotreksaati kasutatakse tavaliselt koos teiste tsütostaatikumidega. Kombineeritud keemiaravi ajal sama farmakoloogilise toimega ravimitega võib eeldada aditiivset toksilisust, eriti seoses luuüdi inhibeerimise, neeru-, seedetrakti- ja kopsutoksilisusega (vt lõik 4.4).

Olge teadlik farmakokineetilistest koostoimetest metotreksaadi, krambivastaste ravimite (vähenenud metotreksaadisisaldus veres) ja 5-fluorouratsiili (5-fluorouratsiili t½ suurenemine) vahel.

(Eel)ravi ajal ainetega, millel võivad olla luuüdi kahjustavad kõrvaltoimed (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool (ko-trimoksasool), klooramfenikool, pürimetamiin), tuleb metotreksaadiga ravi ajal arvestada väljendunud vereloomehäirete riskiga.

Folaadi puudulikkust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Seetõttu peab olemasoleva foolhappevaegusega patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega tuleb arvestada metotreksaadi kliirensi hilinemisega.

Metotreksaat võib oma võimaliku mõju tõttu immuunsüsteemile moonutada vaktsineerimis- ja testitulemusi (immunoloogilised protseduurid immuunreaktsiooni registreerimiseks). Metotreksaadiga ravi ajal ei tohi samaaegselt vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõik 4.3).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) MSPVA preparaate ei tohi anda enne või samaaegselt koos metotreksaadi suurte annustega, kui seda kasutatakse osteosarkoomi raviks. MSPVA-de ja metotreksaadi suurte annuste samaaegne manustamine on suurendanud ja pikendanud seerumi metotreksaadisisaldust, mis on põhjustanud surma raske hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse tõttu. Loomkatsetes on MSPVA-d ja salitsülaadid vähendanud metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ja võivad metotreksaadisisalduse tõusu tõttu suurendada selle toksilisust. Seetõttu peab MSPVA-sid ja metotreksaadi väikeseid annuseid manustama ettevaatusega. Dilämmastikoksiid Dilämmastikoksiidi kasutamine võimendab metotreksaadi toimet folaatide ainevahetusele, suurendades toksilisust, näiteks rasket prognoosimatut müelosupressiooni ja stomatiiti ning intratekaalse manustamise korral rasket prognoosimatut neurotoksilisust. Ehkki seda toimet on võimalik vähendada kaltsiumfolinaadi manustamisega, tuleb dilämmastikoksiidi ja metotreksaadi samaaegset kasutamist vältida.

Leflunomiid Metotreksaat koos leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ja interstitsiaalse pneumoniidi ohtu.

Probenetsiid Probenetsiid võib vähendada metotreksaadi tubulaarset eritumist, mistõttu selle kasutamist koos metotreksaadiga tuleb vältida.

Suukaudsed antibiootikumid

Suukaudsed antibiootikumid, nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitteimenduvad laia toimespektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist soolestikus või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise ja bakteriaalse metabolismi allasurumise teel. Üksikjuhtudel on trimetoprim/sulfametoksasool suurendanud müelosupressiooni metotreksaadiga ravi saavatel patsientidel, ilmselt tänu vähenenud tubulaarsekretsioonile ja/või täiendavale folaadivastasele toimele.

Antibiootikumid, nagu penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit, mistõttu võib tekkida metotreksaadi kontsentratsiooni suurenemine seerumis koos samaaegse hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisusega.

Kemoterapeutikumid Metotreksaadi manustamisel suurtes annustes koos potentsiaalselt nefrotoksiliste kemoterapeutiliste ainetega (nt tsisplatiin) suureneb neerutoksilisus.

Kiiritusravi Samaaegne ravi metotreksaadiga ja kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede nekroosi ja osteonekroosi ohtu.

Tsütarabiin Samaaegne ravi tsütarabiini ja metotreksaadiga võib suurendada raskete neuroloogiliste kõrvaltoimete ohtu alatest peavalust kuni halvatuse, kooma ja insuldisarnaste episoodideni.

Hepatotoksilised preparaadid Hepatotoksilisuse suurenemise ohtu metotreksaadi manustamisel samaaegselt teiste hepatotoksiliste preparaatidega ei ole uuritud. Siiski on sellistel juhtudel esinenud hepatotoksilisust. Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga saavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, sulfasalasiin, retinoidid), peab hoolikalt jälgima hepatotoksilisuse suurenemise nähtude suhtes.

Regulaarne alkoholi tarbimine ja täiendavate hepatotoksiliste ravimite manustamine suurendab metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosust.

Hematotoksilised preparaadid Täiendavate hematotoksiliste ravimite manustamine suurendab metotreksaadi raskete hematotoksiliste kõrvaltoimete tõenäosust. Metamisooli ja metotreksaadi samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi hematotoksilist toimet, eriti eakatel patsientidel. Seetõttu tuleb koosmanustamist vältida. Teofülliin Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu peab samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollima teofülliini sisaldust veres. Metotreksaadiga ravi ajal tuleb vältida kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad joogid, must tee) liigset tarbimist, kuna metotreksaadi efektiivsus võib väheneda metotreksaadi ja metüülksantiinide võimaliku koostoime tõttu adenosiini retseptoritel.

Merkaptopuriin Metotreksaat suurendab merkaptopuriini sisaldust vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ravimid, millel on kõrge seonduvus plasmavalkudega Metotreksaat seondub osaliselt seerumi albumiiniga. Muud ravimid, millel on kõrge seonduvus, nagu salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin, barbituraadid, rahustid, suukaudsed kontratseptiivid, tetratsükliinid, amidopüriini derivaadid, sulfoonamiidid, hüpoglükeemilised ravimid, diureetikumid, happelised põletikuvastased ained ja p-aminobensoehape, võivad suurendada metotreksaadi

toksilisust, tõrjudes metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga ja seega suurendades biosaadavust (annuse kaudne suurendamine).

Furosemiid Samaaegne furosemiidi ja metotreksaadi manustamine võib põhjustada suurenenud metotreksaadisisaldust tubulaarsekretsiooni konkureeriva inhibeerimise tõttu.

Vitamiinid Vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad foolhapet või selle derivaate, võivad vähendada süsteemselt manustatava metotreksaadi efektiivsust, teisalt võib foolhappepuudus suurendada metotreksaadi toksilisuse riski.

Prootonpumba inhibiitorid Kirjanduse andmed viitavad, et samaaegne prootonpumba inhibiitorite ja metotreksaadi manustamine, eriti suurtes annustes, võib suurendada ja pikendada metotreksaadi ja/või selle metaboliitide plasmasisaldust, mis võib viia metotreksaadi toksilisuseni. Metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on põhjustanud metotreksaadi hilinenud renaalset eliminatsiooni. Ühel juhul teatati kombinatsioonis pantoprasooliga metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi pärssunud renaalsest eliminatsioonist koos müalgia ja külmavärinatega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/rasestumisvastased meetmed naistel Naised ei tohi ravi ajal metotreksaadiga rasestuda ning peavad metotreksaadiga ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4). Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada metotreksaadiga seostatavast väärarengute riskist ja usaldusväärsete meetoditega, näiteks rasedustesti abil, tuleb välistada rasedus. Ravi ajal tuleb rasedustesti korrata vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastast meetodit ei ole mõnda aega kasutatud). Rasestumisvõimelisi naisi peab nõustama seoses raseduse vältimise ja planeerimisega.

Rasestumisvastased meetmed meestel Ei ole teada, kas metotreksaat satub seemnerakkudesse. Loomkatsetes on tõendanud metotreksaadi genotoksiline toime ning seetõttu ei saa täielikult välistada riski, et metotreksaat avaldab genotoksilist toimet seemnerakkudele. Piiratud kliiniliste tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud väikeses annuses metotreksaati (vähem kui 30 mg nädalas), väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Suuremate annuste kasutamise kohta ei ole piisavalt andmeid, et hinnata väärarengute või raseduse katkemise riski pärast meespartneri kokkupuudet. Ettevaatusabinõuna on seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel soovitatav kasutada ravi ajal metotreksaadiga ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Mehed ei tohi ravi ajal metotreksaadiga ega 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist olla spermadoonoriks.

Rasedus Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud. Kui ravi ajal metotreksaadiga või kuni 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist patsient rasestub, tuleb tagada meditsiiniline nõustamine seoses metotreksaadi ravi kahjulike toimete riskiga lapsele ja teha ultraheliuuringud, et kinnitada loote normaalset arengut. Loomkatsed on näidanud metotreksaadi kahjulikku toimet reproduktiivsusele, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On tõendatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne, põhjustades teadaolevalt loote surma, raseduse katkemist ja/või kaasasündinud väärarenguid (nt kolju ja näopiirkonna, südame-veresoonkonna, kesknärvisüsteemi ja jäsemete väärarengud).

Metotreksaat on inimesele tugevalt teratogeenne ning suurendab iseenesliku abordi, üsasisese kasvupeetuse ja kaasasündinud väärarengute riski, kui seda manustatakse raseduse ajal.

• Iseeneslik abort tekkis 42,5%-l naistest, kes kasutasid raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati, võrreldes 22,5%-ga naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaat.
• Raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati kasutanud naiste seas esines 6,6%-l elussündidest olulisi sünnidefekte, võrreldes ligikaudu 4%-ga elussündidest naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaat.

Metotreksaadi rasedusaegse kasutamise kohta suuremas annuses kui 30 mg nädalas ei ole piisavalt andmeid, kuid arvatavalt suurendab see iseenesliku abordi ja kaasasündinud väärarengute riski, eriti onkoloogilistel näidustustel tavapäraselt kasutatavate annuste korral.

Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest.

Kui metotreksaati kasutatakse onkoloogilistel näidustustel, ei tohi seda manustada raseduse ajal, eriti raseduse esimesel trimestril. Igal üksikjuhtumil tuleb hinnata, kas ravi kasu on suurem kui võimalik risk lootele. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient ravi ajal metotreksaadiga rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele.

Imetamine Metotreksaat imendub rinnapiima koguses, mis võib põhjustada toksilisuse nähte imikul isegi terapeutilistes annustes. Seetõttu peab enne ravi metotreksaadiga imetamise lõpetama (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Metotreksaat mõjutab spermatogeneesi ja ovogeneesi ning võib vähendada viljakust. Inimestel on metotreksaat põhjustanud oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Enamikul juhtudel kõnealused toimed pärast ravi lõpetamist taandusid. Metotreksaadi kasutamisel onkoloogilistel näidustustel on soovitatav, et rasedust planeerivad naised konsulteeriksid enne ravi alustamist võimaluse korral geneetilise nõustamise keskusega ning et mehed küsiksid enne ravi alustamist nõu sperma säilitamise võimaluste kohta, sest suurtes annustes võib metotreksaat olla genotoksiline (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu väsimus ja pearinglus, mis võivad mõjutada reaktsioonikiirust ja otsustusvõimet. Seda tuleb arvesse võtta näiteks autojuhtimisel või suurt täpsust nõudvate tööde tegemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Tavaline ja suureannuseline ravi Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad metotreksaadi annuse suurusest, ravi kestusest ja manustamisviisist, kuid kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral ja ravi igas staadiumis. Enamik kõrvaltoimeid on varakult avastatuna pöörduvad. Raske reaktsiooni tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust. Vajalik on suurem valvsus toksilisuse võimaliku taastekke suhtes. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on haavandiline stomatiit, leukopeenia, iiveldus ja kõhupuhitus. Teised sagedamini teatatud kõrvaltoimed on halb enesetunne, ebatavaline väsimus, külmavärinad ja palavik, pearinglus, vähenenud vastupanuvõime infektsioonidele. Foolhappe manustamine metotreksaadi suurte annustega ravimisel neutraliseerib või leevendab mitmeid kõrvaltoimeid. Leukopeenia nähtude ilmnemisel on soovitav ravi ajutiselt lõpetada.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass ( 1/10) ( 1/100 kuni ( 1/1000 kuni ( 1/10 000 kuni (< 1/10 000) (ei saa hinnata Infektsioonid ja Herpes zoster Sepsis, infestatsioonid oportunistlikud Südame häired Perikardi Vere ja Leukotsütopeenia, Pantsütopeenia, Megaloblastiline Raskekujuline Hemorraagia, lümfisüsteemi trombotsütopeenia agranulotsütoos, aneemia luuüdi depressioon, hematoom häired ja aneemia hematopoeetilised aplastiline anaeemia, Immuunsüsteemi Anafülaktoidsed Immunosupressioon, häired reaktsioonid, hüpogamma- Psühhiaatrilised Insomnia, Psühhoos häired kognitiivsed häired Närvisüsteemi Peavalu, väsimus, Vertiigo, segasus, Raskekujuline Valu, lihasnõrkus häired uimasus depressioon, nägemishäire, või jäsemete Silma kahjustused Nägemishäired, Konjunktiviit, Hea-, Lümfoomi Tuumori lüüsi pahaloomulised ja üksikjuhud, mis sündroom täpsustamata enamjaolt kasvajad (sh möödusid kui ravi tsüstid ja metotreksaadiga polüübid) katkestati Vaskulaarsed Vaskuliit Hüpotensioon, Ajuturse, häired trombemboolia petehhiad

Respiratoorsed, Kopsutüsistused Kopsufibroos Farüngiit, apnoe, Pneumocystis Äge kopsuturse rindkere ja tingituna bronhiaalastma jirovecii mediastiinumi interstitsiaalsest pneumoonia, häired alveoliidist/ õhupuudus, Seedetrakti häired Isutus, Kõhulahtisus (eriti Seedetrakti Gingiviit, enteriit, Hematemees Toksiline iiveldus, esimese 24…48 haavandid ja meleena (veriokse), toksiline megakoolon oksendamine, tunni vältel pärast verejooks, (veriroe), megakoolon kõhuvalu, suu metotreksaadi pankreatiit malabsorptsioon ja neelu manustamist) limaskestade põletik ja haavandid (eriti esimese 24…48 tunni vältel pärast metotreksaadi manustamist). Stomatiit, düspepsia Maksa ja Maksaga Rasvmaksa, Äge hepatiit ja Kroonilise hepatiidi Metaboolne sapiteede häired seotud fibroosi ja hepatotoksilisus ägenemine, maksa häire ensüümide tsirroosi teke äge degeneratsioon. aktiivsuse tõus (ilmneb sageli, Lisaks on täheldatud (ALAT, vaatamata herpes simplex ASAT, normaalsetele hepatiiti ja alkaalne maksaensüümide maksapuudulikkust fosfaataas ja väärtustele (vt ka märkused bilirubiin) regulaarsel maksabiopsia kohta, Naha ja Eksanteem, Urtikaaria, Küünte Furunkuloos, Naha nahaaluskoe erüteem, sügelus väljendunud naha- pigmentatsiooni teleangiektaasia, äge eksfoliatsioon/ kahjustused pigmentatsioon, suurenemine, paronühhia. Lisaks eksfoliatiivne

Lihaste, luustiku Osteoporoos, Koormusmurd Lõualuu ja sidekoe artralgia, müalgia osteonekroos kahjustused (lümfo- Neerude ja Kusepõiepõletik ja Neeru- Proteinuuria kuseteede häired haavandid puudulikkus, Reproduktiivse Tupepõletik ja Liibido langus, süsteemi ja haavandid impotentsus, rinnanäärme oligospermia, häired menstruatsiooni Üldised häired ja Rasked Palavik, haavade mansutamiskoha allergilised häirunud paranemine reaktsioonid reaktsioonid kuni Ainevahetus- ja Diabetes mellitus toitumishäired Teatatud on ka järgmistest kõrvaltoimetest, kuid nende esinemissagedus ei ole tõestatud: Pneumocystis jirovecii pneumoonia (sealhulgas pöörduvad juhud), loote surm, loote kahjustused, abort. Süsteemne organtoksilisus Lümfoom Metotreksaati väikestes annustes manustavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mis võib pärast metotreksaadiga ravi katkestamist minna remissiooni ning ei pruugi seetõttu vajada tsütotoksilist ravi. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab ravi metotreksaadiga katkestama ja alustama kohast ravi. Hematoloogia Metotreksaat võib pärssida vereloomet ning põhjustada aneemiat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat, leukopeeniat, neutropeeniat ja/või trombotsütopeeniat. Metotreksaati peab manustama ettevaatusega patsientidele, kellel on pahaloomuline kasvaja ja vereloomet mõjutav haigus. Kasvaja ravimisel võib metotreksaati manustada üksnes juhul, kui võimalik kasu ületab müelosupressiooni tekkimise ohtu.

Kopsud Metotreksaat võib põhjustada kopsuhaigust, sh äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mis on potentsiaalselt ohtlik tüsistus ja mis võib esineda ravitsükli mis tahes ajal. Seda kõrvaltoimet on täheldatud väikestes annustes ja see ei ole alati täielikult pöörduv. On esinenud surmajuhtumeid. Tüüpilised kopsusümptomid, nagu kuiv, kinnine köha, palavik, valu rindkeres, düspnoe, hüpokseemia ja kopsuröntgenil infiltraat kopsudes, või mittespetsiifiline pneumoniit, mis tekib seoses metotreksaadi raviga, võivad viidata potentsiaalselt tõsistele kahjustustele, mistõttu on vajalik ravi lõpetamine ja hoolikas uurimine. Muutused kopsus võivad tekkida mis tahes annuse puhul. Infektsiooni (sh pneumoonia) võimalus peab olema välistatud.

Seedetrakt Kui tekib oksendamine, kõhulahtisus või stomatiit, millega kaasneb dehüdratsioon, tuleb ravi metotreksaadiga katkestada kuni patsient taastub. Võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm soole perforatsiooni tõttu. Metotreksaati peab kasutama suure ettevaatusega patsientidel, kellel on peptilised haavandid või haavandiline koliit. Stomatiiti saab ennetada või leevendada foliinhappe suuvee kasutamisega.

Maks Metotreksaat võib põhjustada ägedat hepatiiti ja kroonilist (fibroos ja tsirroos) hepatotoksilisust. Krooniline toksilisus on potentsiaalselt fataalne ja esineb sagedamini pärast pikaajalist kasutamist (üldiselt pärast 2 aastat või rohkem) ning pärast kumulatiivset annust rohkem kui 1,5 g. Uuringutes psoriaasipatsientidega täheldati, et hepatotoksilisus on proportsionaalne kumulatiivse annusega ning seda võimendas alkoholism, ülekaalulisus, diabeet ja vanus. Sageli tekib pärast ravi metotreksaadiga maksaensüümide analüüside mööduv halvenemine, kuid tavaliselt ei vaja ravi kohandamist. Olemasolevad maksafunktsioonide väärtuste kõrvalekalded ja/või seerumi albumiini vähenemine võivad viidata raskele hepatotoksilisusele. Metotreksaat on põhjustanud B-hepatiidi reaktiveerumise ja C-hepatiidi ägenemise, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Mõnel juhul on B-hepatiidi reaktiveerumine toimunud pärast metotreksaadi ravi lõppu. B- või C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel tuleb teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud, et uurida maksahaiguste olemasolu. Nende uuringute põhjal on mõnedel patsientidel metotreksaadi kasutamine osutunud sobimatuks. Maksafunktsiooni kahjustuse korral võivad metotreksaadi kõrvaltoimed (eriti stomatiit) ägeneda.

Neerud Metotreksaat võib põhjustada neerukahjustust, mille tulemuseks võib olla äge neerupuudulikkus. Neerutalitlus võib halveneda pärast suurte annuste manustamist selliselt, et metotreksaadi eritumine on takistatud ja mille tulemusena võib tekkida süsteemne metotreksaadi toksilisus. Neerupuudulikkuse vältimiseks soovitatakse uriini leelistada ja tarbida piisavalt vedelikku (vähemalt 3 liitrit ööpäevas). Soovitav on mõõta seerumi metotreksaadisisaldust ja neerufunktsiooni. Nahk Pärast mõnepäevast metotreksaadi manustamist suukaudselt, intramuskulaarselt, intravenoosselt või intratekaalselt üksik- või korduvannusena on teatatud tõsistest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sh toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyell’i sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem. Metotreksaadi manustamise ajal võivad tekkida kiiritusest põhjustatud dermatiit ja päikesepõletus.

Kesknärvisüsteem Pärast metotreksaadi intravenoosset ravi patsientidel, kes on läbinud kraniospinaalse kiiritusravi, on teatatud leukoentsefalopaatiast. Ägeda lümfoblastse leukeemiaga lastel, kellele manustati intravenoosselt keskmine annus metotreksaati (1 g/m2), suurenes ootamatult raskete neurotoksiliste sümptomite (enamasti generaliseerunud või fokaalsed krambihood) esinemissagedus. Röntgenuuringutel täheldati patsientidel sageli leukoentsefalopaatiat ja/või mikroangiopaatilist kaltsifikatsiooni.

Samuti on teatatud kroonilisest leukoentsefalopaatiast patsientidel, kes said korduvalt metotreksaadi suuri annuseid koos foliinhappega, isegi ilma samaaegse kraniaalse kiiritusravita. Metotreksaadiga

ravi katkestamisel ei tekkinud alati täielikku paranemist. Leukoentsefalopaatiast on teatatud ka patsientidel, keda raviti metotreksaadi tablettidega.

Metotreksaadi suurte annuste manustamisel on patsientidel täheldatud ühte mööduvat ägedat neuroloogilist sündroomi. Selle neuroloogilise sündroomi sümptomid võivad olla ebanormaalne käitumine, fokaalsed sensomotoorsed sümptomid, sealhulgas mööduv pimedus ja ebanormaalsed refleksid. Täpne põhjus on teadmata.

Intratekaalne ravi Pärast ravi lõpetamist metotreksaadiga on subakuutne neurotoksilisus tavaliselt pöörduv.

Organsüsteemi klass Sage (> 1/100) Kesk- ja perifeerse närvisüsteemi Peavalu, keemiline arahnoidiit, subakuutne häired neurotoksilisus, nekrotiseeriv demüeliniseeriv Seedetrakti häired Iiveldus ja oksendamine Üldised häired ja manustamiskoha Palavik reaktsioonid

Keemiline arahnoidiit, mis võib tekkida mõne tunni jooksul pärast metotreksaadi intratekaalset manustamist, avaldub peavalu, seljavalu, kuklakangestuse, oksendamise, palaviku, meningismi ja pleotsütoosina seljaajuvedelikus, sarnanedes bakteriaalsele meningiidile. Arahnoidiit kaob tavaliselt mõne päeva jooksul. Subakuutne neurotoksilisus tekib tavaliselt korduval intratekaalsel manustamisel ja kahjustab peamiselt motoorse funktsiooniga seotud aju piirkondi või seljaaju. Tekkida võivad paraparees/parapleegia koos ühe või mitme seljaaju närvijuurte seotusega, tetrapleegia, väikeaju düsfunktsioon, kraniaalnärvide paralüüs ja epileptilised krambihood. Nekrotiseeriv demüeliniseeriv leukoentsefalopaatia võib tekkida mitme kuu või aasta järel pärast intratekaalse ravi algust. Sümptomiteks on iseloomulik progresseeruv neuroloogiline kahjustus hiilivate sümptomitega, segasus, ärrituvus ja unisus. Lõppstaadiumis võivad tekkida raske dementsus, düsartria, ataksia, spastilisus, krambihood ja kooma. Seisund võib olla surmav. Leukoentsefalopaatia tekib eeskätt patsientidel, kes on saanud intratekaalselt metotreksaadi suuri annuseid kombinatsioonis kraniaalse kiiritusravi ja/või süsteemselt manustatud metotreksaadiga. Pärast intratekaalset metotreksaadi manustamist tuleb patsienti jälgida neurotoksilisuse nähtude suhtes (meningiit, mööduv või püsiv parees, entsefalopaatia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamist on enamasti esinenud suukaudsel ja intratekaalsel ravil, kuid on teatatud ka intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel.

Suukaudset üleannustamist on sageli esinenud ravimi kogemata manustamisel igapäevaselt, kui oleks pidanud manustama iganädalaselt. Sageli teatatud sümptomid pärast suukaudset üleannustamist on samad farmakoloogiliste annuste manustamisel esinevate nähtude ja sümptomitega, peamiselt vereloome ja seedetrakti reaktsioonid, nt leukopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, müelosupressioon, mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline. On esinenud üleannustamisega seotud surmajuhtumeid. Nendel juhtudel esines ka sepsist või septilist šokki, neerupuudulikkust ja aplastilist aneemiat. Intratekaalse üleannustamise kõige sagedasemad sümptomid on kesknärvisüsteemi sümptomid, sealhulgas peavalu, iiveldus ja oksendamine, krambihood või krambid ja äge toksiline entsefalopaatia.

Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline. Intratekaalsel üleannustamisel on esinenud surmajuhtumeid. Nendel juhtudel esines ka väikeaju song kaasneva kõrgenenud koljusisese rõhu ja toksilise entsefalopaatiaga.

Soovitav ravi Antidootravi: üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul parenteraalselt manustada foliinhapet annuses, mis on vähemalt võrdne metotreksaadi annusega. Foliinhape vähendab toksilisust ja on metotreksaadi antidoot. Ravi foliinhappega tuleb alustada nii kiiresti kui võimalik. Mida pikem on intervall metotreksaadi ja foliinhappe ravi alustamise vahel, seda väiksem on foliinhappe neutraliseeriv toime. Foliinhappe optimaalse annuse ja ravi kestuse määramiseks on vajalik seerumi metotreksaadisisalduse jälgimine.

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ega peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Metotreksaadi mürgistuse raviks võib proovida kiiret vahelduvat hemodialüüsi, kasutades kõrgvoo dialüsaatorit.

Intratekaalse üleannustamise korral on tõenäoliselt vaja rakendada intensiivseid toetavaid meetmeid, nagu foliinhappe suurte annuste süsteemne manustamine, uriini leelistamine, liikvori drenaaž ja ventrikulaar-lumbaalne perfusioon.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: foolhappe analoogid; ATC-kood: L01BA01

Metotreksaat on tsütostaatilise toimega foolhappe antagonist. Metotreksaat inhibeerib foolhappe muutumist tetrahüdrofoolhappeks, kuna ühendil on suurem afiinsus ensüümi dihüdrofolaadi reduktaasile võrreldes naturaalse foolhappega. Selle tulemusena on pärsitud DNA süntees ja uute rakkude teke. Metotreksaat on s-faasi spetsiifiline. Aktiivselt paljunevad koed, nagu pahaloomulised rakud, luuüdi, loote rakud, epiteeli, suuõõne ja soole limaskest, on üldiselt kõige vastuvõtlikumad metotreksaadile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast intravenoosset manustamist saabub metotreksaadi maksimaalne kontsentratsioon ligikaudu 0,5...1 tunni järel. Võimalik on suur varieerumine eri isikute vahel ja samal isiku, eriti korduval manustamisel. Subkutaanne, intravenoosne ja intramuskulaarne manustamine näitas sarnast biosaadavust. Jaotumine Ligikaudu pool imendunud metotreksaadist seondub vereplasma valkudega, kuid seondumine on pöörduv. Metotreksaat difundeerub kergesti rakkudesse, kõrgeim kontsentratsioon on maksas, põrnas ja neerudes polüglutamaadi kujul, mis võib sinna jääda mõneks nädalaks või kuudeks. Metotreksaat satub ka minimaalses koguses liikvorisse.

Biotransformatsioon Väikeseannuselise ravi korral on poolväärtusaeg ligikaudu 3 kuni 10 tundi ja suureannuselise ravi korral ligikaudu 8 kuni 15 tundi. Poolväärtusaeg võib pikeneda normaalsest neli korda pikemaks kolmanda vedelikuruumiga patsientidel (pleuraefusioon, astsiit). Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadist metaboliseerub intrahepaatiliselt. Peamine metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat. Metotreksaat läbib rottidel ja ahvidel platsentaarbarjääri.

Eritumine

Eritumine plasmast on kolmefaasiline ja suurem osa metotreksaadist eritub muutumatul kujul uriiniga 24 tunni jooksul. Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul, peamiselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse sekretsiooni kaudu proksimaalsetes tuubulites. Ligikaudu 5...20% metotreksaadist ja 1...5% 7-hüdroksümetotreksaadist eritub sapi kaudu. Esineb väljendunud enterohepaatiline verevool.

Neerupuudulikkuse korral hilineb eritumine oluliselt. Maksapuudulikkuse korral ei ole eritumise häired teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus Hiirtel, rottidel ja koertel tehtud korduvtoksilisuse uuringutes ilmnes toksiline toime seedetrakti kahjustuste, müelosupressiooni ja hepatotoksilisusena.

Mutageenne ja kantserogeenne potentsiaal Pikaajalised uuringud rottide, hiirte ja hamstritega ei näidanud metotreksaadi kartsinogeenset potentsiaali. Metotreksaat kutsub esile geeni- ja kromosoomimutatsioone nii in vitro kui ka in vivo. Inimestel kahtlustatakse mutageenset toimet.

Reproduktiivtoksilisus Teratogeenset toimet on tuvastatud neljal liigil (rotid, hiired, küülikud, kassid). Reesusahvidel ei esinenud inimesega võrreldavaid väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid – 18 kuud. Viaal pärast esmakordset avamist - kasutada kohe pärast avamist.

Pärast lahjendamist – 24 tundi. Lahjendatud lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine/manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Säilitamistingimused pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml: USP I tüüpi läbipaistev klaasviaal, mis on suletud halli butüülkummist korgi ja oranži eemaldatava kattega. 20 ml ja 40 ml: USP I tüüpi läbipaistev klaasviaal, mis on suletud halli butüülkummist korgi ja kahvatulilla eemaldatava kattega.

Pakendi suurus 1 viaal karbis, pakendi suurus: 2 ml, 20 ml ja 40 ml. 10 viaali karbis, pakendi suurus: 20 ml ja 40 ml.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget ja osakestevaba lahust.

Metotreksaati võib parenteraalseks manustamiseks lahjendada sobiva säilitusainevaba lahusega, nagu glükoosi (5%) või naatriumkloriidi (0,9%) lahusega.

Seoses käsitlemisega tuleb arvestada järgmisi üldisi soovitusi: ravimit võivad kasutada ja manustada ainult spetsiaalse koolituse saanud töötajad; lahuse segamine võib toimuda ainult selleks ettenähtud spetsiaalses kohas, mille eesmärk on kaitsta töötajaid ja keskkonda (spetsiaalsed toad); kanda kaitseriietust (sh kaitsekindad, kaitseprillid ja vajadusel maskid).

Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi metotreksaadi lahuseid käsitleda ja/või manustada.

Metotreksaat ei tohi kokku puutuda naha ega limaskestadega. Kokkupuutel tuleb seda kohta otsekohe rohke veega loputada vähemalt kümme minutit.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Jäätmematerjal tuleb hävitada ettevaatlikult sobivates eraldi mahutites, mis on selgelt märgistatud vastavalt nende sisule (patsiendi kehavedelikud ja väljaheited võivad samuti sisaldada arvestatavas koguses kasvajavastaseid aineid, mistõttu neid ja materjale, nagu saastunud voodipesu, tuleb samuti käsitleda kui ohtlikke jäätmeid). Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele tuhastamise teel.

Juhusliku saastumise kohta, nagu lekkimine, peavad olema kehtestatud asjakohased protseduurid; töötajate kokkupuutumine kasvajavastaste ainetega tuleb registreerida ja seda jälgida.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

896315

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.11.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2025